CN1531925A - 一种制备古拉替莫固体制剂的工艺及其固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备古拉替莫固体制剂的工艺及其固体制剂。该工艺是采用古拉替莫原料药使用机械带水研磨，经固液分离、干燥后，制成古拉替莫微粒，并与药学上可接受的辅料混合而制成古拉替莫固体制剂。古拉替莫固体制剂是由古拉替莫原料药和药学上可接受的辅料组成，古拉替莫原料药的微粒的粒径＜150μm，优选古拉替莫微粒的粒径＜74μm。药学上可接受的辅料为微晶纤维素(pH－101)、微晶纤维素(pH－302)、羧甲基淀粉钠，并添加十二烷基磺酸钠等表面活性剂。该古拉替莫固体制剂具有优良的体外的溶出度和体内的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备古拉替莫固体制剂的工艺及其固体制剂。
背景技术
古拉替莫片(Iguratimod Tablfs)是新型非甾体抗炎药，古拉替莫片为通用名，其化学名称为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺{英文名称：N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-Methanesulfonamide}。通常体外的溶出度较低，体内也无法全部吸收。古拉替莫原料药带有极强的静电，采用机械研磨法，静电无法克服，加工后微粉产生的爆喷现象，给工业化生产带来较大的困难；采用固相沉降法，要使用有机溶剂，将带来有机溶剂残留的问题。有关古拉替莫的化学结构、制造方法、用途在日本特开2001-240540的特许公报已有记载，该特许公报公开一种固形制剂的制造方法。该文献记载了古拉替莫具有抗炎症作用，解热镇痛作用，抗关节炎作用及过敏反应，(日本特开平2-49778号)，进而，显示免疫调节作用，对于自身的免疫患的予防、治疗也有作用(日本再公表平6-623714号)。该文献记载，为改善其溶出性，采用机械粉碎的微细化法。但是该化合物由于难溶于水，易带电，其结晶具有凝集，易成块的性质。因此，用机械粉碎的微细化法制剂化的情况下，强烈带电。该文献也没提出在用机械粉碎的微细化法制剂化的情况下，解决易带电的生产问题。而是提出一种固形制剂的制造方法，即在不进行机械粉碎而制造该化合物时，提出一种容易改善固体制剂的容出性的制造方法。将该化合物、结晶纤维素和崩解剂投入造粒机后，加水、混合后，加入结合剂的溶液进行湿式造料。
发明内容
本发明的目的是提供一种为提高古拉替莫固体制剂在体外的溶出度和体内的生物利用度的制备工艺。
本发明的另一个目的是提供一种具有高剪切力的辅料、并具有优良的体外的溶出度和体内的生物利用度的古拉替莫固体制剂。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种制备古拉替莫固体制剂的工艺，该工艺是采用古拉替莫原料药使用机械带水研磨，经固液分离、干燥后，制成古拉替莫微粒，并与药学上可接受的辅料混合而制成古拉替莫固体制剂。
因古拉替莫原料药在水中不溶，采用带水研磨的方法。其中，对水量并没有特殊的限定，只要能满足古拉替莫原料药侵入水中，能够采用带水研磨的方法所要求的水量即可，一般情况下，水：古拉替莫原料药之比≥10(Wt/Wt)；优选范围，水：古拉替莫原料药之比为10～200(Wt/Wt)。使用胶体磨或球磨机将古拉替莫原料药带水研磨，经固液分离、干燥后，制成古拉替莫微粒。其中，固液分离可以采取滤过、抽干法，或离心分离法。干燥的温度根据要被干燥的物料的重量和干燥的时间而定，一般为50℃至80℃。
在本发明的制备古拉替莫固体制剂的工艺中，所制成的古拉替莫微粒的粒径＜150μm。
在本发明的制备古拉替莫固体制剂的工艺中，所制成的古拉替莫微粒的优选粒径＜74μm。
在本发明的制备古拉替莫固体制剂的工艺中，所制成的古拉替莫固体制剂可以是固体制剂中的任意的一种，如：片剂或胶囊等。
一种古拉替莫固体制剂，是由古拉替莫原料药和药学上可接受的辅料组成，所述的古拉替莫原料药的微粒的粒径＜150μm。
在本发明的古拉替莫固体制剂中，所述的古拉替莫微粒的优选粒径＜74μm。
在本发明的古拉替莫固体制剂中，所述的的古拉替莫固体制剂可以是固体制剂中的任意的一种，如：片剂等。
在本发明的古拉替莫片剂中，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素(PH-101)、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素(PH-302)、十二烷基磺酸钠、硬酯酸镁，并与古拉替莫原料的重量配比为：
古拉替莫 24-26份
微晶纤维素(PH-101) 70-75份
羧甲基淀粉钠 36-38份
微晶纤维素(PH-302) 45-47份
十二烷基磺酸钠 1.9-3.8份
硬酯酸镁 1.9-2.1份。
在本发明的古拉替莫片剂中，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素(PH-101)、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素(PH-302)、硬酯酸镁，并与古拉替莫原料的重量配比为：
古拉替莫 24-26份
微晶纤维素(PH-101) 74-76份
羧甲基淀粉钠 36-38份
微晶纤维素(PH-302) 45-47份
硬酯酸镁 1.9-2.1份。
本发明的优点是：本发明的制备古拉替莫固体制剂的工艺对原料药进行微粒化处理，并在古拉替莫固体制剂中选用具有高剪切力的辅料，提高古拉替莫固体制剂在体外的溶出度和体内的生物利用度，获得了优良的结果。
具体实施方式
实施例1
采用带水研磨的方法，水的重量是古拉替莫原料药的重量的20倍，使用胶体磨或球磨机将古拉替莫原料药带水研磨，制成粒度＜74μm的微粒，过200目筛，滤过，抽干，60℃干燥，即得微粒化的古拉替莫原料药。
按下述处方1备料
古拉替莫原料药 25g
微晶纤维素(PH-101) 70.7g
羧甲基淀粉钠 37g
微晶纤维素(PH-302) 46.6g
十二烷基磺酸钠 3.7g
硬酯酸镁 2g
将微晶纤维素(PH-101)、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬酯酸镁过100目筛；将微晶纤维素(PH-302)过80目筛。将处方量的微晶纤维素(PH-101)、十二烷基硫酸钠及半量的羧甲基淀粉钠混匀，过80目筛3遍。用分部稀释法将古拉替莫与上述混匀的辅料研磨再混匀，过60目筛三次。加20％HPMC60％的乙醇溶液适量，以20目筛制粒。置60℃干燥，以30目筛整粒，再加其余辅料：处方量的微晶纤维素(PH-302)、硬酯酸镁，及半量羧甲基淀粉钠，混合均匀，过20目筛3次。压片，制成1000片的片剂。
实施例2
除采用处方2之外，其余的和实施例1相同。
处方2
古拉替莫原料药 25g
微晶纤维素(PH-101) 72.4g
羧甲基淀粉钠 37g
微晶纤维素(PH-302) 46.6g
十二烷基磺酸钠 2g
硬酯酸镁 2g
制成1000片。
实施例3
除采用处方2和辅料不采用十二烷基磺酸钠进行制片剂之外，其余的和实施例1相同。
按下述处方3备料
古拉替莫原料药 25g
微晶纤维素(PH-101) 74.4g
羧甲基淀粉钠 37g
微晶纤维素(PH-302) 46.6g
硬酯酸镁 2g
制成1000片。
各实施例所制成的片剂的溶出度见表1
表1 各实施例溶出度数据(60min)
| 实施例 | 1 | 2 | 3 |
| 溶出率(％) | 101.2 | 95.6 | 95.2 |
各实施例所制成片的硬度(kg)均在5～6kg。如表1所示，各实施例所制成的片剂均具有优良的溶出度。
本发明的工艺所制备的古拉替莫固体制剂在体内的吸收情况见如下的说明。
采用实施例1的片剂对原料的生物利用度考察。说明本发明的古拉替莫片剂对原料的生物利用度(F)达131.2％，试验结果见下表2。
表2
| 剂型 | AUC(μg.h/ml) | Cmax(μg/ml) | Tpeak(h) |
| 原料 | 13.069 | 1.161 | 3.0 |
| 片剂 | 17.149 | 1.415 | 4.0 |
本发明的古拉替莫片剂对原料的生物利用度F＝131.2％，获得了优良的结果。
Claims (9)
1、一种制备古拉替莫固体制剂的工艺，其特征在于：该工艺是采用古拉替莫原料药使用机械带水研磨，经固液分离、干燥后，制成古拉替莫微粒，并与药学上可接受的辅料混合而制成古拉替莫固体制剂。
2、根据权利要求1所述的制备古拉替莫固体制剂的工艺，其特征在于：所制成的古拉替莫微粒的粒径＜150μm。
3、根据权利要求2所述的制备古拉替莫固体制剂的工艺，其特征在于：所制成的古拉替莫微粒的粒径＜74μm。
4、根据权利要求1所述的制备古拉替莫固体制剂的工艺，其特征在于：所制成的古拉替莫固体制剂为片剂或胶囊。
5、一种古拉替莫固体制剂，是由古拉替莫原料药和药学上可接受的辅料组成，其特征在于：所述的古拉替莫原料药的微粒的粒径＜150μm。
6、根据权利要求5所述的古拉替莫固体制剂，其特征在于：所述的古拉替莫微粒的粒径＜74μm。
7、根据权利要求5或6所述的古拉替莫固体制剂，其特征在于：所述的的古拉替莫固体制剂为片剂。
8、根据权利要求7所述的古拉替莫固体制剂，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素(PH-101)、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素(PH-302)、十二烷基磺酸钠、硬酯酸镁，并与古拉替莫原料的重量配比为：
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羧甲基淀粉钠 36-38份
微晶纤维素(PH-302) 45-47份
十二烷基磺酸钠 1.9-3.8份
硬酯酸镁 1.9-2.1份。
9、根据权利要求7所述的古拉替莫固体制剂，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素(PH-101)、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素(PH-302)、硬酯酸镁，并与古拉替莫原料的重量配比为：
古拉替莫 24-26份
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羧甲基淀粉钠 36-38份
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硬酯酸镁 1.9-2.1份。
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