ES2331613T3 - Utilizacion de una composicion deficiente en poliaminas para la realizacion de un alimento humano terapeutico. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una composición alimenticia de uso humano que presenta menos de 1.600 picomoles de poliaminas, para la realización de un alimento terapéutico destinado a luchar contra un síndrome en el que está implicada la subunidad NR2-B del receptor N-metil-D-aspartato y se elige del grupo constituido por: - sensibilización, memorización y por consiguiente la cronicidad del dolor, - tolerancia a los efectos analgésicos de los analgésicos opioides, - dependencia con respecto a sustancias con potencialidad toxicomanígena, conteniendo dicha composición, en porcentaje en peso seco con respecto al peso seco total: 10% a 35% de lípidos, 8% a 30% de proteínas, 35% a 80% de glúcidos, hasta 10% de una mezcla constituida por vitaminas, minerales y electrolitos.
Description
Utilización de una composición deficiente en
poliaminas para la realización de un alimento humano
terapéutico.
La invención se refiere al campo
farmacéutico.
Más en concreto, la invención se refiere a la
nueva utilización de composiciones alimenticias deficientes en
poliaminas para la realización de un alimento susceptible de tener
efectos terapéuticos.
Los receptores
N-metil-D-aspartato
(NMDA) localizados al nivel de la sinapsis de las neuronas están
formados por sietes subunidades conocidas, a saber: NR1, NR2a,
NR2b, NR2c, NR2d, NR3a, NR3b.
Se ha descubierto que los receptores NMDA y
especialmente la subunidad NR2B, juegan un papel crítico en los
numerosos tipos de patologías de origen neuronal. La estimulación de
estos receptores provoca en efecto la muerte celular programada
neuronal e induce por este hecho enfermedades neurodegenerativas.
Estos receptores también están implicados en la percepción del
dolor (véase: J. M. Loftis, A. Janowsky/Pharmacology &
Therapeutics 97 (2.003),
55-85).
55-85).
La utilización clínica de antagonistas de los
receptores NMDA tiene sin embargo un interés muy limitado por el
hecho de la inducción de efectos secundarios psicotomiméticos
(alucinaciones, trastornos mnémicos y del aprendizaje, trastornos
psicomotores, ...).
El objetivo de la presente invención es proponer
una alternativa a la utilización de tales antagonistas, para
inhibir eficazmente el funcionamiento de la subunidad NR2B de los
receptores NMDA, es decir sin inducir el efecto indeseable
principal.
Otro objetivo de la presente invención es
proponer un agente terapéutico que permita luchar contra el
desarrollo de una sensibilización al dolor, contra la memorización
del dolor y como consecuencia contra la cronicidad del
dolor.
dolor.
En particular un objetivo de la presente
invención es proponer un agente terapéutico que permita, si se da
el caso, restaurar los efectos analgésicos de las sustancias
opioides oponiéndose al proceso de tolerancia.
Los opioides, tales como la morfina, son
analgésicos potentes cuya utilización está ampliamente extendida.
Sin embargo, provocan también de manera dependiente de la dosis, el
desarrollo de una hipersensibilidad al dolor a largo plazo (efecto
denominado pronociceptivo) que conduce a hiperalgesias (sensación
dolorosa exagerada a un estímulo nociceptivo) y alodinias
(sensación experimentada como dolorosa a un estímulo no nociceptivo)
de larga duración. Este aumento de sensibilidad al dolor podría
explicar la aparición de una tolerancia a los efectos analgésicos
(Simonnet et al., NeuroReport, 2.003, 14,
1-7).
Estos objetivos se consiguen gracias a la
invención que concierne a la utilización de una composición
alimenticia de uso humano que presenta menos de 1.600 picomoles de
poliaminas para la realización de un alimento terapéutico destinado
a luchar contra un síndrome en el que está implicada la subunidad
NR2-B del receptor
N-metil-D-aspartato
y se elige del grupo constituido por:
- sensibilización, memorización y como
consecuencia cronicidad del dolor,
- tolerancia a los efectos analgésicos de los
analgésicos opioides,
- dependencia con respecto a sustancias con
potencialidad toxicomanígena,
conteniendo dicha composición, en porcentaje en
peso seco con respecto al peso seco total: 10% a 35% de lípidos, 8%
a 30% de proteínas, 35% a 80% de glúcidos, hasta 10% de una mezcla
constituida por vitaminas, minerales y electrolitos.
Se observará que tales composiciones
alimenticias para uso humano son conocidas como tales y se describen
en la patente internacional WO-9500041 a nombre de
la solicitante.
