CN109988203A - 虎杖苷晶iv型物质及制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents
虎杖苷晶iv型物质及制备方法和其药物组合物与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109988203A CN109988203A CN201711496942.3A CN201711496942A CN109988203A CN 109988203 A CN109988203 A CN 109988203A CN 201711496942 A CN201711496942 A CN 201711496942A CN 109988203 A CN109988203 A CN 109988203A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polygonin
- crystalline substance
- solid matter
- type solid
- type
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了虎杖苷化合物(化学名:3,4’,5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷,英文名:Polydatin)的晶IV型物质及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言,本发明公开了虎杖苷的晶IV型固体物质状态;晶IV型固体物质样品的制备方法;利用虎杖苷晶型物质作为活性成分在制备防治心血管疾病、保肝、降血脂药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及发现了虎杖苷化合物在固体状态下存在的一种晶IV型固体物质存在形式;涉及发明了一种虎杖苷晶IV型样品的制备方法;涉及发明了含有虎杖苷晶IV型及含任意比例晶IV型的混合晶型的药物组合物;本发明还涉及虎杖苷晶型物质作为药物有效成分,在制备防治心血管疾病、保肝、降血脂药物中的应用。
背景技术
虎杖苷化合物(3,4’,5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷,3,4’,5-trihydroxy-stibene-3-β-D-glucoside。英文名:Polydatin),又称为白藜芦醇苷,是从廖科植物虎杖的干燥根茎中提取获得的单一成分,难溶于冷水,能溶于热水、乙醇、乙酸乙酯、丙酮。分子结构式如下:
虎杖苷为已知化合物,多篇文献和专利对其制备过程均有叙述。
在中国专利CN100432090C(公开号)中记载了康晖等发明的“I晶型3,4’, 5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷”[1],其中涉及虎杖苷的制备方法,采用无水甲醇、无水乙醇或无水丙酮或其混合溶液为结晶溶剂,获得虎杖苷的I晶型,并提供了其PXRD和DSC图谱。虎杖苷I晶型的PXRD图谱与本专利申请要求保护的晶IV型存在明显差异,为不同晶型物质。
在中国专利CN100516080C(公开号)中记载了赵金华等发明的“3,4’,5 -三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的晶型”[2],其中涉及虎杖苷的两种新晶型及其制备方法,采用乙醇、丙酮混合溶剂为结晶溶剂,经重结晶获得虎杖苷的II晶型。采用丙酮、乙酸乙酯、正己烷混合溶剂作为结晶溶剂,经重结晶获得晶III型。专利获得的晶II型与晶III型物质的PXRD图谱与本专利申请要求保护的晶IV型存在明显差异,为不同晶型物质。
在中国专利CN101759732A(申请公布号)中记载了刘东峰等发明的“一种虎杖苷的制备方法”[3],其中涉及从植物中提取分离虎杖苷的方法,最后通过乙酸乙酯进行重结晶,得到虎杖苷纯品。经研究发现该方法制备的虎杖苷为无水物I晶型,与本专利申请的晶IV型有明显差异,为不同晶型物质。
在中国专利CN1962592A(公开号)中记载了柳仁民等发明的“一种从中药虎杖中分离纯化白藜芦醇苷和白藜芦醇的方法“[4],其中涉及从植物中提取分离白藜芦醇苷的方法,最后以Superose 12为分离介质层析分离纯化,用甲醇-水或乙醇-水为洗脱液,得到高纯度白藜芦醇苷。
在中国专利CN1962592A(公开号)中记载了柳仁民等发明的“从虎杖中分离纯化单体化合物的方法“[5],其中涉及从虎杖中提取分离白藜芦醇苷的方法,最后采用体积比为1:5:5的石油醚-乙酸乙酯-水的高速逆流色谱两相溶剂分离纯化白藜芦醇苷粗提物,得到高纯度白藜芦醇苷,纯度在99%。
在中国专利CN102531851A(申请公布号)中记载了缪剑华等发明的“虎杖中分离纯化白藜芦醇和白藜芦醇苷的提取与纯化方法”[6],其中涉及从虎杖中提取纯化白藜芦醇苷的方法,采用大孔吸附树脂,使用体积浓度为40~60%的乙醇洗脱,最后通过半制备型高效液相色谱分离纯化得到白藜芦醇苷。
