CN1903867A - 新晶型的3,4’,5－三羟基茋－3－β－D－葡萄糖苷 - Google Patents

新晶型的3,4’,5－三羟基茋－3－β－D－葡萄糖苷 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物3，4’，5－三羟基芪－3－β－D－葡萄糖苷的两种新晶型及其制备方法，及含有3，4’，5－三羟基芪－3－β－D－葡萄糖苷II型晶型或III型晶型的药物组合物。

Description

新晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷
技术领域
本发明涉及具有确定晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷(3，4’，5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside；polydatin)，以及所述晶型的制备方法和在药物制剂中的应用。
背景技术
3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷(3，4’，5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside；polydatin)，又名虎杖苷、白藜芦醇苷，为已知化合物。申请号为03117246的中国专利等对其制备均有叙述。然而，不同文献报道的polydatin的理化参数存在较大差异，例如：
  文献   熔点(℃)   结晶溶剂
1.中国专利(申请号)031172462.Fulvia Orsini.Isolation，Synthesis，and AntiplateletAggregation Activity of Resveratrol 3-O-β-D-Glucopyranoside and Related Compounds.J.Nat.Prod.1997，60，1082～1087.(该文援引的参考文献Hillis WE，Ishikura K，J Chromatogr，32，323(1968)熔点为228～230℃)3.Gamini S.Jayatilake.Kinase Inhibitors From PolygonumCuspidtum.Journal of Nature Products.1993，56(10)，1805-110.(该文援引的参考文献M.Antoni，D.M.X.Donnelly，Phytochemistry，15，200(1976)熔点为130～140℃)4.冀春茹，王浴铭.中药化学实验技术与实验.河南科技出版社，1986，285.5.阚毓铭，等.中药化学实验操作技术.北京，中国医药科技出版社，1986，153. 146～147220～225135～137130～140，225～226(双熔点)223～226(分解)   55％～65％乙醇析晶，冰水洗涤CHCl3-MeOH 9∶120％～50％MeOH-H2O30％MeOH-H2O热溶后浓缩析晶30％MeOH-H2O/30％EtOH-H2O
根据已有公开出版物提供的polydatin，熔点存在极大差异，所报道的熔程也大多长达5～10℃。对于不同文献所报道的polydatin理化性质差异，目前未见系统研究和/或解释。本发明人首次发现，polydatin存在复杂的多晶型现象，而按文献常规制备的polydatin大多为复杂的多晶型结晶体和/或无定型粉末的混合体。因此所测得的熔程一般较长，乃至出现双熔点现象。
根据本发明人对polydatin所具有的多晶型现象的不断深入研究，在首次发现其中之一种单一晶型并申请专利后，本发明人在随后的研究中相继发现了polydatin所具有的另外两种单一晶型，并相应命名为polydatin的II型晶型以及III型晶型。
一般说来，活性物质作为药物应用，尤其是以固体制剂形式应用于药物时，其前提是活性物质应当具有确定、均匀的物理形态，理化性质明确。活性物质的物理理化性质不一致，可导致其固体制剂乃至液体制剂的制剂成型技术方面的困难，并可致使制剂终产物由于性质不均匀而难以应用于临床，因而能否提供具有确定理化性质的polydatin对于制备其药物制剂，尤其是固体制剂，具有重要的应用价值和理论意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的II型晶型，其具备制备药物制剂所需要的确定的理化性质。
本发明的另一个目的在于提供3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的III型晶型，其具备制备药物制剂所需要的确定的理化性质。
本发明的再一个目的在于提供3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的II型/III型晶型的制备方法。
本发明还提供含有II型晶型和/或III型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的药物组合物。
根据本发明的一方面，II型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷为片状晶型。当用Cu辐射源进行X-射线粉末衍射(XRD)时，显示其XRD图谱至少包含晶面d-间距为约18.2-0.5、5.95±0.2、5.47±0.2、4.97±0.2、3.98±0.2()的特征衍射峰，这些峰的相对强度(I/Io)均约大于或等于60％。更进一步地，本发明的II型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷包含晶面d-间距为约4.75±0.2、4.43±0.2、4.33±0.2、3.77±0.2、3.70±0.2、3.52±0.2、3.23±0.2()的特征性衍射峰，这些特征峰的相对强度(I/Io)均约大于或等于40％。
本发明还采用差示扫描量热(DSC)技术对II型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷进行表征：具有差示扫描量热的吸热最大值在约237±2℃，该吸热过程在DSC谱图上表现在为一尖锐的吸热峰；对于充分干燥的样品，该吸热峰为DSC谱图上唯一显著的吸热峰，谱图中没有明显放热峰。
3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的II型晶型是采用乙醇、丙酮混合溶剂作为结晶溶剂，经重结晶获得。
根据本发明的另一方面，III型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷为针状晶型。当用Cu辐射源进行X-射线粉末衍射(XRD)时，其XRD图谱至少包含晶面d-间距为约22.4±0.5、11.3±0.5()的特征衍射峰，这些峰的相对强度(I/Io)均约大于或等于20％。
从本发明III型结晶得到的差示扫描量热结果显示：其具有温度约为160℃～170℃的放热转变峰以及温度约为237±2℃的吸热最大值。
3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的III型晶型是采用丙酮、乙酸乙酯、正己烷混合溶剂作为结晶溶剂，经重结晶获得。
将本发明之III型结晶，经氮气吹扫在约170℃加热，产物真空冷却(室温)，行XRD、DSC检测。试验结果显示：III型结晶的晶体常态由针状结晶转变为片状；其DSC谱图上，III型结晶的160℃～170℃的特征放热转变峰完全消失，仅显示具有237±2℃的吸热最大值，该吸热过程在DSC谱图上表现为一尖锐的吸热峰，谱图中没有其他吸热峰及放热转变峰，与II型结晶的DSC谱图完全一致；此外，所述产物的XRD谱图中，III型结晶的d-间距为约22.4±0.5、11.3±0.5()的特征衍射峰未见显示，而表现为d-间距为约18.2±0.5、5.95±0.2、5.47±0.2.4.97±0.2、3.98±0.2()的特征衍射峰，与II型结晶的XRD谱图特征完全一致。提示，III型结晶为单一晶型，通过吸热反应(表现为III型结晶DSC谱图上温度约为160℃～170℃的吸热转变峰)，吸收一定能量后可经熔变转化为一新的晶型，这一新晶型的特征表征参数与II型结晶的完全一致。表明，III型结晶可经特定吸热反应转变为II型结晶。
本发明用于表征晶型的X-射线粉末衍射谱图，采用RIGAKU X-射线衍射仪(D/Max-IIIA，Cu靶)测得。差示扫描量热测定谱图，采用Netzsch差示扫描量热仪(DSC204)测得。
本发明通过XRD谱图确认polydatin的II型晶型以及III型晶型为结晶性产物，结合DSC谱图可确认II型晶型及III型晶型为单一晶型。进一步，通过吸热反应，经DSC、XRD特征表征参数综合解析，确认III型晶型可经特定吸热反应转变为II型晶型。
本发明II型晶型和/或III型晶型polydatin所具有的明确的结晶形态以及理化性质，使其适于制成药物制剂，尤其是片剂或其它固体制剂甚至半固体或液体制剂，使polydatin所期望具有的应用价值得到必要的保证。
在药物应用领域，II型晶型以及III型晶型polydatin的应用范围与polydatin相一致。
根据本发明的再一方面，提供含有II型晶型和/或III型晶型polydatin的药物组合物，该组合物含有II型晶型和/或III型晶型的polydatin以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
上述药物组合物可进一步按照常规制剂方法配制成可供给药的形式，包括经口或胃肠外给药形式。在可供给药的形式中，应包含治疗有效量的II型晶型和/或III型晶型polydatin。所谓“治疗有效量”是指在该剂量下，本发明的II型晶型和/或III型晶型polydatin能够改善或减轻疾病症状，或能够抑制或阻断疾病的发展。
可供给药的组合物可以为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、贴剂、凝胶剂等固体制剂形式以及半固体或液体制剂形式。优选的制剂形式为片剂和胶囊剂。这些可供给药的组合物还可以根据需要制备成缓控释制剂或靶向制剂。
口服给药的剂型可以为片剂和胶囊剂，它们可以含有常规赋形剂如粘合剂像糖浆、糊精、淀粉浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙或甘氨酸；压片润滑剂如硬脂酸镁；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、羟乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素或药学上可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠、水、乙醇等。并且也可用任何药学上可接受的着色剂上色，以改善它们的外观、和/或便于患者辨认产品及单位剂量水平。
根据经验并考虑本领域的标准方法和参考文献，本领域技术人员可以很容易地选择上述各种载体和/或赋形剂并确定其用量。
本发明之II型晶型和/或III型晶型3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷，具有确定的物理形态和理化性质，这种新形态的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷具备了制备药物制剂所需要的确定的理化性质，可压性好、易成型，使得在工业上制备药物时原料成本大大降低，且贮存方便，生产操作更为简便，质量更易控制。
附图的简要说明
图1是实施例1样品的XRD图谱；
图2是实施例1样品的DSC图谱；
图3是实施例2样品的XRD图谱；
图4是实施例2样品的DSC图谱。
实施例样品的测试条件：XRD采用RIGAKU X-射线衍射仪D/Max-IIIA测定，Cu-Ka辐射，2θ＝2-60℃；DSC采用NETZSCH差示扫描量热仪DSC204测定，测量范围0-250℃。更为详细的测试参数详见说明书附图所示。
具体实施方式
【实施例1】II型晶型3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的制备
3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷(polydatin)原料化合物可以采用中国专利申请03117246中描述的方法制备；溶剂乙醇、丙酮分别经重蒸得精制乙醇、精制丙酮。将300g polydatin，加入约1L精制乙醇溶剂中，溶解后过滤，滤液减压浓缩(0.1Mpa，55℃)至约0.5L，趁热加入约1L精制丙酮，混合溶液于4℃冷藏放置，析出固形物抽滤后真空干燥(0.1Mpa，室温)，得II型晶型polydatin约226g。
其XRD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示。
【实施例2】III型晶型3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的制备
3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷(polydatin)原料化合物可以采用中国专利申请03117246中描述的方法制备；溶剂丙酮、乙酸乙酯、正己烷分别经精制得精制丙酮、乙酸乙酯及精制正乙烷。将100g polydatin，加入约1.5L精制丙酮溶剂中，溶解后过滤，滤液减压浓缩(0.1Mpa，55℃)至约0.8L，趁热加入精制乙酸乙酯约0.3L，充分混匀后，加入精制正己烷约1L，混合溶液于4℃冷藏放置，析出固形物抽滤后真空干燥(0.1Mpa，室温)，得III型晶型polydatin约69g。
其XRD谱图如图3所示，DSC谱图如图4所示。
将0.5g III型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷(polydatin)以氮气吹扫，于170±2℃加热0.5hr，真空冷却至室温(0.1Mpa，室温)，产物约0.4g，行XRD及DSC检测。检测结果显示，产物的XRD及DSC谱图与II型晶型polydatin的XRD谱图及DSC谱图完全一致。
【实施例3】固体药物制剂的配制
处方：
 成分   数量
 II型晶型polydatind(实施例1)淀粉乳糖微晶纤维素硬脂酸镁   112g20g40g21g2g
 制成   1000片
制法：上述处方成分按照常规制剂方法进行混合、直接压片。
处方：
 成分   数量
 II型晶型polydatind(实施例1)乳糖糊精淀粉(120目)微粉硅胶3％HPMC   112g40g10g25g3g适量
 制成   1000粒
制法：II型晶型polydatin(实施例1)与淀粉、乳糖、糊精按等量倍增法混合均匀，加入预先配好的HPMC溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约30分钟，18目筛整粒，加入微粉硅胶，混合均匀，装2#胶囊即可。
处方：
 成分   数量
 III型晶型polydatin(实施例2)淀粉糊精蔗糖硬脂酸镁   60g50g60g10g2g
 制成   1000片
制法：上述处方成分按照常规制剂方法进行混合、制粒并压制成片剂。
以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (11)

1、3，4’，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷的II型晶型，当用Cu辐射源进行粉末X-射线衍射时，其衍射图谱包含晶面d-间距为18.2±0.5、5.95±0.2、5.47±0.2、4.97±0.2、3.98±0.2()的特征衍射峰。
2、权利要求1所述的II型晶型还包含晶面d-间距为4.75±0.2、4.43±0.2、4.33±0.2、3.77±0.2、3.70±0.2、3.52±0.2、3.23±0.2()的特征性衍射峰，这些特征峰的相对强度(I/Io)均大于或等于40％。
3、权利要求1或2所述的II型晶型，其特征在于具有差示扫描量热的吸热最大值在237.0±2℃。
4、3，4’，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷的III型晶型，当用Cu辐射源进行粉末X-射线衍射时，其衍射图谱包含晶面d-间距为22.4±0.5、11.3±0.5()的特征衍射峰。
5、权利要求4所述的III型晶型，其特征在于具有约160℃～170℃的放热转变峰以及236.2±2℃的吸热最大值。
6、3，4’，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷的II型晶型的制备方法：所述制备方法是采用乙醇、丙酮混合溶剂作为结晶溶剂，经重结晶获得II型晶型的3，4’，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷。
7、3，4’，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷的III型晶型的制备方法：所述制备方法是采用丙酮、乙酸乙酯、正己烷混合溶剂作为结晶溶剂，经重结晶获得III型晶型的3，4’，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷。
8、一种药物组合物，含有权利要求1所述的II型晶型的3，4’，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9、权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为固体制剂。
10、一种药物组合物，含有权利要求4所述的III型晶型的3，4’，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
11、权利要求10所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为固体制剂。
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