CN107809916A - 用于治疗营养不良的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的液体或半液体营养组合物，以及产生这种液体或半液体营养组合物的粉末，其有益于治疗营养不良和营养不良相关障碍，如体重减轻和肌肉萎缩。当定期施用时，根据本发明的营养组合物有助于逆转营养不良和营养不良相关障碍，例如体重减轻和/或肌肉萎缩。

Description

用于治疗营养不良的组合物和方法
技术领域
本发明涉及医药和营养领域。更具体而言，本发明涉及用于治疗可能是疾病结果的营养不良的手段和方法。本发明进一步涉及用于肠内施用(enteral administration)的营养组合物，以及补充剂，和这些营养组合物中的化合物和补充剂的特定组合，其用于治疗患有营养不良和其相关并发症的患者，例如体重减轻和肌肉萎缩。
背景技术
营养不良是一种营养状态，其中能量，蛋白质和其他营养物质的缺乏，过量或不平衡对组织/身体形式(身体形状，大小和组成)，功能和临床结果造成可测量的不利影响(Stratton RJ等人。2003.Disease-related malnutrition:an evidence based approachto treatment.Wallingford:CABI Publishing)。随着全球人口老龄化，与疾病有关的营养不良问题日益严重，并日益引起公众健康的关注。仅在欧洲，约有3300万患者患有疾病或与年龄有关的营养不良(Ljungqvist O等人2010.The European fight againstmalnutrition.Clin.Nutr 29:149-150)。营养不良影响所有年龄组，但老年人特别处于危险之中:大于65岁的老年人营养不良的风险比小于65岁的老人高40％。已经确定，住院病人特别处于危险之中:四分之一的入院病人处于营养不良的风险或已经是营养不良的，长期护理的住院者中高达90％处于危险之中。营养不良在各种患者群体中也很常见，在癌症或艾滋病人群中尤其普遍。营养不良主要是由于不良食物和营养摄入和/或摄取造成的。疾病和治疗的效果可能会进一步导致营养不良的发展。住院患者通常不能满足他们日常需要的能量，蛋白质和微量营养素。由此增加了并发症发生率，发病率，死亡率，再入院率和住院时间。与疾病相关的营养不良对人体内的每个器官系统都有不利的影响，对身体和心理社会水平可能造成严重后果，从而导致发病率和死亡率上升(Elia M和RussellC.2009.Combating malnutrition:recommendations for action.Report from theGroup on Malnutrition.Led by British Association of Parenteral and EnteralNutrition,BAPEN,Redditch)。显然，营养不良病例的增加会导致更高的治疗成本和相关的社会成本。尽管与营养不良有关的明显问题，与营养不良有关的直接和间接费用很大，但仍然经常被忽视，未被发现和未经处理。因此，一直需要监测营养不良以及检测和治疗营养不良及其常常造成的严重影响的方法和手段。
营养不良影响每个器官系统的功能和恢复，所述器官系统包括免疫系统，胃肠道和心呼吸功能，但主要和大部分是损害肌肉质量和功能。由于脂肪和肌肉质量(包括器官质量)的消耗导致的体重减轻通常是营养不良最明显的征兆。在肌肉质量发生改变之前，肌肉功能下降，这表明改变的营养素摄入量具有独立于对肌肉质量的影响的重要影响。类似地，采用营养支持的肌肉功能改善发生得比通过单独替换肌肉质量可以更迅速地进行(Stratton RJ等人2003.Disease-related malnutrition:an evidence based approachto treatment.Wallingford:CABI Publishing；Green CJ 1999.Existence,causes andconsequences of disease-related malnutrition in the hospital and thecommunity,and clinical and financial benefits of nutrition intervention.ClinNutr 18:3-28)。下调能量依赖性细胞膜泵或还原性适应(reductive adaptation)是对这些发现的一种解释。这可能已经发生在仅短时期的饥饿之后。但是，如果饮食摄入不足以在更长的时间段内满足要求，则身体利用组织中其自身的功能储备并开始分解骨骼肌组织以提供氨基酸，和胰高血糖素储存以及脂肪组织以获得足够的能量。肌肉质量(muscle mass)减少往往导致身体活动减少，进一步放大营养不良对肌肉质量和功能的不利影响。在营养不良的个体中也观察到心肌质量的减少，导致心输出量降低，并通过减少肾灌注和肾小球滤过率而对肾功能产生相应的影响。此外，呼吸和膈肌功能受损会降低咳嗽的压力，导致难以将分泌物排出肺部，并延缓呼吸道感染的恢复。
充足的营养对于保持胃肠功能也是重要的:慢性营养不良导致胰腺和膀胱外分泌功能，肠血流量，绒毛状结构和肠渗透性的变化。结肠失去重吸收水分和电解质的能力，在小肠和大肠中发生离子和液体的分泌。这可能导致腹泻，这与已经减弱的营养不良的患者的死亡率甚至更高有关。
进一步描述缺乏足够的营养为延缓营养不良手术患者的伤口愈合，并且对免疫系统产生负面影响，从而由于细胞介导的免疫力和细胞因子，补体和吞噬细胞功能受损而增加感染的风险。除了这些身体后果外，营养不良还会导致心理社会影响，如冷漠，抑郁，焦虑和自我忽视，进一步恶化疾病进展。
现有技术的营养组合物的缺点之一是许多这样的补充剂或这种功能性食品是由化合物组成的，这些化合物本身可能导致更好的健康，但是对此不确定的是，针对扭转营养不良有哪些短期和长期长远的影响。支持性的科学数据通常是缺乏的(或未发表的)。此外，现有技术的组合物中的许多成分通常是可获得的食品，其可以在政府批准方面没有任何限制地组合和销售，并且没有任何科学数据要求来支持要求的积极效果。对有效治疗营养不良的营养组合物有强烈的需求，其中对营养不良的影响得到充分科学数据支持，而不仅仅是基于对可能或不可能被认为“健康”的一般想法。
发明内容
本发明的目的之一是提供可用于治疗营养不良并引起体重增加和/或逆转肌肉萎缩的破坏性作用的新的营养组合物，其中这些组合物在科学可靠的实验中被测试和针对其效果的结论是基于有显著性的科学数据。
本发明的第一方面提供了液体或半液体营养组合物，其包含:70至200mg/ml乳蛋白质(dairy protein)，30至45ng/ml维生素D或其衍生物；和0.2至0.8mg/ml熊果酸；其中所述乳蛋白质中的酪蛋白:乳清比例范围为20:80至80:20，并且其中总氨基酸含量的30至45％是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的混合物。在一个优选的实施方案(或多个实施方案)中，酪蛋白:乳清比例为约60:40，和/或本发明的组合物除酪蛋白和乳清外基本上不含其他蛋白，和/或浓缩乳蛋白质为约100mg/ml，和/或熊果酸的浓度约为0.35mg/ml，和/或维生素D或其衍生物的浓度约为37.5ng/ml。
本发明还涉及一种液体或半液体营养组合物，其包含如本文公开的表II中列出的具有各自浓度的成分，并且还包含0.2至0.8mg/ml熊果酸。
本发明还涉及包含乳蛋白质，维生素D或其衍生物，熊果酸和任选的氨基酸预混合物的粉末制剂，所述氨基酸预混合物包含游离亮氨酸、游离异亮氨酸和游离缬氨酸；全部处于合适的量，所述量当与合适的载体(例如水或另一适当的液体或半液体载体)组合时，产生根据本发明的液体或半液体营养组合物。在又一个实施方案中，本发明涉及包含氨基酸预混合物的粉末制剂，所述氨基酸预混合物包含游离亮氨酸、游离异亮氨酸和游离缬氨酸；维生素D或其衍生物；和熊果酸；全部处于合适的量，所述量当与含有乳蛋白质的产品例如牛奶，夸克干酪(quark)，黄油，酸奶等组合时产生根据本发明的液体或半液体营养组合物。
本发明还涉及根据本发明的液体或半液体营养组合物或根据本发明的干粉制剂，其用于治疗患有营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的患者。如说明书中所概述的，在这种情况下的营养不良优选是指营养不足。本发明还涉及根据本发明的粉末制剂在制造用于治疗营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的药物中的用途。
