ES2828479T3 - Métodos y composiciones para tratar, reducir o prevenir el deterioro del sistema visual de los animales - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal, 5 en el que dicho uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) se administran al animal en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de tales componentes del sistema visual; en el que CLON se selecciona del grupo que consiste en arginina, citrulina, ornitina, L-arginina y arginina alfacetoglutarato; en el que el AGI comprende es uno o más de ALA, EPA, DPA, DHA u otro ácido graso n-3 de una fuente de aceite de pescado; en donde el componente del sistema visual comprende uno o más del quiasma óptico, el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, la radiación óptica, la corteza visual primaria de la cerebro (V1), la corteza preestriada (V2), tercer complejo visual, área visual V4, área visual V5, núcleo pretectal o núcleo superquiasmático.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y composiciones para tratar, reducir o prevenir el deterioro del sistema visual de los animales

La invención se refiere en general a composiciones para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro del sistema visual de los animales y particularmente a composiciones que usan ácidos grasos insaturados y compuestos liberadores de ácido nítrico para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de la retina y nervio óptico en animales.

Descripción de la técnica relacionada

Se sabe que los ácidos grasos insaturados y los compuestos que liberan óxido nítrico son útiles para mejorar la función cognitiva y para minimizar una disminución de la función cerebrovascular asociada con el envejecimiento, enfermedades (como la enfermedad de Alzheimer) y accidentes cerebrovasculares.

Además de los cambios en las funciones cognitivas y otras funciones, los animales a menudo experimentan una pérdida o deterioro de la función visual asociada con el envejecimiento normal (es decir, no patológico) y con diversas enfermedades relacionadas con la edad tales como la degeneración macular avanzada (DMA), enfermedad de Alzheimer (EA), glaucoma y ciertas retinopatías. En particular, varios componentes del sistema visual de un animal, incluidos tanto la retina como el nervio óptico, están sujetos a cambios relacionados con la edad y la enfermedad (principalmente pérdida de células debido a la hipoxia y al estrés oxidativo inducido por la hipoxia) que afectan negativamente la visión. Las consecuencias de tal deterioro visual incluyen no solo dificultades para leer o localizar objetos, sino también problemas en la percepción y/o reconocimiento del color, percepción de la profundidad, distinguir la estructura del movimiento y similares. De manera similar, una pérdida o deterioro de la función visual puede resultar de lesiones y causas similares.

El documento WO 2009/079544 A1 describe materiales y métodos para el tratamiento de la proliferación vascular ocular patológica y prevé la administración de ácido docosahexanoico para prevenir la proliferación patológica de vasos sanguíneos.

El documento WO 2011/106482 A1 se refiere a formulaciones y métodos para suministrar nutrientes solubles en agua y solubles en lípidos para prevenir o corregir deficiencias de nutrientes a sujetos que requieren un soporte nutricional de pequeño volumen, como los bebés prematuros.

El documento US 2006/088574 A1 describe suplementos nutricionales para una administración oral o enteral a seres humanos, ya sea con una salud satisfactoria o con una afección médica.

El documento WO 2007/022991 A1 proporciona composiciones y métodos para mejorar la integridad vascular en animales, que utilizan ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga y compuestos liberadores de óxido nítrico que también son eficaces para reducir la lesión cerebral inducida por isquemia en un animal.

El documento US 2010/233304 A1 describe composiciones que comprenden ácidos grasos insaturados y compuestos que liberan óxido nítrico, y métodos para usar tales composiciones para mejorar la función cognitiva, reducir o prevenir una disminución de la interacción social, reducir o prevenir cambios de comportamiento relacionados con la edad, aumentar la capacidad de entrenamiento, mantener una función cerebral óptima, facilitando el aprendizaje y la memoria, reduciendo la pérdida de memoria, retardando el envejecimiento cerebral, previniendo o tratando los accidentes cerebrovasculares y previniendo o tratando la demencia en un animal.

El documento US 2006/046982 A1 se refiere al uso médico ortomolecular de L-citrulina para la protección endotelial capilar y protección de células adyacentes en enfermedades neurodegenerativas.

El documento WO 2008/143642 A2 describe métodos para tratar o prevenir la neovascularización ocular con ácidos grasos poliinsaturados omega-3.

El documento US 2005/249821 A1 proporciona una composición de suplemento nutricional para el tratamiento de enfermedades oculares que promueve la salud visual y reduce o revierte la pérdida de agudeza visual mediante un contenido reducido de vitamina E de los suplementos estándar con la adición de taurina, ácidos grasos omega-3 y carotenoides que no son proformas de vitamina A que incluyen luteína y zeaxantina.

El documento US 2010/159029 A1 se refiere a suplementos dietéticos y métodos para inhibir la progresión de la degeneración macular y promover una visión saludable, mientras que al mismo tiempo se mantiene la salud general. Además, McCarthy M. F. describe que la neuropatía y la retinopatía en los diabéticos pueden tratarse con un programa de suplementación que incluye altas dosis de antioxidantes, aceite de pescado, ácido gamma-linolénico, cromo, arginina, carnitina y ginkgólidos. (McCarthy M. F. "nitric oxide deficiency, leukocyte activation, and resultant ischemia are crucial to the pathogenisis of diabetic retinopathy/neuropathy: preventive potential of antioxidants essential fatty acids, chromium, ginkgolides, and pentoxifyNine", medical hypotheses, Eden Press, penrith, US , vol.

50, n. ° 5, mayo de 1998, páginas 435-449). Además, George et al. describe que se habían estudiado los efectos de la L-arginina y algunos compuestos relacionados sobre la recuperación de la presión intraocular (RPIO) y el flujo sanguíneo ocular en conejos. (George C. Y. Chiou et al. "Ocular Hypotensive Effects of L-Arginine and its Derivatives and their Actions on Ocular Blood Flow", Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, vol. 11, n° 1, enero de 1995, páginas 1-1 0). Además, Mendrinos et al. describe el efecto de la L-arginina en el diámetro arteriolar de la retina después de la oclusión aguda de una rama de la vena retiniana (ORVR) en un minicerdo (Mendrinos et al. "Intravitreal L-Arginine injection reverses the retinal arteriolar vasoconstriction that occurs after experimental acute branch retinal vein occlusion", Experimental Eye Research, Academic Press Ltd., Londres, vol. 91, núm. 2, agosto de 2010, páginas 205-210).

Chiou G. C. Y. menciona que tanto la subproducción como la sobreproducción de óxido nítrico (NO) podrían conducir a diversas enfermedades oculares (Ghiou G. C. Y. " Review: effects of nitric oxide on eye diseases and their treatment ", Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, Mary Ann Liebert , inc., NY, e E.UU., vol. 17, n° 2, abril de 2001, páginas 189-198).

Connor et al. estudiaron la influencia de los ácidos grasos o-3- y o-6-poliinsaturados (AGPI) sobre la pérdida vascular, el recrecimiento vascular después de una lesión y la neovascularización patológica inducida por hipoxia en un modelo de ratón de retinopatía inducida por oxígeno (Connor et al. “Increased dietary intake of omega-3polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis", Nature Medicine, Nature Publishing Group, NY, EE.UU., vol. 13, n° 7, julio de 2007, páginas 868-873).

Jingsheng et al. mencionan que los estudios epidemiológicos han demostrado que una dieta rica en ácidos grasos o -3 poliinsaturados (n-3) puede retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con degeneración macular avanzada relacionada con la edad (Jingsheng et al. "A High Omega-3 Fatty Acid Diet Reduces Retinal Lesions in a Murine Model of Macular Degeneration", The American Journal of Pathology, vol. 175, n° 2, agosto de 2009, páginas 799-807).

Finalmente, Gaby analiza los trastornos oculares que pueden responder a la terapia nutricional (Gaby " Nutritional therapies for ocular disorders: Part three", Alternative Medicine Review, Thorne Research inc., Sandpoint, EE. UU., Vol. 13, n° 191-204).

En vista de lo anterior, se necesita el desarrollo de composiciones para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro del sistema visual de un animal, particularmente de la retina y el nervio óptico en animales.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una composición que comprende uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal, en el que dichos uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) se administran al animal en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de dichos componentes del sistema visual. El CLON se selecciona del grupo que consiste en arginina, citrulina, ornitina, L-arginina y arginina alfa-cetoglutarato. Además, el AGI comprende uno o más de ALA, EPA, DPA, DHA u otro ácido graso n-3 de una fuente de aceite de pescado. Además, el componente del sistema visual comprende uno o más del quiasma óptico, el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, la radiación óptica, la corteza visual primaria del cerebro (V1), la corteza preestriada (V2), el tercer complejo visual, el área visual V4, el área visual V5, el núcleo pretectal o el núcleo superquiasmático.

Otro aspecto de la invención es la provisión de AGI y CLON para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de al menos un componente del sistema visual de un animal, como por ejemplo, un humano. El CLON se selecciona del grupo que consiste en arginina, citrulina, ornitina, L-arginina y arginina alfa-cetoglutarato. Además, el AGI comprende uno o más de ALA, EPA, DPA, DHA u otro ácido graso n-3 de una fuente de aceite de pescado. Además, el componente del sistema visual comprende uno o más del quiasma óptico, el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, la radiación óptica, la corteza visual primaria del cerebro (V1), la corteza preestriada (V2), el tercer complejo visual, el área visual V4, el área visual V5, el núcleo pretectal o el núcleo superquiasmático.

La invención proporciona además uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más suplementos que pueden ser metabolizados por el animal para producir compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de al menos un componente del sistema visual de un animal, en el que dichos uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más suplementos que pueden ser metabolizados por el animal para producir compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) se administran en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal. El suplemento es citrulina u ornitina. Además, la AGI comprende uno o más de ALA, EPA, DPA, DHA u otro ácido graso n-3 de una fuente de aceite de pescado. Además, el componente del sistema visual comprende uno o más del quiasma óptico, el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, la radiación óptica, la corteza visual primaria del cerebro (V1), la corteza preestriada (V2), el tercer complejo visual, el área visual V4, el área visual V5, el núcleo pretectal o el núcleo superquiasmático.

Por tanto, un objeto de la invención es proporcionar composiciones para su uso en la reducción, prevención o tratamiento de al menos un síntoma o causa del deterioro del sistema visual de un animal, incluyendo el nervio óptico, la retina y otros componentes del sistema visual.

Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones para su uso en la reducción, prevención o tratamiento del deterioro de la visión relacionado con la edad en animales.

Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones para su uso en la reducción, prevención o tratamiento del deterioro de la visión relacionado con enfermedades en animales.

Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones para su uso en el ajuste de la dieta de los animales para reducir, prevenir o tratar el deterioro del sistema visual de los animales.

Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones para su uso en la conservación o mantenimiento de la visión durante los mejores años y durante la vida de un animal.

Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones para su uso en la promoción de la salud o el bienestar de un animal reduciendo, previniendo o tratando el deterioro de la visión en animales.

Uno o más de estos u otros objetos se logran identificando un animal susceptible o que sufre de deterioro de uno o más componentes del sistema visual y administrando al animal uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de dichos componentes del sistema visual. En determinadas realizaciones, se administran una o más vitaminas B, uno o más antioxidantes o combinaciones de los mismos junto con AGI y CLON en cantidades eficaces para tratar, reducir o prevenir el deterioro de dichos componentes del sistema visual.

Otros objetos, características y ventajas adicionales de la invención serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

En el presente documento pueden utilizarse las siguientes abreviaturas: AA, ácido araquidónico; también conocido como aka; ALA, ácido alfa-linolénico; ANOVA, análisis de varianza; AREDS, Estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad; DHA, ácido docosahexanoico; DPA, ácido docosapentaenoico; EPA, ácido eicosapentaenoico; LA, ácido linoleico; L-Arg, L-arginina; NO, óxido nítrico; CLON, compuesto o compuestos liberadores de óxido nítrico; ARN, ácido ribonucleico; ARNi, inhibidor de ARN; TTC, cloruro de tetrazolio; TUNEL, marcaje terminal de desoxinucleotidil transferasa dUTP con muescas; AGI, ácidos grasos insaturados (como se usa aquí, AGI se refiere a uno o más de tales ácidos grasos); y VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

El término "animal" significa cualquier animal que puede beneficiarse de una mejora o una disminución de la pérdida de deterioro relacionado con la edad o de otro tipo del sistema visual del animal, incluidos humanos, aves, bovinos, caninos, equinos, felinos, caprinos, cánidos, murinos, ovinos o porcinos, y preferiblemente un animal domesticado, y más preferiblemente un animal de compañía.

El término "animales de compañía" significa animales domésticos como perros, gatos, pájaros, conejos, cobayas, hurones, hámsters, ratones, jerbos, caballos de paseo, vacas, cabras, ovejas, burros, cerdos y especies más exóticas mantenido por los humanos para compañía, diversión, apoyo psicológico, educación, asistencia física, exhibición extrovertida y todas las demás funciones que los humanos desean o necesitan compartir con animales de otras especies.