在中国专利CN100338083C(公开号)中记载了于树宏等发明的“组培诱导虎杖毛状根制备虎杖苷的方法”[7],其中涉及利用组培技术和发根农杆菌生根质粒上的一段T-DNA对虎杖外植物体进行遗传转化诱导培养所产生的毛状根来生产虎杖苷,最后采用体积比浓度为50%的乙醇结合30~40min超声波处理后进行提取,之后于3000r/min离心15-20min,取上清液减压浓缩,再经柱层析分离、浓缩、结晶、冷冻干燥,得到纯度较高的虎杖苷产品。
在中国专利CN102453059A(申请公布号)中记载了周建军等发明的“一种非有机溶剂提取虎杖中白藜芦醇苷的方法”[8],其中将虎杖粉碎成细粉后,用碱性水溶液浸提,再将提取液用盐酸进行酸沉除杂得含有白藜芦醇苷上清液,将上清液经浓缩、醇沉除杂、再浓缩并回收乙醇、热水溶解后直接上大孔树脂柱分离纯化,得白藜芦醇苷精品。
在中国专利CN1269831C(公开号)中记载了赵金华等发明的“虎杖苷和白藜芦醇的新制备方法”[9],其中涉及利用聚酰胺层析法分离纯化虎杖苷和/或白藜芦醇,收集30~60%乙醇水洗脱部分减压浓缩至原体积的1/3-1/50,室温静置0.5-4小时,过滤或离心,不溶物减压干燥,得到黄白色结晶性粉末虎杖苷。
在中国专利CN101704729A(申请公布号)中记载了冯涛等发明的“一种葡萄籽中白藜芦醇和白藜芦醇苷的提取方法”[10],其中涉及利用固相萃取柱将超声获得的白藜芦醇与白藜芦醇苷浓缩液按体积比为1:1:2过滤,最后用2.5倍体积的甲醇洗脱,最终获得白藜芦醇和白藜芦醇苷样品溶液。
在中国专利CN1182149C(公开号)中记载了夏都灵等发明的“以白藜芦醇甙为有效药物成分的保肝降脂药物”[11],其中涉及利用水提醇沉法从虎杖干燥根茎中提取获得粗品,粗品用97~99%的醋酸酯溶剂充分提取,除去有机溶剂获得浸膏,再用55%-65%的乙醇溶解并冷却结晶,过滤后用冰水洗涤沉淀,得到白藜芦醇甙。
Fulvia Orsini等[12]报道了从南非药用植物Erythrophleum lasianthum(Caesalpinioidae,Leguminosae)的种子中用水提取,水提物浓缩后用乙酸乙酯提取,用Fractogel TSK HW 40色谱柱分离,甲醇洗脱后,硅胶柱分离,氯仿:甲醇4:1 洗脱获得白藜芦醇苷,熔点为220-225℃。
冀春茹等[13]在中药化学实验技术与实验中使用30%甲醇水溶液加热溶解虎杖苷后浓缩析晶,获得虎杖苷纯品,其熔点为130-140℃,和225-226℃。
阚毓铭等[14]在中药化学实验操作技术中使用30%甲醇水溶液或30%乙醇水溶液加热溶解虎杖苷后,放冷,加活性炭脱色,过滤,滤液浓缩,放置析晶,获得白色结晶,其熔点为223-226(分解)。
通过对虎杖苷重结晶方法的研究发现,虎杖苷在溶剂种类或配比不同的情况下析出的晶体存在较大的差异。随着药物多晶型研究的发展,目前已经认识到晶型不同的药物可能具有完全不同的药理作用和不良反应,一般认为单晶比粉末熔点更高,热稳定性更好、纯度更纯。
本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种虎杖苷晶IV型固体物质状态和制备方法。
本发明的研究目的是从虎杖苷的晶型固体物质存在状态研究入手,通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术,在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征,将晶型物质与药效学研究相结合,为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的虎杖苷的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据;同时,也为从虎杖苷固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明目的之一:是提供虎杖苷晶IV型固体物质状态和描述方式。
本发明目的之二:是提供了虎杖苷晶IV型固体物质的制备方法。
本发明目的之三:是提供含有虎杖苷晶IV型纯品、或含有任意非零比例晶IV 型的混合晶型的固体药物及其组合物。
本发明目的之四:是提供了使用虎杖苷晶型固体物质作为药物活性成分,每日用药剂量在5mg~3000mg范围内。
本发明目的之五:是提供了使用虎杖苷晶型固体物质作为药物活性成分而制备开发出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。
本发明目的之六:是提供虎杖苷晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。
本发明目的之七:是提供了使用虎杖苷晶IV型及含有晶IV型的混合晶型固体物质作为药物有效成分的原料,在制备防治心血管疾病、保肝、降血脂药物中的应用。
本专利发明了虎杖苷化合物的晶IV型固体物质存在状态,并发明了该晶型样品的制备方法;此外,本发明发现了虎杖苷晶IV型物质状态在制备防治心血管疾病、保肝、降血脂药物中的应用。
为解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案:
1.虎杖苷的晶IV型样品形态特征:
1.1本发明涉及的虎杖苷的晶IV型固体物质,当使用单晶X射线衍射分析时,表现为单斜晶系对称性,空间群为P21,晶胞参数值为 α=90.00°,β=90.14(1)°,γ=90.00°,晶胞体积晶胞内分子数Z=2,分子式M.F.=C20H22O8·3H2O。图1给出虎杖苷晶IV型分子立体结构投影图,图2给出虎杖苷的晶IV型样品分子沿b轴的晶胞堆积图,表1 给出虎杖苷晶IV型非氢原子坐标参数。
表1虎杖苷晶IV型非氢原子坐标参数
1.2本发明的虎杖苷晶IV型固体物质,当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时,表现为衍射峰位置:2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度:峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)具有如下特征峰值时的固体物质 (表2,图3):
表2虎杖苷晶IV型样品的粉末X射线衍射峰值
1.2本发明的虎杖苷晶IV型固体样品,使用红外光谱进行分析时在3544、 3190、2955、2933、2890、2872、2158、2000、1985、1961、1689、1606、1583、1513、1495、1456、1410、1366、1323、1309、1297、1274、1261、1241、1209、 1174、1153、1134、1118、1100、1087、1054、1031、1011、994、964、915、875、 862、838、806、750、716、698、662cm-1处存在红外光谱特征峰,其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图4)。
1.3本发明的虎杖苷晶IV型固体物质,在使用差示扫描量热技术分析时,表现为当升温速率为每分钟10℃时的DSC图谱中含3个吸热峰分别在80℃±3℃、 98℃±3℃和227℃±3℃处。(图5)。
1.4.本发明的虎杖苷晶IV型固体物质,,使用热重技术分析时,表现为当升温速率为每分钟10℃的TG图谱中在50-110℃温度范围内存在1个失重台阶,失重量为11%±3%。(图6)。
2.虎杖苷晶IV型固体物质和混晶固体物质的制备方法特征:
2.1本发明涉及的如权利要求1所述虎杖苷晶IV型的制备方法,其特征在于使用正丙醇、异丙醇、正丁醇、水单一溶剂系统或上述溶剂按不同配比制成的混合溶剂系统将虎杖苷样品溶解后,并经环境温度0℃~80℃、环境相对湿度10%~ 90%、常压或真空压力实验条件下去除溶剂方法获得虎杖苷晶IV型固体样品。
2.2本发明的虎杖苷混合晶型固体物质,是将上述方法制备获得的虎杖苷晶IV 型成分,按照任意非零比例和常规的方法与其他虎杖苷晶型固体物质混合。
3.虎杖苷的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征:
3.1一种虎杖苷的混晶固体物质,其特征在于含有任意比例的虎杖苷晶IV型固体物质。
3.2本发明涉及的药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的虎杖苷晶IV型,或含有虎杖苷混晶固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物,以虎杖苷晶型固体物质作为药物活性成分,每日用药剂量在5mg~3000mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及虎杖苷晶IV型或含有任意比例虎杖苷晶IV型的混晶成分在制备防治心血管疾病、保肝、降血脂药物中的应用。
4.本发明的有益技术效果:
4.1虎杖苷晶IV型固体物质的溶解性优势特征
本发明的虎杖苷晶IV型固体物质在水溶液中的溶解性明显优于已知的晶I、II、III型,具体体现在溶解度和溶解速率上。
4.2虎杖苷晶IV型固体物质的生物吸收优势特征
本发明的虎杖苷晶IV型固体物质能够提高生物体内血药浓度,从而发挥药物更加有效治疗作用。
附图说明
图1虎杖苷晶IV型固体物质的分子立体结构投影图
图2虎杖苷晶IV型固体物质的分子沿b轴的晶胞堆积图
图3虎杖苷晶IV型固体物质的粉末X射线衍射图谱
图4虎杖苷晶IV型固体物质的红外吸收光谱图
图5虎杖苷晶IV型固体物质的DSC图谱
图6虎杖苷晶IV型固体物质的TG图谱
图7虎杖苷晶IV型固体物质与晶I、II、III型的溶解度比较图谱
图8虎杖苷不同晶型固体物质的生物吸收图谱
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案,特给出以下实施例,但本发明并不仅限于此。
实施例1
虎杖苷的晶IV型样品制备方法1:
将400.98mg虎杖苷原料药50℃加热溶解在25ml的50%正丙醇中,趁热过滤得澄清溶液,用旋转蒸发仪旋蒸,压力为0.01Mpa,水浴温度55℃,转速90rpm,去除溶剂,样品在40℃烘箱中干燥24h,获得378.27mg虎杖苷固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为虎杖苷晶IV型固体物质。
