CN1775793A - I晶型3,4',5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷的新晶型及其制备方法及含有I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷的药物组合物。本发明的I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷具有稳定的形态和确定的熔点,化学稳定性好,这种新形态的3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷具备了制备固体制剂所需要的性能,在制剂时可压性好、易成型,使得在工业上制备药物时原料成本大大降低,且贮存方便,生产操作更为简便,质量更易控制。
Description
技术领域
本发明涉及化合物3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷(3,4’,5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside;polydatin)的新晶型及其制备方法。
本发明还涉及含有I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷的药物组合物。
背景技术
3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷(3,4’,5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside;polydatin),又名虎杖苷、白藜芦醇苷,为已知化合物。申请号为03117246的中国专利等对其制备均有叙述。然而,不同文献报道的polydatin的理化参数存在较大差异,例如:
文献 | 熔点(℃) | 结晶溶剂 |
1.中国专利(申请号)031172462.Fulvia Orsini.Isolation,Synthesis.andAntiplatelet Aggregation Activity ofResveratrol 3-O-β-D-Glucopyranosideand Related Compounds.J.Nat.Prod.199760,1082~1087.(该文援引的参考文献Hillis WE,Ishikura K,J Chromatogr,32,323(1968)熔点为228~230℃)3.Gamini S.Jayatilake.Kinase InhibitorsFrom Polygonum Cuspidtum.Journal ofNature Products.1993,56(10),1805-110.(该文援引的参考文献M Antoni,D.M.X.Donnelly Phytochemistry,15,200(1976)熔点为130~140℃) | 146~147220~225135~137 | 55%~65%乙醇析晶,冰水洗涤CHCl3-MeOH9∶120%~50%MeOH-H2O |
4.冀春茹,王浴铭.中药化学实验技术与实验.河南科技出版社,1986,285.5.阚毓铭,等.中药化学实验操作技术.北京,中国医药科技出版社,1986,153. | 130~140,225~226(双熔点)223~226(分解) | 30%MeOH-H2O热溶后浓缩析晶30%MeOH-H2O/30%EtOH-H2O |
以上文献报道的polydatin熔点存在极大差异,所报道的熔程也大多长达5~10℃。对于不同文献所报道的polydatin理化性质差异,目前未见系统研究和/或解释。本发明人首次发现,polydatin存在复杂的多晶型现象,而按文献常规制备的polydatin结晶大多为复杂多晶型结晶体和/或无定型粉末的混合体,因此所测得的熔程一般较长,乃至出现双熔点现象。
已知药物晶型可影响到药物的溶解度、生物吸收以至药物的生物学活性,因此,药物晶型对药物活性,特别是对口服固体制剂的药物活性,包括药物的治疗活性、不良反应等,可存在显著影响。此外,药物晶型还可能影响到药物的制剂工艺、贮存期限等与药物应用密切相关的方面。
一般说来,在药物应用中,尤其是以固体制剂形式应用于药物时,活性物质应当具有确定的物理形态和明确的理化性质。活性物质的物理形态和/或理化性质不一致,可导致固体制剂乃至液体制剂的制剂成型技术方面的困难,并且可致使制剂终产物由于性质不均匀而难以应用于临床。由此可见,能否稳定提供具有确定理化性质的polydatin对于制备其制剂,尤其是固体制剂,具有重要的应用价值和理论意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷的I型晶型,其具备制备固体药物制剂所需要的性能。
本发明的另一个目的在于提供I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供含有I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷的药物组合物。
根据本发明的一方面,I型晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷,当用Cu辐射源进行X-射线粉末衍射(XRD)时,其XRD图谱至少包含晶面d-间距为约5.27±0.2、5.05±0.2、4.49±0.2、4.16±0.2和3.84±0.2()的特征衍射峰,这些峰的相对强度(I/I0)均约大于或等于40%。更进一步地,本发明的I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷包含晶面d-间距为约16.7±0.2、8.35±0.2、7.03±0.2、6.35±0.2、5.27±0.2、5.05±0.2、4.80±0.2、4.49±0.2、4.16±0.2、4.05±0.2、3.84±0.2、3.34±0.2、3.27±0.2、3.17±0.2、3.00±0.2和2.78±0.2()的特征性衍射峰,这些特征峰的相对强度(I/I0)均约大于或等于15%。