El término "individuo" cuando se refiere a un animal significa un animal individual de cualquier especie o tipo.

El término "ácido graso insaturado" o "AGI" significa uno o más ácidos grasos poliinsaturados y/o ácidos grasos monoinsaturados, incluidos los ácidos monocarboxílicos que tienen al menos un doble enlace. Los AGI incluyen ácidos grasos (n-6) como ácido linoleico (LA) y ácido araquidónico (AA) y ácidos grasos (n-3) como ácido eicosapentanoico (EPA), ácido alfa-linolénico (ALA), ácido docosapentanoico (DPA) y ácido docosahexanoico (DHA). Los AGI también incluyen ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido cisvaccénico y ácido erúcico.

El término "aceite de pescado" significa un extracto graso u oleoso, relativamente rico en AGI, ya sea crudo o purificado, obtenido de un animal marino, preferiblemente un pez de agua fría como, pero no limitado a, salmón, atún, caballa, lacha, arenque, lubina, lubina rayada, abadejo, platija, fletán, bagre, trucha de lago, anchoas y sardinas, así como tiburón, pez espada, blanquillo, camarón y almejas, o cualquier combinación de los mismos. El aceite de pescado es generalmente un término de la técnica utilizado por los proveedores de ingredientes y abarca una gama de productos de diferente contenido y pureza de AGI.

El término "compuestos que liberan óxido nítrico" o "CLON" significa cualquier compuesto o compuestos que causan o pueden resultar en la liberación de óxido nítrico en un animal. Ejemplos de dichos compuestos incluyen L-arginina, péptidos y proteínas que contienen L-arginina, y análogos o derivados de los mismos que se sabe o se determina que liberan óxido nítrico, tales como arginina alfa-cetoglutarato, GEA 3175, nitroprusiato de sodio, trinitrato de glicerilo, S-nitroso-N-acetil-penicilamina, nitroglicerina, S-NO-glutatión, fármacos antiinflamatorios no esteroideos conjugados con NO (p. ej., NO-naproxeno, NO-aspirina, NO-ibuprofeno, NO-diclofenaco, NO-flurbiprofeno y NO-ketoprofeno), compuesto liberador de NO-7, compuesto liberador de NO-5, compuesto liberador de NO-12, compuesto liberador de NO-18, diolatos de diazenio y sus derivados, NONOato de dietilamina y cualquier compuesto orgánico o compuesto inorgánico, biomolécula o análogo, homólogo, conjugado o derivado del mismo que provoca la liberación de óxido nítrico, particularmente NO "libre", en un animal. Los CLON también se definen para incluir suplementos que pueden convertirse en compuestos liberadores de óxido nítrico cuando se metabolizan en el cuerpo, por ejemplo, citrulina y ornitina.

El término "sistema visual" incluye cualquiera o todos los componentes que contribuyen al sentido visual de un animal, es decir, la percepción, adquisición o procesamiento de cualquier señal o información visual que pueda ser percibida, procesada, entendida o actuada basado en información obtenida mediante la visión de un animal. Preferiblemente, para varias realizaciones, el sistema visual significa uno o más ojos, particularmente los tejidos derivados de los nervios de los mismos (por ejemplo, la retina), el nervio óptico y, opcionalmente, varios aspectos del sistema nervioso central involucrados en el procesamiento de señales visuales o estímulos visuales. Se entenderá que, como se usa en el presente documento, el sistema visual puede ser más amplio que, por ejemplo, los ojos o los ojos y el nervio óptico. En particular, se contempla aquí que las composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar, reducir o disminuir, o prevenir el deterioro en uno o más de los ojos, particularmente la retina, el nervio óptico, el quiasma óptico, el(los) tracto(s) óptico(s), el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, las radiaciones ópticas, la corteza visual primaria del cerebro (V1) y/o regiones de la corteza superior involucradas en el procesamiento de información visual. Otras áreas del sistema nervioso central que se contemplan como parte del sistema de visión para los propósitos de este documento incluyen la corteza preestriada (V2), tercer complejo visual (incluido V3), área visual V4, área visual V5 (también conocida como "área visual MT"), núcleo pretectal y núcleo superquiasmático.

El término "deterioro de la visión relacionado con la edad" significa una disminución o pérdida natural de uno o más aspectos de la percepción, adquisición o procesamiento visual de un animal que puede ocurrir con el envejecimiento normal (es decir, no patológico) en ese animal o especie de animal, es decir, no como resultado o consecuencia de una enfermedad activa o daño físico al sistema visual del animal. "Deterioro de la visión" o "deterioro de un componente de un sistema visual" incluye el deterioro de una o más propiedades anatómicas, fisiológicas, neurológicas, bioquímicas o de otro tipo de cualquier parte del ojo, en particular la retina, el nervio óptico o parte delo del cerebro (p. ej., la corteza visual y/u otro aspecto del sistema nervioso central involucrado en la visión) asociado con la visión, particularmente incluyendo la retina, el nervio óptico, el quiasma óptico, el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, la radiación óptica, la corteza visual primaria del cerebro (V1), la corteza preestriada (V2), el tercer complejo visual (incluido V3), el área visual V4, el área visual V5, núcleo pretectal o núcleo superquiasmático. Los aspectos de la visión que pueden disminuir o deteriorarse con la edad incluyen cualquier aspecto de la percepción, adquisición o procesamiento de información visual, es decir, cualquier aspecto de la agudeza visual o discriminación visual, y el procesamiento de dicha información, incluidos los cambios en: la forma del globo ocular y/o errores de refracción (por ejemplo, presbicia, miopía, hipermetropía, astigmatismo, etc., que conducen a miopía, hipermetropía y similares); la presencia de cataratas, moscas volantes y similares; tamaño de la pupila; fotorreceptores (pérdida o alteración de los mismos); percepción de profundidad; percepción del color; percepción de movimiento; sensibilidad al contraste y/o capacidad para distinguir la luz y la oscuridad; capacidad para localizar, identificar o evitar objetos (incluidas las funciones de búsqueda visual y las relaciones espaciales); capacidad para distinguir figuras del suelo; capacidad para procesar información visual o realizar tareas asociadas con información visual; resolución de problemas relacionados con la información visual; capacidad para recordar información visual; capacidad para rastrear un objeto; tiempos de respuesta del sistema visual o partes del mismo, como tiempo para enfocar, tiempo de respuesta pupilar a un estímulo, tiempo para adaptarse a cualquier nuevo estímulo visual (por ejemplo, cambio de luz u otro estímulo), tiempo para procesar un estímulo visual, frecuencia de parpadeo, intervalo de parpadeo y tiempo de respuesta de parpadeo a un estímulo; y similares. Además, la alteración o el deterioro (físico o de otro tipo) relacionado con la edad de determinadas células, tipos de células o tejidos puede provocar una disminución o pérdida de uno o más aspectos de la visión, por ejemplo, incluso un pequeño cambio en la estructura de la retina con la edad puede potencialmente resultar en efectos profundos en la visión del animal. El deterioro de un componente del sistema visual puede medirse en relación con un control, una cohorte o en relación con un punto de tiempo anterior para el mismo individuo en el caso de ciertos tipos de deterioro, por ejemplo, disminución visual relacionada con la edad.

El término "deterioro de la visión relacionado con una enfermedad" significa una disminución o pérdida de cualquier aspecto de la percepción, adquisición o procesamiento visual de un animal que pueda ocurrir como resultado de una condición de enfermedad en ese animal o especie de animal. El deterioro de la visión relacionado con la enfermedad incluye el deterioro o la pérdida de cualquier propiedad anatómica, fisiológica, neurológica, bioquímica u otras propiedades de cualquier parte del ojo o cerebro asociada con la visión, incluidos la retina y el nervio óptico. Se sabe que muchas enfermedades afectan el sistema visual de los animales. Algunos ejemplos de enfermedades que se sabe que causan tal deterioro incluyen glaucoma, degeneración macular, enfermedad de Alzheimer, diversas retinopatías, tales como retinopatía diabética y esquizofrenia.

El término "retina" es un término común abreviado para una estructura multicapa compleja y altamente organizada del sistema visual. La retina comprende al menos cinco tipos diferentes de neuronas, incluidos fotorreceptores, células bipolares, células horizontales, células amacrinas y ganglios. Hay uno o más, y en algunos casos muchos tipos de cada uno de los anteriores. La comunicación dentro de la retina ocurre en al menos dos direcciones: (a) a través de capas (p. ej., Cuando se recibe energía luminosa y se convierte en señales eléctricas útiles que se envían al cerebro para su procesamiento), y (b) lateralmente a través de una o varias capas particulares. Es útil e instructivo comprender las estructuras anatómicas englobadas en el término "retina" que los expertos en la técnica apreciarán fácilmente. Por lo tanto, como se usa en este documento, "retina" incluye la capa retiniana interna, que está próxima al vítreo del ojo, así como la capa retiniana externa, proximal a la coroides (es decir, la capa vascular/conectiva entre la retina y la esclerótica del ojo), y las capas entre ellos. Cada una de estas capas comprende una o más partes o tipos de células que están implicadas directa o indirectamente en el procesamiento de la información visual. Comenzando en la capa más externa y moviéndose hacia adentro, hacia el vítreo, la retina comprende al menos las siguientes capas: La capa más externa de la retina es el epitelio pigmentario de la retina ("EPR") que proporciona un apoyo metabólico vital a otras capas de la retina, pero no participa directamente en la codificación de estímulos visuales en señales neurológicas y no responde a la luz. Las células del EPR están pigmentadas de forma oscura y absorben fotones extraviados que de otro modo contribuirían a la dispersión de la luz dentro del ojo. Las siguientes capas de la retina se relacionan con varios cuerpos o porciones celulares, incluidas las de las células fotorreceptoras, es decir, bastones para la visión nocturna y conos para la visión diurna. Los fotorreceptores son las células que reciben luz y transducen señales de información visual para su procesamiento. Los fotorreceptores tienen una tasa metabólica que se encuentra entre las más altas de todas las células del cuerpo. Las necesidades metabólicas de estas células se satisfacen al estar estas células ubicadas cerca del suministro de sangre coroidea. El aspecto exterior de los fotorreceptores es una capa distinta llamada segmento exterior. Esta capa contiene fotopigmentos que absorben la luz y la convierten en señales eléctricas. La siguiente capa de la retina es el segmento interno de los fotorreceptores, que contiene muchos de los orgánulos no nucleares de los fotorreceptores. La membrana limitante externa ("MLE"), formada por procesos de interconexión de células gliales retinianas (también conocidas como células de Müller), separa el segmento interno de las células fotorreceptoras de sus núcleos. Los núcleos de los fotorreceptores forman la siguiente capa retiniana distinta, denominada capa nuclear externa ("CNE"). Continuando hacia adentro, la siguiente capa retiniana es la capa plexiforme externa ("CPE") que comprende la primera capa de estructuras sinápticas encontradas, incluidas las dendritas de las capas bipolares y horizontales, las terminaciones sinápticas de los fotorreceptores y otras sinapsis. La capa nuclear interna ("CNI") es la siguiente capa retiniana, que comprende los cuerpos de las células bipolares y horizontales, así como los cuerpos de varios tipos de células amacrinas. La siguiente capa es la capa plexiforme interna ("CPI") que comprende las sinapsis bipolares, horizontales, y células amacrinas. La capa más interna del cuerpo celular es la capa de células ganglionares ("CCG") que se compone de aproximadamente un 80% de células parvo (o enanas), de aproximadamente un 10% de células parasol o macro y otras células ganglionares. La siguiente capa de la retina, la capa de fibra nerviosa ("CFN") comprende los axones de las células ganglionares. Estos nervios no están mielinizados dentro del ojo, sin embargo, se vuelven así cuando salen del ojo para formar el nervio óptico. La capa más interna de la retina es la membrana limitante interna ("MLI"), que separa la retina del humor vítreo.

El término "nervio óptico" significa el segundo par craneal o cualquier parte del mismo. El nervio óptico está formado por los axones de las células ganglionares de la retina a medida que salen del ojo, así como por ciertas células de soporte. El nervio óptico no es en realidad un nervio, sino más bien una parte integral del sistema nervioso central, que presenta una cubierta de mielina producida por oligodendrocitos y que se encuentra dentro de las tres capas meníngeas (duramadre, aracnoides y piamadre). La cabeza del nervio óptico (o disco óptico) se puede observar clínicamente y es una característica prominente del fondo de ojo, que es el nombre de la estructura que comprende la retina y otras estructuras oculares vistas mediante oftalmoscopia. La cabeza del nervio óptico se caracteriza por su aspecto blanquecino como resultado de la vaina de mielina que recubre los nervios cuando salen del ojo.