虎杖苷的晶IV型样品制备方法2:
将407.44mg虎杖苷原料药50℃加热溶解在20ml的50%异丙醇中,趁热过滤得澄清溶液,用旋转蒸发仪旋蒸,压力为0.01Mpa,水浴温度55℃,转速90rpm,去除溶剂,样品在40℃烘箱中干燥24h,获得335.87mg虎杖苷固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为虎杖苷晶IV型固体物质。
虎杖苷的晶IV型样品制备方法3:
将400.26mg虎杖苷原料药100℃加热溶解在92ml水中,趁热过滤除去不溶物,滤液在环境温度20℃、环境湿度30%、常压条件下静置30分钟,获得大量细针晶,过滤,样品在40℃烘箱中干燥24h,获得211.91mg虎杖苷固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为虎杖苷晶 IV型固体物质。
虎杖苷的晶IV型样品制备方法4:
将137.2mg虎杖苷原料药50℃,超声30秒,溶解在10ml正丙醇:正丁醇:水1:1:1的混合溶剂中,趁热过滤除去不溶物,在环境温度25℃、环境湿度70%、常压条件下静置10天,获得针晶,过滤,样品在40℃烘箱中干燥24h,获得101.41mg 虎杖苷固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为虎杖苷晶IV型固体物质。
虎杖苷的晶IV型样品制备方法5:
将401.20mg虎杖苷原料药60℃,超声30秒,溶解在25ml水饱和的正丁醇中,趁热过滤除去不溶物,滤液置于10℃晶体培养箱中静置60天,获得针晶,过滤,样品在40℃烘箱中干燥24h,获得306.73mg虎杖苷固体物质,对获得的样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图3一致,表明所得样品为虎杖苷晶IV型固体物质。
实施例2
组合药物制剂的制备方法1(片剂):
一种组合药物片剂的制备方法,其特征是使用虎杖苷晶IV型纯品、或含有任意比例晶IV型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分,按照一定比例配比制成每片含药量在5~500mg的片剂样品,表3给出片剂配方比例:
表3虎杖苷合药物片剂的制备配方
将虎杖苷晶IV型纯品或含有任意比例晶IV型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是:将几种赋形剂与原料药混合均匀,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量,制成软料,过筛制粒,湿粒烘干,过筛整粒,加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀,压片,即得。
组合药物制剂的制备方法2(胶囊):
一种组合药物胶囊的制备方法,其特征是使用虎杖苷晶IV型纯品、或含有任意比例晶IV型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分,按照一定比例配比制成每片含药量在5~500mg的胶囊样品,表4给出胶囊配方比例:
表4虎杖苷晶IV型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将虎杖苷晶IV型纯品或含有任意比例晶IV型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是:将几种赋形剂与原料药混合均匀,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量,制成湿粒烘干过筛整粒,加入硬脂酸镁混合均匀,插入胶囊制得;或不使用制粒步骤,而直接将虎杖苷原料药与几种赋形剂辅料混合均匀,过筛后,直接装入胶囊制得。
实施例3
虎杖苷晶型组合药物的给药剂量1(片剂):
使用晶型虎杖苷样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物,其特征是使用晶IV型虎杖苷作为药物的活性成分,每日给药剂量为100mg,可分别制备成每日2次/每次1片50mg普通片剂,或每日1次/每次1片100mg的片剂类型。
虎杖苷晶型组合药物的给药剂量2(胶囊):
使用晶型虎杖苷样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物,其特征是使用晶IV型虎杖苷作为药物的活性成分,每日给药剂量为200mg,可分别制备成每日2次/每次1粒100mg胶囊,每日1次/每次1粒200mg胶囊。
