BR112017027636B1 - Composições nutricionais líquidas ou semilíquidas e composições nutricionais - Google Patents

Composições nutricionais líquidas ou semilíquidas e composições nutricionais Download PDF

Info

Publication number
BR112017027636B1
BR112017027636B1 BR112017027636-4A BR112017027636A BR112017027636B1 BR 112017027636 B1 BR112017027636 B1 BR 112017027636B1 BR 112017027636 A BR112017027636 A BR 112017027636A BR 112017027636 B1 BR112017027636 B1 BR 112017027636B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
liquid
composition
malnutrition
present
muscle
Prior art date
Application number
BR112017027636-4A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112017027636A2 (pt
Inventor
Gerben Carolus Martinus Zondag
Reinder STRIJKER
Original Assignee
Vitalnext B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56345097&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112017027636(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vitalnext B.V. filed Critical Vitalnext B.V.
Publication of BR112017027636A2 publication Critical patent/BR112017027636A2/pt
Publication of BR112017027636B1 publication Critical patent/BR112017027636B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A23L33/155—Vitamins A or D
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/19—Dairy proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/40—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products free-flowing powder or instant powder, i.e. powder which is reconstituted rapidly when liquid is added
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

COMPOSIÇÕES NUTRICIONAIS LÍQUIDAS OU SEMILÍQUIDAS E FORMULAÇÃO EM PÓ. A presente invenção se refere às composições nutricionais líquidas ou semilíquidas inovadoras e pós para gerar tais composições nutricionais líquidas ou semilíquidas, que são benéficas no tratamento de desnutrição e distúrbios relacionadas à desnutrição, tais como a perda de peso e perda muscular. Quando administrados regularmente, as composições nutricionais, de acordo com a presente invenção, contribuem para a reversão de desnutrição e distúrbios relacionadas à desnutrição, tal como a perda de peso e/ou atrofia muscular.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere ao campo da medicina e da nutrição. Mais em especial, a presente invenção se refere aos meios e aos métodos para o tratamento da desnutrição que podem ser o resultado de uma doença. A presente invenção ainda se refere às composições nutricionais para a administração enteral e suplementos, e às combinações específicas de compostos em tais composições nutricionais e suplementos, para o tratamento de pacientes que sofrem de desnutrição e complicações relacionadas a elas, tal como a perda de peso corporal e atrofia muscular.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A desnutrição é um estado de nutrição em que uma deficiência, excesso ou desequilíbrio de energia, proteína e outros nutrientes causam efeitos adversos mensuráveis na forma do tecido / corpo (formato, tamanho e composição do corpo), função e resultado clínico (Stratton RJ et al. 2003. Disease-related malnutrition: an evidence based approach to treatment. Wallingford: CABI Publishing). Com um envelhecimento da população em todo o mundo, a desnutrição relacionada as doenças é um fenômeno crescente e um aumento da preocupação da saúde pública. Somente na Europa, cerca de 33 milhões de pacientes sofrem de doenças ou desnutrição relacionada à idade (Ljungqvist O et al., 2010. The European fight against malnutrition. Clin. Nutr 29: 149-150). A desnutrição afeta todas as faixas etárias, mas as pessoas idosas especialmente estão em risco: o risco de desnutrição é 40% superior em pessoas com mais de 65 anos do que nas pessoas com menos de 65 anos. Foi determinado que as pessoas hospitalizadas especialmente estão em risco: um em cada quatro pacientes admitidos em hospitais estão em risco de desnutrição ou já estão desnutridos, e até 90% dos residentes em cuidados de longo prazo estão em risco. A desnutrição também é comum em uma variedade de grupos de pacientes e especialmente é prevalente em pessoas com câncer ou AIDS. A desnutrição principalmente é causada através da ingestão e/ou absorção inadequada de alimentos e de nutrientes; os efeitos da doença e do tratamento ainda podem contribuir para o desenvolvimento da desnutrição. Os pacientes hospitalizados muitas vezes não atendem às suas necessidades diárias de energia, proteínas e micronutrientes. Com isso, aumenta as taxas de complicações, morbidade, mortalidade, readmissão hospitalar e duração da internação hospitalar. A desnutrição relacionada a doenças afeta negativamente todos os órgãos do corpo com consequências potencialmente graves a nível físico e psicossocial que contribuem para o aumento da morbidade e mortalidade (Elia M e Russell C. 2009. Combating malnutrition: recommendations for action. Relatório a partir do Grupo sobre Desnutrição. Dirigido pela Associação Britânica de Nutrição Parenteral e Enteral, BAPEN, Redditch). Obviamente, o aumento nos casos de desnutrição resulta em maiores custos de tratamento e custos associados à sociedade. Apesar dos problemas aparentes relacionados à desnutrição, e que os custos diretos e indiretos relacionados à desnutrição são significativos, muitas vezes é negligenciado, não detectado e não tratado. Por conseguinte, existe uma necessidade constante de monitorar a desnutrição e os métodos e meios para a detecção, e para o tratamento da desnutrição e os efeitos graves que muitas vezes resultam.
[003] A desnutrição afeta a função e a recuperação de todo o sistema orgânico, incluindo o sistema imunológico, funções gastrointestinais e cardiorrespiratórias, mas principalmente e na maioria das vezes prejudica a massa muscular e a função. A perda de peso devido ao esgotamento de gordura e massa muscular, incluindo a massa de órgãos, muitas vezes é o sinal mais óbvio de desnutrição. A função muscular reduz antes de ocorrerem alterações na massa muscular, sugerindo que a ingestão de nutrientes alterada apresenta um impacto importante independente dos efeitos sobre a massa muscular. De maneira similar, os aprimoramentos na função muscular com o suporte nutricional ocorrem mais rapidamente do que podem ser explicados através da substituição da massa muscular isoladamente (Stratton RJ et al., 2003. Disease- related malnutrition: an evidence based approach to treatment. Wallingford: CABI Publishing; Green CJ 1999. Existence, causes and consequences of disease- related malnutrition in the hospital and the community, and clinical and financial benefits of nutrition intervention. Clin Nutr 18: 3-28). A regulação negativa do bombeamento de membrana celular dependente de energia, ou adaptação redutora, é uma explicação para essas descobertas. Isso pode ocorrer após um curto período de falta de alimentação. Se, no entanto, a ingestão dietética é insuficiente para atender aos requisitos durante um período de tempo mais prolongado, o corpo extrai suas próprias reservas funcionais nos tecidos e inicia a ruptura do tecido do músculo esquelético para o fornecimento de aminoácidos e das provisões de glucagon e do tecido adiposo para obter energia suficiente. A redução da massa muscular, em geral, conduz a uma redução da atividade física, ampliando ainda mais os efeitos nocivos da desnutrição na massa e função muscular. A redução da massa muscular cardíaca também é observada em indivíduos desnutridos, levando à redução da potência cardíaca e um impacto correspondente na função renal através da redução da perfusão renal e da taxa de filtração glomerular. Além disso, a função muscular respiratória e diafragmática prejudicada reduz a pressão da tosse, conduzindo a dificuldades em expelir os pulmões das secreções e atrasando a recuperação a partir das infecções do trato respiratório.
[004] Uma nutrição adequada também é importante para preservar a função gastrointestinal: a desnutrição crônica resulta em alterações nas funções exócrinas do pâncreas e da bexiga, fluxo sanguíneo intestinal, arquitetura das vilosidades e permeabilidade intestinal. O cólon perde sua capacidade de reabsorver a água e eletrólitos, e a secreção de íons e de fluidos ocorre no intestino delgado e grosso. Isso pode resultar em diarreia, que está associada a uma taxa de mortalidade ainda superior em pacientes já debilitados e desnutridos.
[005] A falta de nutrientes suficientes também foi descrita por retardar a cicatrização de feridas em pacientes cirúrgicos desnutridos e em afetar negativamente o sistema imunológico, por conseguinte, aumentando o risco de infecção devido à imunidade mediada por células e citocinas, complemento e função fagocitária. Além dessas consequências físicas, a desnutrição também resulta em efeitos psicossociais tais como a apatia, depressão, ansiedade e autonegligência, agravando ainda mais o progresso da doença.
[006] Uma das desvantagens das composições nutricionais do estado da técnica conhecida é que muitos desses suplementos, ou tais alimentos funcionais, são compostos de compostos que, isoladamente, podem atribuir uma melhor saúde, mas para os quais se desconhece o que os efeitos de curto e longo prazo são na reversão da desnutrição. Os dados científicos de suporte, em geral, são deficientes (ou não estão publicados). Além disso, muitos dos ingredientes nas composições do estado da técnica conhecida em geral, são os alimentos disponíveis que podem ser combinados e oferecidos à venda sem restrições em termos de aprovação governamental e sem quaisquer requisitos de dados científicos que irão apoiar os efeitos positivos reivindicados. Existe uma forte necessidade de composições nutricionais eficazes no tratamento da desnutrição, em que os efeitos em relação à desnutrição são suportados através de dados científicos sólidos e não apenas com base em pensamentos gerais sobre o que pode ou não ser considerado “saudável”.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[007] Um dos objetos da presente invenção é fornecer novas composições nutricionais que podem ser utilizadas para o tratamento da desnutrição e que causam o aumento no peso corporal e/ou revertem os efeitos devastadores da atrofia muscular, em que tais composições são testadas em experiências científicas sólidas e conclusões em relação aos seus efeitos são com base em dados científicos significativos.
[008] Um primeiro aspecto da presente invenção fornece uma composição nutricional líquida ou semilíquida que compreende: de 70 a 200 mg/mL de proteínas lácteas, de 30 a 45 ng/mL de vitamina D ou um seu derivado; e de 0,2 a 0,8 mg/mL de ácido ursólico; em que a proporção de caseína:soro em ditas proteínas lácteas varia a partir de 20:80 a 80:20 e em que de 30 a 45% do teor total de aminoácidos é uma mistura de leucina, isoleucina e valina. Em uma realização de preferência (ou realizações), a proporção de caseína:soro é de cerca de 60:40 e/ou a composição da presente invenção é substancialmente livre de outras proteínas além da caseína e do soro e/ou as proteínas lácteas de concentração são cerca de 100 mg/mL e/ou a concentração de ácido ursólico é de cerca de 0,35 mg/mL e/ou a concentração de vitamina D ou um seu derivado é de cerca de 37,5 ng/mL.
[009] A presente invenção também se refere a uma composição nutricional líquida ou semilíquida que compreende os constituintes com suas respectivas concentrações conforme listado na Tabela II conforme descrito no presente e que ainda compreende de 0,2 a 0,8 mg/mL de ácido ursólico.
[010] A presente invenção também se refere a uma formulação em pó que compreende as proteínas lácteas, vitamina D ou um seu derivado, ácido ursólico e opcionalmente uma pré-mistura de aminoácidos que compreende a leucina livre, isoleucina livre e valina livre; tudo em quantidades adequadas que, quando combinadas com um veículo adequado (tal como a água ou outro veículo líquido ou semilíquido adequado), produz uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção. Ainda em outra realização, a presente invenção se refere a uma formulação em pó que compreende uma pré- mistura de aminoácidos que compreende a leucina livre, isoleucina livre e valina livre; vitamina D ou um seu derivado; e ácido ursólico; tudo em quantidades adequadas que, quando combinadas com um produto que contém as proteínas lácteas, tais como o leite, queijo quark, manteiga, iogurte e similares, produz uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção.
[011] A presente invenção também se refere a uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção, ou a uma formulação em pó seco, de acordo com a presente invenção, para a utilização no tratamento de um paciente que sofre de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular. Conforme descrito na presente invenção, a desnutrição neste caso, de preferência, se refere à subnutrição. A presente invenção também se refere a uma formulação em pó, de acordo com a presente invenção, na fabricação de um medicamento para o tratamento de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[012] Estes e outros aspectos da presente invenção são evidentes a partir de e serão elucidados com referência às realizações descritas a seguir. Nas Figuras, os efeitos do assunto reivindicado ainda são fundamentados.