Como se usa en este documento, el término "tratar, reducir o prevenir" se refiere a grados o tipos de efecto beneficioso o terapéutico de las composiciones descritas en este documento. En particular, "tratar" el deterioro generalmente indica que ya se ha producido cierta cantidad de deterioro, daño, pérdida o declive, y una composición es útil para mejorar hasta cierto punto, uno o más síntomas o resultados del deterioro, daño o pérdida, o declive asociados, es decir, después del hecho. "Tratar" también indica que la composición dada puede no ser eficaz para minimizar o cortocircuitar cualquier deterioro, daño o declive potencial. La reducción del deterioro generalmente indica que la composición en cuestión es capaz de disminuir en algún grado el deterioro, daño o declive antes de que ocurra; es decir, tiene al menos un efecto preventivo parcial. Puede observarse un efecto reductor en términos del tipo y/o grado de deterioro, daño, pérdida o declive. Prevenir el deterioro indica que la composición en cuestión es capaz de prevenir uno o más resultados de deterioro, daño, pérdida o declive en un sistema visual, es decir, la composición es al menos parcialmente preventiva y puede serlo completamente. "Prevenir" puede estar relacionado con el tipo o la extensión del daño, o también puede estar asociado con un retraso en el inicio del deterioro (es decir, la prevención no necesita ser "permanente" para que el animal se beneficie, ya que los mejores años pueden extenderse, y/o se puede mejorar la calidad de vida). Por tanto, como mínimo, una composición "eficaz" es capaz de tratar el deterioro para proporcionar algún efecto positivo después del hecho del deterioro. Preferiblemente, la composición tiene un efecto reductor y es capaz de al menos algún efecto preventivo. Más preferiblemente, una composición es al menos parcialmente capaz de prevenir completamente uno o más aspectos de deterioro, daño o declive que de otro modo probablemente ocurrirían en el sistema visual de un animal.

Como se usa en este documento, el término "alimento" o "composición alimenticia" significa una composición que está destinada a ser ingerida por un animal, incluido un ser humano, y que le proporciona nutrición. Como se usa en este documento, un "producto alimenticio formulado para el consumo humano" es cualquier composición destinada específicamente a la ingestión por parte de un ser humano. Los "alimentos para mascotas" son composiciones destinadas al consumo de mascotas, particularmente de animales de compañía. Un "alimento para mascotas completo y nutricionalmente equilibrado" es aquel que contiene todos los nutrientes necesarios conocidos para el destinatario o consumidor previsto del alimento, en cantidades y proporciones adecuadas, basándose, por ejemplo, en recomendaciones de autoridades reconocidas en el campo de la nutrición de animales de compañía. Por lo tanto, dichos alimentos pueden servir como única fuente de ingesta dietética para mantener la vida o promover la producción, sin la adición de fuentes nutricionales suplementarias.

Las composiciones alimenticias para animales domésticos nutricionalmente equilibradas pueden ser un "alimento húmedo", "alimento seco" o alimento con un contenido de humedad intermedio. Se entiende por "alimento húmedo" la comida para mascotas que normalmente se envasa en latas o bolsas de papel de aluminio y tiene un contenido de humedad generalmente en el intervalo de aproximadamente 70 a aproximadamente 90%. Se entiende por "alimento seco" la comida para mascotas que puede ser similar en composición de nutrientes a la comida húmeda, pero que contiene un contenido de humedad limitado. Los alimentos secos se encuentran típicamente en el rango de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 20% y, por lo tanto, pueden presentarse, por ejemplo, como pequeñas croquetas similares a galletas. En una realización actualmente preferida, las composiciones tienen un contenido de humedad de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 20%. Los productos alimenticios secos incluyen alimentos con un contenido de humedad en o alrededor del rango establecido, de manera que sean sustancialmente resistentes al deterioro o contaminación microbiana o fúngica en condiciones normales de almacenamiento.

Como se usa en el presente documento, un "suplemento dietético" es un alimento que está destinado a ser ingerido además de la dieta normal de un animal. Los suplementos dietéticos pueden estar en cualquier forma, por ejemplo, sólida, líquida, en gel, tabletas, cápsulas, polvo y similares. Preferiblemente, se proporcionan en formas de dosificación convenientes. En algunas realizaciones, se proporcionan en envases para el consumidor a granel, como polvos o líquidos a granel. En otras realizaciones, los suplementos se proporcionan en cantidades a granel para ser incluidos en otros artículos alimenticios tales como bocadillos, golosinas, barras de suplementos, bebidas y similares.

El término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto, material, composición, suplemento dietético, medicamento u otro material que es eficaz para lograr un resultado biológico particular, como reducir, prevenir o tratar el deterioro de la visión de un animal.

El término "joven" se refiere generalmente a un individuo en la edad adulta joven, es decir, después de la pubertad o la adolescencia, como se definiría por especie, o por cepa, raza o grupo étnico dentro de una especie, de acuerdo con parámetros conocidos. "Envejecido" o "viejo", como se usa en este documento, se refiere a un individuo que se encuentra física o cronológicamente dentro de aproximadamente el último 30% de su esperanza de vida promedio, según lo determinado por especie, o por cepa, raza o grupo étnico dentro de una especie, de acuerdo con parámetros conocidos. Los expertos en la técnica apreciarán que, en el uso general, "envejecimiento" es un proceso por el que están pasando todos los organismos vivos, y simplemente se refiere al hecho de que cualquier animal vivo está envejeciendo. Como quedará claro por el contexto, el término "envejecimiento" como se usa en este documento es generalmente sustancialmente sinónimo de "envejecido" como se define anteriormente y por lo tanto indica un animal que está dentro de aproximadamente el último 30% de su esperanza de vida promedio para su especie.

Como se usa en este documento, los "mejores años" de la vida de un animal pueden extenderse desde la edad adulta joven ("joven", como se describió anteriormente) hasta la población más vieja o "envejecida". De hecho, los mejores años de la vida de un animal pueden extenderse esencialmente hasta la muerte del animal, asumiendo que el animal está sano y activo durante su vejez.

El término "extender los mejores años" significa extender el número de años que un animal vive una vida sana y no solo extender el número de años que vive un animal, por ejemplo, un animal que recibe un tratamiento que extiende los mejores años estaría sano en los mejores años de su vida durante más tiempo, en relación con otro animal que no recibe el tratamiento.

El término "salud y/o bienestar de un animal" significa el completo bienestar físico, mental y social del animal, no simplemente la ausencia de enfermedad o dolencia.

El término "administración regular" como se usa en este documento con respecto a las composiciones descritas en este documento significa proporcionar una dosis regular de la composición a un animal. Los expertos en la técnica apreciarán que la frecuencia de dosificación dependerá de la sustancia que se esté administrando, y algunas composiciones pueden requerir o permitir una administración más o menos frecuente para mantener un efecto bioquímico, fisiológico o de expresión génica deseado, o similar, incluyendo efectos neurológicos y neuroanatómicos. Un objetivo de la administración regular es proporcionar al animal una dosis regular y/o constante de la composición o de los metabolitos directos o indirectos que resultan de dicha ingestión. La dosificación regular y/o constante aumentará preferiblemente los niveles en sangre de los componentes de las composiciones o sus metabolitos directos o indirectos en comparación con los de un animal que no recibe la administración de las composiciones, o incluso más preferiblemente dará como resultado un nivel en sangre constante de esos componentes y/o metabolitos. Por tanto, "de forma regular" se refiere a una administración al menos mensual. La "administración regular" puede ser una vez al mes, una vez a la semana o una vez al día. La administración puede ser más frecuente que una vez al día, como varias veces al día. También se contempla la administración en otras bases, como cada dos días, cada dos semanas, o cada dos meses, cada tercer día, semana o mes, cada cuarto día, semana o mes, y similares. Cualquier frecuencia de dosificación, independientemente de si se ejemplifica expresamente en el presente documento, puede considerarse útil para aplicaciones particulares. El término "base regular extendida", como se usa en este documento, se refiere a la administración a largo plazo de una sustancia de manera regular.

La administración a "largo plazo", como se usa en el presente documento, generalmente se refiere a períodos de más de un mes. Los períodos de más de dos, tres o cuatro meses están contemplados. También se incluyen períodos más prolongados que incluyen más de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 meses. También se incluyen periodos superiores a 11 meses o 1 año. También se contemplan en este documento términos de uso más prolongados que se extienden a lo largo de 1, 2, 3 o más años. En el caso de ciertos animales, se prevé que al animal se le administren sustancias identificadas por los métodos actuales de forma regular o prolongada.

El término "junto con" significa que un fármaco, suplemento, alimento u otra sustancia se administra a un animal (1) juntos, p. ej., en una composición, en particular una composición alimentaria, o (2) por separado, p. ej. , en el mismo o diferente momento, y/o en la misma o diferente frecuencia, utilizando la misma o diferentes vías de administración. Cuando la administración es "separada", el fármaco, suplemento, alimento u otra sustancia también se puede administrar aproximadamente al mismo tiempo o periódicamente. "Aproximadamente al mismo tiempo" generalmente significa que la sustancia (por ejemplo, alimento o fármaco) se administra al mismo tiempo o dentro de aproximadamente 72 horas entre sí. "Periódicamente" significa que la sustancia se administra en un programa de dosificación aceptable para una sustancia específica. "En conjunto" incluye específicamente esquemas de administración en los que sustancias tales como fármacos se administran durante un período prescrito y las composiciones de la invención se administran indefinidamente. La administración de una composición consistente con la presente descripción puede ser directa o indirecta, por ejemplo, en conexión con un régimen dietético para el animal. Cuando se utiliza como complemento de las necesidades dietéticas habituales, se puede administrar una composición directamente al animal. Alternativamente, las composiciones pueden ponerse en contacto con, o mezclarse con, pienso o alimento diario, incluyendo un fluido tal como agua potable, o una conexión intravenosa para un animal que está recibiendo tal tratamiento.

Como se usa en este documento, el término "administración oral" o "administrado por vía oral" significa que un animal ingiere, o que un ser humano está dirigido a alimentar, o alimenta, al animal con una o más de las sustancias descritas en este documento. El término "ingestión" se usa aquí de manera intercambiable con el término "administración oral". Cuando se indique a un ser humano que administre o alimente oralmente la sustancia, dicha dirección puede ser la que instruya y/o informe al ser humano que el uso de la sustancia puede proporcionar y/o proporcionará el beneficio mencionado. Dicha instrucción puede ser una instrucción oral (por ejemplo, a través de instrucción oral de, por ejemplo, un médico, veterinario u otro profesional de la salud, o medios de radio o televisión (es decir, publicidad), o instrucción escrita (por ejemplo, a través de una instrucción escrita de, por ejemplo, un médico, veterinario u otro profesional de la salud (por ejemplo, recetas), profesional de ventas u organización (por ejemplo, a través de, por ejemplo, folletos de marketing, panfletos u otra parafernalia instructiva), medios escritos (por ejemplo, Internet, correo electrónico, u otros medios informáticos) y/o envases asociados con la sustancia.

El término "administración tópica" como se usa en este documento, significa la administración o aplicación de una composición a la piel, mucosa, ojo o cualquier otra superficie epitelial.

El término "muestra" significa cualquier tejido o fluido animal que contenga, por ejemplo, polinucleótidos, polipéptidos, anticuerpos, metabolitos y similares, incluidas células y otros tejidos que contengan a Dn y ARN. Los ejemplos incluyen tejido adiposo, sangre, cartílago, conjuntivo, epitelial, linfoide, muscular, nervioso, esputo y similares. Una muestra puede ser sólida o líquida y puede ser o contener ADN, ARN, ADNc, tejido(s), fluidos corporales como sangre u orina, células, preparaciones celulares o fracciones de las mismas, cromosomas, orgánulos y similares.

El término "paquete único" significa que los componentes de un kit están asociados físicamente en o con uno o más contenedores y se consideran una unidad para la fabricación, distribución, venta o uso. Los contenedores incluyen, pero no se limitan a, bolsas, cajas, botellas, envases de envoltura retráctil, componentes grapados o fijados de otro modo, o combinaciones de los mismos. Un solo paquete puede ser envases de composiciones alimenticias individuales físicamente asociadas de modo que se consideren una unidad para la fabricación, distribución, venta o uso.

El término "paquete virtual" significa que los componentes de un kit están asociados por instrucciones en uno o más componentes físicos o virtuales del kit que instruyen al usuario cómo obtener los otros componentes, por ejemplo, en una bolsa que contiene un componente e instrucciones para que el usuario vaya a un sitio web, se comunique con un mensaje grabado, vea un mensaje visual o se comunique con un cuidador o instructor para obtener instrucciones sobre cómo usar el kit.

Todos los porcentajes expresados en este documento son en peso de la composición sobre una base de materia seca (o "peso seco") a menos que se indique específicamente lo contrario. Los expertos en la técnica apreciarán que los términos "base de materia seca" o "base de peso seco" significan que la cantidad del ingrediente presente en la composición se expresa en relación con la composición después de eliminar la humedad libre en la composición. Las dosis expresadas en el presente documento se indican generalmente como miligramos o gramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg o g/kg) a menos que se exprese de otra manera.

Como se usa en este documento, los rangos se usan aquí de forma abreviada, para evitar tener que enumerar y describir todos y cada uno de los valores dentro del rango. Se puede seleccionar cualquier valor apropiado dentro del rango, cuando sea apropiado, como valor superior, valor inferior o el término del rango.

Como se usa en este documento, la forma singular de una palabra incluye el plural, y viceversa, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, las referencias "un", "una" y "el" generalmente incluyen los plurales de los correspondientes términos. Por ejemplo, la referencia a "un compuesto" o "un método" incluye una pluralidad de tales "compuestos" o "métodos". De manera similar, las palabras "comprende", "que comprende" y "comprendiendo" deben interpretarse de manera inclusiva en lugar de exclusivamente. Asimismo, los términos "incluir", "que incluye" y "o" deben entenderse como inclusivos, a menos que dicha construcción esté claramente prohibida en el contexto.

Se pretende que los términos "que comprende" o "que incluye" incluyan realizaciones abarcadas por los términos "que consiste esencialmente en" y "que consiste en". De manera similar, el término "que consiste esencialmente en" pretende incluir realizaciones abarcadas por el término "que consiste en".

Los métodos y composiciones y otros avances descritos aquí no se limitan a la metodología, protocolos y reactivos particulares descritos en este documento porque, como apreciarán los expertos en la técnica, pueden variar. Además, la terminología utilizada en el presente documento es para describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende, ni limita, el alcance de lo que se describe o reivindica.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos, términos de la técnica y acrónimos utilizados en este documento tienen los significados comúnmente entendidos por un experto en la técnica en el campo de la invención, o en el campo donde se utiliza el término. Aunque cualquier composición, método, artículo de fabricación u otros medios o materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento se pueden usar en la práctica de la invención, las composiciones, métodos, artículos de fabricación u otros medios o materiales preferidos se describen en este documento.

La invención

En un aspecto, la invención proporciona una composición que comprende uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal, en el que dichos uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) se administran al animal en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de dichos componentes del sistema visual. El CLON se selecciona del grupo que consiste en arginina, citrulina, ornitina, L-arginina y arginina alfa-cetoglutarato. Además, el AGI comprende uno o más de ALA, EPA, DPA, DHA u otro ácido graso n-3 de una fuente de aceite de pescado. Además, el componente del sistema visual comprende uno o más del quiasma óptico, el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, la radiación óptica, la corteza visual primaria del cerebro (V1), la corteza preestriada (V2), el tercer complejo visual, el área visual V4, el área visual V5, el núcleo pretectal o el núcleo superquiasmático.

La invención se basa en parte en el descubrimiento de que una combinación de AGI y CLON son útiles para tratar, disminuir o prevenir el deterioro en el sistema de visión de un animal, particularmente el deterioro que resulta del envejecimiento normal, enfermedad o lesión. En particular, y como se describe con mayor detalle a continuación y en los ejemplos, se han desarrollado métodos basados en la administración de tales compuestos a animales mediante los cuales se altera, previene o revierte el deterioro de uno o más aspectos de la visión.

En varias realizaciones, el deterioro del sistema visual incluye el deterioro de uno o más de la retina, el nervio óptico u otro componente del sistema visual. En ciertas realizaciones preferidas, el deterioro es de la retina o del nervio óptico. En realizaciones particulares, el deterioro comprende el deterioro de cualquiera de las capas fisiológicas o funcionales de la retina. Tales capas se pueden ver mediante observación visual, por ejemplo, usando métodos de microscopía y similares. El deterioro de interés puede ocurrir en una o más de esas capas, incluyendo, entre otros, el epitelio pigmentario de la retina, el segmento externo (fotorreceptores), el segmento interno (fotorreceptores), la membrana limitante externa, la capa nuclear externa, la capa plexiforme externa, la capa nuclear interna, la capa plexiforme interna, la capa de células ganglionares, la capa de fibras nerviosas, o la membrana limitante interna.

En otras realizaciones, otros componentes del sistema visual pueden estar sujetos a deterioro, como uno o más del quiasma óptico, el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, la radiación óptica, la corteza visual primaria del cerebro (V1), la corteza preestriada (V2), el tercer complejo visual (incluido V3), el área visual V4, el área visual V5, el núcleo pretectal o el núcleo superquiasmático .

El deterioro del sistema visual puede ser causado por el envejecimiento normal, de manera que parece haber una ausencia de una lesión o enfermedad que sea identificable como una fuente sustancial del deterioro. Los expertos en la técnica comprenderán los métodos establecidos para diagnosticar tales estados de enfermedad y/o inspeccionar los signos conocidos de tales lesiones. Además, la literatura está repleta de información sobre el declive o deterioro relacionado con la edad en aspectos de los sistemas visuales de los animales.

Además o alternativamente, el deterioro de los componentes del sistema visual, como la retina y/o el nervio óptico, puede ser causado por una lesión, por ejemplo, traumatismo en el propio sistema visual (por ejemplo, un ojo), en la cabeza o el cerebro, o el cuerpo en general. Se sabe que algunas de estas lesiones son lesiones relacionadas con la edad, es decir, su probabilidad o frecuencia aumenta con la edad. Ejemplos de tales lesiones incluyen desgarros de retina, agujeros maculares, membrana epirretiniana y desprendimientos de retina, cada uno de los cuales puede ocurrir en un animal de cualquier edad, pero que es más probable que ocurra o que ocurra con mayor frecuencia en animales envejecidos, incluidos los animales envejecidos que por lo demás están sanos.

El deterioro del sistema visual o componentes del mismo también puede ser causado por una enfermedad. Entre las enfermedades se incluyen varias enfermedades relacionadas con la edad que afectan el sistema visual. Estas enfermedades ocurren con mayor probabilidad y/o frecuencia en animales viejos que en los jóvenes. Ejemplos de enfermedades que pueden afectar al sistema visual, incluyendo por ejemplo las capas retinianas y el nervio óptico, y causar su deterioro son diversas formas de retinitis, neuritis óptica, degeneración macular, retinopatía diabética proliferativa o no proliferativa, edema macular diabético, atrofia progresiva de retina, degeneración retiniana progresiva, degeneración retiniana adquirida repentina, retinopatía inmunomediada, displasia retiniana, coriorretinitis, isquemia retiniana, hemorragia retiniana (prerretiniana, intrarretiniana y/o subretiniana), retinopatía hipertensiva, inflamación retiniana, edema retiniano, retinoblastoma o retinitis pigmentosa.

Algunas de las enfermedades anteriores tienden a ser específicas de ciertos animales tales como animales de compañía, por ejemplo, perros y/o gatos. Algunas de las enfermedades se enumeran de forma genérica, es decir, puede haber muchos tipos de retinitis o hemorragia retiniana; por lo tanto, algunas de las enfermedades no son causadas por un agente etiológico específico, sino que son más descriptivas del tipo de enfermedad o del resultado. Muchas de las enfermedades que pueden causar declive o deterioro de uno o más componentes del sistema visual pueden tener efectos tanto primarios como secundarios o más remotos en el sistema visual de un animal.

En diversas realizaciones, las composiciones están destinadas a ser utilizadas en seres humanos o animales de compañía, tales como perros y gatos. El animal puede ser un animal envejecido, y las composiciones son particularmente adecuadas para animales envejecidos (que envejecen) debido a la propensión de los animales que envejecen a sufrir deterioro o deterioro en al menos un componente de su sistema visual, por ejemplo, la retina y/o nervio óptico.

Los AGI útiles en la invención son de cualquier tipo o de cualquier fuente. En realizaciones particulares, los AGI son uno o más de ALA, EPA, DPA, DHA u otro ácido graso n-3 de cualquier fuente, por ejemplo, natural o sintético. Los aceites de pescado son fuentes bien conocidas y populares de AGI, particularmente ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL) para uso en alimentos y suplementos.

Los AGI se administran al animal en cantidades de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 g/kg, aunque se pueden administrar cantidades mayores o menores. En diversas realizaciones, los AGI se administran en cantidades de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 25 g/kg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 g/kg, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 g/kg. Preferiblemente, los AGI se administran en cantidades de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 g/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,5 g/kg. Cuando se administra en una composición, la composición comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% de AGI. Más preferiblemente, el contenido de AGI es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20%, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% o de aproximadamente 2 a aproximadamente 5%. En algunas realizaciones, la aceptabilidad de la composición desde una perspectiva sensorial puede disminuir a medida que aumenta el contenido de AGI y, por lo tanto, a altas concentraciones, se pueden considerar atributos sensoriales tales como sabor o regusto al formular las composiciones.

Los CLON útiles en la invención son de cualquier tipo o de cualquier fuente. En realizaciones particulares, los CLON son arginina o un análogo o derivado de arginina que libera óxido nítrico. En otras realizaciones, se utilizan citrulina u ornitina como fuente de CLON.

Los CLON se administran al animal en cantidades de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 g/kg, aunque se pueden administrar cantidades mayores o menores. En diversas realizaciones, los CLON se administran en cantidades de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 25 g/kg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 g/kg, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 g/kg. Preferiblemente, los CLON se administran en cantidades de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 g/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,5 g/kg. Cuando se administra en una composición, la composición preferiblemente comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% de CLON. Otras composiciones pueden comprender, por ejemplo, de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 15%, de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 10% o de aproximadamente un 2 a aproximadamente un 5% de CLON.

En diversas realizaciones, las composiciones que comprenden AGI y CLON para su uso en el tratamiento, la reducción o la prevención del deterioro de uno o más componentes del sistema visual comprenden además administrar al animal una o más vitaminas B, uno o más antioxidantes o una combinación de vitaminas B y antioxidantes en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro. En realizaciones preferidas, las composiciones para dicho uso comprenden además administrar al animal una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro. Generalmente, las vitaminas B se administran en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 veces la cantidad diaria recomendada de vitaminas B, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 veces la cantidad diaria recomendada de vitaminas B, y los antioxidantes se administran en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 veces la cantidad diaria recomendada de antioxidantes, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 veces la cantidad diaria recomendada. Cuando se administra en una composición, la composición preferiblemente comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 veces la cantidad diaria recomendada de vitaminas B y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 veces la cantidad diaria recomendada de antioxidantes.

En varias realizaciones, las composiciones son útiles para tratar el deterioro del sistema visual de un animal, por ejemplo, para ayudar a mitigar uno o más aspectos del daño después de que ha ocurrido. En realizaciones preferidas, las composiciones son útiles para reducir el deterioro que de otro modo se produciría en ausencia de tales composiciones. Más preferiblemente, las composiciones son útiles para prevenir parte, sustancialmente todo o todo el deterioro del sistema visual de un animal. Otras realizaciones preferidas presentan composiciones que retrasan la aparición de uno o más aspectos del deterioro, en las que cuanto mayor es la demora en la aparición, más preferida es la realización. Otras realizaciones adicionales presentan composiciones que pueden revertir parcial o totalmente uno o más aspectos del deterioro del sistema visual. Los expertos en la técnica apreciarán que cuanto más tiempo no se ha tratado el daño, más difícil es tratar, disminuir o prevenir ese u otro daño al sistema visual. Preferiblemente, las composiciones se aplican a animales en riesgo, por ejemplo, animales que envejecen, antes del deterioro del sistema visual, o en un momento en el que el daño o deterioro es mínimo.

Las composiciones para su uso en esta invención comprenden opcionalmente una o más sustancias suplementarias que contribuyen al efecto observado de tratar, reducir o prevenir el deterioro de un componente del sistema visual, o que promueven o mantienen la salud y el bienestar general, como sería apreciado por los expertos en la técnica. Por tanto, las composiciones pueden comprender además sustancias tales como minerales, otras vitaminas, sales, aditivos funcionales que incluyen, por ejemplo, palatantes, colorantes, emulsionantes, conservantes antimicrobianos u otros. Los minerales que pueden ser útiles en tales composiciones incluyen, por ejemplo, calcio, fósforo, potasio, sodio, hierro, cloruro, boro, cobre, zinc, magnesio, manganeso, yodo, selenio y similares. Ejemplos de vitaminas adicionales útiles en la presente invención incluyen vitaminas liposolubles como A, E y K. Puede ser útil incluir inulina, aminoácidos, enzimas, coenzimas y similares en diversas realizaciones.

En determinadas realizaciones, las composiciones comprenden AGI y CLON. En otras, las composiciones consisten esencialmente en AGI y CLON. En otras, las composiciones consisten en AGI y CLON. En diversas realizaciones, las composiciones comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en AGI y CLON y vitaminas B, antioxidantes o una combinación de los mismos.

Se contempla para su uso en la presente invención cualquier antioxidante adecuado para la administración a un animal. Los antioxidantes son bien conocidos en la técnica de la tecnología alimentaria y la formulación de alimentos. Los compuestos antioxidantes naturales incluyen las vitaminas antioxidantes (tales como A, C y E, y derivados, conjugados o análogos de los mismos). Se sabe que compuestos tales como ácido a-lipoico, clorofila y sus derivados, glutatión, ubiquinoles (p. ej., coenzima Q10), carotenoides (p. ej., licopeno), flavonoides, fenólicos y polifenoles, y el picnogenol son excelentes antioxidantes, y la mayoría pueden derivarse de una o más fuentes vegetales. Se sabe que muchos extractos de plantas, incluidos extractos de flores, frutas, verduras, hierbas, semillas, corteza, tallos, brotes, raíces y/u otras partes de las plantas, contienen antioxidantes útiles. Ejemplos específicos de fuentes vegetales de antioxidantes incluyen frutas como bayas (por ejemplo, saúco, cereza, mora, fresa, frambuesa, arándano rojo, camarina, arándano, mirtilo/arándano silvestre, grosella), granada, uva, naranja, ciruela, piña, kiwi, cítricos (incluidos, por ejemplo, limón y pomelo), frutos secos como albaricoques, ciruelas pasas y dátiles; y verduras, como verduras crucíferas (por ejemplo, col rizada, repollo, coles de Bruselas, brócoli y bok choy), perejil, alcachofa, espinaca, jengibre, ajo, remolacha, pimientos (incluyendo chile y otros pimientos picantes). También son buenas fuentes de antioxidantes vegetales las nueces y semillas como pecanas, nueces, avellanas, cacahuetes y semillas de girasol, semillas de uva; legumbres, incluyendo soja, habas y frijoles pintos, por ejemplo; cereales como cebada, mijo, avena y maíz. Los antioxidantes naturales también se derivan de una amplia variedad de especias que incluyen clavo, canela, romero y orégano. Las fuentes menos conocidas de antioxidantes incluyen Ginkgo biloba y plantas tropicales como uyaku y carica papaya. Algunos otros antioxidantes se han vuelto de gran interés en los últimos años y serían adecuados para su uso aquí, incluidos los de varios tés fermentados y no fermentados y té verde, productos fermentados como el vino tinto y las llamadas "superfrutas" como el noni, el mangostán, acai, mango, goji, espino amarillo y otros. El selenio es un excelente captador de oxígeno y funciona bien, especialmente con compuestos de vitamina E y/o compuestos de tocoferol y/o tocotrienol relacionados. Los antioxidantes dietéticos sintéticos incluyen hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT) que se usan comúnmente en productos alimenticios. Cualquiera de los anteriores, solo o en combinación, es adecuado para su uso en la presente invención, al igual que las combinaciones de antioxidantes naturales y sintéticos. En una realización, los antioxidantes comprenden astaxantina sola o en combinación con otros antioxidantes.

Los antioxidantes preferidos incluyen una o más de las vitaminas antioxidantes (por ejemplo, A, C y E), o un tocoferol o un compuesto de tocotrienol que tiene propiedades antioxidantes similares o mejores y preferiblemente también tiene actividad de vitamina E. Otros antioxidantes preferidos incluyen zeaxantina, astaxantina, luteína o selenio. El selenio es particularmente útil cuando están presentes compuestos de vitamina E (incluidos tocoferoles y tocotrienoles) en la formulación.

En varias realizaciones, los AGI, CLON, vitaminas B y/o antioxidantes se administran al animal a largo plazo, preferiblemente de forma prolongada. Preferiblemente, los AGI, CLON, vitaminas B y/o antioxidantes se administran al animal de forma regular, preferiblemente diariamente.

Las composiciones para su uso en el presente documento pueden formularse fácilmente como una composición alimenticia para humanos, una composición alimenticia para mascotas o un suplemento dietético. Dichas composiciones incluyen alimentos destinados a suplir los requisitos dietéticos necesarios para un ser humano o un animal de compañía, o como golosinas para animales (por ejemplo, galletas) o suplementos dietéticos. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente la formulación de tales composiciones, quienes apreciarán que las composiciones alimenticias pueden comprender además proteína, grasa, humedad, por ejemplo, de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de proteína, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% de grasa y un contenido de humedad de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 20%. Tales composiciones pueden tener un contenido de cenizas de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 10%. Además, como se describe con mayor detalle a continuación, la composición puede contener ingredientes adicionales, que incluyen vitaminas, minerales, prebióticos, probióticos o una combinación de los mismos.

Algunos aspectos de la invención se utilizan preferiblemente en combinación con un alimento completo y equilibrado. De acuerdo con ciertas realizaciones, las composiciones que comprenden AGI y CLON, y vitaminas B y antioxidantes si es necesario, se usan preferiblemente con o se formulan en un alimento comercial completo y equilibrado. Las composiciones y los suplementos dietéticos también pueden formularse especialmente para los destinatarios o consumidores previstos, tales como animales adultos o animales jóvenes o mayores. Por ejemplo, se puede preparar una composición adaptada para animales envejecidos, al igual que composiciones adaptadas a las necesidades nutricionales de animales activos, gestantes o lactantes, o incluso, por ejemplo, para cachorros o gatitos. En general, las composiciones especializadas comprenderán los requisitos energéticos y nutricionales apropiados para animales en diferentes etapas de desarrollo o edad, o con diferente estado nutricional o de salud.

En una realización, la composición se formula como una composición refrigerada o congelada. En otras realizaciones, la composición puede ser una composición seca (por ejemplo, croquetas), una composición semihúmeda, una composición húmeda o cualquier mezcla de las mismas. En otra realización, la composición es un suplemento dietético formulado como salsa, bebida, yogur, polvo, gránulo, pasta, suspensión, masticar, bocado, golosina, bocadillo, gránulo, píldora, cápsula, tableta o cualquier otro suministro adecuado. formar. El suplemento dietético puede comprender una alta concentración de AGI y CLON de modo que el suplemento se pueda administrar al animal en pequeñas cantidades o, como alternativa, se puede diluir antes de la administración a un animal. El suplemento dietético puede requerir mezcla, o preferiblemente mezclarse con agua u otro diluyente antes de la administración al animal.

En diversas realizaciones, las composiciones de alimentos para animales domésticos o golosinas para animales que contienen AGI y CLON, y vitaminas B y antioxidantes, si es necesario, comprenden de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de proteína cruda. El material proteico crudo puede comprender proteínas vegetales tales como harina de soja, concentrado de proteína de soja, harina de gluten de maíz, gluten de trigo, harina de semilla de algodón y de cacahuete, o proteínas animales tales como caseína, albúmina y proteína de carne. Los ejemplos de proteínas cárnicas útiles en la presente invención incluyen proteína de cerdo, cordero, caballo, aves, pescado y mezclas de los mismos. Las composiciones pueden comprender además de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 40% de grasa. Las composiciones pueden comprender además una fuente de carbohidratos. Las composiciones pueden comprender de aproximadamente 15 a aproximadamente 60% de carbohidratos. Los ejemplos de tales carbohidratos incluyen granos o cereales tales como arroz, maíz, milo, sorgo, alfalfa, cebada, soja, canola, avena, trigo y mezclas de los mismos. Las composiciones también pueden comprender opcionalmente otros materiales tales como suero seco y otros subproductos lácteos. En algunas realizaciones, el contenido de cenizas de la composición varía desde menos del 1 hasta aproximadamente el 15%, preferiblemente desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 10%. El contenido de humedad puede variar dependiendo de la naturaleza deseada de la composición. En una realización preferida, la composición es un alimento para mascotas completo y nutricionalmente equilibrado. En esta realización, el alimento para animales domésticos puede ser un "alimento húmedo", "alimento seco" o alimento con un contenido de humedad intermedio. Actualmente se prefieren las composiciones alimenticias secas que son productos alimenticios extruidos, tales como alimentos para mascotas, o aperitivos para humanos o animales de compañía. Las composiciones también pueden comprender una o más fuentes de fibra. El término "fibra" incluye todas las fuentes de "volumen" en el alimento, ya sean digeribles o indigeribles, solubles o insolubles, fermentables o no fermentables. Las fibras preferidas son de fuentes vegetales tales como plantas marinas, pero también se pueden usar fuentes microbianas de fibra. Se puede utilizar una variedad de fibras solubles o insolubles, como sabrán los expertos en la técnica. La fuente de fibra puede ser pulpa de remolacha (de remolacha azucarera), goma arábiga, goma talha, psyllium, salvado de arroz, goma de algarrobo, pulpa de cítricos, fructooligosacárido, pectina, oligofructosa de cadena corta, mananoligofructosa, fibra de soja, arabinogalactano, galactooligosacárido arabinoxilano o mezclas de los mismos. Alternativamente, la fuente de fibra puede ser una fibra fermentable. Se ha descrito anteriormente que la fibra fermentable proporciona un beneficio al sistema inmunológico de un animal de compañía. La fibra fermentable y otras composiciones pueden actuar como prebióticos (como se describe a continuación) para mejorar el crecimiento de organismos probióticos en el tracto gastrointestinal.

En varias realizaciones, las composiciones para su uso en la presente descripción comprenden además administrar junto con AGI y CLON (y opcionalmente vitaminas B, antioxidantes o combinaciones de los mismos) al menos uno de (1) uno o más probióticos; (2) uno o más probióticos inactivados; (3) uno o más componentes de probióticos inactivados que promueven beneficios para la salud similares o iguales a los probióticos; (4) uno o más prebióticos; y (5) combinaciones de los mismos. Cuando se administran con composiciones, los probióticos o sus componentes pueden integrarse en las composiciones (por ejemplo, distribuidos de manera uniforme o no uniforme en las composiciones) o aplicarse a las composiciones (por ejemplo, aplicados tópicamente con o sin un vehículo). Los expertos en la técnica conocen tales métodos, por ejemplo, el documento US5968569 y patentes relacionadas.

Los probióticos típicos incluyen, pero no se limitan a, cepas probióticas seleccionadas de Lactobacilli, Bifidobacteria o Enterococci, por ejemplo, Lactobacillus reuteii, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus animalis, Lactobacillus ruminis, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus. rhamnosus, Lactobacillus fermentum y Bifidobacterium sp., Enterococcus faecium y Enterococcus sp. En algunas realizaciones, la cepa probiótica se selecciona del grupo que consiste en Lactobacillus reuteri (NCC2581; CNCM 1-2448), Lactobacillus reuteri (NCC2592; CNCM 1-2450), Lactobacillus rhamnosus (NCC2583; CNCM 1-2449), Lactobacillus reuteri (NCC2603; CNCM 1-2451), Lactobacillus reuteri (NCC2613; CNCM 1-2452), Lactobacillus acidophilus (NCC2628; CNCM 1-245328) ), Bifidobacterium adolescentis (p. ej., NCC2627), Bifidobacterium sp. NCC2657 o Enterococcus faecium SF68 (NCIMB 10415). Los probióticos se administran en cantidades suficientes para suministrar de aproximadamente 104 a aproximadamente 1012 ufc/animal/día, preferiblemente de 105 a aproximadamente 1011 ufc/animal/día, más preferiblemente de 107 a 1010 ufc/animal/día. Cuando los probióticos mueren o inactivan, la cantidad de probióticos muertos o inactivados o sus componentes debe producir un efecto beneficioso similar al de los microorganismos vivos. Muchos de estos probióticos y sus beneficios son conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, EP1213970B1, EP1143806B1, US7189390, EP1482811B1, EP1296565B1 y US6929793. En una realización preferida, el probiótico es Enterococcus faecium SF68 (NCIMB 10415). En una realización, los probióticos se encapsulan en un vehículo usando métodos y materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Como se indica, las composiciones para su uso en la presente invención pueden comprender uno o más prebióticos, por ejemplo, fructooligosacáridos, glucooligosacáridos, galactooligosacáridos, isomaltooligosacáridos, xilooligosacáridos, oligosacáridos de soja, lactosacarosa, lactulosa y isomaltulosa. Los fructooligosacáridos se encuentran naturalmente en muchos alimentos como el trigo, las cebollas, los plátanos, la miel, el ajo y los puerros. En una realización, el prebiótico es raíz de achicoria, extracto de raíz de achicoria, inulina o combinaciones de los mismos. Generalmente, los prebióticos se administran en cantidades suficientes para estimular positivamente la microflora saludable en el intestino y hacer que estas bacterias "buenas" se reproduzcan. Las cantidades típicas son de aproximadamente uno a aproximadamente 10 gramos por ración o de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% de la fibra dietética diaria recomendada para un animal. La cantidad de prebiótico puede ser determinada por expertos en la técnica basándose en (1) el tipo y naturaleza del prebiótico y el tipo y naturaleza de la composición deseada y (2) el tipo y naturaleza del animal que consumirá los prebióticos, por ejemplo, la edad, el peso, la salud general, el sexo, el estado de la microflora intestinal (incluida la presencia de bacterias dañinas) y la dieta del animal.

Los probióticos y prebióticos pueden formar parte de una composición por cualquier medio adecuado. Generalmente, los agentes se mezclan con la composición o se aplican a la superficie de la composición, por ejemplo, mediante aspersión o pulverización. Cuando los agentes forman parte de un kit, los agentes se pueden mezclar con otros materiales o en su propio envase. Normalmente, la composición alimenticia contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% de prebiótico, preferiblemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 7%, lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 5%, en base a materia seca. Los prebióticos pueden integrarse en las composiciones usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, el documento US5952033.

Los probióticos pueden administrarse en cualquier cantidad eficaz durante cualquier duración, ya sea a corto o preferiblemente a más largo plazo, y con cualquier frecuencia útil. En una realización, las composiciones se administran de forma prolongada de forma regular, preferentemente a diario. Según las composiciones de la invención, la administración de las composiciones, incluida la administración como parte de un régimen dietético, puede abarcar un período que va desde el parto hasta la vida adulta del animal.

En determinadas realizaciones, el animal es un animal joven o en crecimiento. En otras realizaciones, el animal es un animal adulto o maduro. En otras realizaciones, el animal es un animal envejecido. Un animal que ha alcanzado aproximadamente el 30% de su esperanza de vida proyectada es generalmente adecuado. En ciertas realizaciones, la administración comienza, por ejemplo, de forma regular o prolongada, cuando el animal ha alcanzado más de aproximadamente el 30, 40 o 50% de su esperanza de vida proyectada o anticipada. En algunas realizaciones, el animal ha alcanzado el 40, el 45 o el 50% de su esperanza de vida. En otras realizaciones más, el animal es mayor y ha alcanzado el 60, 66, 70, 75 u 80% de su esperanza de vida. La determinación de la vida útil puede basarse en tablas actuariales, cálculos, estimaciones o similares, y puede considerar influencias o factores pasados, presentes y futuros que se sabe que afectan positiva o negativamente la vida útil. La consideración de especies, género, tamaño, factores genéticos, factores ambientales y factores estresantes, estado de salud presente y pasado, estado nutricional pasado y presente, factores estresantes y similares también pueden influir o tomarse en consideración al determinar la esperanza de vida.

Las composiciones descritas en el presente documento también pueden ser composiciones farmacéuticas o nutracéuticas, formuladas para su administración por cualquier vía seleccionada, como se describe con mayor detalle a continuación.

En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones de la invención se administran al animal junto con uno o más agentes terapéuticos útiles para, y en una cantidad eficaz para, tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal. Agentes terapéuticos útiles para tratar, reducir o prevenir el deterioro de un componente del sistema visual, uno o más de estos agentes pueden ser útiles: una formulación de vitamina del estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad (AREDS), un carotenoide macular, un inhibidor de VEGF o compuesto inhibidor de receptor de VEGF, un esteroide intravítreo, un análogo de esteroide, un inhibidor de tirosina quinasa, un compuesto anti-angiogénesis o un inhibidor de la proteína quinasa C. Los compuestos inhibidores de VEGF son preferiblemente un aptámero, un anticuerpo, un compuesto de ARNi, un bloqueador de receptores o un inhibidor de tirosina quinasa. Los agentes específicos contemplados para su uso en este documento incluyen: pegaptanib (MACUGEN, Eyetech/Pfizer), verteporfina (VISUDYNE, Novartis/QLT), bevacizumab (AVASTIN, Genentech), ranibizumab (LUCENTIS, Genentech), VEGF Trap (Regeneron Pharmaceuticals), acetato de anecortave (RETAANE, Alcon), escualamina (EVIZON, Genaera), Sirna-027 (Sirna Therapeutics), Cand5 (Acuity Pharmaceuticals), ganciclovir, mesilato de ruboxistaurina (Eli Lilly and Co.) o hialuronidasa (p. ej., VITRASE, Ista Pharmaceuticals), algunos de los cuales están en el mercado y otros aún se encuentran en ensayos clínicos.

La composición para usar en la presente invención es una composición farmacéutica o nutracéutica en ciertas realizaciones y opcionalmente comprende uno o más de los agentes anteriores útiles para tratar, reducir o prevenir el deterioro de un componente del sistema visual.

En otra realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos o composiciones de la invención como se describió anteriormente, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Generalmente, las composiciones farmacéuticas se preparan mezclando un compuesto o composición con excipientes, tampones, aglutinantes, plastificantes, colorantes, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, aromatizantes, agentes humectantes y similares, incluidos otros ingredientes conocidos por los expertos en la técnica. útil para producir productos farmacéuticos y formular composiciones que sean adecuadas para la administración a un animal como productos farmacéuticos.

La composición farmacéutica se puede formular para cualquier modo de administración. En una realización, la composición farmacéutica se formula para administración oral. En otra realización, la composición se formula para administración tópica. Las formulaciones tópicas adecuadas pueden incluir soluciones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, liposomas, micropartículas biodegradables y otros vehículos de administración como entendería bien el químico farmacéutico.

En otras realizaciones, los compuestos o composiciones se administran al animal junto con uno o más tratamientos físicos útiles para tratar, reducir o prevenir el deterioro de un componente del sistema visual. Nuevamente, preferiblemente el deterioro del sistema visual comprende el deterioro de uno o más de la retina, el nervio óptico u otro componente del sistema visual. El tratamiento físico puede ser cualquier tratamiento conocido para tal fin, por ejemplo, reoterapia o terapia fotodinámica. La reoterapia, todavía objeto de mucho debate, es similar a la diálisis en teoría, excepto que el plasma sanguíneo del paciente se filtra para eliminar las proteínas tóxicas y otras sustancias, lo que teóricamente permite un mayor flujo sanguíneo a la mácula. La terapia fotodinámica no ha demostrado su utilidad como monoterapia para ciertos problemas del sistema visual, pero las investigaciones actuales indican que tiene potencial cuando se usa en combinación con otros medicamentos.

Estos tratamientos físicos se pueden administrar además junto con uno o más agentes terapéuticos también útiles para tratar, reducir o prevenir el deterioro. Como se describió anteriormente, los agentes terapéuticos relacionados con el deterioro del sistema visual incluyen una o más de una formulación de vitamina del estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad (AREDS), un carotenoide macular, un compuesto inhibidor del receptor de VEGF o inhibidor de VEGF, un esteroide intravítreo, un análogo de esteroide, un inhibidor de la tirosina quinasa, un compuesto anti-angiogénesis o un inhibidor de la proteína quinasa C. Los fármacos particulares contemplados para su uso en este documento incluyen pegaptanib, verteporfina, bevacizumab, ranibizumab, VEGF Trap (Regeneron Pharmaceuticals), acetato de anecortave, escualamina, Sirna-027, Cand5, ganciclovir, mesilato de ruboxistaurina y/o hialuronidasa. Cada uno de los anteriores se puede usar de acuerdo con las presentes composiciones, solo o en combinación.

La invención puede proporcionar kits adecuados para tratar, reducir o prevenir el deterioro de al menos un componente del sistema visual de un animal. Los kits comprenden uno o más AGI y uno o más CLON en contenedores separados en un solo paquete o en contenedores separados en un paquete virtual, según sea apropiado para el componente del kit. En varias realizaciones, los kits comprenden además uno o más de (1) uno o más de otros ingredientes aptos para el consumo de un animal; (2) una o más vitaminas B; (3) uno o más antioxidantes; (4) uno o más agentes terapéuticos útiles para tratar, reducir o prevenir el deterioro del sistema visual de un animal; (5) uno o más prebióticos; (6) uno o más probióticos; (7) uno o más dispositivos de diagnóstico adecuados para determinar si un animal podría beneficiarse de las composiciones para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de al menos un componente del sistema visual; (8) instrucciones sobre cómo combinar o preparar el AGI, CLON y cualquier otro ingrediente proporcionado en el kit para su administración a un animal; (9) instrucciones sobre cómo utilizar uno o más de los componentes del kit en combinación, preparados o de otro modo para el beneficio de un animal; y (10) un dispositivo para administrar los componentes del kit combinados o preparados a un animal.

En una realización, los kits contienen AGI y CLON en una composición y contienen uno o más de los otros componentes del kit. En otras realizaciones, los kits contienen a Gi y CLON y una o más de las vitaminas B y antioxidantes en una composición y contienen uno o más de los otros componentes del kit. En una realización preferida, el kit contiene AGI, CLON, vitaminas B y antioxidantes en una composición y contiene uno o más de los otros componentes del kit. En realizaciones preferidas, la composición es una composición alimenticia adecuada para el consumo de un animal.

Los kits son particularmente útiles cuando el deterioro del sistema visual comprende el deterioro de uno o más de la retina, el nervio óptico u otro componente del sistema visual. Dicho deterioro se describe con más detalle anteriormente y en las secciones de definiciones de este documento.

La invención puede proporcionar medios para comunicar información o instrucciones para uno o más de (1) el uso de las composiciones descritas para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de al menos un componente del sistema visual; (2) mezclar AGI, CLON, vitaminas B, antioxidantes u otros componentes descritos en este documento para producir una composición adecuada para tratar, reducir o prevenir el deterioro de un componente del sistema visual en el animal; (3) usar los kits descritos para tratar, reducir o prevenir el deterioro de un componente del sistema visual en el animal; o (4) administrar las composiciones a un animal; los medios comprenden uno o más de un documento físico o electrónico, medio de almacenamiento digital, medio de almacenamiento óptico, presentación de audio, presentación audiovisual o presentación visual que contiene la información o instrucciones.

El medio es preferiblemente un sitio web publicado, un quiosco de exhibición visual, un folleto, una etiqueta de producto, un prospecto, un anuncio comercial, un folleto, un anuncio público, una cinta de audio, una cinta de video, un DVD, un CD-ROM, un chip legible por computadora, una tarjeta legible por computadora, un disco legible por computadora, un dispositivo USB, un dispositivo FireWire, una memoria de computadora o cualquier combinación de los mismos.

Se proporcionan además métodos para fabricar una composición alimenticia que comprende AGI, CLON y uno o más ingredientes adecuados para el consumo por un animal. Los métodos comprenden mezclar uno o más ingredientes adecuados para el consumo por un animal con AGI y CLON. Alternativamente, AGI y CLON se pueden aplicar por separado o en combinación sobre la composición alimenticia, por ejemplo, como recubrimiento o cobertura. El AGI y CLON se pueden agregar en cualquier momento durante la fabricación y/o procesamiento de la composición alimentaria. Esto incluye, por ejemplo, mezclar AGI y CLON como parte de la formulación central del "cuerpo" de la composición alimenticia o aplicarlos como recubrimiento, es decir, principalmente a la superficie de la composición alimenticia después de su fabricación. Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado en la técnica.

Los ingredientes adecuados para el consumo por un animal son preferiblemente una o más vitaminas B y/o uno o más antioxidantes. La inclusión de vitaminas B y antioxidantes se discute más detalladamente con respecto a otros aspectos de la invención, y se aplican consideraciones idénticas a los métodos de fabricación. Pueden incluirse otros ingredientes en los métodos, que incluyen proteínas, carbohidratos, grasas, humedad, fibra, prebióticos y probióticos, y similares. Los ingredientes preferidos incluyen cualquier ingrediente que promueva o mantenga la salud de un animal, o ingredientes, particularmente ingredientes alimentarios funcionales que apoyen el sistema visual, o que puedan ayudar en la reparación del deterioro del sistema visual. Las composiciones alimenticias pueden ser de cualquier tipo o clase, y están destinadas al consumo de cualquier animal.

Preferiblemente, los AGI, CLON, vitaminas B o antioxidantes están en la composición del alimento en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal cuando el alimento se administra a el animal en al menos una cantidad recomendada.

La invención puede proporcionar paquetes. Los paquetes comprenden una o más de las vitaminas AGI, CLON, B y antioxidantes en una cantidad útil para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal y una etiqueta pegada al paquete que contiene una palabra o palabras, imagen, diseño, símbolo, acrónimo, eslogan, frase u otro dispositivo, o combinación de los mismos, que indique que el contenido del paquete contiene uno o más compuestos adecuados para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal. En varias realizaciones, los compuestos están contenidos en una composición, por ejemplo, una composición alimenticia o una composición farmacéutica o nutracéutica.

La invención proporciona medicamentos y usos para los mismos. Los medicamentos comprenden AGI y CLON. Por tanto, la invención prevé el uso de AGI y CLON para preparar un medicamento para tratar, reducir o prevenir el deterioro de al menos un componente del sistema visual de un animal. Preferiblemente, el animal es un ser humano o un animal de compañía.

En determinadas formas de realización, el medicamento comprende además una o más vitaminas B, uno o más antioxidantes o una combinación de los mismos. Al igual que con otros aspectos de la invención, el medicamento preferiblemente comprende un CLON que es arginina, un derivado liberador de óxido nítrico o un análogo de arginina, citrulina u ornitina. Se prefiere el uso del medicamento en realizaciones en las que el deterioro del sistema visual comprende el deterioro de uno o más de la retina, el nervio óptico u otro componente del sistema visual. La cantidad de AGI, CLON, vitaminas B y antioxidantes usados en el medicamento es la misma que la cantidad de tales compuestos dada en este documento para las composiciones de la invención.

Los compuestos y composiciones de la invención, incluidas las composiciones farmacéuticas y los medicamentos, se administran al animal usando una variedad de vías de administración. Dichas rutas incluyen la vía oral, intranasal, intravenosa, intramuscular, intragástrica, transpilórica, subcutánea, rectal y similares. Preferiblemente, los compuestos y composiciones se administran por vía oral.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de al menos un componente del sistema visual de un animal. Se identifica un animal para el que se desea tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal y, junto con el animal, se administran uno o más AGI y uno o más suplementos que pueden ser metabolizados por el animal para producir compuestos que liberan óxido nítrico (CLON) en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal.

Para tales composiciones, el suplemento es generalmente citrulina u ornitina, ya que la arginina y la mayoría de sus derivados CLON no requieren metabolismo para producir un compuesto CLON. En una realización, el animal es un ser humano, en otra el animal es un animal de compañía canino o felino. En varias realizaciones, el animal es un animal envejecido.

El AGI generalmente comprende uno o más de ALA, EPA, DPA, DHA u otro ácido graso n-3 de una fuente de aceite de pescado.

En algunas realizaciones, el AGI y el suplemento se administran juntos o por separado en una composición. Generalmente, la composición comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% de AGI y, en algunas realizaciones, el contenido de AGI es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20%, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15% o de aproximadamente 1 a 2 a aproximadamente 5 a 10 %. De manera similar, la composición comprende de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 20% de suplemento.

En varias realizaciones, la composición comprende además una o más vitaminas B en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de al menos un componente del sistema visual de un animal, tal como de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 veces el requerimiento diario recomendado de vitaminas B.

En algunas realizaciones, la composición comprende además uno o más antioxidantes en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de al menos un componente del sistema visual de un animal, tal como de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 25% de antioxidantes.

En algunas realizaciones, la composición comprende tanto antioxidantes como una o más vitaminas B en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de al menos un componente del sistema visual de un animal. Por ejemplo, la composición comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 veces el requerimiento diario recomendado de vitaminas B y de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 25% de antioxidantes en ciertas realizaciones.

Las composiciones se utilizan como se describe anteriormente y a lo largo de esta descripción, y son preferiblemente útiles cuando el deterioro del sistema visual comprende el deterioro de uno o más de la retina, el nervio óptico u otros componentes del sistema visual.

La composición se puede formular como una composición de alimento para humanos, una composición de alimento para mascotas o un suplemento dietético para algunas realizaciones. Además del AGI y el CLON, la composición alimenticia puede comprender además de aproximadamente un 15 a aproximadamente un 50% de proteína, de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 40% de grasa y de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 20% de humedad, y un contenido de cenizas de aproximadamente 5 a aproximadamente 10%.

El AGI y CLON se administran de forma regular prolongada para algunas realizaciones, y diariamente para una realización. La administración diaria de las composiciones de la presente invención puede continuarse de forma regular y prolongada.

En una realización, los compuestos o composiciones se administran al animal junto con uno o más agentes terapéuticos útiles y en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal.

Los agentes terapéuticos para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal incluyen una o más de una formulación de vitamina del estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad (AREDS), un carotenoide macular, un inhibidor de VEGF o compuesto inhibidor del receptor de VEGF, un esteroide intravítreo, un análogo de esteroide, un inhibidor de tirosina quinasa, un compuesto anti-angiogénesis o un inhibidor de proteína quinasa G.

Los compuestos inhibidores de VEGF contemplados para su uso en la presente incluyen aptámeros, anticuerpos, compuestos de ARNi, bloqueadores de receptores e inhibidores de tirosina quinasa.

El agente terapéutico para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal es preferiblemente pegaptanib, verteporfina, bevacizumab, ranibizumab, VEGF Trap, acetato de anecortave, escualamina, Sirna-027, Gand5, ganciclovir, mesilato de ruboxistaurina o hialuronidasa, o cualquier combinación de los mismos.

En una realización, la composición administrada es una composición farmacéutica o nutracéutica que opcionalmente comprende uno o más agentes terapéuticos útiles para tratar, reducir o prevenir el deterioro.

En otra realización, el AGI y CLON se administran al animal junto con uno o más tratamientos físicos útiles para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más de la retina, el nervio óptico u otro componente del sistema visual. Los tratamientos físicos son uno o más de reoterapia o terapia fotodinámica o similares.

En una realización, el tratamiento se administra además junto con uno o más agentes terapéuticos también útiles para tratar, reducir o prevenir el deterioro, porque no se ha demostrado que tales tratamientos sean eficaces como monoterapias. El agente terapéutico es preferiblemente una o más de una formulación de vitamina del Estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad (AREDS), un carotenoide macular, un compuesto inhibidor del receptor de VEGF o inhibidor de VEGF, un esteroide intravítreo, un análogo de esteroide, un inhibidor de la tirosina quinasa, un compuesto anti-angiogénesis o un inhibidor de la proteína quinasa G.

Para que tales composiciones sean más útiles, el deterioro está relacionado con la edad, con la enfermedad o con la lesión. En una realización, el animal es un animal envejecido, preferiblemente un animal envejecido sano y también preferiblemente un animal de compañía. En una realización, el animal tiene un fenotipo asociado con el deterioro del sistema visual relacionado con la edad. En varias realizaciones, el fenotipo incluye uno o más de: disminución de la tasa de percepción, de la adquisición o procesamiento de información visual; disminución de la capacidad para percibir, adquirir o procesar información visual independientemente de la velocidad; disminución de la agudeza visual, disminución de la discriminación visual, cambio de la forma de un globo ocular, cambio de errores de refracción (por ejemplo, presbicia, miopía, hipermetropía, astigmatismo, etc.), aumento de la presencia de cataratas, moscas volantes y/o destellos; tamaño de la pupila alterado; número o función del fotorreceptor alterado; percepción alterada de profundidad, color y/o movimiento, sensibilidad al contraste alterada, habilidad alterada para distinguir la luz y la oscuridad; capacidad alterada para localizar, identificar o evitar objetos; capacidad de búsqueda visual alterada; capacidad alterada para distinguir formas del suelo; capacidad alterada para procesar información visual o realizar tareas asociadas con el estímulo visual; resolución alterada de problemas relacionados con la información visual; capacidad alterada para recordar información visual; capacidad alterada para rastrear un objeto u objetivo; tiempos de respuesta alterados del sistema visual o partes del mismo, como tiempo para enfocar, tiempo de respuesta pupilar a un estímulo, tiempo para adaptarse a cualquier nuevo estímulo visual (por ejemplo, cambio en la luz u otro estímulo), tiempo para procesar una estímulo visual; frecuencia de parpadeo, intervalo de parpadeo y/o tiempo de respuesta de parpadeo alterados a un estímulo; cada uno de los anteriores en comparación con un animal de control que no tiene el fenotipo.

La invención proporciona composiciones para su uso en la promoción de la salud y el bienestar de los animales. Un animal susceptible o que sufre de deterioro de uno o más componentes del sistema visual se pueden identificar y se puede administrar al animal uno o más AGI y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) en una cantidad eficaz para tratar, reducir, o prevenir el deterioro de tales componentes del sistema visual; promoviendo así la salud y el bienestar del animal. Los AGI y CLON preferidos también se describen en este documento, por ejemplo, ALA, EPA, DPA, DHA y arginina.

En determinadas realizaciones, el deterioro está relacionado con la edad, con la enfermedad o con la lesión. En varias realizaciones, el animal es un ser humano o un animal de compañía, preferiblemente un animal adulto y más preferiblemente un animal envejecido.

En diversas realizaciones, las composiciones para dicho uso comprenden además administrar una o más vitaminas B, uno o más antioxidantes o una combinación de los mismos al animal en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de al menos un componente del sistema visual. Las cantidades preferidas se describen aquí para otros métodos.

La invención proporciona composiciones para su uso en la prolongación de los mejores años de vida de los animales. Se puede identificar un animal susceptible o que sufre de deterioro de uno o más componentes del sistema visual y se administra al animal uno o más AGI y uno o más CLON en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de al menos un componente del sistema visual del animal, extendiendo así los mejores años del animal. El deterioro está relacionado con la edad, con enfermedades o con lesiones. Los AGI y CLON preferidos se describen en este documento, por ejemplo, ALA, EPA, DPA, DHA y arginina.

En determinadas realizaciones, el deterioro está relacionado con la edad, con la enfermedad o con la lesión. En varias realizaciones, el animal es un ser humano o un animal de compañía, preferiblemente un animal adulto y más preferiblemente un animal envejecido.

En diversas realizaciones, las composiciones para dicho uso comprenden además la administración de una o más vitaminas B, uno o más antioxidantes o una combinación de los mismos al animal en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de al menos un componente del sistema visual. Las cantidades preferidas se describen aquí para otros métodos.

La invención proporciona composiciones para su uso en la mejora de la calidad de vida de los animales. Se puede identificar un animal susceptible o que sufre de deterioro de uno o más componentes del sistema visual y uno o más AGI y uno o más CLON para el animal en una cantidad efectiva para tratar, reducir o prevenir el deterioro de al menos un componente. del sistema visual de un animal, mejorando así la calidad de vida del animal. Los AGI y CLON preferidos también se describen en este documento, por ejemplo, ALA, EPA, DPA, DHA y arginina.

En una realización, el deterioro está preferiblemente relacionado con la edad, con la enfermedad o con la lesión. En otro, el animal es un ser humano o un animal de compañía, preferiblemente un animal juvenil o adulto, y más preferiblemente un animal envejecido.

En diversas realizaciones, las composiciones para dicho uso comprenden además administrar una o más vitaminas B, uno o más antioxidantes o una combinación de los mismos al animal en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de al menos un componente del sistema visual. Las cantidades preferidas se describen en este documento para otras composiciones.

La invención proporciona un paquete útil para contener uno o más AGI, CLON, vitaminas B, antioxidantes u otros componentes de la invención y una indicación de que el paquete contiene compuestos que son efectivos para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal. El paquete comprende al menos un material adecuado para contener los componentes y una etiqueta adherida al material que contiene una palabra o palabras, imagen, diseño, acrónimo, eslogan, frase u otro dispositivo, o combinación de los mismos, que indica que el paquete contiene los componentes e indica su uso. Normalmente, tal dispositivo comprende las palabras "mejora la visión" o "contiene ingredientes que tratan, reducen o previenen el deterioro del sistema visual" o una expresión equivalente impresa en el material. Cualquier configuración de paquete y material de envasado adecuado para contener los componentes son útiles en la invención, por ejemplo, una bolsa, caja, botella, lata y similares fabricados a partir de papel, plástico, papel de aluminio, metal y similares. En realizaciones preferidas, el paquete comprende además AGI, CLON, vitaminas B, antioxidantes u otros componentes de la invención. En varias realizaciones, el paquete comprende además al menos una ventana que permite ver el contenido del paquete sin abrir el paquete. En algunas realizaciones, la ventana es una porción trasparente del material de embalaje. En otros, la ventana es una parte que falta del material de embalaje.

Los compuestos y composiciones de la invención, incluidas las composiciones farmacéuticas y los medicamentos, se administran al animal durante el tiempo necesario para lograr uno o más objetivos de la invención, por ejemplo, tratar, reducir o prevenir el deterioro de un componente del sistema visual en el animal, particularmente la retina, el nervio óptico y otros componentes del sistema visual; y/o alterar al menos un fenotipo exhibido por un animal que experimenta el deterioro de un componente del sistema visual. Las composiciones son adecuadas para la administración a largo plazo o la administración en cualquier programa compatible con la composición y el objetivo. Ejemplos

La invención puede ilustrarse adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, aunque se entenderá que los ejemplos se incluyen simplemente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención a menos que se indique específicamente lo contrario.

Ejemplo 1

Composiciones de prueba y grupos de animales

Se ovariectomizaron (OVX) ratas hembras Charles River adultas jóvenes (2 a 3 meses de edad) y se alimentaron con una de las 5 composiciones durante 4 semanas o se trataron con estradiol (E2) como control positivo durante una semana. Los grupos de animales y composiciones correspondientes fueron:

Composición n°.

1 Aceite de pescado Arginina Vitaminas B Antioxidantes (AOX) (15 ratas para volumen de lesiones y apoptosis)

2 Aceite de pescado Arginina Vitaminas B (15 ratas para volumen de lesiones y apoptosis )

3 Aceite de pescado Arginina AOX (15 ratas para volumen de lesiones y apoptosis)

4 Aceite de pescado Arginina (15 ratas para volumen de lesiones y apoptosis)

5 E2 (15 ratas para volumen de lesiones y apoptosis)

6 Control (15 ratas para volumen de lesiones y apoptosis)

El Control fue una dieta estándar para ratas que contenía 140 g/kg de caseína, 100 g/kg de sacarosa, 50 g/kg de fibra, 155 g/kg de dextrina, 466 g/kg de almidón de maíz, 35 g/kg de mezcla de sal estándar, 40 g/kg de aceite de soja, 10 g/kg de mezcla de vitaminas estándar, 1,8 g/kg de L-cistina y 2,5 g/kg de cloruro de colina. La composición 1 fue el Control más 2% de arginina y 2% de aceite de sábalo, 4 vitaminas B y antioxidantes (Vitamina E: 500 mg/kg de dieta, Vitamina C: 150 mg/kg de dieta, Astaxantina: 100 mg/kg, selenio: 0,40 mg/kg). La composición 2 fue el Control más 2% de arginina y 2% de aceite de sábalo y 4 veces las vitaminas B. La composición 3 fue la dieta de Control más 2% de arginina y 2% de aceite de sábalo y antioxidantes (vitamina E: 500 mg/kg de dieta, vitamina C: 150 mg/kg de dieta, astaxantina: 100 mg/kg, selenio: 0,40 mg /kg). La Composición 4 fue el Control más 2% de Arginina y 2% de aceite de sábalo.

Al final de las 4 semanas de alimentación (o 1 semana de tratamiento con E2), los animales se sometieron a una oclusión transitoria (1 hora) de la arteria cerebral media seguida de reperfusión durante 24 horas para imitar una de las principales causas de pérdida de neuronas. A continuación, los animales se sacrificaron para la determinación del volumen de la lesión cerebral y la posterior tinción con marcaje terminal de final de corte de dUTP de desoxinucleotidil transferasa dUTP (TUNEL) para evaluar la apoptosis en y alrededor de las lesiones cerebrales. Ejemplo 2

Tinción con TTC y determinación de la pérdida de neuronas

Los cerebros de las ratas del Ejemplo 1 se extrajeron inmediatamente después de la eutanasia, se diseccionaron coronalmente en secciones de 2 mm usando una matriz de cerebro metálica (ASI Instruments, Inc., Warren, MI) y se tiñeron mediante incubación en un 2% de cloruro de 2,3,5-trifenil-2H-tetrazolio (TTC) en una solución salina al 0,9% a 37 °C durante 30 min. Las fotografías se tomaron con una cámara digital. Las imágenes digitales de cada sección del cerebro se utilizaron para calcular el volumen de la lesión para el área del cerebro afectada.

Ejemplo 3

Tinción TUNEL y cuantificación de la muerte celular

La tinción TUNEL se llevó a cabo en el mismo tejido utilizado para la evaluación del volumen de la lesión en el Ejemplo 2. Se fijaron posteriormente cortes de cerebro en formalina al 4% para su posterior corte para la tinción posterior de neuronas TUNEL positivas. La fragmentación del ADN se detectó mediante un método TUNEL usando un kit fluorescente Dead END (Promega, Madison, WI) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La colocalización con tinción TUNEL con otros antígenos se logró mediante microscopía confocal, con anticuerpos secundarios conjugados con Alexa-Fluoróforo que no se superponen con la tinción TUNEL marcada con FITC. El recuento de células se realizó en la corteza límite isquémica bajo un sistema CAST-Grid (Nikon, Inc). La región se delineó en la corteza cerebral isquémica cerca del borde de la superficie, donde se observó la mayor densidad de células positivas para TUNEL. Dentro de estos límites, se tomaron muestras sistemáticamente al azar de disectores ópticos y se cuenta el número de células positivas, junto con la contratinción nuclear marcada con DAPI en cada sección óptica. El número de células marcadas como positivas en la región investigada se normalizaron con el número total de células, indicado por la tinción DAPI. Los datos se expresaron como el porcentaje de células teñidas con contraste nuclear DAPI. Los resultados se muestran en la Tabla 1 y la Tabla 2.

Tabla 1

Tabla 2

En referencia a la Tabla 1 y la Tabla 2, los datos muestran que los animales que recibieron las dietas que contienen AGI y CLON tenían lesiones sustancialmente más pequeñas con sustancialmente menos muerte celular asociada con esas lesiones más pequeñas. Todos los grupos que recibieron aceite de pescado (AGI) y arginina (CLON) tuvieron mejores resultados que el grupo de control. Se observaron beneficios adicionales al incluir uno o ambos antioxidantes y vitaminas B en la dieta.

Ejemplo 4

Experimentos con ratas

Se usa el diseño experimental del Ejemplo 1. Se utilizan cinco grupos de ratas y se alimentan con diferentes dietas como en el Ejemplo 1. Las ratas son ratas envejecidas que han vivido al menos el 50-75% de su esperanza de vida media. Las ratas se alimentan con su dieta diaria respectiva que contiene AGI, CLON y opcionalmente, vitaminas B y/o antioxidantes durante un período prolongado ("base regular extendida"). Las ratas se exponen a un pulso de luz de intensidad y duración variables y se mide la respuesta pupilar. El experimento se lleva a cabo de manera que solo se pulsa un ojo y la respuesta del ojo pulsado se puede comparar con la del ojo no pulsado de cada rata. Se miden las respuestas pupilares de las ratas en los grupos que recibieron las dietas AGI/CLON y se comparan con el grupo de control que no recibió la dieta AGI y CLON. Los resultados mostrarán un rendimiento sustancialmente mejor entre las ratas que recibieron las dietas protectoras en comparación con las del grupo de control.

Un modelo experimental de desprendimiento de retina inducido en ratas mediante la inyección de ácido hialurónico en el espacio subretiniano se prueba en ratas al final de los experimentos de alimentación para la respuesta pupilar. Dicho modelo prueba el efecto protector de AGI y CLON sobre el deterioro del sistema visual inducido por lesiones. La prueba debería mostrar que las ratas alimentadas con dietas que contienen AGI/CLON sufrirán un desprendimiento menos extenso y menos apoptosis en el área afectada que el grupo de control. (Véase, por ejemplo, Vision Research 33 (4): 437-446 (marzo de 1993); véase también, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 44 (3): 1262-1267 (marzo de 2003).

Ejemplo 5

Experimentos con perros

Los perros envejecidos se utilizan y se dividen en grupos que reciben una dieta de control (completa) o una dieta con AGI, CLON y, opcionalmente, vitaminas B y/o antioxidantes añadidos.

Los perros se mantienen con las dietas durante un período prolongado y luego se les desafía con varias pruebas relacionadas con el deterioro visual. Los reflejos pupilares a la luz se miden siguiendo un pulso de luz de una manera similar pero no idéntica al Ejemplo 4. El reflejo pupilar a la luz (PLR) es un parámetro objetivo de la función del nervio óptico y de la retina. Se miden tanto las respuestas transitorias como las sostenidas. Las respuestas de los perros que recibieron las dietas con AGI y CLON adicionales deberían mejorar sustancialmente en relación con las de los perros alimentados con la dieta de control.

Pueden puntuarse pruebas adicionales, como la memoria visual de objetos o el seguimiento del movimiento de un objeto, para perros que reciben dietas diferentes. Los resultados deberían mostrar que los perros que reciben las dietas AGI/CLON tienen mejores respuestas a estos desafíos. Ver, por ejemplo, Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 48 (11): 5178-5183 (noviembre de 2007).

Ejemplo 6

Se realizan experimentos similares a los realizados en el Ejemplo 5 utilizando perros que tienen una propensión genética a los trastornos de la retina.

Los resultados de los ejemplos muestran que los compuestos de la invención son útiles para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal.

En la especificación, se han descrito realizaciones preferidas típicas de la invención. Aunque se emplean términos específicos, se utilizan únicamente en un sentido genérico y descriptivo y no con fines de limitación. El alcance de la invención se establece en las reivindicaciones. Obviamente, son posibles muchas modificaciones y variaciones de la invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, debe entenderse que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede poner en práctica de otra manera que la descrita específicamente.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal, en el que dicho uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) se administran al animal en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de tales componentes del sistema visual;

en el que CLON se selecciona del grupo que consiste en arginina, citrulina, ornitina, L-arginina y arginina alfacetoglutarato;

en el que el AGI comprende es uno o más de ALA, EPA, DPA, DHA u otro ácido graso n-3 de una fuente de aceite de pescado; en donde el componente del sistema visual comprende uno o más del quiasma óptico, el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, la radiación óptica, la corteza visual primaria de la cerebro (V1), la corteza preestriada (V2), tercer complejo visual, área visual V4, área visual V5, núcleo pretectal o núcleo superquiasmático.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el deterioro es causado por el envejecimiento normal en ausencia de una lesión o enfermedad identificable como una fuente sustancial del deterioro, o en la que el deterioro está causado por una lesión.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el animal es un ser humano o un animal de compañía, como un canino o un felino.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el AGI y el CLON se administran al animal en cantidades de aproximadamente 0,001 g/kg a aproximadamente 50 g/kg.

5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el AGI y el CLON se administran al animal diariamente.

6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además administrar junto al animal una o más vitaminas B en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro.

7. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además uno o más antioxidantes, en la que dichos antioxidantes se administran al animal en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro.

8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que los antioxidantes se administran en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 veces la cantidad diaria recomendada de antioxidantes.

9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que los antioxidantes incluyen uno o más de vitamina C, vitamina E, un tocoferol o compuesto de tocotrienol con actividad de vitamina E, zeaxantina, astaxantina, luteína o selenio.

10. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en la que las vitaminas B y los antioxidantes se administran en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro.

11. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición se formula como una composición de alimento para humanos, una composición de alimento para mascotas o un suplemento dietético.

12. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la composición alimenticia comprende además de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de proteína, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% de grasa, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% de contenido de cenizas, y tiene un contenido de humedad de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 20%.

13. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende uno o más agentes terapéuticos útiles, y en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal,

en el que el agente terapéutico es una o más de una formulación de vitamina del estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad (AREDS), un carotenoide macular, un compuesto inhibidor del receptor de VEGF o inhibidor de VEGF, un esteroide intravítreo, un análogo de esteroide, un inhibidor de la tirosina quinasa, un compuesto anti-angiogénesis o un inhibidor de la proteína quinasa C.

14. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el compuesto inhibidor de VEGF es un aptámero, un anticuerpo, un compuesto de ARNi, un bloqueador de receptores o un inhibidor de tirosina quinasa.

15. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el agente terapéutico es pegaptanib, verteporfina, bevacizumab, ranibizumab, VEGF Trap, acetato de anecortave, escualamina, Sirna-027, Gand5, ganciclovir, mesilato de ruboxistaurina o hialuronidasa, solo o en combinación.

16. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición es una composición farmacéutica o nutracéutica.

17. AGI y CLON para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de al menos un componente del sistema visual de un animal, como p. ej., un humano;

en el que CLON se selecciona del grupo que consiste en arginina, citrulina, ornitina, L-arginina y arginina alfacetoglutarato;

en el que el AGI comprende uno o más de ALA, EPA, DPA, DHA u otro ácido graso n-3 de una fuente de aceite de pescado;

en el que el componente del sistema visual comprende uno o más del quiasma óptico, el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, la radiación óptica, la corteza visual primaria del cerebro (V1), la corteza preestriada (V2), tercer complejo visual, área visual V4, área visual V5, núcleo pretectal o núcleo superquiasmático.

18. AGI y CLON para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el deterioro es causado por el envejecimiento normal en ausencia de una lesión o enfermedad identificable como una fuente sustancial del deterioro, o en el que el deterioro está causado por una lesión.

19. Uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más suplementos que pueden ser metabolizados por el animal para producir compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) para su uso en el tratamiento, reducción o prevención del deterioro de al menos un componente del sistema visual de un animal, en el que dichos uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más suplementos que pueden ser metabolizados por el animal para producir compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) se administran en una cantidad eficaz para tratar, reducir o prevenir el deterioro de uno o más componentes del sistema visual de un animal,

en el que el suplemento es citrulina u ornitina;

en el que el a Gi comprende uno o más de ALA, EPA, DPA, DHA u otro ácido graso n-3 de una fuente de aceite de pescado; en donde el componente del sistema visual comprende uno o más del quiasma óptico, el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral (NGL) y/o tejidos relacionados del tálamo, el colículo superior, la radiación óptica, la corteza visual primaria del cerebro (V1), la corteza preestriada (V2), tercer complejo visual, área visual V4, área visual V5, núcleo pretectal o núcleo superquiasmático.

20. Uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más suplementos que pueden ser metabolizados por el animal para producir compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, donde los AGI se administran en una composición y la composición comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% de AGI.

21. Uno o más ácidos grasos insaturados (AGI) y uno o más suplementos que pueden ser metabolizados por el animal para producir compuestos liberadores de óxido nítrico (CLON) para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, donde los AGI se administran en un suplemento y los AGI comprenden de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 20% del suplemento.