用于表征晶型的X-射线粉末衍射谱图,采用RIGAKU X-射线衍射仪(D/Max-IIIA,Cu靶)测得。
本发明还采用差示扫描量热(DSC)技术对I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷进行表征:具有差示扫描量热的吸热最大值在约225℃至约228℃,该吸热过程在DSC谱图上表现在为一尖锐的吸热峰;对于充分干燥的样品,该吸热峰为DSC谱图上唯一显著的吸热峰,谱图中没有明显放热峰。
差示扫描量热测定谱图,采用Netzsch差示扫描量热仪(DSC204)测得。
本发明通过XRD谱图确认I晶型polydatin为结晶性产物,结合DSC谱图可确认I晶型polydatin具有单一晶型。
根据本发明的另一方面,提供I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷的制备方法,将3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷采用无水甲醇或无水乙醇或无水丙酮的纯溶剂或它们的混合溶液作为结晶溶剂,通过重结晶的方法制备得到本发明的3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷I型晶型。本发明所述纯溶剂为无水纯溶剂。研究显示,含水结晶溶剂可不同程度地影响polydatin结晶产物的纯度,并且可以出现多晶型结晶体和/或无定型粉末的混合体。
I晶型polydatin所具有的稳定的结晶形态以及明确的理化性能,使其适于制成片剂或其它固体制剂甚至液体制剂,使polydatin所期望具有的应用价值得到必要的保证。
在药物应用领域,I晶型polydatin应用范围与polydatin相一致。
根据本发明的再一方面,提供含有I晶型polydatin的药物组合物,该组合物含有I晶型polydatin和任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
上述药物组合物可进一步按照常规制剂方法配制成可供给药的形式,包括经口或胃肠外给药形式。在可供给药的形式中,应包含治疗有效量的I晶型polydatin。所谓“治疗有效量“是指在该剂量下,本发明的I晶型polydatin能够改善或减轻疾病症状,或能够抑制或阻断疾病的发展。
可供给药的组合物可以为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、贴剂、凝胶剂或粉剂。优选的制剂形式为片剂和胶囊剂。这些可供给药的组合物还可以根据需要制备成缓控释制剂或靶向制剂。
口服给药的剂型可以为片剂和胶囊剂,它们可以含有常规赋形剂如粘合剂像糖浆、糊精、淀粉浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙或甘氨酸;压片润滑剂如硬脂酸镁;崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、羟乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素或药学上可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠、水、乙醇等。并且也可用任何药学上可接受的着色剂上色,以改善它们的外观、和/或便于患者辨认产品及单位剂量水平。
根据经验并考虑本领域的标准方法和参考文献,本领域技术人员可以很容易地选择上述各种载体和/或赋形剂并确定其用量。
本发明制备得到了I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷,其具有稳定的形态和确定的熔点,化学稳定性好,这种新形态的3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷具备了制备固体制剂所需要的性能,在制剂时可压性好、易成型,使得在工业上制备药物时原料成本大大降低,且贮存方便,生产操作更为简便,质量更易控制。
附图的简要说明
图1是实施例1样品的XRD图谱;
图2是实施例1样品的DSC图谱;
图3是实施例2样品的XRD图谱;
图4是实施例2样品的DSC图谱;
图5是实施例3样品的XRD图谱;
图6是实施例3样品的DSC图谱。
实施例样品的测试条件:XRD采用RIGAKU X-射线衍射仪D/Max-IIIA测定,Cu-Ka辐射,2θ=2-60℃;DSC采用NETZSCH差示扫描量热仪DSC204测定,测量范围0-250℃。更为详细的测试参数详见实施例附图所示。
具体实施方式
I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷的制备
【实施例1】
3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷(polydatin)原料化合物可以采用中国专利申请03117246中描述的方法制备;溶剂甲醇经重蒸得精制甲醇。将150g任意晶型的polydatin,加入约1L精制甲醇溶剂中,溶解后过滤,滤液减压浓缩(0.1Mpa,55℃),浓缩物干燥至恒重(0.1Mpa,室温),得126g固体。收率84.0%。
其XRD谱图如图1所示,DSC谱图如图2所示。
【实施例2】
3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷(polydatin)原料化合物可以采用中国专利申请03117246中描述的方法制备。将200g任意晶型的polydatin,加入约1.5L无水乙醇,溶解后过滤,滤液减压浓缩(0.1Mpa,55℃),浓缩物干燥至恒重(0.1Mpa,室温),得153g固体,收率76.5%。
其XRD谱图如图3所示,DSC谱图如图4所示。
【实施例3】
溶剂丙酮加0.1%高锰酸钾,摇匀,回流4小时至高锰酸钾颜色不褪,以无水硫酸钠干燥,重蒸,得精制丙酮溶剂。将50g任意晶型的polydatind,加入约1.5L精制丙酮溶剂中,溶解后过滤,滤液减压浓缩(0.1Mpa,50℃),浓缩物干燥至恒重(0.1Mpa,室温),得43g固体,收率86.0%。
其XRD谱图如图5所示,DSC谱图如图6所示。
实施例1、2、3的样品XRD图谱主要衍射峰值见表1。
表1实施例样品(I晶型polydatin)XRD图谱衍射峰值
实施例1样品 | 实施例2样品 | 实施例3样品 | |||||||||
峰 | 2θ | d值 | I/I0 | 峰 | 2θ | d值 | I/I0 | 峰 | 2θ | d值 | I/I0 |
12 | 5.2610.6 | 16.88.37 | 2314 | 12 | 5.2610.6 | 16.88.37 | 2516 | 12 | 5.3210.6 | 16.68.31 | 1911 |
45789101112131617182022 | 12.613.916.817.518.419.721.321.923.126.627.228.129.732.2 | 7.046.375.285.054.814.504.174.063.843.343.283.173.002.78 | 27225410018818822872919452314 | 4567891011121617182022 | 12.613.916.817.518.419.721.321.923.126.627.228.129.832.2 | 7.046.375.285.064.824.504.174.063.853.343.283.183.002.78 | 262045100188782261002723594023 | 4567891011121617182023 | 12.614.016.817.618.519.821.422.023.226.727.228.229.832.3 | 7.006.345.265.044.804.494.164.043.843.343.273.172.992.77 | 22196298219510021942625422717 |
固体药物制剂的制备
【实施例4】
处方:
成分 | 数量 |
I晶型polydatind(实施例1)淀粉乳糖微晶纤维素硬脂酸镁 | 112g20g40g21g2g |
制成 | 1000片 |
制法:上述处方成分按照常规制剂方法进行混合、直接压片。
【实施例5】
处方:
成分 | 数量 |
I晶型polydatind(实施例2)乳糖糊精淀粉(120目)微粉硅胶3%HPMC | 112g40g10g25g3g适量 |
制成 | 1000粒 |
制法:I晶型polydatin(实施例2)与淀粉、乳糖、糊精按等量倍增法混合均匀,加入预先配好的HPMC溶液制成软材,20目筛制粒,60℃干燥约30分钟,18目筛整粒,加入微粉硅胶,混合均匀,装2#胶囊即可。
以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明,本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (6)
1、I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷,当用Cu辐射源进行粉末X-射线衍射时,其衍射图谱至少包含晶面d-间距为5.27±0.2、5.05±0.2、4.49±0.2、4.16±0.2和3.84±0.2()的特征衍射峰。
2、权利要求1所述的I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷,其特征在于当用Cu辐射源进行粉末X-射线衍射时,其衍射图谱包含晶面d-间距为16.7±0.2、8.35±0.2、7.03±0.2、6.35±0.2、5.27±0.2、5.05±0.2、4.80±0.2、4.49±0.2、4.16±0.2、4.05±0.2、3.84±0.2、3.34±0.2、3.27±0.2、3.17±0.2、3.00±0.2和2.78±0.2()的特征衍射峰。
3、权利要求1所述的I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷,其特征在于具有差示扫描量热的吸热最大值在225~228℃。
4、制备权利要求1所述的I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷的方法,包括下述步骤:
以无水甲醇、无水乙醇或无水丙酮或其混合溶液为结晶溶剂,将3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷重结晶制备3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷的I晶型。
5、一种药物组合物,含有权利要求1所述的I晶型3,4’,5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
6、权利要求5所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物为固体制剂。
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