需要说明的问题:本发明涉及的虎杖苷晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响,例如:用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同;患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同;患者性别、年龄、体表面积的不同,给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同;此外,晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等,亦造成本发明在使用晶型虎杖苷成分的每日合适剂量范围为0.01~300mg/kg体重,优选为 10~100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶IV 型虎杖苷有效成分总剂量方案,并可分为多次或一次给药方式完成。
实施例4
虎杖苷晶IV型与已知晶型I、II、III物质样品的溶解度比较:
以水溶液作为溶剂,考察虎杖苷晶IV型与晶I、II、III型的溶解性差异,结果显示,晶IV型溶解度和溶解速率明显优于晶I、II、III型,见图7。
参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》,2012.10药品评审中心)测定。采用用高效液相法,利用样品的色谱峰面积数据对样品溶解的质量百分比进行计算,以时间为横坐标,溶解含量为纵坐标分别绘制溶解度曲线,数据如表5所示:
表5虎杖苷晶IV型与晶I、II、III型的溶解度比较数据
时间 | 晶I | 晶型II | 晶型III | 晶型IV |
5 | 21.4 | 10.6 | 8.1 | 26.7 |
10 | 49.1 | 34.0 | 43.7 | 76.1 |
15 | 56.6 | 39.4 | 53.0 | 87.7 |
30 | 64.1 | 44.2 | 60.6 | 92.6 |
45 | 71.5 | 49.1 | 67.3 | 93.3 |
60 | 75.3 | 52.9 | 73.3 | 93.6 |
90 | 76.9 | 58.5 | 78.3 | 93.9 |
180 | 83.2 | 69.1 | 85.7 | 95.7 |
240 | 83.9 | 74.3 | 87.6 | 99.8 |
300 | 82.9 | 77.5 | 88.7 | 100.0 |
实施例5
虎杖苷晶IV型在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征:
采用SD大鼠常规饲养条件饲养,自由饮水,禁食12h后,按150mg·kg-1的虎杖苷给药剂量计算,将不同晶型的虎杖苷样品装入固体给药器内,通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后5min,15min,30min,45min,1h,1.5h, 2h,3h,4h,6h,8h,12h时眼眶取血0.5ml置肝素化管中,5000rpm离心15min,分离血浆,于-20℃冻存,待测。取大鼠血浆150μl,置于1.5ml离心管中,加入甲醇溶液450μl,涡旋振荡3min,13400rpm离心10min,吸取上清置于新的离心管中,氮气挥干甲醇,加入80μl复溶液,震荡3min,13400rpm离心10min,取上层溶液73μL于内衬管中,进样20μL检测。
检测条件:检测仪器:Agilent 1200高效液相色谱仪(安捷伦科技公司,美国);Agilent 6110单四极杆质谱仪(安捷伦科技公司,美国);色谱柱:Agilent Eclipse PlusC18(2.1×100mm,3.5μm);流动相:0.005%磷酸水溶液(%):0.005%磷酸乙腈(%) =83:17,流速:0.3ml/min;柱温:30℃;进样量:20μl。负离子检测模式,内标氯霉素提取分子量322.10,虎杖苷提取分子量389.40。
表6给出大鼠经口服虎杖苷不同晶型样品后血液中各时间点的血药浓度。
表6各时间点的血药浓度
实验结果表明,虎杖苷晶IV型吸收较快,且吸收峰值较大,并且能在动物体内维持较长时间,其吸收量约为晶I型的1.5倍,具有生物吸收优势特征。
参考文献
1.中国专利,公开号CN100432090C
2.中国专利,公开号CN100516080C
3.中国专利,申请公布号CN101759732A
4.中国专利,公开号CN1962592A
5.中国专利,申请公布号CN102627677A
6.中国专利,申请公布号CN102531851A
7.中国专利,公开号CN100338083C
8.中国专利,申请公布号CN1269831C
9.中国专利,公开号CN102453059A
10.中国专利,申请公布号CN101704729A
11.中国专利,公开号CN1182149C
12.Fulvia Orsini,Francesca Pelizzoni,Luisella Verotta,and TalalAburjai,Isolation, Synthesis,and Antiplatelet Aggregation Activity ofResveratrol 3-O-β-D-Glucopyranoside and Related Compounds[J].J.Nat.Prod.1997,60, 1082-1087.