[013] A Figura 1 mostra o esboço esquemático do projeto do estudo da experiência de realimentação de falta de alimentação do Exemplo 1. Neste estudo, os animais receberam uma dieta restrita (60% da ingestão diária normal) durante uma quantidade determinada de tempo (fase de falta de alimentação) para a indução de um estado de desnutrição, em que os animais perderam cerca de 25% do peso corporal. Na fase de realimentação a seguir, as dietas restritas foram suplementadas com alimentação regular de rato (“ração”) até seus níveis normais de ingestão (100%) ou com quantidades equivalentes do produto de nutrição médica Nutridrink Compact Protein (Nutridrink CP, Nutricia, Países Baixos) ou a composição inovadora da presente invenção, referida como Vital01. Os animais não famintos, mantidos em uma dieta normal de 100%, serviram como grupo de controle para este estudo. Desde o início da fase de realimentação, foram realizadas medidas diárias para o peso corporal total e massa magra do corpo para todos os grupos. O final do estudo (e.o.s.) foi definido como o dia em que os primeiros animais em qualquer dos grupos de realimentação atingiram o peso corporal normal, isto é, o peso corporal médio de animais de controle não famintos. As amostras de linha de base ou de referência foram coletadas em um ponto de tempo relevante: no início do estudo, no término da fase de falta de alimentação e no término do estudo. São apresentados diferentes grupos dentro da experiência com seus respectivos números de animais, a linha de tempo experimental e a composição de realimentação que foi fornecida. No painel inferior, um “x” indica que ação foi tomada nesse dia de estudo especial. t = 0 é o primeiro dia do período de falta de alimentação durante o qual os grupos de 3 a 6 foram limitados em sua ingestão diária de energia a 60% de sua ingestão regular (a ingestão alimentar regular foi determinada nas duas semanas anteriores antes da falta de alimentação) conforme indicado através da flecha grossa. Este período durou duas semanas e incluiu o dia 13 (t = 13). No dia 14 (t = 14), a realimentação iniciou para os Grupos de 4 a 6. Os animais de controle do Grupo 1 foram sacrificados no dia 1 (t = 1) para obter os níveis de linha de base para a massa, peso e características musculares. Os animais de controle no Grupo 2 foram mantidos em uma dieta regular de 100% durante todo o estudo e foram sacrificados no término do estudo (t = e.o.s.) para obter os valores de referência para o peso corporal e características musculares. Para estudar os efeitos da falta de alimentação no peso corporal e nas características musculares, os animais do Grupo 3 foram sacrificados no dia 14 no término do período de falta de alimentação.
[014] A Figura 2 mostra o declínio no peso corporal total dos ratos, em média para todos os animais nos Grupos de 3 a 6 (que foram mantidos na dieta de 60% em kcal durante duas semanas) em comparação com os animais não famintos no Grupo de controle 2 (recebendo sua ingestão diária de 100 kcal por ano). No dia 13, os ratos perderam cerca de 25% de seu peso corporal total em todos os grupos de falta de alimentação. Também foi mostrado que esta perda de peso foi significativa (valor de P < 0,05).
[015] A Figura 3 mostra o efeito sobre o peso corporal total (em gramas) após a realimentação com quantidades normais de alimentação padrão de rato (dieta Ssniff R/M, 100% de controle de ração) e a composição inovadora da presente invenção, referida como Vital01. Por razões de comparação, a formulação de Nutridrink CP comercialmente disponível e amplamente prescrita foi fornecida a um grupo de animais. De maneira surpreendente, e superando as expectativas iniciais dos Depositantes, os animais que receberam o Vital01 ganharam peso corporal muito mais rápido do que o esperado. Enquanto a metade dos animais no grupo Vital01 atingiu o peso corporal normal, já após 5 dias de realimentação (em média, 96% da perda de peso foi recuperada), os animais no grupo de controle na ração haviam recuperado apenas 47% da perda de peso, enquanto os animais no Nutridrink CP recuperaram apenas 65% da perda de peso dentro de 5 dias após a realimentação em média. Para maximizar a janela de análise, foi decidido começar a sacrificar os animais após 6 dias de realimentação (correspondente a t = 20 no projeto original do estudo, conforme ilustrado na Figura 1).
[016] A Figura 4 mostra os efeitos sobre a massa magra do corpo (em gramas) após a realimentação com 100% de ração normal (controle) e as composições de Nutridrink CP e Vital01. Novamente, a realimentação da composição Vital01 resultou em um ganho mais rápido de massa magra do corpo em comparação com o Nutridrink CP e 100% de controle de ração.
[017] A Figura 5 é um diagrama de barras que mostra a massa (em gramas) do músculo do quadríceps após a realimentação e sacrifício. As barras representam (da esquerda para a direita): a linha de base da ração, o grupo de perda de músculo, 100% do grupo de controle realimentado de ração, o grupo Nutridrink CP e o grupo Vital01. O aumento da massa observada em todos os grupos de realimentação foi significativo em relação ao grupo de perda muscular, enquanto que apenas para o grupo Vital01, o aumento na massa do quadríceps observado foi significativo em comparação com 100% do grupo de controle de ração.
[018] A Figura 6 é um diagrama de barras que mostra a massa (em gramas) do músculo gastrocnêmico após o sacrifício e após a realimentação. As barras representam (da esquerda para a direita): a linha de base da ração, o grupo de perda de músculo, 100% do grupo de controle de ração, o grupo Nutridrink CP e o grupo Vital01. O aumento da massa observada em todos os grupos de realimentação foi significativo em relação ao grupo de perda muscular, enquanto o aumento da massa gastrocnêmica observada no grupo Vital01 foi significativo em relação a 100% do grupo de controle de ração e ao grupo Nutridrink CP.
[019] A Figura 7 é um diagrama de barras que mostra a massa (em gramas) do músculo sóleo após o sacrifício e após a realimentação. As barras representam (da esquerda para a direita): a linha de base de ração, o grupo de perda de músculo, 100% do grupo de controle de ração, o grupo Nutridrink CP e o grupo Vital01. Não foi observada diferença significativa na massa deste músculo específico entre os diferentes grupos de realimentação. A massa do músculo retornou aos níveis normais após a realimentação em todos os grupos de realimentação.
[020] A Figura 8 é um diagrama de barras que mostra a massa (em gramas) do músculo tibial após o sacrifício e após a realimentação. As barras representam (da esquerda para a direita): a linha de base de ração, o grupo de perda de músculo, 100% do grupo de controle de ração, o grupo Nutridrink CP e o grupo Vital01. Embora o aumento de massa nos grupos Nutridrink CP e Vital01 em relação a 100% do grupo de controle de ração foi medido, nenhuma diferença significativa na massa desse músculo específico foi observada entre os diferentes grupos de realimentação.
[021] A Figura 9 é um diagrama de barras que mostra a massa (em gramas) do fígado após o sacrifício e após a realimentação. As barras representam (da esquerda para a direita): a linha de base de ração, o grupo de perda de músculo, 100% do grupo de controle de ração, o grupo Nutridrink CP e o grupo Vital01. O fígado perdeu uma massa significativa após a falta de alimentação e recuperou a massa após a realimentação em todos os grupos de realimentação, alcançando níveis quase normais imediatamente pouco antes do sacrifício. Nenhuma diferença no aumento da massa do fígado foi observada entre os diferentes grupos de realimentação.
[022] A Figura 10 mostra os cálculos estatísticos para as diferenças entre os grupos no peso corporal e no peso muscular no SPSS utilizando um teste não paramétrico de Kruskall-Wallis seguido por Mann- Whitney. Os valores de P para a comparação do peso corporal (n = 10) entre os grupos no dia 0 (protocolo de realimentação inicial) até o dia 6 (sacrifício) são fornecidos. Observe que um pequeno valor de P (< 0,05) significa que as diferenças no peso corporal que foram medidas são improváveis devido à amostragem aleatória.
[023] A Figura 11 mostra os cálculos estatísticos empregados para as medições de massa muscular em todos os grupos. É importante ressaltar que o aumento da massa muscular em animais tratados com o Vital01 é significativamente melhor que o comparador Nutridrink CP (indicado na Tabela através de um asterisco).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[024] Uma boa nutrição é uma parte vital dos cuidados. Um bom cuidado nutricional engloba a varredura nutricional para identificar os pacientes com risco nutricional e planejamento de cuidados para assegurar que os pacientes recebam a nutrição correta, no momento correto. A intervenção nutricional possui muitas formas, a partir de alimentos apetitosos e nutritivos, para auxiliar as pessoas a comerem e a beberem para oferecer o suporte à nutrição artificial sob medida.
[025] A “desnutrição”, conforme utilizado no presente, é definida como um estado de nutrição em que uma deficiência, excesso ou desequilíbrio de energia, proteína e outros nutrientes causam efeitos adversos mensuráveis na forma do tecido / corpo (formato, tamanho e composição do corpo), função e resultado clínico. Embora esta definição, em geral, se refere à supernutrição (sobrepeso / obesidade) ou à subnutrição, os métodos e os meios da presente invenção predominantemente e de maior preferência são aplicados para o tratamento da subnutrição. Em outras palavras, a desnutrição, conforme utilizado no presente, se refere à subnutrição. A desnutrição ainda engloba o conceito adicional de risco nutricional, que reflete a prática comum em que esses termos frequentemente são utilizados indistintamente.
[026] A “nutrição médica” é um termo utilizado para descrever (comercialmente) os produtos disponíveis para o suporte nutricional, incluindo os suplementos nutricionais orais (ONS, vide definição abaixo), alimentação de tubo enteral e nutrição parenteral. A nutrição médica atende aos requisitos nutricionais do paciente que, em geral, não são atendidos pela dieta normal. Ele influencia o estado imunológico, bioquímico e metabólico do paciente e, por conseguinte, fornece os benefícios clínicos significativos. De preferência, o ONS utiliza ingredientes à base de alimentos com registros de segurança bem estabelecidos e estão de acordo com as diretrizes europeias de FSMP (Foods for Special Medical Purposes).
[027] A “nutrição enteral”, conforme utilizado no presente, em geral, se refere a qualquer método de alimentação que utilize o trato gastrointestinal para fornecer parte ou todos os requisitos calóricos e nutrientes de uma pessoa. Pode incluir uma dieta oral normal, a utilização de suplementos nutricionais orais ou a entrega de parte ou de todos os requisitos diários através da alimentação por tubo por meio de diferentes rotas, tal como a nasoentérica, nasogástrica, nasoduodenal, nasojejunal, retal ou através de tubos percutâneos.
[028] A “avaliação nutricional” se refere a uma avaliação detalhada, mais específica e aprofundada do estado nutricional de um paciente, normalmente através de um indivíduo / clínico com conhecimentos nutricionais (por exemplo, um nutricionista, clínico que estuda a nutrição ou um técnico em enfermagem nutricional) ou através de uma equipe de suporte nutricional. Em geral, isso será realizado no caso de problemas nutricionais identificados através do processo de triagem ou quando existir incerteza sobre o curso adequado de ação. O processo de avaliação possibilita desenvolver planos de cuidados nutricionais mais específicos para o paciente individual. De preferência, de acordo com a presente invenção, a avaliação nutricional inclui a avaliação do estado ou risco do paciente em relação à atrofia muscular, para os quais os tratamentos específicos podem ser necessários. O indicativo de uma desnutrição, por exemplo, é a ocorrência de um baixo índice de massa corporal (IMC), perda de peso não intencional, perda de apetite e ingestão alimentar que parece insuficiente para atender aos requisitos médios e normais. A força muscular e/ou atrofia pobre também são indicativos de desnutrição ou de intervenção nutricional.
[029] Quando a desnutrição é notada, em geral, é seguida através de um programa de cuidados que inclui uma série de atividades, incluindo a triagem nutricional, planejamento de cuidados, intervenções nutricionais (alimentação, ONS, alimentação de tubo e/ou parenteral) e acompanhamento destinado a garantir que as necessidades nutricionais do paciente sejam regularmente avaliadas, atendidas e revisadas. A desnutrição grave (subnutrição grave), em geral, é clinicamente óbvia. No entanto, pode existir incerteza quanto ao reconhecimento de menores graus de desnutrição e eventos que ocorrem como consequência da desnutrição, tais como a atrofia muscular e outras doenças e distúrbios relacionados à desnutrição. Na ausência de critérios universalmente aceitos para identificar a desnutrição com sensibilidade elevada e especificidade, o conceito de risco nutricional é invocado. O risco é uma medida de probabilidade de que a desnutrição e/ou atrofia muscular estejam presentes ou prováveis de se desenvolver. Também reflete o risco de resultado desfavorável em decorrência de deterioração do estado nutricional. Um paciente que sofre de desnutrição e distúrbios relacionados à desnutrição, tal como a perda de peso corporal e/ou atrofia muscular, em geral, são referidos como indivíduos humanos que sofrem de desnutrição (e/ou atrofia muscular) que precisam de tratamento. A varredura nutricional é um procedimento rápido, simples e geral utilizado por profissionais de enfermagem, médicos ou outros, para detectar aqueles em risco de sofrer de problemas nutricionais, de maneira que a ação possa ser tomada, de preferência administrando as composições da presente invenção ou, em outro aspecto, fornecendo os métodos de tratamento conforme descritos no presente. A varredura, em geral, deve ser repetida em intervalos.
[030] O “suporte nutricional”, em geral, se refere ao suporte que inclui os alimentos, ONS (tais como aqueles da presente invenção), alimentação por tubo e nutrição parenteral.
[031] Os “suplementos nutricionais orais” (ONS), conforme utilizados no presente, são os produtos nutrientes múltiplos líquidos, semissólidos, semilíquidos ou em pó (que podem ser dissolvidos para formar um (semi-)líquido) que fornecem os macronutrientes e micronutrientes, de preferência, com o objeto do aumento da ingestão nutricional oral e que contribuem para o tratamento de distúrbios, que foram resultados da desnutrição (subnutrição). De preferência, os ONS são nutricionalmente completos e, de preferência, também podem ser utilizados como a única fonte de nutrição. Os ONS são distintos dos suplementos dietéticos que fornecem as vitaminas, minerais e/ou elementos residuais em um formato de pílula (também conhecido como osuplementos alimentares). Ao produzir as composições tais como aquelas da presente invenção, deve ser considerado as diretrizes europeias de FSMP, conforme descrito na Diretiva da Comissão 1999/21/CE, de 25 de março de 1999, em relação aos alimentos dietéticos para os propósitos médicos especiais (conforme alterado através da Diretiva 2006/141/CE) que estabelece as regras para a composição e rotulagem de alimentos especificamente formulados, processados e destinados à gestão dietética de doenças, distúrbios ou condições médicas de indivíduos que estão sendo tratados sob supervisão médica. Esses alimentos são destinados à alimentação exclusiva ou parcial de pessoas cujos requisitos nutricionais não podem ser atendidos através de alimentos normais. Naturalmente, as composições nutricionais da presente invenção podem compreender os compostos e agentes que estão (ou podem estar) presentes em determinados suplementos dietéticos e alimentares específicos e, em geral, disponíveis. Em outras palavras, a presença de um composto que é frequentemente administrado como ingrediente de um suplemento dietético ou em um suplemento alimentar (tais como as vitaminas) não torna as composições nutricionais da presente invenção em um suplemento dietético ou um suplemento alimentar.
[032] Deve ser entendido que a definição de “semilíquido” se refere a uma substância que está fluindo, mas pode estar lentamente fluindo como um xarope ou que possui uma textura macia tal como o queijo quark ou manteiga (macia) ou um milkshake firme. Em qualquer caso, uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção, pode ser administrada por meio de rotas entéricas, de preferência, de maneira oral e de uma forma adequada, talvez mesmo a pedido do paciente em uma forma que o paciente prefira.
[033] Em geral, é considerado que o fornecimento de ONS é uma estratégia efetiva para a gestão da desnutrição em pacientes hospitalizados, pessoas idosas e pessoas subnutridas. Foi demonstrado para aprimorar a ingestão nutricional, para aumentar ou atenuar a perda de peso e para aprimorar a função ou atividades da vida diária. No entanto, também foi descoberto que a ingestão de ONS sofre de baixa adesão (também conhecida como “disposição”), um termo utilizado para descrever o quão bem um paciente está seguindo o conselho ou plano de tratamento. As razões para essa adesão fraca são variadas. Por exemplo, muitas formulações de nutrição médica são simplesmente insípidas ou possuem um gosto que é considerado como “ruim” por muitos. Outro aspecto que contribui para a disposição ruim é o esvaziamento gástrico lento e o nível elevado de saciedade que os indivíduos experimentam após tomar uma dose de formulações de nutrição médica atualmente disponíveis. A ingestão pobre de alimentos e nutrientes devido à deficiência é o principal motivo de desnutrição, por exemplo, os pacientes com câncer podem sofrer alteração do gosto, náuseas e anorexia devido ao tratamento; os pacientes com acidente vascular cerebral ou outras condições neurológicas podem sofrer de problemas de deglutição ou problemas de auto alimentação. Outras causas são a confusão, distúrbios baixos de humor e ansiedade, problemas de mastigação e de deglutição, dor, vômitos, sensação de satisfação rápida, falta de alerta, boca seca, constipação, indigência, autonegligência, demência, privação e poucas escolhas alimentares. As principais consequências físicas e psicossociais da desnutrição são prejudicadas por respostas imunes, comprometimento da força muscular e fadiga, inatividade, regulação prejudicada da temperatura, cicatrização prejudicada de feridas, capacidade prejudicada para regular os eletrólitos e fluidos e comprometimento do funcionamento psicossocial. A inatividade grave e força muscular prejudicada frequentemente são observadas em pacientes que não podem deixar suas camas. Um resultado bem conhecido de estar acamado durante um período prolongado de tempo é a deterioração muscular, a perda de músculo, em geral, denominado de “atrofia muscular”. A falta de alimentação (desnutrição severa) e a não utilização dos músculos opcionalmente sempre conduzem à atrofia muscular. Por conseguinte, embora um paciente possa ou não apresentar uma ingestão nutricional adequada, o fato do paciente estar acamado e incapaz de se exercitar o suficiente, pode resultar e certamente irá aumentar a aparência da atrofia muscular. A presente invenção fornece os métodos e meios para neutralizar e/ou prevenir a atrofia muscular, seja devido a desnutrição e/ou devido a não utilização prolongada dos músculos, por exemplo, no caso de pacientes que precisam permanecer na cama e não podem utilizar seus músculos o suficiente. As composições nutricionais da presente invenção possuem uma composição proteica que, em geral, assegura uma liberação mais rápida do estômago do que os produtos conhecidos no estado da técnica, predominantemente devido ao teor elevado de soro. O teor elevado de caseína faz com que em condições de pH inferior, tal como no estômago, o produto endurece e precipita. A abundância relativa elevada de proteína de soro nas composições nutricionais da presente invenção causa uma menor precipitação no estômago e uma entrada mais rápida no intestino. Este efeito faz com que as pessoas tendam a se sentir menos “cheias”, após tomar as composições nutricionais da presente invenção, em comparação com os suplementos nutricionais do estado da técnica que possuem um teor elevado de caseína e um teor inferior de soro. Sentir-se menos “cheias” garante uma disposição melhor.
[034] A atrofia muscular é um distúrbio amplamente conhecido e generalizado. São conhecidas as composições que neutralizam a atrofia muscular. Por exemplo, a publicação US 2006/0035824 (A1) descreve a administração de gOBG3, por conseguinte, acelerando a reorganização e diferenciação de células musculares e, por conseguinte, tratando a desordem muscular.
[035] De maneira notável, a presente invenção se refere a uma composição que parece única e altamente benéfica no tratamento de perda de peso e atrofia muscular relacionada à desnutrição, quando comparada aos ONS conhecidos no estado da técnica. Isto é delineado em detalhes nos exemplos a seguir. Um dos ingredientes, de preferência, nas composições da presente invenção é o “ácido ursólico” com a Fórmula química C30H48O3, que às vezes é referido como urson, prunol, malol, ácido 3-3-hidroxi-urs-12-eno-28-oic ou ácido 3-beta-3-hidroxi-urs-12-eno-28-oico. O ácido ursólico pertence à família de triterpenoides pentacíclicos que também inclui seus isômeros tal como o ácido oleanólico e todos os seus análogos e derivados naturais, tais como os glicosídeos. É encontrado em muitas ervas, plantas e frutas, tais como o manjericão, cranberries e alecrim. Especialmente, as cascas de maçã contêm quantidades relativamente elevadas de ácido ursólico. Como tal, o ácido ursólico em concentrações inferiores pode ser considerado um componente comum da dieta humana. Foram atribuídos diversos papéis ao ácido ursólico, incluindo os efeitos antitumorais, inibindo a via de ativação STAT3. Acredita-se que seja para a prevenção da proliferação de células cancerígenas e para a indução da apoptose. Foi descoberto que o ácido ursólico inibe a expressão de JNK e a ativação de IL-2 de células leucêmicas T de Jurkat, conduzindo à redução da proliferação e ativação de células T. A utilização de ácido ursólico para o tratamento da atrofia muscular foi sugerida (Kunkel SD et al., 2011. mRNA expression signatures of human skeletal muscle atrophy identify a natural compound that increases muscle mass. Cell Metab 13 (6): 627-638). Além disso, a publicação WO 2012/170546 descreve a utilização de, pelo menos, sete classes de compostos incluindo milhares de seus derivados para o tratamento da atrofia muscular. O ácido ursólico também foi descrito para a utilização contra a doença de Alzheimer (patente US 8.021.701).
[036] As composições da presente invenção possuem uma proporção de caseína para a proteína de soro a partir de 20:80 a 80:20. O Nutridrink CP (conforme mostrado nos exemplos) possui uma proporção de caseína com soro de cerca de 93:7. De preferência, todas as proteínas nas composições da presente invenção são proteínas lácteas. Em outros aspectos da presente invenção, a caseína e as proteínas do soro podem ser suplementadas com as proteínas de outras fontes animais ou vegetais. O termo “caseína”, conforme utilizado no presente, se refere ao caseinato ou à caseína micelar. O caseinato pode ser o caseinato de sódio, caseinato de cálcio, caseinato de magnésio ou caseinato de potássio. De preferência, o caseinato é o caseinato de cálcio ou caseinato de sódio. A proteína de soro é uma classe superior de proteína alimentar. Possui um bom perfil de aminoácidos e é conhecida por aumentar a síntese proteica em mamíferos (devido ao teor elevado de leucina). A proteína do soro é bem tolerada e, conforme mencionado acima, garante o aumento do esvaziamento gástrico. Além disso, a proteína do soro possui as proteínas bioativas com propriedades imunitárias (lactoglobulinas, α-lactalbumina, imunoglobulinas, lisozimas e lactoferrinas).
[037] A presente invenção se refere a uma composição nutricional líquida ou semilíquida que compreende: de 70 a 200 mg/mL de proteínas lácteas; de 30 a 45 ng/mL de vitamina D ou um seu derivado; e de 0,2 a 0,8 mg/mL de ácido ursólico; em que a proporção de caseína:soro em ditas proteínas lácteas varia a partir de 20:80 a 80:20 e em que de 30 a 45% do teor total de aminoácidos é uma mistura de leucina, isoleucina e valina. Em uma realização de preferência, a proporção caseína:soro em dita composição nutricional líquida ou semilíquida é de cerca de 60:40 e/ou as proteínas lácteas de concentração são de cerca de 100 mg/mL e/ou a concentração de ácido ursólico é de cerca de 0,35 mg/mL. Conforme descrito no presente, a quantidade de proteínas lácteas que foi utilizada foi de cerca de 10,56 g / 100 mL, o que inclui uma pequena porcentagem de gordura. Para isso, a quantidade de preferência de proteínas lácteas é fixada em 100 mg/mL. Deve ser observado que a quantidade de proteínas lácteas pode variar entre 70 a 200 mg/mL na composição para produzir bons resultados no tratamento de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular. Em outra realização de preferência, a composição é substancialmente livre de outras proteínas além da caseína e soro. Isto significa que, em um aspecto de preferência da presente invenção, a proteína de caseína + proteína de soro acrescenta até 100% da quantidade de proteína. Por exemplo, quando a quantidade de proteína da caseína é de 60%, o restante do teor de proteína, de preferência, é 40%, todos de proteína de soro. As composições nutricionais da presente invenção, de preferência, compreendem uma mistura de aminoácido de cadeia ramificada livre, selecionada a partir do grupo que consiste em leucina, isoleucina e valina. Estes aminoácidos são os únicos três aminoácidos proteinogênicos de cadeia ramificada presentes na natureza e os três são aminoácidos essenciais para os humanos. No entanto, no caso em que existam proteínas lácteas suficientes na composição da presente invenção em que de 30 a 45% do teor de aminoácido total em dita composição é constituído por uma mistura de leucina, isoleucina e valina, não são necessários aminoácidos (livres) adicionais desses tipos. No entanto, quando o teor de proteína láctea é tal que o intervalo a partir de 30 a 45% desta mistura de aminoácidos essenciais não é alcançado, serão adicionados os aminoácidos livres deste tipo, de preferência, em uma pré-mistura. As quantidades dos três aminoácidos listados na Tabela II são de preferência. A concentração mínima de preferência de isoleucina é de 7%, a concentração mínima de preferência de valina é de 7% e a concentração mínima de leucina é de 16%, todo o teor total de aminoácidos na composição (= 30%). Um intervalo de preferência para produzir 45% é de 10% de isoleucina, 10% de valina e 25% de leucina. Por conseguinte, em um aspecto de preferência, a presente invenção se refere a uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção, que compreende a valina e isoleucina em uma concentração de 7 a 10% do teor total de aminoácidos e a leucina em uma concentração de 16 a 25% do teor total de aminoácidos, e em que a valina, a isoleucina e a leucina estão presentes na forma livre e ligada. De maior preferência, a isoleucina e a valina estão ambas presentes em uma concentração de 8% do teor total de aminoácidos, enquanto que a isoleucina está presente em uma concentração de 20% do teor total de aminoácidos. Ainda em outra realização de preferência, a composição nutricional líquida ou semilíquida da presente invenção também compreende a vitamina D, de preferência em uma concentração de cerca de 37,5 ng/mL. Acredita-se no estado da técnica que existem dois tipos de vitamina D, ambos considerados no presente como “derivados da vitamina D”: vitamina D2 e vitamina D3, que ambos podem (unicamente ou em combinação) ser parte da composição nutricional da presente invenção. De preferência, a vitamina D3 é utilizada.
[038] Para o transporte, manuseio e armazenamento, é altamente de preferência possuir misturas de composição nutricional em pó que possam ser dissolvidas, dispersas ou misturadas de outra maneira em um solvente adequado (tal como a água ou qualquer outro veículo adequado) imediatamente antes da administração. Em uma realização de preferência, a presente invenção se refere a um pó que, quando dissolvido em um solvente adequado, forma uma composição líquida ou semilíquida adequada para a administração enteral, de preferência, oral, e em que as quantidades dos constituintes no pó são tais que as quantidades corretas de ingredientes são geradas e que, de preferência, é gerada uma dose diária de 1/6. Por conseguinte, a presente invenção também se refere a uma formulação em pó que compreende as proteínas lácteas, vitamina D ou um seu derivado, ácido ursólico; e opcionalmente uma pré-mistura de aminoácidos que compreende a leucina livre, isoleucina livre e valina livre; tudo em quantidades adequadas que, quando combinadas com um veículo adequado, produzem uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção. Ainda em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma formulação em pó que compreende uma pré-mistura de aminoácidos que compreende a leucina livre, isoleucina livre e valina livre, vitamina D ou um seu derivado; e o ácido ursólico; tudo em quantidades adequadas que, quando combinadas com um produto que contém proteínas lácteas, tal como o leite, leite coalhado, queijo quark ou iogurte, produz uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção. Isto pode ser por razões de sabor ou por outras razões, de maneira que a composição líquida ou semilíquida que resulta facilmente pode ser administrada ou engolida. O técnico no assunto não irá encontrar nenhum problema em calcular as quantidades corretas na formulação em pó para a produção de uma composição nutricional líquida ou semilíquida, conforme descrito no presente, para a administração adequada a uma pessoa ou paciente que dela necessite. Claramente, quando os produtos lácteos, tal como leite, leite coalhado, queijo quark ou iogurte (ou qualquer outro produto lácteo derivado do leite adequado que o paciente prefere) são utilizados para dissolver ou combinar com as formulações em pó da presente invenção, as quantidades, concentrações e/ou porcentagens de proteínas lácteas nele podem ser facilmente calculadas e as quantidades adequadas dos outros constituintes, conforme descritos no presente, podem ser adicionadas para a produção de uma composição nutricional líquida ou semilíquida da presente invenção. A formulação em pó da presente invenção é “substancialmente seca”, o que significa que quantidades de vestígios de líquido (do ar ou de outra maneira) podem estar presentes, mas que o pó é de fluxo livre e, em princípio, adequado para o manuseio, dissolução, transporte e/ou armazenamento (de longo prazo).
[039] Ainda em outro aspecto da presente invenção, a composição líquida ou semilíquida da presente invenção é uma dose de 100 mL em que os compostos são dissolvidos ou dispersos ou absorvidos, de preferência, através de uma única dispersão de um pó, de acordo com a presente invenção, em um solvente adequado para finalmente produzir uma composição nutricional, de acordo com a presente invenção. Uma dose de 100 mL é adequada para a administração oral e, em geral, é adequada como uma dose diária de 1/6. De preferência, o líquido em que o pó da presente invenção é dissolvido, é a água. Ainda em outro aspecto de preferência, o pó da presente invenção é apresentado em embalagens que facilmente podem ser utilizadas para dissolver o pó em um solvente. Por conseguinte, para uma dose diária, são fornecidos 6 pacotes de pó que podem ser dissolvidos separadamente ou, como alternativa, é fornecido um pó que contém uma dose diária completa, e após a dissolução, podem ser consumidos espalhados por um único dia. Deve ser entendido que podem ser oferecidas combinações diferentes neste caso, dependendo dos desejos e habilidades do indivíduo que consome a composição da presente invenção. Nesse caso, o pó da presente invenção pode ou não conter as proteínas lácteas, uma vez que as proteínas lácteas necessárias provêm do solvente em que o pó é dissolvido. Em qualquer caso, o resultado irá ser uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção. Em conclusão, quando um pó da presente invenção é dissolvido em um solvente contendo a proteína não láctea, o pó contém as proteínas lácteas nas quantidades descritas no presente. No caso em que o pó da presente invenção é dissolvido em um solvente que já contém as proteínas lácteas, o pó pode não conter as proteínas lácteas ou pode conter as proteínas lácteas em quantidades adequadas em que a resultante é uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção e conforme utilizado e descrito no presente. O técnico no assunto seria capaz de determinar a quantidade de proteínas lácteas, tais como a caseína e o soro, determinar sua proporção e, com base nisso, determinar a quantidade de proteínas lácteas a serem adicionadas ao pó para alcançar as quantidades corretas de proteínas lácteas quando uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção, é desejada. O mesmo vale para as concentrações dos aminoácidos essenciais de leucina, isoleucina e valina, que podem estar presentes (todos) nas proteínas lácteas, mas também podem ser adicionados como aminoácidos livres para alcançar as concentrações das composições da presente invenção.
[040] Em outra realização de preferência, a presente invenção se refere a uma composição nutricional líquida ou semilíquida que compreende os constituintes com as respectivas concentrações, conforme listado na Tabela II e que ainda compreende de 0,2 a 0,8 mg/mL de ácido ursólico. As quantidades em geral, são dissolvidas para formar um líquido ou semilíquido para a administração enteral. De preferência, e de acordo com o que foi indicado acima, as quantidades da Tabela II em conjunto com as quantidades adequadas de ácido ursólico são dissolvidas para formar um líquido ou semilíquido para a administração enteral de cerca de 100 mL, que é cerca de 1/6 de porção diária para o tratamento de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular. Para fins de armazenamento, manuseio e transporte, de preferência, é para esta composição que as composições nutricionais da presente invenção sejam mantidas em um estado substancialmente seco, tal como uma formulação em pó. O termo “substancialmente”, conforme utilizado no presente, se refere a um pó que facilmente pode ser manipulado, que é de fluxo livre e que, em geral, não adere ao recipiente em que é mantido. Por conseguinte, de preferência, a composição nutricional, de acordo com a presente invenção, é um pó substancialmente seco para dissolvê-lo em um solvente adequado, de preferência, a água (em cujo caso o pó contém as proteínas lácteas nas concentrações adequadas). O técnico no assunto está consciente de métodos para a produção de tais pós dos ingredientes fornecidos.
[041] Para a administração através de rotas entéricas, podem ser utilizados diferentes tipos de líquidos ou semilíquidos. A composição nutricional da presente invenção, quando disponível sob a forma de pó, de preferência, é dissolvida, dispersa ou misturada em um veículo adequado tal como a água, chá, fruta ou suco de vegetais, um tampão, gel, pudim ou iogurte adequados para obter uma substância que facilmente pode ser administrada através da bebida ou, por exemplo, através da alimentação por tubo. Claramente, quando o pó é disperso, por exemplo, o iogurte, ou outros produtos lácteos, as proteínas adicionais se tornam parte da substância que é administrada, vide acima. De maneira notável, um veículo adequado pode ser selecionado através de um usuário ou consumidor com base na preferência pessoal e pode conter quantidades intrínsecas de proteínas, vitaminas ou outros ingredientes que não estão listados na Tabela II. Por conseguinte, a presente invenção, em outra realização, também se refere a uma composição líquida ou semilíquida para a administração oral em que o pó da presente invenção é dissolvido. A dissolução da formulação em pó da presente invenção pode ocorrer a qualquer momento antes do consumo, tal como diretamente antes ou antes da composição ser oferecida em um recipiente tal como uma garrafa ou um tubo, desde que não se desfasa ou estrague.
[042] Ainda em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção, ou a uma formulação em pó seco, de acordo com a presente invenção, para a utilização no tratamento de um paciente que sofra de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular. A presente invenção também se refere a uma formulação em pó, de acordo com a presente invenção, na fabricação de um medicamento para o tratamento de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular.
[043] De maneira notável, a desnutrição (subnutrição), a perda de peso e atrofia muscular podem estar relacionadas no sentido de que a perda de peso ocorre uma vez que os músculos estão sofrendo de atrofia, mas também não estão relacionadas. A perda de peso pode ocorrer independentemente da desnutrição, mas pode ser devido à atrofia muscular que é o resultado de outra doença diferente da desnutrição. Além disso, a perda de peso pode não ser completamente devido à perda de perda muscular ou atrofia muscular. E, a atrofia muscular pode ser o resultado da desnutrição, também pode ser o resultado da não utilização de músculos, não diretamente como resultado da desnutrição, mas por exemplo devido à imobilidade prolongada. Em outra realização, a atrofia muscular ou perda de peso pode não estar relacionada com a desnutrição, mas pode ser o resultado de outro distúrbio / doença, tal como o câncer ou AIDS. Por conseguinte, as composições nutricionais da presente invenção podem ser administradas para o tratamento de distúrbios relacionados à desnutrição, tal como a atrofia muscular, enquanto também podem ser utilizadas no tratamento de atrofia muscular que não é diretamente causado pela desnutrição. Em qualquer um dos casos, a administração das composições nutricionais da presente invenção resulta em ganho de peso muscular e, por conseguinte, em ganho de peso e reverte a atrofia muscular. De maior preferência, no entanto, as composições nutricionais da presente invenção são utilizadas no tratamento de desnutrição e distúrbios relacionadas à desnutrição.
[044] Ainda em outra realização, a presente invenção se refere ao ácido ursólico para a utilização no tratamento de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular. E em outra realização, a presente invenção se refere à utilização de ácido ursólico na fabricação de um medicamento para o tratamento de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular.
[045] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de um indivíduo mamífero que sofre de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular, que compreende as etapas de administrar uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a presente invenção, a dito indivíduo mamífero; monitorando a taxa de desnutrição de dito indivíduo mamífero e/ou o peso de dito indivíduo mamífero e/ou a taxa de atrofia muscular de dito indivíduo mamífero; e opcionalmente ajustando a quantidade de ácido ursólico e/ou uma composição, de acordo com a presente invenção, a ser administrada. É previsto que, se o aumento de peso ou a reversão da desnutrição e/ou da atrofia muscular não for suficiente, a quantidade de ácido ursólico ou da composição administrada, de acordo com a presente invenção, pode ser alterada e, de preferência, superior àquela administrada inicialmente, dependendo do resultado da avaliação do indivíduo mamífero que recebe a administração. Em todos os aspectos da presente invenção, o indivíduo mamífero, conforme mencionado no presente, de preferência, é um indivíduo humano. Foi calculado pelos Depositantes da presente invenção que as quantidades de constituintes, conforme exemplificado na Tabela II, de preferência devem ser administradas ao indivíduo mamífero seis vezes ao dia, o que, por conseguinte, é o regime de preferência. No entanto, dependendo do assunto a ser tratado, a gravidade da perda de peso, desnutrição e/ou atrofia muscular e a natureza do transportador, os volumes e intervalos de dosagem podem ser aumentados ou diminuídos.
[046] Em uma realização, a composição nutricional da presente invenção ainda compreende o carboidrato em uma quantidade a partir de cerca de 6 a cerca de 20 gramas por 100 Kcal da composição, tal como a partir de cerca de 7 a cerca de 18,5, a partir de cerca de 8 a cerca de 16, a partir de cerca de 9 a cerca de 14,5, a partir de cerca de 10 a cerca de 13, tal como cerca de 11 gramas por 100 Kcal da composição. Quando a composição, de acordo com a presente invenção, é uma composição líquida ou semilíquida, pode compreender o carboidrato em uma quantidade a partir de cerca de 150 a cerca de 480 mg/mL, tal como a partir de cerca de 160 a cerca de 440 mg/mL, a partir de cerca de 170 a cerca de 400 mg/mL, a partir de cerca de 180 a cerca de 360 mg/mL, a partir de cerca de 190 a cerca de 320 mg/mL, a partir de cerca de 200 a cerca de 280 mg/mL, e de preferência, a partir de cerca de 210 a cerca de 270 mg/mL. Os carboidratos adequados utilizados na composição são os monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos e oligossacarídeos. Em uma realização, os carboidratos são selecionados a partir da maltodextrina e açúcares, em que os açúcares adequados podem ser a glicose, frutose, sacarose, maltodextrinas.
[047] Em uma realização, a composição da presente invenção ainda compreende uma ou mais gorduras em uma quantidade a partir de cerca de 1,5 a cerca de 5,5 gramas por 100 Kcal da composição, tal como a partir de cerca de 2,5 a cerca de 5,0, a partir de cerca de 3,5 a cerca de 4,5, tal como a partir cerca de 4,0 gramas por 100 Kcal da composição. Quando a composição, de acordo com a presente invenção, é uma composição líquida ou semilíquida, pode compreender uma ou mais gorduras em uma quantidade a partir de cerca de 40 a cerca de 140 mg/mL, tal como a partir de cerca de 52 a cerca de 132 mg/mL, a partir de cerca de 64 a cerca de 124 mg/mL, a partir de cerca de 76 a cerca de 116 mg/mL, tal como a partir de cerca de 88 a cerca de 108 mg/mL, tal como cerca de 96 mg/mL. As gorduras adequadas são as gorduras monoinsaturadas, poliinsaturadas e saturadas. Em uma realização, uma ou mais gorduras são selecionadas a partir do grupo que consiste em gorduras lácteas e óleos vegetais.
[048] Em uma realização, a composição nutricional da presente invenção ainda compreende os aminoácidos de cadeia ramificada, leucina, isoleucina e valina em uma quantidade a partir de cerca de 0,5 a cerca de 3,0 gramas por 100 Kcal da composição ou, a partir de cerca de 12 a cerca de 72 mg/mL se a composição é uma composição líquida ou semilíquida para leucina; a partir de cerca de 0,2 a cerca de 2,0 gramas por 100 Kcal da composição ou a partir de cerca de 4,8 a cerca de 48 mg/mL se a composição for uma composição líquida ou semilíquida para a isoleucina; e a partir de cerca de 0,2 a cerca de 2,0 gramas por 100 Kcal da composição ou, a partir de cerca de 4,8 a cerca de 48 mg/mL se a composição for uma composição líquida ou semilíquida para a valina. Em uma realização de preferência, a quantidade de leucina é a partir de cerca de 0,75 a cerca de 2,0, de preferência, cerca de 1,0 gramas por 100 Kcal da composição, ou, se a composição é um líquido ou semilíquido, a partir de cerca de 18 a cerca de 48 mg/mL, de preferência, cerca de 24,7 mg/mL. Em uma realização de preferência, a quantidade de isoleucina é a partir de cerca de 0,3 a cerca de 1,0, de preferência, cerca de 0,44 gramas por 100 Kcal da composição, ou, se a composição for um líquido ou semilíquido a partir de cerca de 7,2 a cerca de 24 mg/mL, de preferência, cerca de 10,6 mg/mL. Em uma realização de preferência, a quantidade de isoleucina é a partir de cerca de 0,3 a cerca de 1,0 1, de preferência, cerca de 0,45 gramas por 100 Kcal da composição, ou, se a composição for um líquido ou semilíquido a partir de cerca de 7,2 a cerca de 24 mg/mL, de preferência, cerca de 10,8 mg/mL.
[049] Em uma realização, a composição da presente invenção ainda compreende o cálcio, cloreto, fósforo, ferro, iodo, potássio, cobre, magnésio, manganês, sódio, selênio, zinco e/ou seus sais. Em outra realização, a composição ainda compreende o cromo, molibdênio e/ou seus sais. Ainda em outra realização da presente invenção, a composição compreende o fluoreto. Em uma realização altamente de preferência da presente invenção, a composição compreende estes elementos em quantidades que cumprem os regulamentos para as composições de nutrição médica, tal como, por exemplo, Commission Directive 1999/21/EC, de 25 de março de 1999, na EU.
[050] Em uma realização, a composição da presente invenção ainda compreende a vitamina C, vitamina E, vitamina A, vitamina B3, vitamina D, ácido pantotênico, vitamina K1, vitamina B1, vitamina B6, vitamina B2, ácido fólico, biotina e vitamina B12. Em uma realização altamente de preferência da presente invenção, a composição compreende estas vitaminas em quantidades que cumprem os regulamentos para as composições de nutrição médica, tal como, por exemplo, Commission Directive 1999/21/CE, de 25 de março de 1999, na EU.
[051] Em outras realizações, também ainda é possível adicionar um ou mais dos seguintes componentes selecionados a partir da lista que consiste em metabolitos de leucina, tais como o β-metilbutirato de β-hidroxi (HMB), glutamina, carnitina, beta-alanina, carnosina, creatina, peptídeos bioativos e ácidos graxos ômega-3, tais como o EPA e DHA.
[052] Os diferentes componentes de uma composição nutricional, de acordo com a presente invenção, podem ser variados dentro dos intervalos fornecidos para cada componente independentemente entre si. Em determinadas situações, um efeito ainda mais ótimo pode ser alcançado selecionando um ótimo para uma pluralidade de componentes em combinação.
[053] Deve ser observado que as realizações mencionadas acima ilustram em vez de limitar a presente invenção e que os técnicos no assunto serão capazes de projetar muitas realizações alternativas. Nas Reivindicações, a utilização do verbo “compreender” e suas conjugações não excluem a presença de elementos ou etapas diferentes das declaradas em uma reivindicação. O artigo “um” ou “uma” que precede um elemento não exclui a presença de uma pluralidade desses elementos.
[054] As realizações vantajosas são apresentadas nas seguintes cláusulas. Os Depositante notificam no presente que novas reivindicações podem ser formuladas para tais cláusulas e/ou combinações de tais cláusulas e/ou características retiradas da descrição, durante o julgamento do presente pedido ou de qualquer outro seu pedido derivado. (1) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida que compreende: - de 70 a 200 mg/mL de proteínas lácteas; - de 30 a 60 ng/mL de vitamina D ou um seu derivado; e - de 0,2 a 1 mg/mL de ácido ursólico; - em que a proporção de caseína:soro em ditas proteínas lácteas varia a partir de 20:80 a 80:20 e em que de 30 a 45% do teor total de aminoácidos é uma mistura de leucina, isoleucina e valina. (2) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com a cláusula 1, em que a proporção caseína:soro é a partir de cerca de 30:70 a cerca de 70:30, tal como a partir de cerca de 40:60 a cerca de 68:32, a partir de cerca de 45: 55 a cerca de 65:35, tal como cerca de 60:40. (3) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 ou 2, em que a proporção caseína:soro é de cerca de 50:50. (4) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 3, que compreende a partir de cerca de 1,5 a cerca de 3 Kcal/mL tal como a partir de cerca de 1,8 a cerca de 2,7 Kcal/mL ou a partir de cerca de 2 a cerca de 2,5 Kcal/mL. (5) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 4, em que a composição é substancialmente livre de outras proteínas, além da caseína e soro. (6) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 5, em que a concentração de proteínas lácteas é a partir de cerca de 75 a cerca de 180 mg/mL, tal como a partir de cerca de 80 a cerca de 160 mg/mL, a partir de cerca de 85 a cerca de 140 mg/mL, a partir de cerca de 90 a cerca de 130 mg/mL, a partir de cerca de 95 a cerca de 125 mg/mL, a partir de cerca de 100 a cerca de 120 mg/mL, tal como, cerca de 100 mg/mL. (7) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 6, em que a concentração de ácido ursólico é a partir de cerca de 0,2 a cerca de 0,8 mg/mL, tal como a cerca de 0,35 mg/mL. (8) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 6, em que a concentração de ácido ursólico é a partir de cerca de 0,25 a cerca de 0,95 mg/mL, tal como a partir de cerca de 0,3 a cerca de 0,9 mg/mL ou a partir de cerca de 0,35 a cerca de 0,85 mg/mL, tal como cerca de 0,85 mg/mL. (9) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 8, que compreende a valina e isoleucina em uma concentração de 7 a 10% do teor total de aminoácidos e leucina em uma concentração de 16 a 25% do teor total de aminoácido, e em que a valina, isoleucina e leucina estão presentes na forma livre e ligada. (10) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 9, em que a concentração de vitamina D ou um seu derivado é de cerca de 30 a 45 ng/mL. (11) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 9, em que a concentração de vitamina D ou um seu derivado é a partir de cerca de 32 a cerca de 55 ng/mL, a partir de cerca de 35 a cerca de 45 ng/mL, tal como cerca de 37,5 ng/mL. (12) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, que compreende os ingredientes com as respectivas concentrações, conforme fornecido na Tabela II e ainda compreende de 0,2 a 0,8 mg/mL de ácido ursólico. (13) Uma formulação em pó que compreende - as proteínas lácteas; - a vitamina D ou um seu derivado; - o ácido ursólico; e - opcionalmente, uma pré-mistura de aminoácidos que compreende a leucina livre, isoleucina livre e valina livre, em quantidades adequadas que uma vez que é combinada com um veículo adequado fornece uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 12. (14) Uma formulação em pó, de acordo com a cláusula 13, em que o veículo adequado é a água. (15) Uma formulação em pó, de acordo com as cláusulas 13 ou 14, em que uma quantidade adequada de veículo é a partir de cerca de 1,5 a cerca de 3 mL por grama de formulação em pó, tal como a partir de cerca de 1,7 a cerca de 2,8 mL por grama de formulação em pó. (16) Uma formulação em pó, de acordo com as cláusulas de 13 a 15, em que 100 gramas do pó compreendem a partir de cerca de 300 a cerca de 700 Kcal, tais como, a partir de cerca de 350 a cerca de 650 Kcal, a partir de cerca de 400 a cerca de 600 Kcal ou a partir de cerca de 450 a cerca de 550 Kcal. (17) Uma formulação em pó, que compreende - uma pré-mistura de aminoácidos que compreende a leucina livre, isoleucina livre e valina livre; - a vitamina D ou um seu derivado; e - o ácido ursólico; - em quantidades adequadas que, uma vez que combinada com um produto contendo proteínas lácteas, como o leite ou iogurte, fornece uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 12. (18) Uma composição nutricional, que compreende por 100 Kcal: - a partir de 2,5 a cerca de 8,5 gramas de proteínas lácteas; - a partir de cerca de 1,2 a cerca de 3,0 μg de vitamina D ou um seu derivado; e - a partir de cerca de 8 a cerca de 50 mg de ácido ursólico; - em que a proporção de caseína:soro em ditas proteínas lácteas é a partir de 20:80 a 80:20 e em que de 30 a 45% do teor total de aminoácidos é uma mistura de leucina, isoleucina e valina. (19) Uma composição nutricional, de acordo com a cláusula 18, em que a proporção caseína:soro é a partir de cerca de 30:70 a cerca de 70:30, tal como a partir de cerca de 40:60 a cerca de 68:32, a partir de cerca de 45:55 a cerca de 65: 35, tal como cerca de 60:40. (20) Uma composição nutricional, de acordo com as cláusulas 18 ou 19, em que a proporção caseína:soro é de cerca de 50:50. (21) Uma composição nutricional, de acordo com as cláusulas de 18 a 20, em que a composição é substancialmente livre de outras proteínas, além da caseína e soro. (22) Uma composição nutricional, de acordo com as cláusulas de 18 a 21, em que a quantidade de proteínas lácteas é a partir de cerca de 3,0 a cerca de 7,5, tal como, a partir de cerca de 3,5 a cerca de 6,5, a partir de cerca de 4,0 a cerca de 6,0 ou a partir de cerca de 4,5 a cerca de 5,5, tal como cerca de 5,0 gramas por 100 Kcal de composição. (23) Uma composição nutricional, de acordo com as cláusulas de 18 a 21, em que a quantidade de ácido ursólico é a partir de cerca de 15 a cerca de 48, tal como, a partir de cerca de 20 a cerca de 46, a partir de cerca de 25 a cerca de 44, a partir de cerca de 30 a cerca de 40 ou cerca de 35 mg por 100 Kcal de composição. (24) Uma composição nutricional, de acordo com as cláusulas de 18 a 23, que compreende a valina e isoleucina em uma quantidade de 7 a 10% do teor total de aminoácidos e leucina em uma quantidade de 16 a 25% do teor total de aminoácidos e em que a valina, isoleucina e leucina estão presentes na forma livre e ligada. (25) Uma composição nutricional, de acordo com as cláusulas de 18 a 24, em que a quantidade de vitamina D ou um seu derivado é a partir de cerca de 1,6 a cerca de 2,4, tal como, a partir de cerca de 1,65 a cerca de 2,2, tal como a partir de cerca de 1,7 a cerca de 2,0, tal como, cerca de 1,8 μg por 100 Kcal de composição. (26) Uma composição nutricional, de acordo com as cláusulas de 18 a 25, em que a composição é um pó. (27) Uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 12, uma formulação em pó, de acordo com as cláusulas de 13 a 17, ou uma composição nutricional, de acordo com as cláusulas de 18 a 26, para a utilização no tratamento de um paciente que sofre de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular. (28) Uma composição ou formulação, de acordo com a cláusula 27, em que o paciente é um humano. (29) Uma composição ou formulação, de acordo com as cláusulas 27 ou 28, em que a composição nutricional líquida ou semilíquida está em uma dosagem de cerca de 1/7 a cerca de 1/5 da ingestão diária de energia do paciente. (30) Uma composição ou formulação, de acordo com a cláusula 29, em que a composição nutricional líquida ou semilíquida está em uma dosagem de cerca de 1/6 da ingestão diária de energia do paciente. (31) Uma composição ou formulação, de acordo com as cláusulas de 27 a 30, em que a composição nutricional líquida ou semilíquida está em uma dosagem de cerca de 200 a cerca de 500 Kcal, tal como de cerca de 250 a cerca de 350 Kcal, tal como, cerca de 300 Kcal. (32) Uma composição ou formulação, de acordo com as cláusulas de 27 a 31, em que a composição nutricional líquida ou semilíquida está em uma dosagem de cerca de 100 a cerca de 300 mL, tal como, de cerca de 150 a cerca de 250 mL, tal como, cerca de 200 mL. (33) Utilização de uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 12, uma formulação em pó de acordo com as cláusulas de 13 a 17, ou uma composição nutricional, de acordo com as reivindicações de 18 a 26, para o tratamento, prevenção ou redução da desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular em uma matéria de mamífero. (34) Utilização, de acordo com a reivindicação 33, em que o indivíduo mamífero é um humano. (35) Utilização, de acordo com as cláusulas 33 ou 34, em que a composição ou formulação é administrada em uma dosagem de cerca de 1/7 a cerca de 1/5 da ingestão diária de energia do indivíduo. (36) Utilização, de acordo com a cláusula 35, em que a composição ou formulação é administrada em uma dosagem de cerca de 1/6 da ingestão diária de energia do indivíduo. (37) Utilização, de acordo com as cláusulas de 33 a 36, em que a composição ou formulação é administrada em uma dosagem que compreende cerca de 200 a cerca de 500 Kcal, tal como, de cerca de 250 a cerca de 350 Kcal, tal como, cerca de 300 Kcal. (38) Utilização, de acordo com as cláusulas de 33 a 37, em que a composição ou formulação é administrada, a composição nutricional é líquida ou semilíquida e é administrada em uma dosagem de cerca de 100 a cerca de 300 mL, tal como, de cerca de 150 a cerca de 250 mL, tal como, cerca de 200 mL. (39) Utilização, de acordo com as cláusulas de 33 a 38, em que a composição ou formulação é administrada, pelo menos, uma vez ao dia, tal como, pelo menos, duas vezes, pelo menos, três vezes, pelo menos, quatro vezes, pelo menos, 5 vezes ou, pelo menos, seis vezes ao dia. (40) Método para o tratamento, prevenção e/ou redução de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular em um indivíduo mamífero, que compreende a administração de uma composição nutricional líquida ou semilíquida, de acordo com as cláusulas de 1 a 12, uma formulação em pó, de acordo com as cláusulas de 13 a 17, ou uma composição nutricional, de acordo com as reivindicações de 18 a 26, para dito indivíduo. (41) Método, de acordo com a cláusula 40, em que o indivíduo mamífero é um humano. (42) Método, de acordo com a cláusula 40 ou 41, em que a composição ou formulação é administrada em uma dosagem de cerca de 1/7 a cerca de 1/5 da ingestão diária de energia do indivíduo. (43) Método, de acordo com a cláusula 42, em que a composição ou formulação é administrada em uma dosagem de cerca de 1/6 da ingestão diária de energia do indivíduo. (44) Método, de acordo com as cláusulas de 40 a 43, em que a composição ou formulação é administrada em uma dosagem que compreende cerca de 200 a cerca de 500 Kcal, tal como, de cerca de 250 a cerca de 350 Kcal, tal como, cerca de 300 Kcal. (45) Método, de acordo com as cláusulas de 40 a 44, em que a composição ou formulação é administrada em uma composição nutricional que é líquida ou semilíquida e é administrada em uma dosagem de cerca de 100 a cerca de 300 mL, tal como, de cerca de 150 a cerca de 250 mL, tal como, cerca de 200 mL. (46) Método, de acordo com as cláusulas de 40 a 45, em que a composição ou formulação é administrada pelo menos, uma vez ao dia, tal como, pelo menos, duas vezes, pelo menos, três vezes, pelo menos, quatro vezes, pelo menos, 5 vezes ou, pelo menos, seis vezes ao dia.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 MASSA CORPORAL E PESO MUSCULAR APÓS A DESNUTRIÇÃO E INGESTÃO POSTERIOR DE DIFERENTES COMPOSIÇÕES NUTRICIONAIS
[055] O objeto deste estudo foi estabelecer as condições para os produtos de aumento de peso nutricional para avaliar os efeitos de uma composição nutricional inovadora em relação ao aumento de peso e composição corporal, no contexto da saúde dos órgãos metabólicos e inflamação de grau inferior. O projeto do estudo é mostrado na Figura 1. Os cinquenta ratos C57BL/6 machos maduros, com peso inicial de 25 a 28 g, foram individualmente alojados. Uma dieta padrão de roedor de ração (padrão R/M Sniff®) foi utilizada como alimento básico e água suficiente foi fornecida ad libitum ao longo de toda a experiência.
[056] Antes do início da experiência, todos os ratos foram aclimatados por duas semanas durante as quais a ingestão alimentar de dieta padrão dos roedores (100% da ração) foi individualmente determinada por rato. O grupo 1 (n = 5) foi sacrificado no dia de estudo 1 para estabelecer os valores de referência para o membro traseiro gastrocnêmio, quadríceps e massa muscular do sóleo no início do estudo (linha de base). O Grupo 2 (n = 5) foi mantido em condições normais, 100% da ração durante toda a experiência até o sacrifício no término do ponto de tempo do estudo, para calcular e comparar os pesos corporais e musculares com os Grupos de intervenção de 3 a 6. No dia 0, foi iniciado a fase de restrição calórica, também referida como a fase de “falta de alimentação”: Os animais nos Grupos de 3 a 6 (no total de 40 animais) receberam 60% de sua dieta de comida normalmente consumida em condições ad lib (que foi definida como 100% em kcal, conforme determinado individualmente no período de aclimatação anterior). Este regime de alimentação foi mantido até uma perda média de peso de cerca de 23% foi alcançada em todos os Grupos. O grupo 3 (n = 10) foi sacrificado em t = 14 d para definir o efeito da restrição calórica: redução do peso corporal total e a taxa de perda muscular. Para a fase de ganho de peso posterior (também referida como fase de “realimentação”), os 30 animais restantes foram combinados com o peso corporal e divididos uniformemente nos Grupos 4, 5 e 6 (10 animais por grupo). A partir de t = 14 em diante, esses animais com restrição calórica continuaram em sua dieta de 60% em kcal de dieta suplementada com as quantidades predefinidas dos produtos de aumento de peso, de acordo com o seguinte cronograma: - Grupo 4 (n = 10): 60% em kcal de ração + 40 kcal% de ração, o que equivale a uma ingestão de alimentos de base de 100% utilizando a dieta padrão de ração; - Grupo 5 (n = 10): 60% em kcal de ração + Nutridrink Compact Protein (Nutridrink CP) em uma quantidade equivalente a 40 kcal% da ingestão de energia de linha de base; - Grupo 6 (n = 10): 60% em kcal de ração + Vital01 em uma quantidade igual ao teor de proteína (em gramas) de Nutridrink CP, conforme fornecido ao Grupo 5.
[057] O regime de restrição calórica e realimentação foi com base em Gallardo et al. (Gallardo CM. et al., 2014. Behavioral and neural correlates of acute and scheduled hunger in C57BL/6 mice. Plos One 9 (5): 1-12) e Williams et al. (Williams TD et al., 2002). Cardiovascular responses to caloric restriction and thermoneutrality in C57BL/6J mice. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 282: R1459-R1467) que apresentaram um declínio rápido no peso corporal e estabilização posterior dentro de 14 a 21 dias. O Nutridrink CP é um alimento médico nutricionalmente completo e comercialmente disponível comercializado por Nutricia, Países Baixos. A Nutricia é uma empresa de propriedade exclusiva da Danone. Essencialmente, o mesmo produto também é comercializado sob a designação de Fortisip Compact Protein. A versão utilizada neste Exemplo contém 240 kcal por 100 mL com as características, conforme mostrado na Tabela I. TABELA I - Teor dos compostos de fornecimento de energia em Nutridrink Compact Protein (retirado a partir do folheto acompanhante). Os minerais, elementos residuais, vitaminas, sais e fluidos não estão listados no presente.
Figure img0001
[058] A composição de macronutrientes bem como o valor calórico dos compostos de teste, de acordo com a presente invenção, (Vital01) diferem de Nutridrink CP que contém 14,4 g / 100 mL de proteína láctea total que compreende uma proporção caseína:soro de cerca de 93:7. Conforme mencionado acima, para cada Grupo 5 e 6, foram administradas quantidades iguais de proteína (em gramas). O Nutridrink CP foi manipulado conforme recomendado pelo fabricante. O Vital01 foi preparado através da adição de 35 mg de ácido ursólico a 100 mL Vital00, cujo teor é fornecido na Tabela II. TABELA II - Ingredientes de Vital00, que é a base para o Vital01, uma composição nutricional da presente invenção. As quantidades listadas indicam as porcentagens de peso / volume que, quando dispersas até um volume total de 100 mL em água, representam uma porção diária típica de 1/6 para o tratamento da desnutrição.
Figure img0002
[059] Durante a fase de aumento de peso, os animais foram monitorados diariamente por Echo-MRI (que foi realizada de acordo com as instruções do fabricante, EchoMRI LLC, Houston, EUA). O peso corporal e a ingestão de alimentos, bem como a ingestão dos produtos de aumento de peso, foram diariamente determinados. Após o sacrifício, foram coletados os músculos (gastrocnêmio, quadríceps, tibial e sóleo) de ambos os membros traseiros e os pesos musculares foram determinados. Após a pesagem dos músculos dos membros traseiros direito e esquerdo, um músculo gastrocnêmio, um quadríceps, um tibial e um sóleo foram fixados em formaldeído e incorporados em parafina (para os propósitos histológicos). O músculo gastrocnêmio, quadríceps, tibial e sóleo da outra perna traseira foi congelado e armazenado a -80° C para futuras análises de RNA. Também o fígado foi isolado, pesado e armazenado a -80° C. O plasma foi coletado através de punção cardíaca. Todos os procedimentos eram padrão, de acordo com os protocolos e diretrizes previamente aprovados pelo Comitê de Ética Animal, e realizados com a metodologia geral conhecida pelo técnico no assunto.
[060] Em resumo, a experiência foi realizada da seguinte forma: no período de falta de alimentação, os ratos machos adultos foram mantidos em 60% de uma dieta regular de ração (com base na ingestão de 100% nas duas semanas antes do dia t = 0), até seu peso corporal médio reduzir cerca de 25%. Na fase de realimentação seguinte, os ratos foram estratificados em três grupos de 10 e as dietas de ração a 60% foram suplementadas com o alimento padrão, Nutridrink CP ou com Vital01 de acordo com o seguinte cálculo: Para o grupo de controle, os ratos foram alimentados com padrão de ração a 100% de uma dieta regular de rato (cerca de 5 g/dia). Por conseguinte, 40% (em geral, cerca de 2 g) de ração adicional foi fornecido aos ratos no Grupo de Controle 3. O número de calorias em 2 g de ração foi utilizado para calcular uma quantidade isocalórica de Nutridrink CP, contendo 0,47 g de proteína e esta mesma quantidade de proteína foi fornecida aos animais no último grupo por meio da suplementação Vital01. A Tabela III resume as quantidades e os valores nutricionais dos diversos grupos. Ao fornecer as diferentes formulações de Nutridrink CP e Vital01, é evidente que uma vez que a quantidade de proteína é normalizada, o valor da energia em kcal difere entre os alimentos obtidos pelo grupo que recebe o Nutridrink CP e os grupos que recebem o Vital01. A seleção para a normalização do teor protéico foi com base no fato de que o principal objeto desta experiência era comparar os efeitos do ácido ursólico e os diferentes índices de caseína / soro de Nutridrink CP e Vital01 em ganho de peso e, em especial, o ganho de massa muscular que principalmente é o resultado da absorção e síntese de proteínas e não acumulação de gordura ou ingestão de energia. TABELA III - Comparação das características nutricionais das dietas fornecidas aos grupos experimentais
Figure img0003
RESULTADOS
[061] O efeito da restrição de alimento ao longo do tempo é mostrado na Figura 2. Os ratos nos Grupos de 3 a 6 foram mantidos em uma dieta de 60% em kcal em comparação com as duas semanas anteriores ao período de restrição alimentar e perderam em média de 5 a 6 gramas no peso corporal total (cerca de 23%). Após a realimentação de acordo com os cronogramas discutidos acima, os ratos começaram a ganhar peso quase que instantaneamente, vide Figura 3. O grupo de controle 4 que recebeu sua dieta normal de 100% em kcal antes do período de falta de alimentação ganhou peso relativamente devagar. De maneira inesperada, os animais do grupo que receberam o Vital01 (Grupo 6) mostraram um aumento muito rápido no peso corporal total que foi significativamente superior ao grupo que recebeu o Nutridrink CP (Grupo 5). Que o aumento do peso corporal total não se deve apenas ao aumento do acúmulo de gordura (por exemplo) (uma vez que um pouco mais de cálcio foi fornecido nos grupos de Vital) pode ser observado na Figura 4 que mostra o aumento da massa magra do corpo, em que também o grupo Vital01 mostrou um aumento mais rápido do que o grupo Nutridrink CP e controle (que apresentou um aumento comparável na massa magra do corpo). Foi concluído que a composição Vital01 causou um aumento significativo e rápido no peso corporal total, bem como na massa magra do corpo em indivíduos mamíferos que sofreram uma redução do peso corporal após duas semanas de falta de alimentação em uma dieta de 60% em kcal. Devido ao aumento surpreendentemente rápido do peso corporal observado para o grupo Vital01, o estudo foi terminado mais cedo do que o antecipado sacrificando os animais já no dia 6 da fase de realimentação.
[062] Para elucidar ainda mais os efeitos da composição de Vital01 em músculos específicos, o peso de 4 músculos diferentes foi determinado no término da experiência e comparado aos respectivos grupos de controle. A Figura 5 mostra o peso do músculo de quadríceps em sacrifício. Embora no período relativamente curto de realimentação, o peso do quadríceps não atingiu os valores da linha base, conforme foram determinados no grupo de referência (Grupo 1), todos os grupos que receberam a realimentação claramente construíram o músculo quadríceps em comparação com os animais não realimentados no Grupo 3. Além disso, mostra que o grupo de Vital01 atingiu uma massa de quadríceps superior ao Grupo de Controle 4 (100% em kcal de ração) e ao Grupo 5 (Nutridrink CP). A Figura 6 mostra o aumento da massa gastrocnêmica. Novamente, a realimentação com a composição de Vital01 resultou em um aumento maior na massa desse músculo específico. É importante salientar que os grupos de ratos foram relativamente pequenos, mas o aumento obtido com o Vital01 (Grupo 6, barra direita) apareceu estatisticamente significativo em relação ao aumento observado com o Nutridrink CP (4a barra), o que mostra que a composição proteica da formulação de VitalOI pode ser mais benéfica no tratamento de perda muscular do que a composição proteica presente no Nutridrink CP. Além disso, fortemente sugere que o ácido ursólico que é adicionado à composição de Vital01 atribui benefícios ao aumento da massa muscular, especialmente quando a massa do gastrocnêmio é observada. A Figura 7 mostra que não existia diferença significativa na massa muscular do sóleo entre todos os grupos de realimentação. É importante ressaltar que esse músculo não sofreu tanto pela perda como os músculos quadríceps e gastrocnêmios (Figura 5 e 6, respectivamente). Considerando que a redução da massa do sóleo foi significativa após a falta de alimentação, todos os cronogramas de realimentação resultaram em uma massa mais ou menos normal. A Figura 8 mostra a massa do tibial e similar ao músculo sóleo, o tibial mostra uma atrofia relativamente modesta após a falta de alimentação quando comparada aos músculos quadríceps e gastrocnêmio. Ainda por conseguinte, parece que a realimentação com a composição Vital01 resultou em uma massa tibial mais ou menos normal, enquanto tanto o grupo de controle com 100% em kcal de alimento (Grupo 4) quanto o Nutridrink CP (Grupo 5) foram deixados para trás. Uma vez que não se podia excluir que o aumento do peso corporal total fosse atribuído a um aumento no tamanho do fígado, a massa do fígado também foi abordada para todos os grupos experimentais. A Figura 9 mostra que não existia diferença entre os diferentes grupos realimentados, embora exista uma clara redução da massa do fígado após a falta de alimentação (Grupo 3 (segunda barra) em comparação com o Grupo 1 (primeira barra) que foi revertida em todos os grupos de realimentação.
[063] Ambos o Nutridrink CP e o Vital01 foram fornecidos como formulações líquidas que, devido aos baixos volumes e derramamentos, não podiam ser administrados aos ratos em suas garrafas regulares. Para este propósito, e para monitorar e controlar com precisão a ingestão de produtos de teste, o Nutridrink CP e o Vital01 foram “gelificados” através da adição da celulose de hidroxipropilmetila não metabolizável para formar um gel semissólido que poderia ser prontamente alimentado aos animais em uma placa de Petri. O volume diário de Nutridrink CP gelificado e Vital01 que os ratos receberam foi de 3,3 mL de Nutridrink CP ou 4,9 mL de Vital01. 100% de ração corresponde a cerca de 5 g de peso seco, e os ratos em todos os grupos foram fornecidos com água ad lib. As estatísticas para as diferenças entre os grupos no peso corporal total e no peso muscular foram calculadas em SPSS utilizando um teste não paramétrico de Kruskall-Wallis seguido por Mann-Whitney. Os valores de P para comparação do peso corporal (n = 10) entre os grupos no dia 0 (início do protocolo de realimentação) até o dia 6 (sacrifício) são fornecidos na Figura 10. É ressaltado no presente que um pequeno valor de p (< 0,05) significa que as diferenças no peso corporal que foram provavelmente medidas não são devidas à amostragem aleatória. Os mesmos métodos estatísticos foram empregados para medições de massa muscular em todos os grupos. Deve ser observado que o aumento da massa muscular em ratos tratados com Vital01 é significativo em relação aos valores encontrados com o Nutridrink CP (indicado na Figura 11 através de um asterisco).
[064] Em conclusão, foi considerado que, quando os indivíduos mamíferos (nesta experiência, ratos machos normais) sofrem de perda muscular após a desnutrição, até mesmo a um nível em que o peso corporal total reduz para cerca de 75% do seu peso normal, que pode ser revertido por realimentação com uma dieta normal e com as formulações de nutrição médica conhecidas no estado da técnica, mas que a composição nutricional da presente invenção foi capaz de possibilitar que os indivíduos recuperem o peso muito mais rápido do que as formulações da técnica conhecida. O peso corporal total e os músculos tais como os tibiais estavam em seu peso normal novamente já dentro de uma semana de realimentação com as composições da presente invenção, enquanto isso não era o caso quando a alimentação animal normal ou as composições da técnica anterior foram administradas. Além disso, parece existir um efeito benéfico do ácido ursólico nas composições da presente invenção em, pelo menos, alguns músculos (tais como o quadríceps e o gastrocnêmio).
EXEMPLO 2 DETERMINAÇÃO DO ÁCIDO URSÓLICO NO PLASMA APÓS A REALIMENTAÇÃO
[065] Acredita-se no estado da técnica que o ácido ursólico apresenta uma biodisponibilidade extremamente baixa. Por exemplo, um estudo que investigou a absorção intestinal de ácido ursólico (a partir de um extrato etanólico de Sambucus chinensis) descobriu que uma dose de 80 mg/kg de ácido ursólico corporal possuía uma biodisponibilidade oral de apenas de 0,6% (Liao Q, et al., 2005, LC-MS determination and pharmacokinetic studies of ursolic acid in rat plasma after administration of the traditional chinese medicinal preparation Lu-Ying extract. Yakugaku Zasshi 125 (6): 509-515). Outros não conseguiram detectar o ácido ursólico no sangue ou nos tecidos após a administração oral, apesar de observar as respostas fisiológicas ou farmacológicas claras ao ácido ursólico. Isto pode ter sido devido à baixa biodisponibilidade e/ou à falta de métodos sensíveis para medir os níveis de ácido ursólico in situ.
[066] Para confirmar que o ácido ursólico foi realmente absorvido no contexto de Vital01, um método analítico altamente sensível foi desenvolvido para medir o ácido ursólico nos pequenos volumes de plasma que foram obtidos a partir dos animais sacrificados na experiência de aumento de peso. Para isso, foi utilizado um UPLC-MS altamente sensível, essencialmente conforme descrito por Xia et al. (Quantitation of ursolic acid in human plasma by ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry and its pharmacokinetic study. J Chromatography 2011 879 (2): 219-224), embora com modificações significativas para possibilitar a análise de amostras de pequeno volume de plasma de rato ou humano. Uma vez que a conversão do ácido ursólico em seu isômero, o ácido oleanólico foi descrito para ocorrer em estudos com os animais, o método ainda foi modificado para simultaneamente medir o ácido ursólico e o ácido oleanólico.
RESULTADOS
[067] As seguintes modificações no método UPLC-MS publicado por Xia et al. (2011) foram implementadas e validadas para possibilitar a análise simultânea de ácido ursólico e do ácido oleanólico em pequenos volumes de plasma, assegurando a especificidade e sensibilidade elevada do método: - Para aumentar a dissolução do ácido ursólico, a acetonitrila foi suplementada com 50% de metanol na fase móvel e as soluções de reserva foram preparadas em metanol em vez de acetonitrila; - Uma vez que as injeções iniciais apresentadas foram transferidas, uma gota de amônia foi adicionada; - Para aprimorar a resolução entre o ácido ursólico e o ácido oleanólico, a coluna C8, conforme descrito por Xia et al. (2011) foi substituída por uma coluna C18 (Waters Acquity BEH C18 50x2.1mm, 1,7 μm); - Os volumes para a preparação da amostra foram reduzidos utilizando o acetato de etila para a extração e evaporação; - A temperatura da coluna foi otimizada e alterada a partir de 30 a 40° C; - O volume de reconstituição foi alterado a partir de 200 μL a 100 μL.
[068] Utilizando as configurações otimizadas para a cromatografia, detecção de MS e preparação de amostras, foi desenvolvido um método que permitiu medidas simultâneas de ácido ursólico e ácido oleanólico em menos de 30 μL de plasma com um intervalo de quantificação de 5 a 5.000 ng/mL. O método otimizado, em seguida, foi utilizado para analisar 20 μL de amostras de plasma de EDTA de animais nos Grupos 4, 5 e 6 que foram coletados durante o sacrifício após 6 dias de realimentação e armazenados a - 80° C até a análise. Nenhum ácido ursólico (detecção < LOD, que foi de 4,94 ng/mL) pode ser detectado nas amostras de plasma derivadas de animais realimentados com 100% de ração (Grupo 4), ou de animais realimentados com o Nutridrink CP (Grupo 5). No entanto, o ácido ursólico foi prontamente detectável nas amostras de plasma retiradas de animais realimentados com o Vital01 (Grupo 6), com uma concentração média de 76,6 ± 8,8 ng/mL. Uma vez que os animais (em todos os grupos) acabaram todos os alimentos pela manhã e que foram sacrificados pela tarde sem alimentação intermitente, foi sugerido que a formulação de ácido ursólico no Vital01 significativamente aumenta a sua biodisponibilidade. Isto pode ser facilitado através do aumento da solubilização do ácido ursólico através de gorduras e lipídeos que estão presentes na composição da presente invenção e/ou possivelmente através da complexação de proteínas ou aminoácidos em Vital01 para facilitar e aumentar o seu transporte sobre a parede intestinal.
EXEMPLO 3 ENSAIO CLÍNICO EM INDIVÍDUOS HUMANOS IDOSOS
[069] Justificação: A prevalência de desnutrição nos Países Baixos é bem superior a 20% entre pessoas com 75 anos ou mais idosas. A desnutrição afeta significativamente e negativamente os parâmetros clínicos, tais como a perda de peso, cicatrização de feridas, desempenho físico reduzido, letargia e depressão, função imune prejudicada e complicações secundárias. Um dos principais efeitos diretos da desnutrição relacionada à doença é a perda muscular que prejudica a função, a mobilidade e a independência. A desnutrição pode ser detectada pelo baixo peso corporal e pela perda de peso involuntária, mas também através da atrofia do tecido muscular, conduzindo a uma força reduzida e, por conseguinte, a uma mobilidade prejudicada. Em adultos mais velhos, a perda progressiva relacionada à idade da massa e força do músculo esquelético (sarcopenia), conduz à perda de capacidade funcional e ao risco aumentado de desenvolver a doença metabólica crônica. Aprimorar o estado nutricional dos pacientes irá conduzir a uma melhor condição física, que é muito relevante para uma recuperação mais rápida da doença subjacente.
[070] Objeto: um estudo é realizado para investigar o impacto da composição da suplementação nutricional oral (Vital02) da presente invenção, primária no peso corporal e massa magra do corpo e secundária no desempenho físico, saúde muscular e função imune em idosos malnutridos versus um suplemento nutricional (ONS), que é o padrão de atendimento nos Países Baixos para o tratamento da desnutrição.
[071] Projeto do estudo: durante um período de 12 semanas, um ensaio de intervenção randomizado e controlado é executado com 2 tratamentos em paralelo: Tratamento 1: Vital02 (n = 40), 2 porções de Vital02 (600kcal); Tratamento 2 (referência): ONS (n = 40), 2 porções de um alimento padrão para os propósitos médicos (600 kcal).
[072] População de estudo: indivíduos idosos (> 65 anos) com desnutrição ou risco de desnutrição avaliado por MNA (mini avaliação nutricional).
[073] Principais parâmetros / pontos finais do estudo: O principal interesse é as diferenças médias na mudança no peso corporal (kg) e massa magra do corpo (kg) entre o tratamento 1 versus o tratamento 2. Além disso, o desempenho físico, a saúde muscular e a função imune são avaliadas.
[074] O Vital02 compreende 465,02 Kcal por 100 g de composição em pó. A Tabela IV fornece a composição de Vital02 em pó, que é utilizado para a preparação de uma composição líquida administrada aos indivíduos. A Tabela V fornece o teor total de aminoácidos de Vital02, a partir do qual pode ser derivada a porcentagem de isoleucina, valina e leucina do teor total de aminoácidos. TABELA IV - Ingredientes de Vital02 em pó.
Figure img0004
Figure img0005
Figure img0006

Claims (11)

1. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL LÍQUIDA OU SEMILÍQUIDA, caracterizada por compreender: - de 70 a 200 mg/mL de proteínas lácteas; - de 30 a 60 ng/mL de vitamina D ou um derivado da mesma; e - de 0,2 a 1 mg/mL de ácido ursólico; em que a proporção de caseína:soro em ditas proteínas lácteas varia a partir de 20:80 a 80:20, e em que de 30 a 45% do teor total de aminoácidos é uma mistura de leucina, isoleucina e valina.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela concentração de proteínas lácteas ser a partir de 75 a 180 mg/mL, tal como a partir de 80 a 160 mg/mL, a partir de 85 a 140 mg/mL, a partir de 90 a 130 mg/mL, a partir de 95 a 125 mg/mL, a partir de 100 a 120 mg/mL.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pela concentração de vitamina D ou um seu derivado ser a partir de 32 a 55 ng/mL, a partir de 35 a 45 ng/mL.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pela concentração de ácido ursólico ser a partir de 0,25 a 0,95 mg/mL, tal como a partir de 0,3 a 0,9 mg/mL ou a partir de 0,35 a 0,85 mg/mL.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pela proporção caseína:soro ser a partir de 30:70 a 70:30, tal como a partir de 40:60 a 68:32, a partir de 45:55 a 65:35.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por compreender a valina e isoleucina em uma concentração de 7 a 10% do teor total de aminoácidos, e leucina em uma concentração de 16 a 25% do teor total de aminoácido, e em que a valina, isoleucina e leucina estão presentes na forma livre e ligada.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por compreender a partir de 1,5 a 3 Kcal/mL, tal como a partir de 1,8 a 2,7 Kcal/mL ou a partir de 2 a 2,5 Kcal/mL.
8. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, caracterizada por compreender por 100 Kcal: - a partir de 2,5 a 8,5 gramas de proteínas lácteas; - a partir de 1,2 a 3,0 μg de vitamina D ou um derivado da mesma; e - a partir de 8 a 50 mg de ácido ursólico; em que a proporção de caseína:soro em ditas proteínas lácteas é a partir de 20:80 a 80:20, e em que de 30 a 45% do teor total de aminoácidos é uma mistura de leucina, isoleucina e valina.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pela quantidade de ácido ursólico ser a partir de 15 a 48 mg, tal como, a partir de 20 a 46 mg, a partir de 25 a 44 mg, a partir de 30 a 40 mg ou de 35 mg por 100 Kcal de composição.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 9, caracterizada pela composição ser um pó.
11. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL LÍQUIDA OU SEMILÍQUIDA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou uma composição nutricional, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada por ser para a utilização no tratamento de um paciente que sofre de desnutrição, perda de peso e/ou atrofia muscular.
BR112017027636-4A 2015-06-26 2016-06-24 Composições nutricionais líquidas ou semilíquidas e composições nutricionais BR112017027636B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL2015032A NL2015032B1 (en) 2015-06-26 2015-06-26 Compositions and methods for the treatment of malnutrition.
NL2015032 2015-06-26
PCT/EP2016/064636 WO2016207329A1 (en) 2015-06-26 2016-06-24 Compositions and methods for the treatment of malnutrition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112017027636A2 BR112017027636A2 (pt) 2018-08-28
BR112017027636B1 true BR112017027636B1 (pt) 2022-04-12

Family

ID=56345097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112017027636-4A BR112017027636B1 (pt) 2015-06-26 2016-06-24 Composições nutricionais líquidas ou semilíquidas e composições nutricionais

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20180169187A1 (pt)
EP (1) EP3313207B1 (pt)
JP (1) JP6851086B2 (pt)
CN (1) CN107809916A (pt)
AU (1) AU2016282923B2 (pt)
BR (1) BR112017027636B1 (pt)
CA (1) CA2987364C (pt)
DK (1) DK3313207T3 (pt)
ES (1) ES2775610T3 (pt)
NL (1) NL2015032B1 (pt)
PL (1) PL3313207T3 (pt)
WO (1) WO2016207329A1 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL2015032B1 (en) 2015-06-26 2017-01-24 Vitalnext B V Compositions and methods for the treatment of malnutrition.
CN115736259A (zh) * 2022-11-30 2023-03-07 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 可改善肌肉力量的组合物及其在食品中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE464378T1 (de) 2000-05-31 2010-04-15 Serono Genetics Inst Sa Verwendung des globulären kopfes von acrp30 zur verstärkung der zunahme von muskelmasse und - differenzierung
WO2003103696A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Charles Laudadio Cardiac glycosides for treating muscle pain and spasm
PL1638414T3 (pl) * 2003-06-23 2009-12-31 Nestec Sa Mleko modyfikowane niemowlęce lub następne
US8021701B1 (en) 2005-04-13 2011-09-20 Perry Stephen C Composition to retard the onset of symptoms of alzheimer's disease
CA2723441A1 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Stokely-Van Camp, Inc. Milk-based recovery beverage
CN102210837A (zh) * 2010-04-09 2011-10-12 肖嘉惠 治疗艾滋病的药物
CA2800109C (en) * 2010-05-20 2020-06-30 University Of Iowa Research Foundation Methods for inhibiting muscle atrophy
WO2012005568A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 N.V. Nutricia Nutritional composition for the stimulation of muscle protein synthesis
CN103458891A (zh) * 2011-04-13 2013-12-18 味之素株式会社 营养组合物
MX2013012228A (es) 2011-04-18 2013-12-06 Nestec Sa Composiciones nutricionales que tienen a-hica y metodos para utilizar las mismas.
CN106822153B (zh) 2011-06-06 2019-12-17 爱荷华大学研究基金会 用于抑制肌萎缩的方法
WO2013150468A2 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Nestec S.A. Shelf-stable acidified dairy or dairy-like products and methods for making sam
BR112015007131A2 (pt) * 2012-10-04 2017-07-04 Abbott Lab métodos para melhorar o efeito de egcg em atenuar a perda muscular esquelética
WO2014099904A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Abbott Laboratories Methods for enhancing motor function, enhancing functional status and mitigating muscle weakness in a subject
US20150164833A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-18 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional composition containing a neurologic component of ursolic acid and uses thereof
NL2015032B1 (en) 2015-06-26 2017-01-24 Vitalnext B V Compositions and methods for the treatment of malnutrition.

Also Published As

Publication number Publication date
DK3313207T3 (en) 2020-03-02
US20200316170A1 (en) 2020-10-08
CN107809916A (zh) 2018-03-16
BR112017027636A2 (pt) 2018-08-28
AU2016282923B2 (en) 2019-10-17
CA2987364A1 (en) 2016-12-29
US11419915B2 (en) 2022-08-23
ES2775610T3 (es) 2020-07-27
CA2987364C (en) 2023-09-26
EP3313207A1 (en) 2018-05-02
EP3313207B1 (en) 2019-12-11
PL3313207T3 (pl) 2020-06-01
WO2016207329A1 (en) 2016-12-29
JP6851086B2 (ja) 2021-03-31
US20180169187A1 (en) 2018-06-21
AU2016282923A1 (en) 2017-12-14
JP2018519365A (ja) 2018-07-19
NL2015032B1 (en) 2017-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003266400C1 (en) Leucine-enriched nutritional compositions
US11123407B2 (en) Nutritional composition for treating or preventing impaired mobility
DK2708145T3 (en) Nutritional Compositions for Use in Methods to Modulate Corticosterone Levels in Psychologically Stressed Individuals
CA3140227A1 (en) Compositions and methods using a combination of calcium and at least one of oleuropein or metabolite thereof
JP2020510678A (ja) 対象におけるマイトファジーを改善するための方法
BR112018003780B1 (pt) Composições que compreendem um composto de urolitina, uso da referida composição e kit
US20160037815A1 (en) Nutritional compositions including calcium beta-hydroxy-beta-methylbutyrate, casein phosphopeptide, and protein
WO2015133627A1 (ja) 虚弱予防剤
US11419915B2 (en) Compositions and methods for the treatment of malnutrition
Basson Nutrition management in the adult patient with Crohn's disease
US20180289636A1 (en) Compositions and methods using p-anisaldehyde
WO2017186954A1 (en) Method for the improvement of speed and endurance capacity
Yeh et al. Immune-enhancing diets: what is the final answer?
US20160151303A1 (en) Compositions and methods using tiglic aldehyde
Moinard et al. An oligomeric diet limits the response to injury in traumatic brain-injured rats
WO2018085440A1 (en) Reduction and prevention of muscle loss by conjugated linoleic acid (cla) and vitamin d
US20210113501A1 (en) Method of administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (hmb)
Marian et al. Clinical nutrition for surgical patients
MacDonald Principles of Dietary Management
JP2023545272A (ja) 耐糖能異常及びその関連疾患の予防及び治療における使用のためのｏ－アセチルセリン
WO2023222706A1 (en) Compositions comprising a combination of creatine and oleuropein or a metabolite thereof and their use for improving muscle function
WO2023066832A1 (en) Composition
CN116546981A (zh) 使用至少一种甘氨酸或其衍生物和/或至少一种n-乙酰半胱氨酸或其衍生物以及至少一种百里酚和/或香芹酚的组合物和方法
Basson Nutrition management in the adult Crohn's disease patient
Jwaili et al. A Review of Diseases Related to Magnesium and Vitamin B-complex Deficiency

Legal Events

Date Code Title Description
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/06/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.