JP5501395B2

JP5501395B2 - Ｎ−メチル−ｄ−アスパレート受容体のｎｒ２−ｂサブユニットが関与している症候群または病態と闘うための治療薬

Info

Publication number: JP5501395B2
Application number: JP2012045413A
Authority: JP
Inventors: ムリヌー，ジャック‐フィリップ; シモネ，ギィ
Original assignee: ユニヴェルシテ・ドゥ・レンヌ・１; ユニヴェルシテ・ヴィクトル・セガレン・ボルドー・２
Priority date: 2003-07-31
Filing date: 2012-03-01
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2024-07-22
Also published as: DE602004021382D1; WO2005020974A1; CA2533690A1; DK1648431T3; US9023417B2; ATE432695T1; EP1648431A1; HK1092696A1; FR2858231B1; CA2533690C; ES2331613T3; JP2007500687A; EP1648431B1; US20070184151A1; FR2858231A1; JP2012144540A

Description

本発明は、薬学の分野に関する。

より的確には、本発明は、治療効果を有する可能性がある食品を製造するための、低ポ
リアミン食品組成物(polyamine-poor food composition)の新規使用に関する。

ニューロンシナプスにあるＮ−メチル−Ｄ−アスパレート（ＮＭＤＡ）受容体は、７つ
の既知のサブユニット、すなわちＮＲ１、ＮＲ２ａ、ＮＲ２ｂ、ＮＲ２ｃ、ＮＲ２ｄ、Ｎ
Ｒ３ａ、ＮＲ３ｂから成る。

ＮＭＤＡ受容体、および特にＮＲ２Ｂサブユニットは、ニューロン起源の様々な病態に
おいて重大な役割を果たすことが分かっている。これらの受容体の刺激は、ニューロン・
アポトーシスを誘発し、その結果として神経変性疾患を引き起こす。これらの受容体はま
た、痛みの知覚にも関与する（Ｊ.Ｍ.Ｌｏｆｔｉｓ,Ａ.Ｊａｎｏｗｓｋｙ／Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ９７（２００３）５５−８５参照）。

しかし、ＮＭＤＡ受容体拮抗物質は精神異常発生性の副作用（幻覚、健忘および学習障
害、精神運動障害等）を引き起こすため、それらの臨床使用には、非常に関心が低い。

本発明の目的は、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットの機能を効果的に阻害するた
めに、換言すると、重大な望ましくない作用を引き起こさないために、このような拮抗物
質の使用に取って替わるものを提案することである。

したがって、本発明の１つの目的は、このサブユニットの刺激によって引き起こされる
神経変性疾患を治療するために使用することが可能な治療薬を提案することである。

本発明のもう１つの目的は、痛みに対する感受性増大および痛みの記憶の発生、ならび
に結果として慢性の痛みの発生をブロックできる治療薬を提案することである。

特に、本発明の１つの目的は、耐性過程を阻むことにより、オピオイド物質の鎮痛作用
を回復させることができる治療薬を提案することである。

モルフィン等のオピオイドは、強力でかつ広く使用されている鎮痛薬である。しかし、
それらはまた、長期的には、長期痛覚過敏（侵害刺激に対する痛み知覚悪化）およびアロ
ディニス(allodynies)（非侵害刺激に対する痛み知覚）を引き起こす可能性がある、痛み
に対する過敏症を用量依存的に発生させる（いわゆる親侵害受容作用(pronociceptive ef
fect)）。この、痛みに対する感受性の増大は、鎮痛作用に対する耐性の発生に起因する
こともある（シモネ（Ｓｉｍｏｎｎｅｔ）ら、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，２００３，１４
，１−７）。

これらの目的は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパレート受容体のＮＲ２−Ｂサブユニットが関
与している症候群または病態と闘うように設計された治療用食品を製造するための、１６
００ピコモル未満のポリアミンを含有するヒト用食品組成物の新規な使用に関する本発明
で、達成される。

このようなヒト用食品組成物は、そのようなものとして知られており、また本出願人に
より発行されたＷＯ−９５０００４１号に記述されていることが分かるであろう。

ＷＯ−９５０００４１号では、これらの組成物は、鎮痛薬および食欲減退薬として、免
疫系を刺激し、ＮＫ細胞の活性を刺激し、インターロイキン−２の内因的産生を刺激する
ための、抗悪性腫瘍薬（特に前立腺癌）として使用されている。

このような食品組成物は、経腸方法により（換言すると、経口的に）投与することが可
能であるが、たとえばプローブを使用して、非経口的経路により投与することも可能であ
る。

特に、ポリアミン、および特にプトレシン（Ｉ）、スペルミジン（ＩＩ）およびスペル
ミン（ＩＩＩ）が全細胞に存在することは、記憶に残るであろう。
⁺ＮＨ₃−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₃ ⁺ （Ｉ）
⁺ＮＨ₃−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₃ ⁺ （ＩＩ）
⁺ＮＨ₃−（ＣＨ₃）₃−ＮＨ−（ＣＨ₃）₄−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ₃ ⁺ （ＩＩＩ）

これらの分子は、少しも生理学的役割を果たさず、組織の異化作用における最終段階を
表すに過ぎないと長期にわたって考えられてきたが、オルニチンの脱炭酸化に由来するポ
リアミンが、細胞の生涯における様々な重要なレベルで作用することが可能な生物学的に
活性な分子であることが、大量の科学的研究により示されている。

細胞内で検出されるのみならず、血液等の、生物の体液中を循環しているこれらの分子
は、３つの主要なソースに由来する：
−生理学的な細胞の増殖（生物を構成する細胞の増殖および/または再生）および腫瘍
細胞の増殖
−食品
−腸内細菌

さらに、
−低ポリアミン食品、
−α−ＤＦＭＯ、
−スペルミジンおよびスペルミンの、プトレシンへの酸化的レトロコンバージョン(oxi
dative retroconversion)を阻害するポリアミンオキシダーゼ（ＰＡＯ）インヒビター、
および
−ネオマイシンおよびメトロニダゾール、
を動物へ共同投与することで、ルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌３ＬＬ（サイラー（Ｓｅｉｌｅ
ｒＮ，）ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９０，Ｎｏ，５０，ｐｐ，５０７
７−５０８３）、ヒト・グリア芽細胞種Ｕ２５１（ムーラニュー（Ｍｏｕｌｉｎｏｕｘ）
Ｊ−Ｐｈら、ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，Ｎｏ，１１，ｐｐ，
１７５−１８０）、前立腺ダニング（Ｄｕｎｎｉｎｇ）ＭＡＴ−ＬｙＬｕ腺癌（ムーラニ
ュー（Ｍｏｕｌｉｎｏｕｘ）Ｊ，Ｐｈ，ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，
１９９１，Ｎｏ，１４６，ｐｐ，１４０８−１４１２）およびヒト神経芽細胞腫ニューロ
２ａ（ケメナー（Ｑｕｅｍｅｎｅｒ）ら「消化腸管内のポリアミン（Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ
ｓｉｎｔｈｅｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ」、ダウリング（
Ｄｏｗｌｉｎｇ）Ｒ，Ｈ，，フェルシュ（Ｆoｌｓｃｈ）Ｉ，Ｒ，およびレーゼル（Ｌoｓ
ｅｒ）Ｃ編、クルワー・アカデミック・パブリッシャーズ・ボストン（ＫｌｕｗｅｒＡ
ｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＢｏｓｔｏｎ）、１９９２年，ｐｐ，３７５−
３８５）の腫瘍進行が準全阻害(quasi-total inhibition)されることが、様々な研究によ
り示された。

また、ポリアミンの枯渇は、従来の抗腫瘍薬（メトトレキサート、シクロホスファミド
、ビンデシン）の抗増殖作用を大幅に可能にして、動物の生存期間を延長することができ
、また同じ抗腫瘍作用を維持しながら投与される薬剤の量を減少させることができること
も、動物で明らかにされている（ケメナー（Ｑｕｅｍｅｎｅｒ）Ｖ．ら、「ポリアミン
枯渇は化学療法の抗腫瘍効果を増強する（Ｐｏｌｙａｍｉｎｅｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ
ｅｎｈａｎｃｅｓａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ」、ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＮｏ．１２，１９９２，ｐ
ｐ．１４４７−１４５４）。

したがって、本発明は、従来技術からは明白ではない、すなわちＮ−メチル−Ｄ−アス
パレート受容体のＮＲ２−Ｂサブユニットが関与している症候群または病態と闘うための
、このような食品組成物の新規な使用を含むことを目的とする。

神経系においては、ポリアミドの潜在的作用の１つは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパレート
（ＮＭＤＡ）受容体のＮＲ１サブユニットにある膜部位に作用することである。この受容
体部位（ポリアミン部位）を活性化することにより、該ポリアミンは、やはりＮＲ１サブ
ユニットにあり、それ自身、ＮＭＤＡ受容体チャネルの作用のインヒビターである、プロ
トン（Ｈ⁺センサー・プロトン）に敏感な部位によって加えられる阻害を一掃する。この
阻害の一掃は、サブユニットＮＲ１とＮＲ２Ｂとの間のアロステリック相互作用を可能に
して、ＮＭＤＡ受容体のすぐれた機能を可能にする（トレインリスら（Ｔｒａｙｎｅｌｉ
ｓ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６８，８７３−８７６）。

Ｎ−メチル−Ｄ−アスパレート受容体のＮＲ２−Ｂサブユニットが関与している症候群
および病態としては、下記のものが挙げられる：
−痛みの感受性および記憶の増大、および結果として慢性の痛みの発生；
−オピオイド鎮痛薬、たとえばモルフィンおよびモルヒネ様作用薬の鎮痛作用に対する
耐性；
−アルツハイマー病；
−虚血；
−パーキンソン病；
−ハンティングトン舞踏病；
−癲癇；
−ウイルス感染後の認知症を含む、認知症；
−躁鬱病および他の多重人格症候群；
−中毒発生の可能性(toxicomanogenic potential)を有する様々な物質（アルコール、
タバコ、薬物、など）への依存およびその結果としての脅迫的挙動；
−耳鳴り。

したがって、本発明は、これらの病態または症候群を治療するために使用することがで
きる。

好ましくは、本発明に従って使用される組成物は、約４００ピコモル／ｇ未満のプトレ
シン、約４００ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、約４００ピコモル／ｇ未満のスペルミ
ンおよび約４００ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有する。

好ましくは、本発明に従って使用される組成物は、約４００ピコモル／ｇ未満、好まし
くは約２００ピコモル／ｇ未満のポリアミンを含有する。

本発明に従って使用される組成物は、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピ
コモル／ｇ未満のプトレシン、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／
ｇ未満のスペルミジン、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満
のスペルミン、および約１００ピコモル／ｇ、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のカダ
ベリンを含有することが有利である。この種の組成物は、最低のポリアミン含量を有する
天然のヒト用食品より少なくとも１７倍少ないプトレシン、４０倍少ないカダベリン、７
０倍少ないスペルミジンおよび２２０倍少ないスペルミンを一日に供給するが、それでも
なおヒト栄養必要量を満たす。

一変形態様によれば、本発明に従って使用される組成物は、総乾燥重量のパーセンテー
ジとして、１０〜３５乾燥重量％の脂質、８〜３０％のタンパク質、３５〜８０％の糖質
、および、ビタミン、ミネラルおよび電解質からなる１０％までの混合物も含有する。

このような組成物は、中性の媒体または使える状態にある液体に即座に溶解されるよう
に、乾燥状態で提供されることが可能である。いかなる場合でも、該組成物は、無菌状態
で提供される。

このような組成物は、ヒトに特によく適合しており、また患者に摂取されるポリアミン
の欠乏を効果的に作り出すことができる食物代用品を形成する。このような組成物は、第
１にポリアミンの細胞内合成を阻害することにより、第２に外因性ポリアミンのインプッ
トを減少させることにより、ポリアミンの欠乏を引き起こしながら、患者に申し分なく栄
養を与えることができる。

このような組成物は、ポリアミンの内因性合成を強力に阻害することができ、またその
組成物が構成される異なる成分中に、ほとんど全く存在しないため、これらの化合物のイ
ンプットを非常に顕著に減少させることができる。腸内細菌によるポリアミン・インプッ
トもまた減少させるために、抗生物質および/または抗寄生虫薬、たとえばネオマイシン
およびメトロニダゾール等を使用して、消化管の除染と同時にこの組成物を投与すること
もあり得る。本発明の枠から逸することなく、このような抗生物質および／または抗寄生
虫薬を上記組成物中に直接含むことも可能であろう。

本発明による食品組成物中に使用される栄養分は、病気の患者においてさえも、優れた
栄養価を有する。

本発明に従って使用される組成物を製造するために使用される水の量は、該組成物が、
多かれ少なかれ液体であり、かつ患者により容易に消化され得るように決定される。

ビタミン、ミネラルおよび電解質からなる該混合物の重量％は、バランスのとれた食事
を形成する必要がある、当業者に周知の割合を満たすように選択される。

好ましくは、本発明に従って使用される組成物は、１００ピコモル／ｇ未満のプトレシ
ン、１００ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、１００ピコモル／ｇ未満のスペルミンおよ
び１００ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有する。

このような組成物は、ポリアミンの細胞内合成の少なくとも１種のインヒビターと一緒
に投与することができる。

本発明の興味深い一変形態様によれば、本発明に従って使用される組成物は、該組成物
中に、重量基準で総乾燥重量の１５％以下、好ましくは０.２〜７重量％で、ポリアミン
の細胞内合成の少なくとも１種のインヒビターで強化されている。

特に、使用可能なＯＤＣインヒビターは、下記の化合物の中から選択される：
リン酸ピリドキサールの拮抗物質
・Ｌ−カナリン
・Ｎ−（５′−ホスホピリドキシル）オルニチン
競合的インヒビター
・α−ヒドラジノ−オルニチン
・ＤＬ−α−ヒドラジノ−δ−アミノ吉草酸
・α−メチルオルニチン
・トランス−３−デヒドロ−ＤＬ−オルニチン
・１.４−ジアミノ−トランス−２−ブテン
・１.４−ジアミノブタノン
・レチノール、レチノイド、ｂ−カロチン
・ポリフェノール
・ゲラニオール
・テルペン
・フラボノイド
・プロシアニジン
・レスベラトロール
ジアミンジアミンインヒビター
・１.３−ジアミノプロパン
・１.３−ジアミノ−２−プロパノール
・ビス（エチル）スペルミン
・グアニジノブチルアミン
自殺および不可逆的インヒビター
・２−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）
・モノフルオロメチルオルニチン
・２−モノフルオロメチルデヒドロ−オルニチン
・２−モノフルオロメチルデヒドロ−オルニチンメチルエステル
・５−ヘキシン−１.４−ジアミン
・トランス−ヘキス−２−エン−５−イン−１，４−ジアミン
・モノフルオロメチルプトレシン
・ジフルオロメチルプトレシン
・α−アレニルプトレシン
・（２Ｒ，５Ｒ）−６−ヘプチン−２，５−ジアミン

これらのインヒビターの中で、競合的インヒビターが特に好ましく、特にα−メチルオ
ルニチン（α−ＭＯ）が好ましい。

α−メチルオルニチンは、本明細書で提案する枠内で、多くの利点を有する。α−ＭＯ
は、天然の容易に合成可能な化合物であり、かつ高い阻害定数を持つという利点を有する
。

α−メチルオルニチンはまた、腸管に自然に住みついている最も一般的な細菌である、
大腸菌(Escherischia coli)におけるポリアミンの合成を阻害するという利点も有し、こ
れは特に、α−ＤＦＭＯでは当てはまらない。

したがって、ポリアミンの細胞内合成のインヒビターとしてα−メチルオルニチンを含
有する本発明による食品組成物の使用は、この組成物の投与と同時に抗生物質治療を使用
せずに、または少なくとも抗生物質の投与量を減少させることにより、腸内細菌によるポ
リアミンの外因的インプットを減少させることができる。

最後に、α−ＭＯは、デカルボキシラーゼ・オルニチンの単純な競合的インヒビターで
あり、細胞抵抗性を増大させる突然変異によって生物が慣れるリスクを強く減少させると
いう利点を有する。

一変形態様によれば、本発明による組成物の使用は、ビタミン、特に健康なヒトで腸内
細菌により加えられるビタミンで強化される。上記組成物の投与と一緒に行うことができ
る抗生物質治療はまた、幾らかのビタミンのインプットを減少させる可能性がある。この
場合、上記組成物の長期投与に続くビタミン欠乏を誘発させないために、使用される組成
物を、これらのビタミンで強化することが必要な可能性がある。特に、組成物中のビタミ
ンまたはビタミン誘導体を強化することが有用な可能性がある。ビタミンＡ（レチノイン
酸）の幾つかの誘導体は、ＯＤＣ活性のインヒビターである。

好ましくは、使用される組成物中の糖質は、グルコースポリマー、マルトデキストリン
、サッカロース、加工でんぷん、グルコース一水和物、無水グルコースシロップ、モノス
テアリン酸グリセロールおよびこれらの製品の混合物を含む群に属する。このような糖質
は、消化器の病気の患者でさえも、実際に消化しやすい。

本発明の一変形態様によれば、使用されるタンパク質は、乳可溶性タンパク質、大豆タ
ンパク質、血清ペプチド、粉末卵黄、カリウムカゼイネート、非リン酸化ペプチド、カゼ
インペプチド、混合カゼイネート、大豆分離物およびこれらの製品の混合物を含む群に属
する。

好ましくは、脂質は、バターオイル、ピーナッツ油、中鎖トリグリセリド、ブドウ種子
油、大豆油、月見草油およびこれらの製品の混合物を含む群に属する。上記脂質は、少な
くとも１つ動物油、少なくとも１つ植物油およびステアリン酸グリセロールからなる混合
物からなることが有利である。

本発明の一変形態様によれば、本発明に従って使用される組成物は、人間の１日の食料
を形成し、また、
場合によって、５０ｇ未満、好ましくは１〜１０ｇの含有量の、ポリアミンの細胞内合
成の上記インヒビター、
７５ｇ〜５００ｇの糖質、
２０ｇ〜１８５ｇの脂質、
２０ｇ〜２２５ｇのタンパク質
人間の１日の栄養必要量を満たすのに十分な量のビタミン、ミネラルおよび電解質
を含む。

使用されるビタミン、ミネラルおよび電解質の量は、当業者に周知であり、また文献中
に容易に見出すことが可能である（たとえば「Ａｐｐｏｒｔｓｎｕｔｒｉｔｉｏｎｎｅ
ｌｓｃｏｎｓｅｉｌｌeｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｉｎ
ｐｕｔｓ（推奨される栄養インプット））」，デュパン（Ｄｕｐｉｎ），アブラハム（Ａ
ｂｒａｈａｍ）およびジアケッチ（Ｇｉａｃｈｅｔｔｉ）、２版１９９２年、編。ＴＥＣ
＆ＤＯＣラボアジェ（Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ））。

このような組成物は単独で、患者の１日の栄養必要量を満たし、同時に、ポリアミンの
細胞内合成および外因的インプットを減少させることができる。このような組成物はまた
、それ自体、完全食品である。

明らかに、このような組成物は、一度に全部というよりむしろ、同じ日の間に数回の摂
取で投与されることもあり得る。次いで、各々の糧食は、人間の１日の食料の約数となる
ように重量で明確に定められ、
場合によって、５０/Ｘｇ未満、好ましくは１/Ｘ〜１０/Ｘｇの含有量を有する、
ポリアミンの細胞内合成の上記インヒビター、
７５/Ｘｇ〜５００/Ｘｇの糖質、
２０/Ｘｇ〜１８５/Ｘｇの脂質、
２０/Ｘｇ〜２２５/Ｘｇのタンパク質
人間の１日の栄養必要量を部分的に満たすのに十分な量のビタミン、ミネラルおよび電
解質、
を含む。

Ｘは、１日の栄養必要量を満たすために、患者により摂取される糧食の数に対応する２
〜８の整数である。

このような糧食の数は、患者の１日の食物必要量を十分に満たすように選択してもよく
、または患者の栄養必要量の一部のみに該当するように選択し、これらの必要量の残りは
、自然の低ポリアミン食品（たとえばハムおよびパスタまたはコメ）により供給されても
よい。

この場合、該食品組成物は、補助食品として使用されるであろう。

低ポリアミン食餌のラットへの使用が、痛みの感受性および記憶の増大、および結果と
して慢性の痛み発生に対処し、またモルフィンおよびモルヒネ様作用薬であるとして分類
される他の物質の有効性を回復する手段を提供することを決定するために、本発明者は、
様々な操作を実施した。

ＮＭＤＡ受容体におけるポリアミンの考え得る作用機序に基づいて、本発明者は、ＮＲ
１分画のポリアミン部位を活性化することにより、またはポリアミンの類縁体のように作
用することができるこのサブユニット（カセットＮ１）を形成する２１アミノ酸のループ
の空間的立体配置を一部変えることにより、該細胞外ポリアミンは、侵害の流入によって
誘導されるＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットのリン酸化の進行において重大な役割
を果たすという結論を下した。したがって、ポリアミンの外因的ソースの減少が、痛みの
感受性および記憶増大への過程に対して特有の影響力を有するかどうかを確認しようとし
た。

これを行うために、チューボー（Ｃｈｅａｕｖｅａｕ）ら（Ａｒｃｈ．Ｓｃｉ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．，１９５１，５，３０５−３２２）の提言に従って、先に記載した（カーゴジ
ーン（Ｋｅｒｇｏｚｉｅｎ）ら、ＬｉｆｅＳｃｉ．１９９６，５８，２２０９−１５）
ように合成され、かつラットの１日の栄養必要量を満たす、ポリアミン含量が非常に低い
固体飼料（飼料ｋｇ当たり１０μｇ未満のポリアミン）を、スピローグ・ドーリー（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットに与えた。この飼料は、図面上に、「低ＰＡ飼料」で
表示されている。

同じ飼料に加えて、齧歯類用標準飼料中に存在するポリアミン濃度で、５４ｍｇ/ｋｇ
のプトレシン、２７ｍｇ/ｋｇのスペルミジンおよび７ｍｇ/ｋｇのスペルミンも、対照動
物に与えた。この食餌は、図面上に、「標準食餌」として表示されている。

同時に、飲料水中、２ｇ/Ｌのネオマイシンをラットに投与した。

第１段階では、従来の足圧試験を使用して、痛みに対する感受性に及ぼす低ポリアミン
食餌の影響を、標準ラットで試験し、次いで、ラットの鋭い叫び声を測定した（ランダル
（Ｒａｎｄａｌ）およびセリート（Ｓｅｌｌｉｔｏ）試験変法、カイザー（Ｋａｙｓｅｒ
）ら、１９９０，５０８，３２９−３３２）。

７日間のポリアミン・ゼロ飼料後に、侵害閾値の変化は全く認められなかった。より精
密には、低ポリアミン食餌前には、２８０ｇの質量に相当する足への圧力で、また１０日
間の低ポリアミン食餌後には、２８１ｇの圧力で、侵害閾値が確認された。

したがって、低ポリアミン食餌は、それ自体は鎮痛作用を発揮しないことが証明された
。

同時に、この低ポリアミン食餌は、従来の遠隔測定記録によって評価した、試験ラット
の自発夜行性および日周運動活性に対して影響を及ぼさないことが確認された。

同時に、このような食餌はまた、従来の空間認知試験により評価されるラット記憶容量
にほとんど影響を及ぼさない。

試験ラットで、体温の変化も体重の変化も認められなかった。

このように、ＮＭＤＡ受容体の拮抗物質とは違って、数日間与えられる低ポリアミン食
餌は、ラットで、顕著な精神異常発生性副作用を引き起こさない。

第２段階で、本発明者は、１％のカラギーナン（ＣＡＲ）を含む食塩水を、動物の足に
連続的に２回行った注射（０.２ｍｌ）の作用を比較することにより、痛みに対する感受
性の発生過程における低ポリアミン食餌の因果関係を研究した。痛みに対する感受性は、
ランダル・セリート試験(Randall Selitto test)を使用して評価し、また痛みの程度は、
ひずみゲージシステムを使用して、ラットの後ろ足に対する体位性圧力への変化を定量的
に評価する独自の試験（姿勢のアンバランス試験(Postural Unbalance test)）で評価し
た（リバー（Ｒｉｖａｔ）ら、２００２，ＷｏｒｌｄＣｏｎｇｒｅｓｓｏｎＰａｉ
ｎＡｂｓｔｒａｃｔ，１０，３８１−３８２）。本試験は鎮痛作用（後ろ足での姿勢の
アンバランス）の定量的評価であるため、痛みに対する感受性（侵害閾値）を評価するだ
けの、ほとんどの従来の試験の場合のように短時間で不連続の実験的侵害刺激を使用する
ことを必要とせずに、この試験を使用して自発的痛みレベルを評価できることに、この試
験の利点がある。この試験の第２の利点は、本試験は診療所の人の場合と同じ方法で、提
唱された鎮痛治療の本当の効果を定量的に評価できることである。

図１ａおよび図１ｂに示す通り、第１回カラギーナン注射の間に記録された侵害閾値ま
たは痛みレベルに対する作用はない（炎症前に低ポリアミン食餌を７日間受けたラットに
おけるＤＯ）。しかし、低ポリアミン食餌が７日間以上与えられていたとき、痛みに対す
る過敏症および後日確認された痛みの程度の増大は、通常に給餌されたラットで確認され
たものより有意に低かった。

したがって、第２回カラギーナン注射（図１ａ「Ｄ７」）の前日に低ポリアミン食餌を
中止したラットでは、低ポリアミン食餌を予め受けていたラットで、第２回炎症刺激後の
痛覚過敏（痛みに対する感受性）の増大は完全に排除された。したがって、低ポリアミン
食餌は、第１回カラギーナン注射および第２回カラギーナン注射に付随する痛覚過敏を防
止する。

このことから、抗炎症作用が全くない低ポリアミン食餌が、連続的な炎症性侵害刺激に
よって通例生じる痛みに対する感受性の発生を阻み、したがって記憶を遅らせることが分
かる。

第３段階では、ブレナン（Ｂｒｅｎｎａｎ）らのモデル（Ｐａｉｎ１９９６，６４，
４９３−５０１）に従って切開し、ヒト臨床治療で広く使用されているオピオイド（フェ
ンタニル）で処置した、外科型切開痛みモデルにならって、ラットで、低ポリアミン食餌
の作用を試験した。

図２ａ〜２ｄで見てとれるように、低ポリアミン食餌は、炎症性痛みおよび切開痛みの
両者に誘導された、長期痛覚過敏増大を、フェンタニルにより完全に排除する。この予防
効果は、痛みに対する感受性（ランダル・セリート試験(Randall-Selitto test)、図２ａ
−ｂ）の観点でも、痛みレベル（姿勢のアンバランス試験(Postural Unbalance Test)，
図２ｃ−ｄ）の観点でも認められる。

第４段階で（図４ａ〜４ｄ参照）、フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の注射で誘発さ
れた、持続的に確立された単関節炎の痛み（バトラー（Ｂｕｔｌｅｒ）ら、Ｐａｉｎ，１
９９２，４８，７３？８１）または坐骨神経の結紮による神経障害性の痛み（ベネット（
Ｂｅｎｎｅｔ）およびシェ（Ｘｉｅ），Ｐａｉｎ，１９８８，３３，８７−１０７）に罹
患しているラットで、該試験を実施した。神経障害性の痛みは、モルフィンに完全に抵抗
する訳ではないが、モルフィンまたはその誘導体に非常に敏感ではないと認識されている
ことを知っていながら、低用量のモルフィンの効果もこれらの動物モデルで試験した。

これらの試験から、低ポリアミン食餌を受けているラットで、痛みに対する感受性（侵
害閾値、（ランダル・セリート試験(Randall-Selitto test)）および痛みの知覚（姿勢の
アンバランス試験）は、数日以内に有意に低下したことが分かる。さらに、該低ポリアミ
ン食餌は、特に神経障害性の痛みラットで、低用量のモルフィンの効果を改善した。

本発明による低ポリアミン組成物の使用によって、ヒトにおける、オピオイド物質、た
とえばモルフィンの鎮痛作用を回復させることが可能であろうと考えることができるかも
しれない。

図３を参照しながら、炎症性刺激を受けたまたは受けなかった、低ポリアミン食餌を給
餌されたまたは給餌されなかった、およびフェンタニル処置を受けたまたは受けなかった
、動物の下部脊椎から、脊髄（領域Ｌ４−Ｌ５）由来のタンパク質を抽出した。電気泳動
の上部に位置するスポット（１）は、抗ＮＲ２Ｂ抗体の存在下で、免疫沈降により抽出さ
れるタンパク質に相当するタンパク質バンドを示し、次いで、ＰＹ−９９抗ホスホチロシ
ン抗体の存在下で示した。下部に位置するスポット（２）は、（１）の場合と同様に抽出
されたタンパク質の免疫反応性を示し、今回は、抗ＮＲ２Ｂ抗体により露呈されたが、こ
れらのタンパク質は、抗ホスホチロシン抗体ＰＹ−９９と予め反応していた。ヒストグラ
ムは、（２）と比較した、異なる処理中の、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットのチ
ロシン残基のリン酸化強度（１）を表す。無地の柱は、（先に記載したように）ポリアミ
ンを含有する飼料を給餌された対照動物に対応し；黒い柱は低ポリアミン食餌を給餌され
た動物に対応する。結果は、平均値±標準誤差（ＳＥＭ）で表される（＊）ｐ＜０．０５
。

このように、低ポリアミン食餌は、カラギーナンの注射により誘発される炎症性の痛み
により誘導される、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットのリン酸化の増加を完全に排
除した。

ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットのリン酸化に関連した痛み成分に対する過敏症
を低減させることにより、また痛みそれ自身を排除せずに、長期的には様々な種類の痛み
症候群の管理を改善することができる非侵襲的栄養療法という関係で、本発明による低ポ
リアミン組成物を使用することができる。

本発明者が使用したランダル（Ｒａｎｄａｌ）およびセリート（Ｓｅｌｌｉｔｏ）試験変法の異なる結果を表すグラフを示す。本発明者が使用した「姿勢のアンバランス」試験の結果を表すグラフを示す。本発明者が使用したランダル（Ｒａｎｄａｌ）およびセリート（Ｓｅｌｌｉｔｏ）試験変法の異なる結果を表すグラフを示す。本発明者が使用したランダル（Ｒａｎｄａｌ）およびセリート（Ｓｅｌｌｉｔｏ）試験変法の異なる結果を表すグラフを示す。本発明者が使用した「姿勢のアンバランス」試験の結果を表すグラフを示す。本発明者が使用した「姿勢のアンバランス」試験の結果を表すグラフを示す。低ポリアミン食餌の消費が、ＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットのチロシン残基のリン酸化レベルに及ぼす影響を表す、電気泳動ゲルおよびグラフを示す。本発明者が使用したランダル（Ｒａｎｄａｌ）およびセリート（Ｓｅｌｌｉｔｏ）試験変法の異なる結果を表すグラフを示す。本発明者が使用したランダル（Ｒａｎｄａｌ）およびセリート（Ｓｅｌｌｉｔｏ）試験変法の異なる結果を表すグラフを示す。本発明者が使用した「姿勢のアンバランス」試験の結果を表すグラフを示す。本発明者が使用した「姿勢のアンバランス」試験の結果を表すグラフを示す。

Claims

活性成分として１６００ピコモル未満のポリアミンを含有し、総乾燥重量のパーセンテージとして、１０〜３５乾燥重量％の脂質、８〜３０％のタンパク質、３５〜８０％の糖質、ならびにビタミン、ミネラルおよび電解質からなる１０％までの混合物を含む、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパレート受容体のＮＲ２−Ｂサブユニットが関与している症候群または病態と闘うための治療薬であって、
前記症候群または病態が、痛みの感受性および記憶の増大、ならびに結果として慢性的な痛み発生、オピオイド鎮痛薬の鎮痛作用に対する耐性、および、中毒発生の可能性を有する物質への依存からなる群から選択される、治療薬。
前記治療薬が、４００ピコモル／ｇ未満のプトレシン、４００ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、４００ピコモル／ｇ未満のスペルミンおよび４００ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有することを特徴とする、請求項１に記載の治療薬。
前記治療薬が、４００ピコモル／ｇ未満のポリアミンを含有することを特徴とする、請求項１に記載の治療薬。
前記治療薬が、２００ピコモル／ｇ未満のポリアミンを含有することを特徴とする、請求項１に記載の治療薬。
前記治療薬が、１００ピコモル／ｇ未満のプトレシン、１００ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、１００ピコモル／ｇ未満のスペルミン、および１００ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有することを特徴とする、請求項３に記載の治療薬。
前記治療薬が、５０ピコモル／ｇ未満のプトレシン、５０ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、５０ピコモル／ｇ未満のスペルミン、および５０ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有することを特徴とする、請求項４に記載の治療薬。
前記治療薬が、前記治療薬の総乾燥重量の１５％以下の含量で、ポリアミンの細胞内合成に対する少なくとも１種のインヒビターで強化されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の治療薬。
前記治療薬が、重量基準において、前記治療薬の総乾燥重量の０.２〜７％の含量で、前記インヒビターで強化されていることを特徴とする、請求項７に記載の治療薬。
前記治療薬の前記インヒビターが、デカルボキシラーゼオルニチンの競合的インヒビターであることを特徴とする、請求項８に記載の治療薬。
前記治療薬の前記競合的インヒビターが、α−メチルオルニチンであることを特徴とする、請求項９に記載の治療薬。
前記治療薬が、少なくとも１種の抗生物質を含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の治療薬。
前記治療薬が、ビタミンで強化されていることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の治療薬。
前記治療薬中の前記糖質が、グルコースポリマー、マルトデキストリン、サッカロース、加工でんぷん、グルコース一水和物、無水グルコースシロップ、モノステアリン酸グリセロールおよびこれらの製品の混合物を含む群に属することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の治療薬。
前記治療薬中の前記タンパク質が、乳可溶性タンパク質、大豆タンパク質、血清ペプチド、粉末卵黄、カリウムカゼイネート、非リン酸化ペプチド、カゼインペプチド、混合カゼイネート、大豆分離物およびこれらの製品の混合物を含む群に属することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の治療薬。
前記治療薬中の前記脂質が、バターオイル、ピーナッツ油、中鎖トリグリセリド、ブドウ種子油、大豆油、月見草油およびこれらの製品の混合物を含む群に属することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の治療薬。
前記治療薬中の前記脂質が、少なくとも１種の動物油、少なくとも１種の植物油およびステアリン酸グリセロールの混合物を含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の治療薬。
前記治療薬は、中性媒体に即座に溶解されるように乾燥状態で提供されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の治療薬。
前記治療薬は、前記治療薬を使える状態にする中性媒体を含むことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の治療薬。