13.冀春茹,王浴铭,中药化学实验技术与实验,河南科技出版社,1986,285。阚毓铭,等,中药化学实验操作技术,北京,中国医药科技出版社。
Claims (14)
1.虎杖苷晶IV型固体物质,其特征在于,含有结晶水成分,且虎杖苷分子与结晶水分子间比例为1:3,当使用单晶X射线衍射分析时,表现为单斜晶系对称性,空间群为P21,晶胞参数值为α=90.00°,β=90.14°,γ=90.00°,晶胞体积晶胞内分子数Z=2。
2.虎杖苷晶IV型固体物质,其特征在于,当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时,衍射峰位置:2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度:峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)具有如下特征:
3.根据权利要求1-2任一所述的虎杖苷晶IV型固体物质,其特征在于,使用红外光谱进行分析时在3544、3190、2955、2933、2890、2872、2158、2000、1985、1961、1689、1606、1583、1513、1495、1456、1410、1366、1323、1309、1297、1274、1261、1241、1209、1174、1153、1134、1118、1100、1087、1054、1031、1011、994、964、915、875、862、838、806、750、716、698、662cm-1处存在红外光谱特征峰,其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
4.根据如权利要求1-2任一所述的虎杖苷晶IV型固体物质,其特征在于,使用差示扫描量热技术分析时,表现为当升温速率为每分钟10℃时的DSC图谱中含3个吸热峰,分别在80℃±3℃、98℃±3℃和227℃±3℃处。
5.根据权利要求1所述的虎杖苷晶IV型固体物质,其特征在于,使用热重技术分析时,表现为当升温速率为每分钟10℃的TG图谱中在50-110℃温度范围内存在1个失重台阶,失重量为11%±3%。
6.一种虎杖苷混晶固体物质,其特征在于,含有任意非零比例的权利要求1-2任一所述的虎杖苷晶IV型固体物质。
7.权利要求1-2任一所述的虎杖苷晶IV型固体物质的制备方法,其特征在于,使用正丙醇、异丙醇、正丁醇、水单一溶剂系统或上述溶剂按不同配比制成的混合溶剂,在15℃~60℃温度下将虎杖苷样品完全溶解后,并经环境温度0℃~80℃、环境相对湿度10%~90%、常压或真空压力实验条件下去除溶剂获得的虎杖苷晶IV型固体物质。
8.一种药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的权利要求1-2任一所述的虎杖苷晶IV型固体物质和药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的权利要求6所述的虎杖苷混晶固体物质和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求8或9任一项所述的药物组合物,其特征在于,虎杖苷晶型原料药的每日用药剂量在5mg~3000mg范围内。
11.根据权利要求8或9任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂或注射用制剂。
12.根据权利要求8或9任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。
13.权利要求1-2任一所述的虎杖苷晶IV型固体物质和/或权利要求6所述的混晶固体物质在制备防治心血管疾病、保肝、降血脂药物中的应用。
14.权利要求8或9任一所述的药物组合物在制备防治心血管疾病、保肝、降血脂药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711496942.3A CN109988203A (zh) | 2017-12-31 | 2017-12-31 | 虎杖苷晶iv型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711496942.3A CN109988203A (zh) | 2017-12-31 | 2017-12-31 | 虎杖苷晶iv型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109988203A true CN109988203A (zh) | 2019-07-09 |
Family
ID=67111731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711496942.3A Pending CN109988203A (zh) | 2017-12-31 | 2017-12-31 | 虎杖苷晶iv型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109988203A (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1546503A (zh) * | 2003-12-12 | 2004-11-17 | 深圳海王药业有限公司 | 虎杖苷和白藜芦醇的新制备方法 |
CN1775793A (zh) * | 2005-12-13 | 2006-05-24 | 深圳海王药业有限公司 | I晶型3,4',5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷 |
CN1903867A (zh) * | 2006-05-15 | 2007-01-31 | 深圳海王药业有限公司 | 新晶型的3,4’,5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷 |
US20080261902A1 (en) * | 2005-04-04 | 2008-10-23 | Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing polydatin and its application |