附图的简要说明
参考下文描述的实施方案，本发明的这些和其他方面将变得显而易见并且将被阐明。在附图中，要求保护的主题的效果被进一步证实。
图1示出了实施例1的饥饿再喂食实验的研究设计的示意图概要。在该研究中，给动物提供限制性饮食(正常每日摄取量的60％)一段时间(饥饿阶段)以导致营养不良状态，其中动物已经失去了大约25％的体重。在接下来的再喂食阶段，采用常规小鼠饲料(feed)(“食物(chow)”)补充了限制性饮食以达到正常(100％)摄入水平，或采用等量的现有医药营养产品Nutridrink紧凑蛋白质(Nutridrink Compact Protein)(Nutridrink CP，Nutricia，荷兰)或本发明的新组合物、称为Vital01进行补充。非饥饿的动物，维持在100％的常规饮食作为本研究的对照组。从再喂食阶段开始，对所有组进行每日测量总体重和瘦体重(去脂体重)(lean body mass)。研究结束(e.o.s.)定义为任何再喂食组中的第一只动物达到正常体重即非饥饿对照动物的平均体重的那一天。在相关时间点收集基线或参考样品:研究开始，饥饿阶段结束时和研究结束时。图中显示了实验中的不同组别及其各自动物的数量，实验时间表和所提供的再喂食组合物(refeeding composition)。在下部的小图中，“x”表示在该特定的研究日采取了什么行动。t＝0是饥饿期的第一天，在此期间，组3-6的每日能量摄入量限制为其常规摄入量的60％(在饥饿之前的前两周确定常规摄入量)，如通过粗箭头(thick arrow)所示。这个时期持续了两周，包括第13天(t＝13)。在第14天(t＝14)，第4-6组开始再喂食。组1中的对照动物在第1天(t＝1)处死以获得质量，重量和肌肉特征的基线水平。在整个研究期间，组2中的对照动物保持常规的100％饮食，并在研究结束时(t＝e.o.s.)处死，以获得体重和肌肉特征的参考值。为了研究饥饿对体重和肌肉特征的影响，组3的动物在饥饿期结束时在第14天处死。
图2显示了小鼠的总体重下降，其是组3-6中的所有动物(保持在60千卡％饮食，持续两周)的平均值，与对照组2中的非饥饿动物(接受它们的常规，每天100千卡％的摄入量)相比。在第13天，小鼠在所有饥饿组中丧失了大约25％的总体重。还显示这种体重减轻是显著的(P值<0.05)。
图3显示了用正常量的标准小鼠饲料(Ssniff R/M饮食，100％食物对照)和本发明的称为Vital01的新组合物再喂食后对总体重(以克计)的影响。为了比较起见，向一组动物提供市售和广泛被开处方的Nutridrink CP制剂。令人惊讶的是，超出了研究人员的初始预期，接受Vital01的动物的体重增长比预期快得多。当Vital01组的一半动物在再喂食5天后已经达到正常、全身体重(平均96％的体重减轻被恢复)时，采用食物的对照组中的动物仅恢复了体重减轻的47％，而采用Nutridrink CP的动物在再喂食后的5天内平均恢复了仅65％的体重减轻。为了使分析的窗口最大化，因此决定在再喂食6天后开始处死动物(对应于图1所示的原始研究设计中的t＝20)。
图4显示了用正常的100％食物(对照)和组合物Nutridrink CP和Vital01再喂食后对瘦体重(去脂体重)(以克计)的影响。此外，与Nutridrink CP和100％食物对照相比，再喂食Vital01组合物导致瘦体重(去脂体重)增加更快。
图5是显示再喂食和处死后四头肌的质量(以克计)的条形图。条形表示(从左至右):食物基线，肌肉萎缩组，对照100％食物再喂食组，Nutridrink CP组和Vital01组。在所有再喂食组中观察到的质量增加与肌肉萎缩组相比是显著的，而只有对于Vital01组，所观察到的四头肌质量的增加与食物100％对照组相比是显著的。
图6是显示处死后和再喂食后腓肠肌的质量(以克计)的条形图。条形表示(从左至右):食物基线，肌肉萎缩组，对照100％食物再喂食组，Nutridrink CP组和Vital01组。在所有再喂食组中观察到的质量增加与肌肉萎缩组相比是显著的，然而与100％食物对照组和Nutridrink CP组相比，在Vital01组中观察到的腓肠肌质量的增加是显著的。
图7是显示处死后和再喂食后比目鱼肌质量(以克计)的条形图。条形表示(从左至右):食物基线，肌肉萎缩组，对照100％食物再喂食组，Nutridrink CP组和Vital01组。在不同的再喂食组之间没有观察到该特定肌肉的质量的显著差异。在所有再喂食组中再喂食后肌肉的质量恢复到正常水平。
图8是显示处死后和再喂食后的胫骨肌的质量(以克计)的条形图。条形表示(从左至右):食物基线，肌肉萎缩组，对照100％食物再喂食组，Nutridrink CP组和Vital01组。尽管Nutridrink CP和Vital01组相对于100％食物对照组的体重增加被测量，但在不同的再喂食组之间没有观察到该特定肌肉的质量的显著差异。
图9是显示处死后和再喂食后的肝脏质量(以克计)的条形图。条形表示(从左至右):食物基线，肌肉萎缩组，对照100％食物再喂食组，Nutridrink CP组和Vital01组。肝脏在饥饿时已经失去了显著的质量，并且在所有的再喂食组中再喂食后都恢复了质量，恰在处死之前几乎达到正常水平。在不同的再喂食组之间没有观察到肝脏质量增加的差异。
图10显示SPSS中使用非参数Kruskall-Wallis检验和之后Mann-Whitney检验的体重和肌肉重量组间差异的统计学计算。提供了在第0天(开始再喂食方案)至第6天(处死)之间的体重(n＝10)比较的P值。值得注意的是，小的P值(<0.05)意味着测量的体重差异不大可能是由于随机取样造成的。
图11显示了所有组肌肉质量测量的统计计算。重要强调的是，用Vital01处理的动物的肌肉质量增加显著好于比较者Nutridrink CP(在表中用星号表示)。
具体实施方式
良好的营养是护理的重要组成部分。良好的营养护理包括营养筛查以识别处于营养风险的患者，以及确保患者在正确的时间获得适当营养的护理计划。营养干预有多种形式，从提供开胃营养食物到帮助人们进食和饮用，提供量身定制的人工营养支持。
本文使用的“营养不良”被定义为营养状态，其中能量，蛋白质和其他营养素的缺乏，过量或不平衡对组织/身体形式(身体形状，大小和组成)，功能和临床结果造成可测量的不利影响。尽管这个定义一般涉及过度营养(超重/肥胖)和营养不足，但是本发明的方法和手段主要且最优选应用于治疗营养不足。换句话说，本文使用的营养不良是指营养不足。营养不良进一步包含了营养风险的额外概念，反映了这些术语经常交替使用的常见做法。
“医药营养”是用于描述(商业)可获得的用于营养支持的产品的术语，包括口服营养补充剂(ONS，参见下面的定义)，肠内管饲剂(enteral tube feeds)和胃肠外营养剂。医药营养满足了普通饮食通常不能满足的患者的营养需求。它影响患者的免疫学，生物化学和代谢状态，从而提供显著的临床益处。优选地，ONS使用具有良好建立的安全记录的基于食品的成分(food-based ingredient)，并且符合欧洲FSMP准则(用于特殊医疗目的的食品)。
本文使用的“肠内营养”通常是指任何喂食方法，其使用胃肠道输送人的部分或全部热量和营养需要。它可以包括正常口服饮食，口服营养补充剂的使用，或者通过不同途径如鼻肠、鼻胃、鼻十二指肠、鼻空肠、直肠或通过经皮管进行管饲的部分或全部日常需要的输送。
“营养评估”是指通常由具有营养学专业知识的个人/临床医师(例如营养师，研究营养的临床医生或营养护士专家)或通过营养支持团队对患者营养状态进行详细的，更具体和深入的评估。这通常是在筛查过程确定的营养问题或适当的行动过程不确定的情况下进行的。评估过程允许针对个体患者开发更具体的营养护理计划。优选地，根据本发明，营养评估包括评估患者的肌肉萎缩状态或风险，针对其可能需要特定的治疗。营养不良的指示是例如发生低体重指数(BMI)，无意识的体重减轻，食欲不振和食物摄入量似乎不足以满足平均和正常的需求。不良肌肉力量和/或萎缩也指示营养不良或营养干预。
当发现营养不良时，通常会有一个护理计划，其中包括一系列活动，包括营养筛查，护理计划，营养干预(食品，ONS，管和/或胃肠外喂食)以及随访，其旨在确保对患者营养需求进行评估，满足并定期审查。严重的营养不良(重度营养不足)通常在临床上是明显的。然而，认识到程度较轻的营养不良和由营养不良引起的事件、如肌肉萎缩和其他与营养不良有关的疾病和障碍，可能存在不确定性。由于缺乏普遍接受的高敏感性和特异性鉴定营养不良的标准，援引了营养风险的概念。风险是营养不良和/或肌肉萎缩存在或可能发展的可能性的度量。这也反映了由于营养状况受损而导致结果不佳的风险。患有营养不良和与营养不良有关的障碍例如体重减轻和/或肌肉萎缩的患者通常被称为患有营养不良(和/或肌肉萎缩)的需要治疗的人类对象。营养筛选是护理、医疗或其他人员使用的快速、简单和一般的程序，以检测处于患有营养问题风险中的人，从而可以采取行动，优选通过施用本发明的组合物或另一方面，通过提供如本文所公开的治疗方法。通常应该间隔地重复筛选。
“营养支持”通常是指包括食物，ONS(例如本发明的那些)，管饲和胃肠外营养的支持。
如本文所用的“口服营养补充剂”(ONS)是多营养液体，半固体，半液体或粉末产品(其可以被溶解以形成(半)液体)，其提供大量营养素(macronutrient)和微量营养素(micronutrients)，优选目的是增加口服营养摄入，并增加营养不良(营养不足)导致的障碍治疗。优选地，ONS是营养完全的，并且优选地也可以用作唯一的营养来源。ONS不同于以丸剂形式提供维生素、矿物质和/或微量元素的饮食补充剂(也称为食物补充剂)。当生产本发明的组合物时，必须考虑委员会指令1999/21/EC(1999年3月25日)中关于用于特殊医疗目的的饮食食品(如通过指令2006/141/EC所修改的)规定的欧洲FSMP准则，其用于以下的规定:在医疗监督下正在接受治疗的个人的疾病、障碍或医疗状况的饮食管理的专门配制、加工和预定的食品的成分和标签。这些食品旨在用于普通食品无法满足其营养需求的人群的专用或部分喂食。当然，本发明的营养组合物可以包含是(或可以是)存在于某些和通常可用的饮食和食品补充剂中的化合物和药剂。换句话说，通常作为饮食补充剂或食物补充剂成分(如维生素)施用的化合物的存在不会使本发明的营养组合物成为饮食补充剂或食物补充剂。
应该理解的是，定义“半液体”指的是一种流动的物质，但是可以像糖浆一样缓慢地流动，或者具有像夸克干酪或(软)黄油，或者坚固的奶昔一样的柔软质地。在任何情况下，根据本发明的液体或半液体营养组合物可以通过肠内途径施用，优选口服施用，并且可以以适合的形式施用，甚至可以根据患者的要求以患者喜欢的形式施用。
一般认为，提供ONS是处理住院病人，老年人和营养不良人士营养不良的有效策略。已经显示出改善营养摄入，增加或减轻体重减轻和改善日常生活的功能或活动。然而，也发现ONS的摄入量受到不良顺应性(也称为“依从性”)(该术语用于描述患者遵循建议或治疗计划的程度)的影响。这种依从性差的原因是多种多样的。例如，许多医药营养制剂简单无味或有许多人认为“不好”的味道。另一个增加不良依从性的方面是胃排空缓慢，以及在服用现有的医药营养制剂之后个体经历的高度饱腹感。由于残疾导致的不良食物和营养摄入是营养不良的核心原因，例如癌症患者由于治疗可能会具有改变的味觉，恶心和食欲减退；中风或其他神经系统疾病(neurological condition)患者可能有吞咽困难或自我喂食问题。其他原因是意识错乱，情绪低落和焦虑障碍，咀嚼和吞咽问题，疼痛，呕吐，快速感觉饱腹感，缺乏警觉，口干，便秘，贫穷，自我忽视，痴呆，剥夺和不良的食物选择。营养不良的主要身体和心理社会后果是免疫反应受损，肌肉力量受损和疲劳，不活动，温度调节受损，伤口愈合受损，调节电解质和液体的能力受损以及心理社会功能受损。无法离开病床的病人经常会被发现严重的不活动和肌肉力量受损。长期卧床不起的一个众所周知的结果是肌肉衰退，肌肉的消耗，通常称为“肌肉萎缩”。饥饿(严重营养不良)和废用肌肉最终总是导致肌肉萎缩。因此，尽管患者可能有或没有适当的营养摄入量，但患者卧床不起并且不能充分锻炼的事实可能会导致肌肉萎缩，并且会增加肌肉萎缩的表现。本发明提供了抵消和/或预防肌肉萎缩的方法和手段，所述肌肉萎缩由营养不良和/或由长时间不用肌肉导致，例如在需要卧床并且不能充分利用肌肉的患者的情况下。本发明的营养组合物具有蛋白质组合物(蛋白质组分)，其通常确保比本领域已知的产品更快地从胃释放，主要是由于高乳清含量。高酪蛋白含量使得在低pH环境下，例如在胃中，产品硬化和沉淀。本发明的营养组合物中乳清蛋白的相对较高的丰度导致胃中的沉淀减少并且更迅速地进入肠。这种效果与具有高酪蛋白含量和低乳清含量的本领域的营养补充剂相比，使得人们在服用本发明的营养组合物之后往往倾向于感觉到更少的“饱腹感”。感觉到更少的“饱腹感”确保更好的适应性。
肌肉萎缩是众所周知的广泛的疾病。抵抗肌肉萎缩的组合物是已知的。例如，US2006/0035824(A1)公开了gOBG3的施用，由此加速肌细胞的重组和分化，从而治疗肌肉障碍。
值得注意的是，本发明涉及与本领域已知的ONS相比，在治疗体重减轻和营养不良相关的肌肉萎缩方面显得独特和高度有益的组合物。下面的例子中详细介绍了这一点。本发明组合物中的优选成分之一是具有化学式C30H48O3的“熊果酸”，其有时被称为乌索酸，乌苏酸，马来酚(malol)，3-3-羟基-乌苏-12-烯-28-酸(3-3-hydroxy-urs-12-ene-28-oicacid)或3-β-3-羟基-乌苏-12-烯-28-酸(3-beta-3-hydroxy-urs-12-ene-28-oic-acid)。熊果酸属于五环三萜家族，也包括其异构体例如齐墩果酸，及其所有天然存在的类似物和衍生物如糖苷。它被发现在许多草药，植物和水果，如罗勒属植物，大果越橘(cranberries)和迷迭香中。特别是苹果皮中含有较高量的熊果酸。因此，低浓度的熊果酸可被认为是人类饮食的常见成分。熊果酸已被认为具有几种作用，包括通过抑制STAT3激活途径的抗肿瘤作用。它被认为可以预防癌细胞增殖并诱导细胞凋亡。熊果酸也被发现抑制JNK表达和Jurkat白血病T细胞的IL-2活化，导致增殖和T细胞活化的减少。已经提出使用熊果酸治疗肌肉萎缩(Kunkel SD等，2011.mRNA expression signatures of human skeletal muscleatrophy identify a natural compound that increases muscle mass.Cell Metab 13(6):627-638)。此外，WO2012/170546公开了至少七种化合物类别(包括其数千种衍生物)用于治疗肌肉萎缩的用途。熊果酸也被公开用于抗阿尔茨海默病(US 8,021,701)。
本发明的组合物具有20:80至80:20的酪蛋白与乳清蛋白比例。Nutridrink CP(如实施例中所示)具有约93:7的酪蛋白与乳清比例。优选地，本发明组合物中的所有蛋白质都是乳蛋白质。在本发明的其他方面，乳酪蛋白和乳清蛋白可以由来自其他动物或植物来源的蛋白质来补充。本文使用的术语“酪蛋白”是指酪蛋白酸盐和微胶粒酪蛋白。酪蛋白酸盐可以是酪蛋白酸钠，酪蛋白酸钙，酪蛋白酸镁或酪蛋白酸钾。优选地，酪蛋白酸盐是酪蛋白酸钙或酪蛋白酸钠。乳清蛋白是一类优质的食物蛋白质。它具有良好的氨基酸谱，并且已知增加哺乳动物中的蛋白质合成(由于其高亮氨酸含量)。乳清蛋白具有良好的耐受性，如上所述，它确保增加胃排空。此外，乳清蛋白具有具有免疫增强性质的生物活性蛋白(乳球蛋白，α-乳清蛋白，免疫球蛋白，溶菌酶和乳铁蛋白)。
本发明涉及一种液体或半液体营养组合物，其包含:70至200mg/ml乳蛋白质；30至45ng/ml维生素D或其衍生物；和0.2至0.8mg/ml熊果酸；其中所述乳蛋白质中的酪蛋白:乳清比例范围为20:80至80:20，并且其中总氨基酸含量的30至45％是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的混合物。在一个优选的实施方案中，所述液体或半液体营养组合物中的酪蛋白:乳清比例为约60:40，和/或乳蛋白质的浓度为约100mg/ml，和/或熊果酸的浓度为约0.35mg/ml。如本文所公开的，所使用的乳蛋白质的量为约10,56g/100ml，其包含小百分比的脂肪。为此，乳蛋白质的优选量设定为100mg/ml。应该注意的是，组合物中乳蛋白质的量可以在70至200mg/ml范围之间，以在治疗营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩方面产生良好的结果。在另一个优选的实施方案中，除酪蛋白和乳清外，组合物基本上不含其他蛋白质。这意味着在本发明的一个优选方面，酪蛋白+乳清蛋白加起来高达100％的蛋白质量。例如，当来自酪蛋白的蛋白质的量是60％时，其余的蛋白质含量优选是40％，全部来自乳清蛋白。本发明的营养组合物优选包含游离支链氨基酸的混合物，所述游离支链氨基酸选自由亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸组成的组。这些氨基酸是自然界中唯一存在的三种支链蛋白质氨基酸，三种都是人体必需的氨基酸。然而，如果在本发明的组合物中存在足够的乳蛋白质，其中所述组合物中总氨基酸含量的30-45％由亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的混合物组成，则不需要额外的这些类型的(游离)氨基酸。然而，当乳蛋白质含量达不到这些必需氨基酸混合物的30-45％的范围时，优选以预混合物的形式加入这种类型的游离氨基酸。表II中列出的三种氨基酸的量是优选的。异亮氨酸的最小优选浓度为7％，缬氨酸的最小优选浓度为7％，亮氨酸的最小浓度为16％，所有的组合物中总氨基酸含量(＝30％)。产生45％的优选范围是10％异亮氨酸，10％缬氨酸和25％亮氨酸。因此，在优选的方面，本发明涉及根据本发明的液体或半液体营养组合物，其包含浓度为总氨基酸含量的7至10％的缬氨酸和异亮氨酸和浓度为总氨基酸含量的16至25％的亮氨酸，并且其中缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸以游离形式和结合形式存在。最优选地，异亮氨酸和缬氨酸都以总氨基酸含量的8％的浓度存在，而异亮氨酸则以总氨基酸含量的20％的浓度存在。在又一个优选实施方案中，本发明的液体或半液体营养组合物还包含维生素D，其优选浓度为约37.5ng/ml。本领域已知存在两种类型的维生素D，在本文中均被视为“维生素D的衍生物”:维生素D2和维生素D3，其都可以(单独或组合)是本发明的营养组合物的一部分。优选使用维生素D3。
为了运输，处理和储存，高度优选具有粉末形式的营养组合物混合物，其可以在施用前溶解，分散或以其他方式混合在合适的溶剂(例如水或任何其他合适的载体)中。在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种粉末，当其溶解在合适的溶剂中时，形成适于肠内、优选口服施用的液体或半液体组合物，并且其中粉末中组分的量产生正确量的成分，优选产生1/6日剂量。因此，本发明还涉及粉末制剂，其包含乳蛋白质，维生素D或其衍生物，熊果酸；和任选的包含游离亮氨酸、游离异亮氨酸和游离缬氨酸的氨基酸预混合物；所有均处于合适的量，所述量当与合适的载体结合时，产生根据本发明的液体或半液体营养组合物。在另一方面，本发明涉及包含氨基酸预混合物的粉末制剂，所述氨基酸预混合物包含游离亮氨酸、游离异亮氨酸和游离缬氨酸，维生素D或其衍生物；和熊果酸；所有均处于合适的量，所述量当与含有乳蛋白质的产品例如牛奶，酪乳，夸克干酪或酸奶混合时，产生根据本发明的液体或半液体营养组合物。这可能是出于口味原因或其他原因，使得所得到的液体或半液体组合物可易于施用或吞咽。本领域技术人员在计算粉末制剂中的正确量时将不会产生问题，所述量产生如本文所公开的液体或半液体营养组合物，以适合施用于有需要的个人或患者。显然，当乳制品如牛奶，酪乳，夸克干酪或酸奶(或患者喜欢的任何其它合适的乳源乳制品)用于溶解本发明的粉末制剂或与本发明的粉末制剂组合时，其中的乳蛋白质用量、浓度和/或百分比可以容易地计算，并且可以加入本文公开的其它成分的合适量以产生本发明的液体或半液体营养组合物。本发明的粉末制剂是“基本干燥的”，这意味着可能存在痕量的液体(来自空气或其它)，但粉末是自由流动的，并且原则上适于处理，溶解，运输和/或(长期)存储。
在本发明的另一个方面，本发明的液体或半液体组合物的剂量为100ml，其中化合物被溶解或分散或吸收，优选通过根据本发明的粉末在合适的溶剂中的单一分散体以最终得到根据本发明的营养组合物。100毫升剂量适合于口服施用，通常适合作为1/6日剂量。优选地，其中溶解了本发明的粉末的液体是水。在另一个优选的方面，本发明的粉末置于包装中，所述包装容易用于将粉末溶解在溶剂中。因此，对于日剂量，提供了6个粉末包装，每个粉末包装可以分别溶解，或者作为替代，提供包含多达每日全剂量的粉末，并且在溶解之后，可以在一天内消耗。应该理解的是，在这方面，取决于消耗本发明组合物的对象的愿望和能力，可以提供不同的组合。在那种情况下，本发明的粉末可以包含或不包含乳蛋白质，因为所需的乳蛋白质来自溶解有粉末的溶剂。无论如何，结果将是根据本发明的液体或半液体营养组合物。总之，当本发明的粉末溶解于含有非乳蛋白质的溶剂中时，粉末含有本文公开的量的乳蛋白质。如果本发明的粉末溶解在已经含有乳蛋白质的溶剂中，则粉末可能缺少乳蛋白质，或者可能含有适量的乳蛋白质，所述量使得所得到的是本发明液体或半液体营养组合物，其如本文所使用和公开的那样。本领域技术人员将能够确定诸如酪蛋白和乳清的乳蛋白质的量，确定它们的比例，并且基于此确定待添加到粉末中的乳蛋白质的量，以获得在需要根据本发明的液体或半液体营养组合物时的乳蛋白质的正确量。对于乳蛋白质中可能存在的(所有)必需氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的浓度也是如此，但是所述必需氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸也可以以游离氨基酸的形式加入以达到本发明组合物的浓度。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及液体或半液体营养组合物，所述组合物包含具有如表II中所列的各自浓度的组分，并且还包含0.2至0.8mg/ml熊果酸。通常溶解的量用于形成用于肠内施用的液体或半液体。优选地，并且与上面已经指出的一致，将表II的量与适当量的熊果酸一起溶解以形成用于肠内施用的约100ml液体或半液体，其中为约1/6每日部分，用于治疗营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩。为了储存，处理和运输目的，对于该组合物优选本发明的营养组合物保持为基本干燥状态，例如粉末制剂。本文使用的“基本上”是指易于处理的粉末，其是自由流动的，并且通常不会粘附在容纳其的容器上。因此，优选地，根据本发明的营养组合物是基本上干燥的粉末，其用于将其溶解在合适的溶剂、优选水(在这种情况下粉末含有合适浓度的乳蛋白质)中。技术人员知道生产给定成分的这种粉末的方法。
对于通过肠内途径施用，可以使用不同类型的液体或半液体。当以粉末形式获得时，本发明的营养组合物优选溶解，分散或混合在合适的载体如水，茶，水果或蔬菜汁，合适的缓冲液，凝胶，布丁或酸奶中以获得可以容易地通过饮用或例如通过管饲进行施用的物质。显然，当粉末分散在例如酸奶或其他乳制品中时，额外的蛋白质成为所施用的物质的一部分，参见上文。值得注意的是，合适的载体可以由用户或消费者根据个人喜好来选择，并且可以含有表II中未说明的固有量的蛋白质，维生素或其他成分。因此，在另一个实施方案中，本发明还涉及其中溶解了本发明的粉末的用于口服递送的液体或半液体组合物。溶解本发明的粉末制剂可以在消费之前的任何时间发生，例如恰在将组合物提供在诸如瓶子或管的容器之前或在将组合物提供在诸如瓶子或管的容器之前，只要其不会脱落或变得腐烂。
另一方面，本发明涉及根据本发明的液体或半液体营养组合物或根据本发明的干粉制剂，用于治疗患有营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的患者。本发明还涉及根据本发明的粉末制剂在制造用于治疗营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的药物中的用途。
值得注意的是，营养不良(营养不足)，体重减轻和肌肉萎缩可能在由于肌肉萎缩而发生的体重减轻意义上是相关的，但也可能是不相关的。体重减轻可能独立于营养不良而发生，但可能是由于肌肉萎缩导致的，所述肌肉萎缩是由另一种不是营养不良的疾病造成的。另外，体重减轻可能并不完全由肌肉损失或肌肉萎缩导致。而且，肌肉萎缩可能是营养不良的结果，也可能是不使用肌肉的结果，而不是直接由营养不良引起的，而是例如由于长时间的不动。在另一个实施方案中，肌肉萎缩或体重减轻可能与营养不良有关，但可能是另一种障碍/疾病如癌症或AIDS的结果。因此，本发明的营养组合物可以被施用以用于治疗营养不良相关障碍如肌肉萎缩，而其也可以用于不直接由营养不良引起的肌肉萎缩治疗。在任一情况下，本发明的营养组合物的施用导致肌肉重量增加，并因此导致体重增加和逆转肌肉萎缩。然而，最优选地，本发明的营养组合物用于治疗营养不良和营养不良相关的障碍。
在又一个实施方案中，本发明涉及用于治疗营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的熊果酸。并且在另一个实施方案中，本发明涉及熊果酸在制备用于治疗营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的药物中的用途。
本发明还涉及用于治疗患有营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的哺乳动物对象的方法，所述方法包括以下步骤:向所述哺乳动物对象施用根据本发明的液体或半液体营养组合物；监测所述哺乳动物对象的营养不良的速率，和/或所述哺乳动物对象的体重，和/或所述哺乳动物对象的肌肉萎缩的速率；并任选地调节待施用的根据本发明的熊果酸和/或组合物的量。可以想象，如果体重增加或营养不良和/或肌肉萎缩的逆转不够充分，则根据本发明施用的熊果酸或组合物的量可以改变，并且优选高于最初施用的量，这取决于接受施用的哺乳动物对象的评估结果。在本发明的所有方面，如本文所述的哺乳动物对象优选是人对象。由本发明的发明人计算出，如表II所例示的成分的量优选每天施用至哺乳动物对象六次，这是优选的方案。然而，取决于待治疗的对象，体重减轻、营养不良和/或肌肉萎缩的严重程度，以及载体的性质，剂量体积和间隔可以增加或减少。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物还包含碳水化合物，其量为每100千卡组合物约6至约20克，例如每100千卡组合物约7至约18.5，约8至约16，约9至约14.5，约10至约13，例如约11克。在根据本发明的组合物为液体或半液体组合物的情况下，其可以包含碳水化合物，其量为约150至约480mg/ml，如约160至约440mg/ml，约170至约400mg/ml，约180至约360mg/ml，约190至约320mg/ml，约200至约280mg/ml，优选约210至约270mg/ml。组合物中使用的合适的碳水化合物是单糖，二糖，多糖和寡糖。在一个实施方案中，碳水化合物选自麦芽糖糊精和糖，其中合适的糖可以是葡萄糖，果糖，蔗糖，麦芽糖糊精。
在一个实施方案中，本发明的组合物还包含一种或多种脂肪，其量为每100千卡组合物约1.5至约5.5克，例如每100千卡组合物约2.5至约5.0，约3.5至约4.5如约4.0克。当根据本发明的组合物是液体或半液体组合物时，其可以包含一种或多种脂肪，其量为约40至约140mg/ml，例如约52至约132mg/ml，约64至约124mg/ml，约76至约116mg/ml，诸如约88至约108mg/ml，诸如约96mg/ml。合适的脂肪是单不饱和脂肪，多不饱和脂肪和饱和脂肪。在一个实施方案中，所述一种或多种脂肪选自乳脂肪和植物油。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物还包含支链氨基酸，亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，其量为，对于亮氨酸为约0.5至约3.0克/100千卡组合物，或者如果组合物是液体或半液体组合物，则为约12至约72mg/ml；对于异亮氨酸为每100千卡组合物约0.2-约2.0克，或如果该组合物是液体或半液体组合物，那么为约4.8-约48mg/ml；对于缬氨酸为每100千卡组合物约为约0.2-约2.0克，或如果该组合物是液体或半液体组合物，则为约4.8-约48mg/ml。在优选的实施方案中，亮氨酸的量为约0.75至约2.0，优选约1.0克/100千卡组合物，或者如果组合物为液体或半液体，则为约18至约48mg/ml，优选约24.7mg/ml。在一个优选的实施方案中，异亮氨酸的量为每100千卡组合物约0.3至约1.0，优选约0.44克，或者如果组合物为液体或半液体，则为约7.2至约24mg/ml，优选约10.6mg/ml。在一个优选的实施方案中，异亮氨酸的量为每100千卡组合物约0.3至约1.0l，优选约0.45克，或者如果组合物为液体或半液体，则为约7.2至约24mg/ml，优选约10.8mg/ml。
在一个实施方案中，本发明的组合物还包含钙，氯，磷，铁，碘，钾，铜，镁，锰，钠，硒，锌和/或其盐。在另一个实施方案中，组合物还包含铬，钼和/或其盐。在本发明的另一个实施方案中，组合物包含氟化物。在本发明非常优选的实施方案中，组合物包含这些元素，其数量符合医药营养组合物的规定，例如，1999年3月25日欧盟委员会指令1999/21/EC。
在一个实施方案中，本发明的组合物还包含维生素C，维生素E，维生素A，维生素B3，维生素D，泛酸，维生素K1，维生素B1，维生素B6，维生素B2，叶酸，生物素和维生素B12。在本发明非常优选的实施方案中，组合物包含这些维生素，其量符合医药营养组合物的规定，例如，1999年3月25日欧盟委员会指令1999/21/EC。
在进一步的实施方案中，还可以进一步添加一种或多种选自由以下组成的列单的成分:亮氨酸代谢物如β-羟基β-甲基丁酸(HMB)，谷氨酰胺，肉毒碱，β-丙氨酸，肌肽，肌酸，生物活性肽和ω-3脂肪酸如EPA和DHA。
根据本发明的营养组合物的不同组分可以在每种组分的给定范围内彼此独立地变化。在某些情况下，通过选择组合中的多种组分的最佳可以实现更加最佳的效果。
应该注意的是，上述实施方案说明而非限制本发明，并且本领域技术人员将能够设计出许多替代实施例。在权利要求中，使用动词“包括”及其变形并不排除除了权利要求中所述的元素或步骤之外的元素或步骤的存在。元素之前的词“一”或“一种”不排除多个这种元素的存在。
以下条款阐述了有利的实施方案。本申请人在此指出，在本申请或从其衍生的任何进一步的申请的审查期间，新的权利要求可以被制定为这些条款和/或这些条款和/或从说明书中获得的特征的组合。
1.一种液体或半液体营养组合物，其包含:
70至200mg/ml乳蛋白质；
30至60ng/ml维生素D或其衍生物；和
0.2至1mg/ml熊果酸；
其中所述乳蛋白质中的酪蛋白:乳清比例范围为20:80至80:20，并且其中总氨基酸含量的30至45％是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的混合物。
2.根据条款1的液体或半液体营养组合物，其中酪蛋白:乳清比例为约30:70至约70:30，例如约40:60至约68:32，约45:55至约65:35，例如约60:40。
3.根据条款1或2中任一项的液体或半液体营养组合物，其中酪蛋白:乳清比例为约50:50。
4.根据前述条款中任一项的液体或半液体营养组合物，其包含约1.5至约3千卡/ml，例如约1.8至约2.7千卡/ml或约2至约2.5千卡/ml
5.根据前述条款中任一项的液体或半液体营养组合物，其中所述组合物除酪蛋白和乳清外基本上不含其他蛋白质。
6.根据前述条款中任一项的液体或半液体营养组合物，其中乳蛋白质的浓度为约75至约180mg/ml，例如约80至约160mg/ml，约85至约140mg/ml，约90至约130mg/ml，约95至约125mg/ml，约100至约120mg/ml，如约100mg/ml。
7.根据前述条款中任一项的液体或半液体营养组合物，其中熊果酸的浓度为约0.2至约0.8mg/ml，如约0.35mg/ml。
8.根据条款1-6中任一项的液体或半液体营养组合物，其中熊果酸的浓度为约0.25-约0.95mg/ml，例如约0.3-约0.9mg/ml或约0.35至约0.85mg/ml，如约0.85mg/ml。
9.根据前述条款中任一项的液体或半液体营养组合物，其包含浓度为总氨基酸含量的7至10％的缬氨酸和异亮氨酸和浓度为总氨基酸含量的16至25％的亮氨酸，并且其中缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸以游离和结合形式存在。
10.根据前述条款中任一项的液体或半液体营养组合物，其中维生素D或其衍生物的浓度为约30-45ng/ml。
11.根据条款1-9中任一项的液体或半液体营养组合物，其中维生素D或其衍生物浓度为约32至约55ng/ml，约35至约45ng/ml，例如约为37.5ng/ml。
12.一种液体或半液体营养组合物，其包含具有如表II中提供的各自浓度的成分，并且还包含0.2至0.8mg/ml熊果酸。
13.一种粉末制剂，包含
乳蛋白质；
维生素D或其衍生物；
熊果酸；和
任选地包含，包含游离亮氨酸、游离异亮氨酸和游离缬氨酸的氨基酸预混合物，其处于适合量，所述量当其与合适的载体组合时提供根据前述条款中任一项的液体或半液体营养组合物。
14.根据条款13的粉末制剂，其中合适的载体是水。
15.根据条款13和14中任一项的粉末制剂，其中合适量的载体为每克粉末制剂约1.5至约3ml，例如每克粉末制剂约1.7至约2.8ml。
16.根据条款13-15中任一项的粉末制剂，其中100克粉末包含约300至约700千卡，例如约350至约650千卡，约400至约600千卡或约450至约550千卡。
17.一种粉末制剂，包含
包含游离亮氨酸、游离异亮氨酸和游离缬氨酸的氨基酸预混合物；
维生素D或其衍生物；和
熊果酸；
其处于适合量，所述量当其与含有乳蛋白质的产品例如牛奶或酸奶混合时，提供根据条款1-12中任一项的液体或半液体营养组合物。
18.一种营养组合物，其包含每100千卡:
约2.5至约8.5克乳蛋白质；
约1.2至约3.0μg维生素D或其衍生物；和
约8-约50mg熊果酸；
其中所述乳蛋白质中的酪蛋白:乳清比例为20:80至80:20，并且其中总氨基酸含量的30至45％是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的混合物。
19.根据条款18的营养组合物，其中酪蛋白:乳清比例为约30:70至约70:30，例如约40:60至约68:32，约45:55至约65:35，如约60:40。
20.根据条款18或19中任一项的营养组合物，其中酪蛋白:乳清比例为约50:50。
21.根据条款18-20中任一项的营养组合物，其中所述组合物除酪蛋白和乳清外基本上不含其他蛋白质。
22.根据条款18-21中任一项的营养组合物，其中乳蛋白质的量为约3.0至约7.5，例如约3.5至约6.5，约4.0至约6.0，或约4.5至约5.5，例如约5.0克每100千卡组合物。
23.根据条款18-21中任一项的营养组合物，其中熊果酸的量为约15至约48，例如约20至约46，约25至约44，约30至约40或约35mg/100千卡组合物。
24.根据条款18-23中任一项的营养组合物，其包含总氨基酸含量的7至10％的量的缬氨酸和异亮氨酸和总氨基酸含量的16至25％的量的亮氨酸，以及其中缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸以游离和结合形式存在。
25.根据条款18-24中任一项的营养组合物，其中维生素D或其衍生物的量为约1.6至约2.4，例如约1.65至约2.2，例如约1.7至约2.0如约1.8μg每100千卡组合物。
26.根据条款18-25中任一项的营养组合物，其中所述组合物是粉末。
27.根据条款1-12中任一项的液体或半液体营养组合物，根据条款13-17中任一项的粉末制剂或根据条款18-26中任一项的营养组合物，用于治疗患有营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的患者。
28.根据条款27的组合物或制剂，其中所述患者是人。
29.根据条款27和28中任一项的组合物或制剂，其中所述液体或半液体营养组合物的剂量为患者每日能量摄入的约1/7至约1/5。
30.根据条款29的组合物或制剂，其中所述液体或半液体营养组合物的剂量为患者每日能量摄入的约1/6。
31.根据条款27-30中任一项的组合物或制剂，其中所述液体或半液体营养组合物的剂量为约200至约500千卡，例如约250至约350千卡，例如约300千卡。
32.根据条款27-31中任一项的组合物或制剂，其中所述液体或半液体营养组合物的剂量为约100至约300ml，例如约150至约250ml，约200毫升。
33.根据条款1-12中任一项的液体或半液体营养组合物，根据条款13-17中任一项的粉末制剂或者根据权利要求18-26中任一项的营养组合物，用于治疗、预防或减轻哺乳动物对象的营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的用途。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述哺乳动物对象是人。
35.根据条款33和34中任一项的用途，其中所述组合物或制剂以所述对象的每日能量摄入的约1/7至约1/5的剂量施用。
36.根据条款35的用途，其中所述组合物或制剂以所述对象每日能量摄入的约1/6的剂量施用。
37.根据条款33-36中任一项的用途，其中所述组合物或制剂以包含约200至约500千卡，例如约250至约350千卡，例如约300千卡的剂量施用。
38.根据条款33-37中任一项的用途，其中组合物或制剂被施用，营养组合物是液体或半液体，并且以约100至约300ml，例如约150至约250ml如约200毫升的剂量被施用。
39.根据条款33-38中任一项的用途，其中组合物或制剂每天至少一次、例如每天至少两次、至少三次、至少四次、至少五次或至少六次被施用。
40.用于治疗、预防和/或减少哺乳动物对象的营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的方法，其包括施用根据条款1-12中任一项的液体或半液体营养组合物，根据条款13-17中的任一项的粉末制剂或根据权利要求18-26中任一项的营养组合物。
41.根据条款40的方法，其中所述哺乳动物对象是人。
42.根据条款40和41中任一项的方法，其中所述组合物或制剂以所述对象的每日能量摄取的约1/7至约1/5的剂量施用。
43.根据条款42的方法，其中所述组合物或制剂以所述对象的每日能量摄入的约1/6的剂量施用。
44.根据条款40-43中任一项的方法，其中所述组合物或制剂以包含约200至约500千卡，例如约250至约350千卡，例如约300千卡的剂量施用。
45.根据条款40-44中任一项的方法，其中所述组合物或制剂被施用，营养组合物为液体或半液体，并且以约100至约300ml，例如约150至约250毫升，如约200毫升的剂量被施用。
46.根据条款40-45中任一项的方法，其中组合物或制剂每天至少一次、例如每天至少两次、至少三次、至少四次、至少五次或至少六次被施用。
实施例
实施例1.营养不良和随后摄取不同营养组合物后的体重和肌肉重量。
这项研究的目的是建立营养增重产品的条件，以评估新营养组合物在体重增加和身体组成方面对代谢性器官健康和低度炎症的影响。该研究的设计如图1所示。50只成年雄性C57BL/6小鼠，起始重量为25-28g，分别饲养。标准食物啮齿动物饮食(R/M标准)被用作基本食物，并且在整个实验中随意地提供足够的水。
在实验开始之前，使所有小鼠驯化两周，在此期间，每只小鼠分别测定其标准啮齿动物饮食(100％食物)的食物摄入量。在研究第1天处死组1(n＝5)以建立在研究开始时(基线)的后肢腓肠肌，四头肌和比目鱼肌质量的参考值。在整个实验中，组2(n＝5)在整个实验中保持在正常的100％食物条件下，直到在研究时间点结束时处死，以计算和比较干预组3-6的身体和肌肉重量。在第0天，热量限制阶段开始，也被称为“饥饿”阶段:组3-6(总共40只动物)中的动物在自由条件下接受其典型消费的食物饮食(其设定为在前面的驯化期间单独测定的100千卡％)的60％。维持这种喂食方式，直到所有组达到平均体重减轻约23％。组3(n＝10)在t＝14d处死，以确定热量限制的效果:总体重减少和肌肉萎缩速率。对于随后的体重增加阶段(也称为“再喂食阶段”)，剩余的30只动物在体重上进行匹配，并均匀分配为组4、5和6(每组10只动物)。从t＝14开始，这些热量限制的动物继续按照以下时间表采用补充了预定量的增重产品的60千卡％食物饮食:
-组4(n＝10):60千卡％食物+40千卡％食物，等于使用食物标准饮食的100％基线食物摄入量；
-组5(n＝10):60千卡％食物+Nutridrink紧凑蛋白质(Nutridrink CP)，其量等于基线能量摄入量的40千卡％；
-组6(n＝10):60千卡％食物+Vital01，其量等于组5提供的Nutridrink CP的蛋白质含量(以克计)。
热量限制和再喂食方案是基于Gallardo等(Gallardo CM.等人2014.Behavioraland neural correlates of acute and scheduled hunger in C57BL/6mice.Plos One 9(5):1-12)和Williams等人(Williams TD.等人2002.Cardiovascular responses tocaloric restriction and thermoneutrality in C57BL/6J mice.Am J PhysiolRegulatory Integrative Comp Physiol 282:R1459-R1467)，其显示体重快速下降并随后在14至21天内稳定。Nutridrink CP是一种营养完整的商业可获得医药食品，其由荷兰Nutricia销售。Nutricia是Danone全资拥有的公司。基本上相同的产品也以FortisipCompact Protein的名称销售。在这个实施例中使用的版本包含每100毫升240千卡，具有如表I所示的特征。
表I.Nutridrink紧凑蛋白质中的能量递送化合物的含量(取自随附的小册子)。本文没有列出矿物质，微量元素，维生素，盐和液体。
根据本发明的测试化合物(Vital01)的大量营养素组分以及热量值不同于包含14.4g/100mL包含约93:7的酪蛋白:乳清比例的总乳蛋白质的Nutridrink CP。如上所述，对于组5和组6中的每一组，施用等量的蛋白质(以克计)。Nutridrink CP按照制造商的建议进行处理。通过向100ml Vital00中加入35mg熊果酸来制备Vital01，其含量在表II中提供。
表II.作为本发明的营养组合物Vital01的基础的Vital00的成分。列出的数量表示百分比重量/体积，其在水中分散至总体积100ml时，代表治疗营养不良的典型的1/6每日部分。
在体重增加阶段期间，通过Echo-MRI(其根据制造商，EchoMRI LLC，Houston，USA的说明进行操作)每日监测动物。每天测定体重和食物摄入以及体重增加产物的摄入。在处死后，收集两只后肢的肌肉(腓肠肌，四头肌，胫骨肌和比目鱼肌)并确定肌肉重量。在称重来自右后肢和左后肢的肌肉后，将一块腓肠肌，一块四头肌，一块胫骨肌和一块比目鱼肌在甲醛中固定，并包埋在石蜡中(用于组织学目的)。将来自另一后腿的腓肠肌，四头肌，胫骨肌和比目鱼肌肉速冻，并储存在-80℃以供将来的RNA分析。另外分离肝脏，称重并储存在-80℃。通过心脏穿刺收集血浆。所有程序都是标准的，根据事先被动物伦理委员会批准的方案和指导方针，并且使用本领域技术人员已知的一般方法进行。
简而言之，实验如下进行:在饥饿期，成年雄性小鼠维持常规食物饮食(基于在t＝0天之前两周的100％摄入)的60％，直到它们的平均值体重下降了25％左右。在接下来的再喂食阶段中，将小鼠分成三组，每组10只，60％食物饮食是由标准食物、Nutridrink CP或Vital01来补充，计算如下:对于对照组，小鼠喂食达到100％的常规小鼠饮食的标准食物(大约5克/天)。因此，向对照组3中的小鼠提供了40％(通常约2g)额外的食物。使用2g食物中的卡路里数量来计算含有0.47g蛋白质的同样热量的Nutridrink CP，这种相同量的蛋白质通过补充Vital01提供至最后一组动物。表III总结了各组的数量和营养值。考虑到Nutridrink CP和Vital01的不同配方，很显然，当蛋白质的量被标准化时，以千卡计的能量值在接受Nutridrink CP的组和接受Vital01的组之间是不同的。标准化蛋白质含量的选择基于以下事实:本实验的主要目的是比较熊果酸和Nutridrink CP和Vital01的不同酪蛋白/乳清比例对体重增加、特别是增加肌肉质量的影响，其主要是蛋白质摄取和合成的结果，而不是脂肪堆积或能量摄入的结果。
表III.提供给实验组的饮食的营养特性的比较
结果
图2显示了食物限制随时间推移的影响。与食物限制期前两周相比，组3-6的小鼠保持60千卡％的饮食，总体重平均减少5-6克(23％)。按照上面讨论的时间表再喂食时，小鼠几乎立即开始增重，参见图3。接受如在饥饿期之前的正常100千卡％饮食的对照组4体重相对较慢地增加。出乎意料的是，接受Vital01(组6)的组中的动物表现出非常快速的总体重增加，其显著高于接受Nutridrink CP(组5)的组。总体重增加不仅仅是由于(例如)脂肪堆积的增加(因为在重要Vital组中提供了轻微更多的千卡)，在图4中可以看出瘦体重(去脂体重)的增加，其中Vital01组也显示出比Nutridrink CP和对照组(显示出相当的瘦体重(去脂体重)增加)更快的增加。结论是Vital01组合物在60千卡％饮食的两周饥饿后遭受体重下降的哺乳动物对象中引起总体重和瘦体重(去脂体重)显著更快的增加。由于Vital01组观察到体重出现了惊人的快速增长，因此在再喂食阶段的第6天就已经通过处死动物来结束研究，这早于预期。
为了进一步阐明Vital01组合物对特定肌肉的作用，在实验结束时测定4种不同肌肉的重量，并与相应的对照组进行比较。图5显示了处死时四头肌的重量。尽管在相对较短的再喂食期间，四头肌的重量没有达到参考组(组1)确定的基线值，但所有接受再喂食的组都明显地促进了四头肌，这与组3中未再喂食的动物形成对比。此外，也显示Vital01组的四头肌质量高于对照组4(100千卡％食物)和组5(Nutridrink CP)。图6显示了腓肠肌质量的增加。再次，用Vital01组合物再喂食导致这种特定肌肉质量的更大增加。重要的是，这些小鼠组相对较小，但是用Vital01(组6，右侧条)获得的增加与用Nutridrink CP(第4条)观察到的增加相比具有统计学显著性，这表明Vital01制剂的蛋白质组成可能比Nutridrink CP中存在的蛋白质组成更有利于治疗肌肉萎缩。此外，强烈地表明，加入到Vital01组合物中的熊果酸有利地促进肌肉质量增加，特别是当观察到腓肠肌的质量时。图7显示所有再喂食组之间比目鱼肌质量没有观察到显著差异。重要的是，这种肌肉不会像四头肌和腓肠肌那样遭受萎缩(分别见图5和图6)。而在饥饿时比目鱼肌的质量下降显著，所有的再喂食时间表导致或多或少的正常质量。图8显示了胫骨肌质量，与比目鱼肌类似，与四头肌和腓肠肌相比，胫骨肌在饥饿时表现出相对较小的萎缩。尽管如此，用Vital01组合物再喂食似乎导致或多或少的正常的胫骨肌质量，而采用100千卡％食物(组4)和Nutridrink CP(组5)的对照组落后。由于不能排除总体重增加可归因于肝脏大小的增加，因此所有实验组的肝脏质量也得到了关注。图9显示，在不同的补充组之间没有观察到差异，虽然所有再喂食组在饥饿(组3(第二条)与组1(第一条)相比)时的肝脏质量有明显的减少。
Nutridrink CP和Vital01均以液体制剂形式提供，由于其体积和溢出量低，不能在常规饮用瓶中施用给小鼠。为此，为了准确地监测和控制测试产品的摄入量，通过加入不可代谢的羟丙基甲基纤维素，Nutridrink CP和Vital01都被“胶化”，形成半固体凝胶，其可以容易地在一个陪替培养皿中喂给动物。小鼠接受凝胶化的Nutridrink CP和Vital01的每日体积是3.3ml Nutridrink CP或4.9ml Vital01。100％食物对应于约5g干重，并且所有组中的小鼠都被随意提供水。在SPSS中使用非参数Kruskall-Wallis检验和随后的Mann-Whitney计算在总体重和肌肉重量之间的组间差异的统计。在图10中给出了第0天(再喂食方案开始)至第6天(处死)的组间体重(n＝10)比较的P值。在此强调的是，小p值(<0.05)意味着测量的体重差异可能不是由于随机取样造成的。在所有组中使用相同的统计方法来测量肌肉质量。应该注意的是用Vital01治疗的小鼠肌肉质量的增加比用Nutridrink CP(在图11中用星号表示)的数值显著。
总之，当哺乳动物对象(在本实验中为正常雄性小鼠)营养不良时遭受肌肉萎缩，甚至达到总体重降至其正常体重约75％的水平时，所述肌肉萎缩可以通过以正常饮食和本领域已知的医药营养制剂再喂食而被逆转，但是本发明的营养组合物能够使对象体重比现有技术制剂恢复得快得多。在用本发明的组合物再喂食一周内，总体重和肌肉如胫骨肌已经再次处于其正常重量，而当施用正常动物饲料或现有技术的组合物时情况并非如此。而且，在至少一些肌肉(例如四头肌和腓肠肌)中，熊果酸在本发明组合物中似乎有有益作用。
实施例2.再喂食后测定血浆中的熊果酸。
本领域已知熊果酸具有极低的生物利用度。例如，研究熊果酸(来自接骨草(Sambucus chinensis)的乙醇提取物)肠道摄取的研究发现，80mg/kg体重熊果酸剂量的口服生物利用度仅为0.6％(Liao Q，等人2005,LC-MS determination and pharmacokineticstudies of ursolic acid in rat plasma after administration of the traditionalchinese medicinal preparation Lu-Ying extract.Yakugaku Zasshi 125(6):509-515)。尽管观察到对熊果酸有明确的生理或药理学反应，但其他人在口服施用后仍未能检测到血液或组织中的熊果酸。其原因可能是低生物利用度和/或缺乏敏感的方法来测量原位熊果酸水平。
为了证实熊果酸实际上是在Vital01的背景下被摄取的，开发了一种高度灵敏的分析方法来测量在体重增加实验中从处死动物获得的小体积血浆中的熊果酸。为此，使用高度灵敏的UPLC-MS，基本上如Xia等人所述。(Quantitation of ursolic acid in humanplasma by ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometryand its pharmacokinetic study.J Chromatography 2011 879(2):219-224)，尽管进行了显著的修改以能够分析小体积的小鼠或人血浆的样品。由于熊果酸转化成其异构体齐墩果酸已被描述为在动物研究中发生，所以该方法被进一步修改以同时测量熊果酸和齐墩果酸。
结果
Xia等人(2011)发表的UPLC-MS方法的以下修改被应用和验证，以能够同时分析小体积血浆中的熊果酸和齐墩果酸，同时确保方法的高度特异性和灵敏度:
·为了增加熊果酸的溶解度，向流动相中加入补充有50％甲醇的乙腈，用甲醇代替乙腈制备原液。
·由于初次注射显示残留效应(carry over)，添加了一滴氨；
·为了提高熊果酸和齐墩果酸之间的分辨率，Xia等人(2011)描述的C8柱替换为C18柱(Waters Acquity BEH C18 50x2.1mm，1.7μm)；
·通过使用乙酸乙酯萃取和蒸发减少样品制备的体积；
·色谱柱温度已经过优化，从30℃变为40℃；
·重构体积从200μL变为100μL。
使用色谱法、质谱检测和样品制备的优化设置，开发了一种方法，其可以在小于30μL的血浆中同时测量熊果酸和齐墩果酸，定量范围为5-5000ng/ml。然后使用优化的方法分析20μL来自组4、5和6动物的EDTA血浆样品，其在再喂食6天后处死期间被收集，并储存于-80℃直至分析。没有熊果酸(检测<LOD，其是4.94纳克(ng)/ml)可以血浆样品中被检测到，所述血浆样品来源于采用100％食物再喂食的动物(组4)，或采用Nutridrink CP再喂食的动物(组5)。然而，熊果酸在从用Vital01(组6)重新喂食的动物采集的血浆样品中容易地被检测到，平均浓度为76.6±8.8ng/ml。鉴于动物(所有组)在早晨已经完成所有食物，并且在下午没有间歇性喂食而被处死，表明在Vital01中熊果酸的配制显著增加了其生物利用度。这可以通过以下来促进：熊果酸通过存在于本发明组合物中的脂肪和脂质的增加溶解，和/或可能通过与Vital01中的蛋白质或氨基酸络合(复合)以促进和增强其经由肠壁的转运。
实施例3.老年人对象的临床试验。
原理:75岁以上的人中，荷兰的营养不良患病率超过20％。营养不良会对体重减轻，伤口愈合，身体活动能力，嗜睡和抑郁，免疫功能受损以及继发性并发症等临床参数产生显著的负面影响。与疾病相关的营养不良的主要直接影响之一是肌肉损失，其损害功能，机动性和独立性。营养不良可以通过低体重和不自主体重减轻来检测，也可以通过导致强度降低从而受损的机动性的肌肉组织的萎缩来检测。在老年人中，与年龄相关的骨骼肌质量和强度的进行性丧失(肌肉减少症(少肌症))导致功能能力的丧失和发展慢性代谢疾病的风险增加。改善患者的营养状况将导致更好的身体状况，这对于从基础疾病(underlyingdisease)中更快地恢复是非常重要的。
目的:进行研究以研究本发明的口服营养补充剂(Vital02)组合物在营养不良老年人中首先对体重和瘦体重(去脂体重)、其次对身体活动能力、肌肉健康和免疫功能的影响，其与营养补充剂(ONS)进行比较，所述营养补充剂是荷兰治疗营养不良的护理标准。
研究设计:在12周的时间内，一项随机对照的干预试验同时进行2种治疗:治疗1:Vital02(n＝40)，2份Vital02(600千卡)；治疗2(参考):ONS(n＝40)，2份医药目的的标准食品(600千卡)。
研究人群:根据MNA(迷你营养评估)评估的具有营养不良或营养不良风险的老年人(≥65岁)。
主要研究参数/终点:主要兴趣在于治疗1与治疗2之间的体重(kg)和瘦体重(去脂体重)(kg)的变化的平均差异。此外，评估身体活动能力，肌肉健康和免疫功能。
Vital02包含每100g粉末组合物465.02千卡。表IV给出了Vital02粉末的组成，其用于制备施用于对象的液体组合物。表V给出了Vital02的总氨基酸含量，由此可以得到总氨基酸含量的异亮氨酸，缬氨酸和亮氨酸的百分比。
表IV.Vital02粉末的成份。
表V.Vital02的总氨基酸含量

Claims (15)

1.一种液体或半液体营养组合物，其包含:
70至200mg/ml乳蛋白质；
30至60ng/ml维生素D或其衍生物；和
0.2至1mg/ml熊果酸；
其中所述乳蛋白质中的酪蛋白:乳清比例范围为20:80至80:20，并且其中总氨基酸含量的30至45％是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的混合物。
2.根据权利要求1所述的液体或半液体营养组合物，其中所述乳蛋白质的浓度为约75至约180mg/ml，例如约80至约160mg/ml，约85至约140mg/ml，约90至约130mg/ml，约95至约125mg/ml，约100至约120mg/ml。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的液体或半液体营养组合物，其中所述维生素D或其衍生物的浓度为约32至约55ng/ml，约35至约45ng/ml。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的液体或半液体营养组合物，其中熊果酸的浓度为约0.25至约0.95mg/ml，例如约0.3至约0.9mg/ml或从约0.35到约0.85mg/ml。
5.根据前述权利要求中任一项所述的液体或半液体营养组合物，其中所述酪蛋白:乳清比例为约30:70至约70:30，例如约40:60至约68:32，约45:55到约65:35。
6.根据前述权利要求中任一项所述的液体或半液体营养组合物，其包含浓度为总氨基酸含量的7至10％的缬氨酸和异亮氨酸和浓度为总氨基酸含量的16至25％的亮氨酸，并且其中缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸以游离和结合形式存在。
7.根据前述权利要求中任一项所述的液体或半液体营养组合物，其包含约1.5至约3千卡/ml，例如约1.8至约2.7千卡/ml或约2至约2.5千卡/ml。
8.一种粉末制剂，包含
乳蛋白质；
维生素D或其衍生物；
熊果酸；和
任选的包含游离亮氨酸、游离异亮氨酸和游离缬氨酸的氨基酸预混合物，其处于适合量，所述量当其与合适载体组合时提供根据权利要求1-7中任一项的液体或半液体营养组合物。
9.根据权利要求8所述的粉末制剂，其中所述合适的载体是水。
10.根据权利要求8和9中任一项的粉末制剂，其中合适量的载体为每克粉末制剂约1.5至约3ml，例如每克粉末制剂约1.7至约2.8ml。
11.一种粉末制剂，包含
包含游离亮氨酸、游离异亮氨酸和游离缬氨酸的氨基酸预混合物；
维生素D或其衍生物；和
熊果酸；
其处于适合量，所述量当其与含有乳蛋白质的产品如牛奶或酸奶组合时，提供根据权利要求1-7中任一项的液体或半液体营养组合物。
12.一种营养组合物，其包含每100千卡:
约2.5至约8.5克乳蛋白质；
约1.2至约3.0μg维生素D或其衍生物；和
约8-约50mg熊果酸；
其中所述乳蛋白质中的酪蛋白:乳清比例为20:80至80:20，并且其中总氨基酸含量的30至45％是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的混合物。
13.根据权利要求12的营养组合物，其中熊果酸的量为约15至约48，例如约20至约46，约25至约44，约30至约40或约35毫克每100千卡组合物。
14.根据条款12和13中任一项的营养组合物，其中所述组合物是粉末。
15.根据权利要求1-7中任一项所述的液体或半液体营养组合物，根据权利要求8-11中任一项所述的粉末制剂或根据权利要求12-14中任一项所述的营养组合物，其用于治疗患有营养不良、体重减轻和/或肌肉萎缩的患者。
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