En el marco de la patente internacional
WO-9500041, estas composiciones se utilizan como
agente anticanceroso (especialmente para el cáncer de próstata),
para estimular el sistema inmunitario, para estimular la actividad
de las células NK, para estimular la producción endógena de
interleucina-2, como agente antálgico y como agente
que pretende reducir el apetito.
Tales composiciones alimenticias se podrán
administrar por vía enteral, es decir por la boca, pero también por
vía parenteral por ejemplo con ayuda de una sonda.
\newpage
Se recuerda que las poliaminas y muy en
particular la putrescina (I), espermidina (II) y espermina (III)
están presentes en todas las células.
| ^{+}NH_{3}-(CH_{2})_{4}-NH_{3}^{+} | (I) | |
| ^{+}NH_{3}-(CH_{2})_{3}-NH-(CH_{2})_{4}-NH_{3}^{+} | (II) | |
| ^{+}NH_{3}-(CH_{2})_{3}-NH-(CH_{2})_{4}-NH-(CH_{2})_{3}-NH_{3}^{+} | (III) | |
Aunque se ha considerado durante mucho tiempo
que estas moléculas están desprovistas de todo papel fisiológico y
no representan más que una etapa terminal del catabolismo tisular,
numerosos trabajos científicos han demostrado que las poliaminas
provienen de la descarboxilación de la ornitina, siendo de hecho
moléculas biológicamente activas y capaces de intervenir a
diferentes niveles importantes de la vida de la célula.
Estas moléculas que no sólo se encuentran en el
interior mismo de las células sino también en estado circulante en
los líquidos biológicos del organismo, como la sangre, provienen de
tres fuentes principales:
- proliferación celular fisiológica (crecimiento
y/o renovación de células constitutivas del organismo) y
tumoral,
- alimentación,
- bacterias intestinales.
\vskip1.000000\baselineskip
Diferentes trabajos han puesto en evidencia, por
otra parte, que en el animal, la administración conjunta:
- de una alimentación desprovista de
poliaminas,
- \alpha-DFMO,
- un inhibidor de la
poliamina-oxidasa (PAO) que suprima la
retroconversión oxidativa de la espermidina y de la espermina en
putrescina y
- neomicina y metronidazol,
comporta una inhibición casi total de la
progresión tumoral del carcinoma pulmonar de Lewis 3LL (Seiler N.
et al., Cancer Research, 1.999, nº 50, págs.
5.077-5.083), glioblastoma humano U251 (Moulinoux
J-Ph. et al., Anticancer Research, 1.991, nº
11, págs. 175-180), adenocarcinoma de la próstata
Dunning MAT-LyLu (Moulinoux J-Ph.
et al., Journal of Urology, 1.991, nº 146, págs.
1.408-1.412) y neuroblastoma humano neuro 2a
(Quemener et al., "Polyamines in the
gastro-intestinal tract", Dowling R. H. Fölsch I.
R. y Löser C Ed., Kluwer Academic Publishers Boston, 1.992, págs.
375-385).
Por otra parte se ha demostrado igualmente en el
animal que la disminución de poliaminas podía potenciar
considerablemente los efectos antiproliferativos de los
medicamentos antitumorales convencionales (metotrexato,
ciclofosfamida, vindesina) aunque alargue el tiempo de
supervivencia de los animales y podía permitir reducir las
cantidades de medicamentos administradas aunque conservando el
mismo efecto antitumoral (Quemener V. et al., "Polyamine
deprivation enhances antitumoral efficacy of chemotherapy",
Anticancer Research nº 12, 1.992, págs.
1.447-1.454).
La presente invención pretende pues cubrir una
nueva utilización de tales composiciones alimenticias, utilización
no evidente a la vista de la técnica anterior, a saber, la lucha
contra los síntomas o patologías en las que está implicada la
subunidad NR2-B del receptor
N-metil-D-aspartato.
Al nivel del sistema nervioso, las poliaminas
son capaces de reaccionar (entre otros efectos) sobre un sitio de
la membrana localizado sobre la subunidad NR1 de los receptores
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Activando este sitio receptor (sitios poliamina), las
poliaminas elevan la inhibición ejercida por un sitio sensible a los
protones, localizado igualmente sobre la subunidad NR1 (protón
sensor de H^{+}), inhibidor él mismo del funcionamiento del
receptor de canal NMDA. Esta elevación de la inhibición permitirá
las interacciones alostéricas entre las subunidades NR1 y NR2B
permitiendo un buen funcionamiento de los receptores NMDA (Traynelis
et al., Science, 1.995, 268,
873-876).
873-876).
Entre los síndromes y las patologías en las que
está implicada la subunidad NR2-B del receptor
N-metil-D-aspartato,
se pueden citar:
- -
- la sensibilización y memorización del dolor y como corolario su cronicidad;
- -
- la tolerancia a los efectos analgésicos de los analgésicos opioides tales como la morfina y los morfinomiméticos;
- -
- la dependencia frente a diferentes sustancias con potencialidad toxicomanígena (alcohol, tabaco, medicamentos,...) y los comportamientos compulsivos resultantes.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención es pues susceptible de
ponerse en práctica para tratar estas patologías o síndromes.
Preferiblemente, la composición utilizada según
la presente invención contiene menos de aproximadamente 400
picomoles/g de putrescina, menos de aproximadamente 400 picomoles/g
de espermidina, menos de aproximadamente 400 picomoles/g de
espermina y menos de aproximadamente 400 picomoles/g de
cadaverina.
Preferiblemente, la composición utilizada según
la presente invención contiene menos de aproximadamente 400,
preferiblemente menos de aproximadamente 200, picomoles/g de
poliaminas.
Ventajosamente, la composición utilizada según
la presente invención contiene menos de aproximadamente 100,
preferiblemente menos de aproximadamente 50, picomoles/g de
putrescina, menos de aproximadamente 100, preferiblemente menos de
aproximadamente 50, picomoles/g de espermidina, menos de
aproximadamente 100, preferiblemente menos de aproximadamente 50,
picomoles/g de espermina y menos de aproximadamente 100,
preferiblemente menos de aproximadamente 50, picomoles/g de
cadaverina. Una de tales composiciones proporciona, diariamente, al
menos 17 veces menos putrescina, 40 veces menos cadaverina, 70
veces menos espermidina y 220 veces espermina que la alimentación
natural humana que sea más deficiente en contenido de poliaminas,
pero que responda sin embargo a las necesidades nutricionales
humanas.
Tal composición se podrá presentar en forma seca
para disolverse extemporáneamente en un vehículo neutro o en forma
líquida lista para su empleo. En todo caso, la composición se
presenta en forma estéril.
Tal composición está particularmente bien
adaptada al ser humano y constituye un sustitutivo alimenticio que
permite que los pacientes padezcan de manera eficaz una carencia de
poliaminas. Tal composición permite en efecto alimentar a un
paciente de manera satisfactoria aunque induzca una carencia de
poliaminas, por una parte inhibiendo la síntesis intracelular de
las poliaminas y por otra parte disminuyendo el aporte de poliaminas
exógenas.
Tal composición permite inhibir
considerablemente la síntesis endógena de las poliaminas y disminuir
de una manera muy importante el aporte de estos compuestos ya que
están casi desprovistos de los diferentes ingredientes que la
constituyen. Con el fin de disminuir igualmente los aportes de
poliaminas por las bacterias intestinales, esta composición podrá
ser administrada concomitantemente para una descontaminación del
tubo digestivo mediante antibiótico(s)
y/o antiparasitario(s) tales como por ejemplo, neomicina y metronidazol. Se podrá considerar por otra parte incluir
tal(es) antibiótico(s) y/o antiparasitario(s) directamente en dicha composición, sin apartarse del marco de la invención.
y/o antiparasitario(s) tales como por ejemplo, neomicina y metronidazol. Se podrá considerar por otra parte incluir
tal(es) antibiótico(s) y/o antiparasitario(s) directamente en dicha composición, sin apartarse del marco de la invención.
Los nutrientes utilizados en la composición
alimenticia según la invención poseen un buen valor nutricional en
los individuos enfermos.
La cantidad de agua empleada para realizar la
composición utilizada según la presente invención está determinada
para que la composición sea más o menos líquida y pueda ser ingerida
fácilmente por el paciente.
El porcentaje ponderal de la mezcla constituida
por vitaminas, minerales y electrolitos se elige de manera que
responda a las proporciones, conocidas por el experto en la materia,
antes de encontrarse en una alimentación equilibrada.
Preferiblemente, la composición utilizada según
la presente invención contiene menos de 100 picomoles/g de
putrescina, menos de 100 picomoles/g de espermidina, menos de 100
picomoles/g de espermina, menos de 100 picomoles/g de
cadaverina.
Tal composición podrá ser administrada
conjuntamente con al menos un inhibidor de la síntesis intracelular
de las poliaminas.
Según una variante interesante de la invención,
la composición utilizada según la presente invención está
enriquecida con al menos un inhibidor de la síntesis intracelular de
las poliaminas a razón de a lo sumo 15% en peso con respecto al
peso seco total de la composición y preferiblemente a razón de una
cantidad comprendida entre 0,2% y 7% en peso.
Los inhibidores de ODC utilizables se eligen en
particular entre los compuestos siguientes:
- \bullet
- L-canalina
- \bullet
- N-(5'-fosfopiridoxil)ornitina
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
- \bullet
- alfa-hidrazino-ornitina
- \bullet
- ácido DL-alfa-hidrazino-delta-aminovalérico
- \bullet
- alfa-metilornitina
- \bullet
- trans-3-deshidro-DL-ornitina
- \bullet
- 1,4-diamino-trans-2-buteno
- \bullet
- 1,4-diaminobutanona
- \bullet
- retinol, retinoides, b-carotenos
- \bullet
- polifenoles
- \bullet
- geraniol
- \bullet
- terpenos
- \bullet
- flavonoides
- \bullet
- procianidinas
- \bullet
- resveratrol
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- 1,3-diaminopropano
- \bullet
- 1,3-diamino-2-propanol
- \bullet
- bis(etil)espermina
- \bullet
- guanidinobutilamina
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- 2-difluorometilornitina (DFMO)
- \bullet
- monofluorometilornitina
- \bullet
- 2-monofluorometildeshidroornitina
- \bullet
- éster metílico de 2-monofluorometildeshidroornitina
- \bullet
- 5-hexin-1,4-diamina
- \bullet
- trans-hex-2-en-5-in-1,4-diamina
- \bullet
- monofluorometilputrescina
- \bullet
- difluorometilputrescina
- \bullet
- alfa-alenilputrescina
- \bullet
- (2R, 5R)-6-heptin-2,5-diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre estos inhibidores, los inhibidores
competitivos se prefieren en particular y especialmente la
alfa-metilornitina (alfa-MO).
La alfa-metilornitina muestra
numerosas ventajas en el marco de la utilización propuesta en la
presente memoria descriptiva. En efecto, la alfa-MO
presenta interés por ser un compuesto natural fácilmente
sintetizable y con una constante de inhibición elevada.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La alfa-MO presenta la ventaja
de ser un simple inhibidor competitivo de la ornitina descarboxilasa
y disminuye considerablemente los riesgos de habituación del
organismo por mutación dando como resultado una resistencia celular
aumentada.
Según una variante, la utilización de la
composición según la invención está enriquecida en vitaminas,
especialmente las aportadas en el ser humano sano, por las
bacterias intestinales. En efecto, el tratamiento con antibióticos
que puede acompañar a la administración de dicha composición puede
conducir también a disminuir el aporte de ciertas vitaminas. En
este caso, puede resultar necesario enriquecer la composición
utilizada en estas vitaminas con el fin de no provocar carencia
vitamínica a raíz de la administración prolongada de dicha
composición. Especialmente, podrá resultar útil enriquecer la
composición en vitaminas o derivados de vitaminas. Algunos
derivados de la vitamina A (ácido retinoico) son en efecto
inhibidores de la actividad ODC.
Preferiblemente, los glúcidos de la composición
utilizada pertenecen al grupo que comprende: polímeros de glucosa,
maltodextrinas, sacarosa, almidones modificados, glucosa
monohidratada, jarabe de glucosa deshidratado, monoestearato de
glicerol y sus mezclas. Tales glúcidos son en efecto digeribles
incluso en caso de patología digestiva.
Según una variante de la invención, las
proteínas utilizadas pertenecen al grupo que comprende: proteínas
solubles de la leche, proteínas de soja, péptidos del suero, yema de
huevo en polvo, caseinato de potasio, péptidos no fosforilados,
péptidos de caseína, caseinato mixto, aislado de soja y sus
mezclas.
Preferiblemente, los lípidos pertenecen al grupo
que comprende: aceite de mantequilla, aceite de cacahuete,
triglicéridos de cadena media, aceite de pepitas de uva, aceite de
soja, aceite de onagra y sus mezclas. Ventajosamente, dichos
lípidos están constituidos por una mezcla de al menos un aceite de
origen animal, de al menos un aceite de origen vegetal y estearato
de glicerol.
Según una variante de la invención, la
composición utilizada según la presente invención constituye una
ración alimenticia diaria de un ser humano y comprende:
- eventualmente dicho inhibidor de la síntesis
intracelular de poliaminas a razón de menos de 50 g y
preferiblemente a razón de 1 a 10 g.
- entre 75 g y 500 g de glúcidos,
- entre 20 g y 185 g de lípidos,
- entre 20 g y 225 g de proteínas,
- vitaminas, minerales y electrolitos en
cantidades suficientes para responder a las necesidades
nutricionales diarias de un ser humano.
Las cantidades de vitaminas, minerales y
electrolitos utilizadas son conocidas por el experto en la materia
y se pueden encontrar fácilmente en la bibliografía (véase, por
ejemplo, "Apports nutritionnels conseillés" Dupin, Abraham y
Giachetti, segunda edición, 1.992, Ed. TEC et DOC Lavoisier).
Una de tales composiciones permite, ella sola,
responder a las necesidades nutricionales diarias de un paciente
mientras permite reducir la síntesis intracelular y el aporte
exterior de poliaminas. Constituye entonces un alimento
completo.
Desde luego, se podrá considerar administrar
dicha composición no en una sola toma sino en varias tomas
espaciadas durante el mismo día.
Cada ración se definirá entonces ponderalmente
de manera que constituya un submúltiplo de una ración alimenticia
diaria de un ser humano y comprenderá:
- eventualmente dicho inhibidor de la síntesis
intracelular de poliaminas a razón de menos de 50/X g y
preferiblemente a razón de 1/X a 10/X g.
- entre 75/X g y 500/X g de glúcidos,
- entre 20/X g y 185/X g de lípidos,
- entre 20/X g y 225/X g de proteínas,
- vitaminas, minerales y electrolitos en
cantidades suficientes para responder parcialmente a las necesidades
nutricionales diarias de un ser humano.
siendo X un número entero comprendido entre 2 y
8 y correspondiendo al número de raciones antes de ser ingeridas
por el paciente para satisfacer sus necesidades nutricionales
diarias.
\global\parskip0.930000\baselineskip
El número de tales raciones se podrá elegir de
manera que responda totalmente a las necesidades alimenticias
diarias del paciente o bien elegirse de manera que no se cubra más
que una parte de las necesidades nutricionales de éste, estando
asegurado el resto de estas necesidades por una alimentación natural
deficiente en poliaminas (jamón y pastas o arroz por ejemplo).
En este caso se utilizará la composición
alimenticia como complemento alimentario.
Los autores han efectuado diferentes trabajos
que permiten establecer en la rata que la utilización de una dieta
deficiente en poliaminas permite luchar contra la sensibilización y
la memorización del dolor y como consecuencia la cronicidad del
dolor, pero igualmente restaurar la eficacia de la morfina y de
otras sustancias clasificadas como morfinomiméticos.
- Las figuras 1a, 2a y 2b, 4a y 4b representan
gráficas relativas a los diferentes resultados del ensayo de Randal
y Sellito modificado, puesto en práctica por los autores;
- las figuras 1b, 2c y 2d, 4c y 4d representan
gráficas relativas a los resultados del ensayo "desequilibrio
postural" puesto en práctica por los autores;
- la figura 3 representa un gel electroforético
y una gráfica que traduce la influencia del consumo de una dieta
deficiente en poliaminas sobre el nivel de fosforilación del resto
tirosina de la subunidad NR2B del receptor NMDA.
Sobre la base de los mecanismos de acción
posibles de las poliaminas al nivel de los receptores NMDA, los
autores han establecido que activando los sitios poliamina de la
fracción NR1 o incluso modificando la configuración espacial de un
bucle de 21 aminoácidos constitutivo de esta subunidad (casete N1)
pudiéndose comportar como un análogo de poliamina, las poliaminas
extracelulares desempeñan un papel crítico en el desarrollo de la
fosforilación de la subunidad NR2B de los receptores NMDA, inducido
por influjos nociceptivos. Han investigado pues si una reducción de
las fuentes exógenas de poliaminas tenía un impacto específico sobre
los procesos de sensibilización y memorización del dolor.
Con este fin, se han alimentado ratas
Sprague-Dawley con un alimento sólido con un
contenido en poliaminas muy reducido (menos de 10 \mug de
poliaminas por kg de alimento) sintetizado como se describió
anteriormente (Kergozien et al., Life Sci., 1.996, 58,
2.209-15), esto de acuerdo con las recomendaciones
de Cheauveau et al. (Arch. Sci. Physiol., 1.951, 5,
305-322) y que responden a las necesidades
nutricionales diarias de los roedores. En los dibujos esta dieta
alimenticia se indica por "dieta deficiente en PA".
Los controles se han alimentado con el mismo
alimento complementado con 54 mg/kg de putrescina, 27 mg/kg de
espermidina y 7 mg/kg de espermina, según las concentraciones en
poliaminas presentes en los alimentos clásicos para roedores. En
los dibujos, esta dieta alimenticia se indica por "dieta
normal".
Paralelamente se ha administrado neomidina, a
razón de 2 g/l, a las ratas en el agua de bebida.
En una primera etapa, se han estudiado los
efectos de una dieta deficiente en poliaminas sobre la sensibilidad
al dolor, en ratas normales gracias al ensayo clásico de presión
sobre la pata con medición del grito emitido (Ensayo de Randall y
Selitto modificado, Kayser et al., 1.990, 508,
329-332).
No se ha observado ningún cambio en el umbral
nociceptivo debido a una dieta sin poliaminas de siete días. Mas
precisamente, se ha observado el umbral nociceptivo antes de una
dieta deficiente en poliaminas, a una presión que corresponde a una
masa de 280 g sobre la pata y 281 g después de diez días de dieta
deficiente en poliaminas.
También se ha demostrado que una dieta
deficiente en poliaminas no ejerce efecto analgésico como tal.
Paralelamente, se ha observado que esta dieta
deficiente en poliaminas no tenía incidencia en la actividad
locomotriz espontánea nocturna y diurna de las ratas ensayadas,
evaluadas según los registros telemétricos clásicos.
Paralelamente, tal dieta no afecta igualmente a
las capacidades de memorización de las ratas, capacidades evaluadas
por ensayos clásicos de reconocimiento en el espacio.
No se ha observado ningún cambio de temperatura
corporal ni de peso en las ratas ensayadas.
También, contrariamente a los antagonistas de
los receptores NMDA, las dietas deficientes en poliaminas dadas
durante varios días no van acompañadas de efectos secundarios
psicotomiméticos aparentes en la rata.
En una segunda etapa, los autores han estudiado
las consecuencias de una dieta deficiente en poliaminas en el
procedimiento de desarrollo de la sensibilización al dolor,
comparando los efectos de dos inyecciones sucesivas (0,2 ml) de una
disolución salina al 1% de carragenina (CAR) en la almohadilla
plantar de los animales. La evaluación de la sensibilidad al dolor
se efectúa gracias al ensayo de Randall Selitto y el nivel de dolor
apreciado por un ensayo original (Ensayo de Desequilibrio postural),
que permite apreciar cuantitativamente los cambios de apoyo
postural sobre las patas traseras de la rata gracias a un sistema
para juzgar la tensión (Rivat et al., 2.002, World Congress
on Pain Abstract, 10, 381-382). La ventaja de este
ensayo reside en el hecho de que permite, gracias a la evaluación
cuantitativa de un comportamiento antálgico (desequilibrio postural
sobre las patas posteriores), evaluar un nivel de dolor espontáneo,
no requiriendo poner en práctica estímulos nociceptivos
experimentales breves y discontinuos como en el caso de la mayoría
de los ensayos clásicos, que no hacen más que evaluar una
sensibilidad al dolor (umbral nociceptivo). Una segunda ventaja de
este ensayo es que permite evaluar cuantitativamente la eficacia
real de un tratamiento supuesto antálgico, todo eso se puede hacer
en el hombre en la clínica.
Como se representa en la figura 1a y en la
figura 1 b, no se ha señalado ningún efecto ni sobre el umbral
nociceptivo ni sobre el nivel de dolor, durante la primera inyección
de carragenina ("D0", habiendo tenido J0 en las ratas una
dieta deficiente en poliaminas durante siete días antes de la
inflamación). Sin embargo, cuando se ha dado la dieta deficiente en
poliaminas durante siete días además, la hipersensibilidad al dolor
como aumento del nivel de dolor observado durante los siguientes
días, se ha reducido significativamente con respecto a la observada
en ratas alimentadas normalmente.
Así, en las ratas cuya dieta deficiente en
poliaminas se ha interrumpido el día antes de una segunda inyección
de carragenina (fig 1a- "D7" o sea el séptimo día), se ha
suprimido totalmente el aumento de la hiperalgesia (sensibilización
al dolor), que sucede en un segundo estímulo inflamatorio, en las
ratas que se hayan sometido previamente a una dieta deficiente en
poliaminas. La dieta deficiente en poliaminas previene también pues
más la hiperalgia asociada con la primera que con la segunda
inyección de carragenina.
Esto prueba que una dieta deficiente en
poliaminas que esté completamente exenta de efecto antiinflamatorio
se opone al desarrollo del proceso de sensibilización al dolor que
resulta regularmente de estímulos nociceptivos inflamatorios,
sucesivos y frena pues la memorización.
En una tercera etapa, se ha ensayado el efecto
de una dieta deficiente en poliaminas en ratas en un modelo de
dolor incisional de tipo quirúrgico, realizada la incisión según el
modelo de Brennan et al., (Pain 1.996, 64,
493-501) y se han tratado por un opioide
extensamente utilizado en clínica humana (fentanilo).
Como lo muestran las figuras 2a a 2d, la dieta
deficiente en poliaminas permite prevenir totalmente el refuerzo
por el fentanilo de la hiperalgia de larga duración inducida también
más por el dolor inflamatorio que por el dolor incisional. Este
efecto preventivo es observado también más en términos de
sensibilidad al dolor (Ensayo de Randall-Selitto,
Fig. 2a-b) que en términos de nivel de dolor (Ensayo
del Desequilibrio postural, Fig. 2c-d).
En una cuarta etapa, (véase la fig. 4a a 4d),
los ensayos se han efectuado en ratas que padecen dolores bien
establecidos de manera duradera, de origen monoartrítico provocado
por la inyección de coadyuvante de Freund (CFA) (Butler et
al., Pain, 1.992, 48, 73-81) o de origen
neuropático por ligadura del nervio ciático (Bennet et Xie, Pain,
1.988, 33, 87-107). Se ha evaluado igualmente en
estos modelos animales la eficacia de dosis reducidas de morfina,
sabiendo que se reconoce que los dolores neuropáticos, aunque no
completamente resistentes a la morfina son muy poco sensibles a la
morfina o a sus derivados.
Estos ensayos demuestran que la sensibilidad al
dolor (Umbral nociceptivo, Ensayo de
Randall-Selitto) y la sensación de dolor (Ensayo de
Desequilibrio postural) están reducidas de manera importante en
algunos días en las ratas sometidas a una dieta deficiente en
poliaminas. Además, la dieta deficiente en poliaminas ha mejorado
la eficacia de dosis reducidas de morfina, en particular en ratas
que presentan dolores neuropáticos.
Se puede pensar que será posible, gracias a la
utilización de composiciones deficientes en poliaminas de la
invención, restaurar en el ser humano el efecto analgésico de
sustancias opioides tales como la morfina.
Con referencia a la figura 3, las proteínas de
la médula espinal (región L4-L5) se han extraído de
raquis lumbar en animales sometidos o no a un estímulo
inflamatorio, hayan sido alimentados o no con una dieta deficiente
en poliaminas y habiendo sido tratados o no con fentanilo. Las
marcas situadas en la parte superior de la electroforesis (1)
revelan las bandas proteicas que corresponden a las proteínas
extraídas por inmunoprecipitación en presencia de anticuerpos
anti-NR2B, reveladas después en presencia de
anticuerpos antifosfotirosina PY-99. Las marcas
situadas en la parte inferior (2) muestran la inmunoreactividad de
las proteínas extraídas como en (1), reveladas esta vez por los
anticuerpos anti-NR2B, pero habiendo reaccionado
previamente estos últimos con anticuerpos antifosfotirosina
PY-99. Los histogramas expresan la intensidad de la
fosforilación del resto tirosina de la subunidad NR2B del receptor
NMDA (1), con respecto a (2), esto durante diferentes tratamientos.
Las columnas en claro corresponden a los animales testigo,
alimentados con un alimento que contiene poliaminas (como se
describió anteriormente); las columnas en negro corresponden a los
animales que hayan consumido una dieta deficiente en poliaminas.
Los resultados se expresan en media \pm SEM (*) p<0,05.
Así, la dieta deficiente en poliaminas ha
reducido totalmente, al nivel espinal, el aumento de la
fosforilación de la subunidad NR2B de los receptores NMDA inducido
por el dolor de tipo inflamatorio provocado por la inyección de
carragenina.
Reducir la componente hipersensibilidad al dolor
unido a la fosforilación de la subunidad NR2B de los receptores
NMDA, sin eliminar el dolor mismo, siendo las composiciones
deficientes en poliaminas el objeto de la invención, se puede
utilizar en el marco de terapias nutricionales no invasivas, capaces
de mejorar a largo plazo la acción de encargarse de diferentes
tipos de síndromes dolorosos.
Claims (19)
1. Utilización de una composición alimenticia de
uso humano que presenta menos de 1.600 picomoles de poliaminas,
para la realización de un alimento terapéutico destinado a luchar
contra un síndrome en el que está implicada la subunidad
NR2-B del receptor
N-metil-D-aspartato
y se elige del grupo constituido por:
- -
- sensibilización, memorización y por consiguiente la cronicidad del dolor,
- -
- tolerancia a los efectos analgésicos de los analgésicos opioides,
- -
- dependencia con respecto a sustancias con potencialidad toxicomanígena,
conteniendo dicha composición, en porcentaje en
peso seco con respecto al peso seco total: 10% a 35% de lípidos, 8%
a 30% de proteínas, 35% a 80% de glúcidos, hasta 10% de una mezcla
constituida por vitaminas, minerales y electrolitos.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada por que dicha composición contiene menos de
aproximadamente 400 picomoles/g de putrescina, menos de
aproximadamente 400 picomoles/g de espermidina, menos de
aproximadamente 400 picomoles/g de espermina y menos de
aproximadamente 400 picomoles/g de cadaverina.
3. Utilización según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada por que dicha composición contiene
menos de aproximadamente 400, preferiblemente menos de
aproximadamente 200, picomoles/g de poliaminas.
4. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada por que dicha composición contiene menos de
aproximadamente 100, preferiblemente menos de aproximadamente 50,
picomoles/g de putrescina, menos de aproximadamente 100,
preferiblemente menos de aproximadamente 50, picomoles/g de
espermidina, menos de aproximadamente 100, preferiblemente menos de
aproximadamente 50, picomoles/g de espermina y menos de
aproximadamente 100, preferiblemente menos de aproximadamente 50,
picomoles/g de cadaverina.
5. Utilización según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada por que dicha composición está
enriquecida con al menos un inhibidor de la síntesis intracelular
de las poliaminas a razón de a lo sumo 15% en peso con respecto al
peso seco total de la composición.
6. Utilización según la reivindicación 5,
caracterizada por que dicha composición está enriquecida con
dicho inhibidor a razón de 0,2% a 7% en peso con respecto al peso
seco total de la composición.
7. Utilización según la reivindicación 6,
caracterizada por que dicho inhibidor de dicha composición es
un inhibidor competitivo de la ornitina descarboxilasa.
8. Utilización según la reivindicación 7,
caracterizada por que dicho inhibidor competitivo de dicha
composición es la \alpha-metilornitina.
9. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha
composición contiene al menos un antibiótico.
10. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dichos
glúcidos de la composición pertenecen al grupo que comprende:
polímeros de glucosa, maltodextrinas, sacarosa, almidones
modificados, glucosa monohidratada, jarabe de glucosa deshidratada,
monoestearato de glicerol y sus mezclas.
11. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dichas
proteínas de dicha composición pertenecen al grupo que comprende:
proteínas solubles de la leche, proteínas de soja, péptidos del
suero, yema de huevo en polvo, caseinato de potasio, péptidos no
fosforilados, péptidos de caseína, caseinato mixto, aislado de soja
y sus mezclas.
12. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dichos
lípidos de dicha composición pertenecen al grupo que comprende:
aceite de mantequilla, aceite de cacahuete, triglicéridos de cadena
media, aceite de pepitas de uva, aceite de soja, aceite de onagra y
sus mezclas.
13. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dichos
lípidos de dicha composición están constituidos por una mezcla de
al menos un aceite de origen animal, al menos un aceite de origen
vegetal y estearato de glicerol.
14. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha
composición constituye la ración alimenticia diaria de un ser
humano y por que comprende:
- -
- entre 75 g y 500 g de glúcidos,
- -
- entre 20 g y 185 g de lípidos,
- -
- entre 20 g y 225 g de proteínas,
- -
- vitaminas, minerales y electrolitos en cantidades suficientes para responder a las necesidades nutricionales diarias de un ser humano.
15. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 14, caracterizada por que dicha
composición constituye la ración alimenticia diaria de un ser
humano y por que comprende:
- -
- menos de 50 g y preferiblemente, entre 1 y 10 g de dicho inhibidor de la síntesis intracelular de las poliaminas,
- -
- entre 75 g y 500 g de glúcidos,
- -
- entre 20 g y 185 g de lípidos,
- -
- entre 20 g y 225 g de proteínas,
- -
- vitaminas, minerales y electrolitos en cantidades suficientes para responder a las necesidades nutricionales diarias de un ser humano.
16. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 13, caracterizada por que dicha
composición es un submúltiplo de una ración alimenticia diaria de
un ser humano y por que comprende:
- -
- entre 75/X g y 500/X g de glúcidos,
- -
- entre 20/X g y 185/X g de lípidos,
- -
- entre 20/X g y 225/X g de proteínas,
- -
- vitaminas, minerales y electrolitos en cantidades suficientes para responder parcialmente a las necesidades nutricionales diarias de un ser humano y
siendo X un número entero comprendido entre 2 y
8 y correspondiendo al número de raciones antes de ser ingeridas
por el paciente para satisfacer sus necesidades nutricionales
diarias.
17. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 14, caracterizada por que dicha
composición es un submúltiplo de una ración alimenticia diaria de
un ser humano y por que comprende:
- -
- menos de 50/X g y, preferiblemente, entre 1/X y 10/X g de dicho inhibidor de la síntesis intracelular de poliaminas,
- -
- entre 75/X g y 500/X g de glúcidos,
- -
- entre 20/X g y 185/X g de lípidos,
- -
- entre 20/X g y 225/X g de proteínas,
- -
- vitaminas, minerales y electrolitos en cantidades suficientes para responder parcialmente a las necesidades nutricionales diarias de un ser humano y
siendo X un número entero comprendido entre 2 y
8 y correspondiendo al número de raciones antes de ser ingeridas
por el paciente para satisfacer sus necesidades nutricionales
diarias.
18. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha
composición se presenta en forma seca para disolverse
extemporáneamente en un vehículo neutro.
19. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha
composición incluye un vehículo neutro que la hace estar lista para
su empleo.
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