CN101613385A (zh) * | 2006-05-15 | 2009-12-30 | 深圳海王药业有限公司 | 3,4’,5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的晶型 |
CN101633677A (zh) * | 2008-07-23 | 2010-01-27 | 沈阳市万嘉生物技术研究所 | 白藜芦醇苷新晶型及其制备方法 |
CN101759732A (zh) * | 2009-11-20 | 2010-06-30 | 南京泽朗医药科技有限公司 | 一种虎杖苷的制备方法 |
-
2017
- 2017-12-31 CN CN201711496942.3A patent/CN109988203A/zh active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1546503A (zh) * | 2003-12-12 | 2004-11-17 | 深圳海王药业有限公司 | 虎杖苷和白藜芦醇的新制备方法 |
US20080261902A1 (en) * | 2005-04-04 | 2008-10-23 | Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing polydatin and its application |
CN1775793A (zh) * | 2005-12-13 | 2006-05-24 | 深圳海王药业有限公司 | I晶型3,4',5-三羟基-3-β-D-葡萄糖苷 |
CN1903867A (zh) * | 2006-05-15 | 2007-01-31 | 深圳海王药业有限公司 | 新晶型的3,4’,5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷 |
CN101613385A (zh) * | 2006-05-15 | 2009-12-30 | 深圳海王药业有限公司 | 3,4’,5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的晶型 |
CN101633677A (zh) * | 2008-07-23 | 2010-01-27 | 沈阳市万嘉生物技术研究所 | 白藜芦醇苷新晶型及其制备方法 |
CN101759732A (zh) * | 2009-11-20 | 2010-06-30 | 南京泽朗医药科技有限公司 | 一种虎杖苷的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101035548B (zh) | 甾体皂苷药物组合物及其制备方法和应用 | |
CN103864819B (zh) | 一种头孢他啶化合物及其药物组合物 | |
CN101255180B (zh) | 二苯乙烯苷衍生物 | |
CN106860465B (zh) | 一种天麻素化合物及其制剂 | |
WO2021042922A1 (zh) | 一种四没食子酰葡萄糖的制备方法 | |
CN105985394A (zh) | 一种索非布韦新晶型及其制备方法 | |
CN104262465A (zh) | 茜草科类型环肽用作为tak1抑制剂和其制备方法 | |
CN101612183B (zh) | 一种乌骨藤皂苷提取物、药物组合物、制备方法及其应用 | |
CN1312253A (zh) | 两头尖提取物的制备工艺和用途 | |
CN101712618B (zh) | 丹酚酸A的β晶型物质、制法以及药物组合物与用途 | |
CN109988203A (zh) | 虎杖苷晶iv型物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
CN1857385B (zh) | 一种治疗颈椎病的药物组合物及其制备方法 | |
CN111454127B (zh) | 一种和厚朴酚的提取纯化方法 | |
CN102060889A (zh) | 二苯乙烯苷衍生物 | |
CN101293009A (zh) | 药物组合物 | |
CN102028698B (zh) | 一种治疗结肠癌的药物及其制备方法 | |
WO2009049439A1 (fr) | Procédé de préparation du f-25-o-acétate de dihydrocucurbitacine et utilisation de ce composé dans la fabrication de médicaments destinés à traiter des cancers | |
CN110903270A (zh) | 一种2,6-环氧二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用 | |
CN105384730A (zh) | 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN101591323B (zh) | 7-羟基异黄酮晶a型、其制法和其药物组合物与用途 | |
CN108570045A (zh) | 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物 | |
CN116574144B (zh) | 一种从山茱萸叶中制备山茱萸新苷f的方法及其应用 | |
CN108129534B (zh) | 一种从北葶苈子中提取的北葶新碱c和北葶新碱d及其制备方法与应用 | |
CN115010689B (zh) | 一种化合物kurarinol A及其制备方法与应用 | |
CN102690318B (zh) | 一种丹参酮ⅱa磺酸钠晶体化合物、其制备方法及含有该晶体化合物的药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190709 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |