CN1182149C - 以白藜芦醇甙为有效药物成分的保肝降脂药物 - Google Patents

Abstract

保肝降脂药物白藜芦醇甙及相应药物的制备方法。将粉碎后的虎杖干燥根茎粗粉的水煎得提取液加入乙醇至溶液中的乙醇终含量为60%-65%并搅拌沉淀，减压除去乙醇后的剩余物用含量为97%-99%的醋酸酯溶剂充分提取，并用水洗涤醋酸酯提取液后，除去醋酸酯提取液中的有机溶剂得到浸膏，再用55%-65%的乙醇溶解并冷却结晶，过滤后用冰水洗涤沉淀，得到白藜芦醇甙，粉碎后供制剂使用。以该白藜芦醇甙为有效药物成分，加入在药物中可以接受的相应辅助和/或添加成分后，即可制备得到可供使用的相应制剂形式的药物。

Description

以白藜芦醇甙为有效药物成分的 保肝降脂药物

技术领域

本发明涉及的是一种制备天然药用植物的提取物，以及以该提取物作为有效药物成分的保肝降脂药物的制备方法。

背景技术

白藜芦醇甙，化学名称为3，4，5-三羟基芪-3-单-葡萄糖甙，是天然药用植物虎杖中所含有的一种具有药用活性的成分。在对其化学成分及药理作用的研究文献中，张喜云在《天津药学》1999，11(8)中报导了虎杖中所含的白藜芦醇甙可通过降血脂、扩张细动脉、增加心博出量和脉压差、抑制钙离子内流、抗病原微生物等方面的作用，对人体发挥多方面的生理和药理活性作用。《中草药通讯》1974，9(2)“关于阴阳莲治疗慢性气管炎有效成分的研究”和《中国现代应用药学》1999，16(5)“虎杖乙酸乙酯萃取部分抗人疱疹病毒研究”等文献中，也对虎杖提取物的医药用途有所报导。由这些文献还可以了解到，目前以虎杖为原料提取其中所含的白藜芦醇甙的方法，可有醇提水沉淀法和水提醇沉淀法几种。其中，醇提水沉淀法的成本较高，工艺复杂，生产周期较长；而在上述文献所报导的水提醇沉淀法中，将水提取液用乙醇作沉淀除杂处理后，均需用苯再进行处理，然后再用乙酸乙酯进行萃取。苯的毒性是众所周知的。用药物提取过程中用苯进行处理，不仅增加了成本，也显著增加了后处理的难度，同时也增大了最终药物的不安全因素。

发明内容

针对上述情况，本发明将提出一种以虎杖为原料，制备作为保肝降脂药物的有效药用成分白藜芦醇甙的方法，特别是在提取白藜芦醇甙时不使用苯作为提取溶剂的方法。本发明的又一个目的，是由以所述方法得到的白藜芦醇甙为有效药物成分，进一步制备得到常用的如胶囊、片剂、颗粒剂等固体型、液体型或缓释型等口服药物制剂，以及注射剂等多种制剂形式的保肝降脂药物的方法。

本发明制备保肝降脂药物白藜芦醇甙的方法，同样需采用对天然药用植物虎杖的干燥根茎的水煎提取液用乙醇沉淀后再用有机溶剂提取得到白藜芦醇甙。其中，将粉碎后的虎杖干燥根茎粗粉的水煎得提取液加入乙醇至溶液中的乙醇终含量为60％-65％并搅拌沉淀，减压除去乙醇(可回收后再利用)后的剩余物用含量为97％-99％的醋酸酯溶剂充分提取，并用水洗涤醋酸酯提取液后，除去醋酸酯提取液中的有机溶剂(可回收后再利用)得到浸膏，再用55％-65％的乙醇溶解并冷却、结晶，过滤后用冰水洗涤沉淀，得到白藜芦醇甙，粉碎后供制剂使用。

在上述制备方法中，提取白藜芦醇甙过程中所说的对减压除去乙醇后的剩余物提取所用的醋酸酯溶剂，可以为常用的醋酸乙酯、醋酸丙酯或醋酸丁酯中的任一种。试验结果显示，在对除去醋酸酯提取液中的有机溶剂后的剩余浸膏物再用55％-65％的乙醇溶解并进行冷却结晶时，该乙醇的使用量为浸膏体积的4-5倍时的效果一般较为满意。

为使上述方法中所得到的白藜芦醇甙有更好的色泽，可以在用55-65％的乙醇溶解所说的由醋酸酯提取液中得到的浸膏后，采用先与在制药中允许使用的吸附材料——如医药用活性炭等常用的吸附材料共同回流30-40分钟后过滤，再将滤液冷却后进行结晶沉淀。

以上述方法得到的白藜芦醇甙为有效药用成分，将其粉碎后，按目前常规方式加入在药物中可以接受的相应辅助和/或添加成分后，即可进一步制备成可供使用的药物制剂。这些药物制剂可以包括有不同形式的口服制剂，也可以是注射制剂。例如，按目前的常规方式加入在口服制剂中可以接受的相应辅助添加材料后，即可制备成相应的固体型的胶囊、片剂、颗粒剂或其各自相应的缓释剂型的制剂中的任何一种，或者是口服液形式的制剂。如进一步按注射剂的制剂要求加入在注射制剂中可以接受的相应辅助添加材料，并按规定方式进行处理后，即可制备成相应的注射剂型，例如含大容量的注射剂。

其中，试验结果显示，在制备上述的固体型口服制剂时，如果在以上述的白藜芦醇甙作为有效药物成分的基础上，进一步再加入粒度为180±7.6微米、用量为白藜芦醇甙重量的3-8倍的虎杖原料细粉混合使用，共同作为有效药物成分，而且还可以使其发挥稀释剂的作用，并降低成本，从而具有更为理想的效果。在口服剂型中采用以适量虎杖原料的细粉作为辅助添加成分方式的优越性在于，既可以使其发挥稀释剂的作用，也适宜地利用了其原药材便宜易得和达到降低成本的目的。

以制备胶囊制剂药物为例，将按上述方法提取得到白藜芦醇甙，进一步按制备胶囊药物的常规要求和操作，与包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素等稀释剂；硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂；以及聚乙烯吡咯烷酮等阻滞剂等制备胶囊时使用的辅助添加性材料，以及粒度为180±7.6微米、用量为白藜芦醇甙重量3-3.5倍的虎杖原料细粉共同混合均匀后，制粒，干燥后，按所需要的剂量装填胶囊。

在上述的药物制剂中，对于制剂的含量规格，一般建议采用：固体型药物可以为每个药物颗粒单位含白藜芦醇甙为4-60毫克；口服液为1-30毫克/毫升；注射剂为1-30毫克/毫升。

由于本发明上述的制备方法中革除了对有毒溶剂苯的使用，同时又保证了所得到的白藜芦醇甙的高含量，简化了因使用苯对后续处理带来的诸多问题，缩短了生产周期，也从根本上消除了造成药物不安全性的隐患，有利于使产品质量得到可靠的保证。

以下通过具体实施方式的形式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实例1

将500克虎杖干燥的根茎粉碎成过中国药典规定的1-2号筛的粗粉，加8倍量的水煎煮1小时后放液，用80目筛过滤；药渣再加6倍量水煎煮1小时，同样方式过滤。合并滤液，加热浓缩至相对密度1.20-1.25(热测)。稍冷后，加含量为95％的乙醇，调节溶液的乙醇终含量为60％～65％，搅拌均匀放置过夜。将上清液过滤后，减压回收乙醇并浓缩成近干的浸膏。以分液漏斗用含量为97％-99％的醋酸乙酯1000毫升×4对浸膏物振摇提取，分离。合并提取液后，用水1000毫升×4分次振摇洗涤。将醋酸乙酯溶液减压回收溶剂至近干浸膏状。加入含量为60％的乙醇，加热，搅拌均匀，加少许活性炭回流30-40分钟脱色，稍冷后过滤。滤液冷却后析出晶体，过滤，冰水反复洗涤晶体后干燥，得白藜芦醇甙，并对所得产品进行检测。

检测结果：熔点为146-147℃；

          元素分析：C 55.64(计算值56.34％)，H 6.28％(计算值6.15％)；

          紫外吸收光谱：λ^己醇265nm(lgε)216(4.32)，肩230(4.39)，

                        303(4.55)，318(4.52)；

          红外吸收光谱(KBr片，cm^-1)：3400(羟基)，1600，1525，1470(苯环)，

                      1270，1185(苯环δC-H)，1160(酚羟基C＝O)，

                      1100，1040(糖上的羟基，C＝O)，970(-HC＝CH-)，

                      850(1，4-二取代和1，3，5-三取代苯环)。

实例2

取上述得到的白藜芦醇甙15克，淀粉90克，乳糖80克，微晶纤维素35克，羟丙纤维素20克，混合均匀，过100目筛三次，加入10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液100毫升制成软材，24目筛制粒，60℃以下干燥，24目筛整粒，分别加入占总重量1％的硬脂酸镁、1％的滑石粉，混合均匀后，用2号胶囊填充，每粒装量0.25克，制成1000粒。

实例3

投料比例为：白藜芦醇甙  15克，              淀粉  30克，

            低取代羟丙基纤维素  15克，      微晶纤维素  20克，

            10％PVP乙醇溶液适量，           微粉硅胶  2克，

            硬脂酸镁  2克，    共制成1000片。

将上述按实例1方法得到的白藜芦醇甙与淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素共同混匀后，加入10％PVP乙醇溶液搅拌，使成软材，用20目尼龙筛制粒，60℃干燥，整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混匀后，压片，包薄膜衣。

实例4

将500克虎杖干燥的根茎粉碎成过中国药典规定的1-2号筛的粗粉后，按上述实例1的同样方法将水提取液用乙醇处理后，再用醋酸乙酯提取，对由醋酸乙酯提取液减压回收溶剂后得到的近干浸膏状物加适量糊精和甜味剂制粒，干燥、整粒，即可成为颗粒剂型药物。

实例5

取由实例1同样方法得到的白藜芦醇甙15克，加糊精和甜味剂适量后制粒，干燥，也可得到相应的颗粒剂型药物。

实例6

将1.5克吐温-80溶于适量的注射用水中，再加入按实例1同样方法得到的白藜芦醇甙15克并完全溶解，用注射用水配置成1000毫升，调节pH6.6-7.0，按常规注射剂制备要求分别用3G垂熔玻璃漏斗和微孔滤膜(0.45μm)滤过，罐装入含有惰性气体的2ml安瓿内，熔封，灭菌检漏，即得到注射剂药物。

Claims (4)

1.以白藜芦醇甙为有效药物成分的保肝降脂药物，其特征是还加入为白藜芦醇甙重量3-8倍量、粒度为180±7.6微米的虎杖原料细粉混合共同作为有效药物成分，并与药物中可以接受的相应辅助和/或添加成分组成为可供使用的药物剂型。

2.如权利要求1所述的以白藜芦醇甙为有效药物成分的保肝降脂药物，其特征是所说有效药物成分中的虎杖原料细粉用量为白藜芦醇甙重量的3-3.5倍。

3.如权利要求1或2所述的以白藜芦醇甙为有效药物成分的保肝降脂药物，其特征是所说的药物剂型为固体口服型制剂。

4.如权利要求3所述的以白藜芦醇甙为有效药物成分的保肝降脂药物，其特征是所说的固体口服型制剂为每个药物颗粒单位含白藜芦醇甙为4-60毫克。