CN103347406B - 使用β-羟基-β-甲基丁酸盐改善脑部发育和认知功能的方法 - Google Patents
使用β-羟基-β-甲基丁酸盐改善脑部发育和认知功能的方法 Download PDFInfo
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Abstract
公开了用于增强个体(诸如年长成人)中神经功能的方法。所述方法包括向个体施用包含HMB的营养组合物。所述营养组合物为患有认知功能衰退、认知缺损和神经功能障碍(通常由与神经变性疾病相关的认知疾病所导致)的个体或可能处于患有上述疾病的风险中的个体提供了益处。
Description
发明领域
本公开涉及通过施用包含β-羟基-β-甲基丁酸盐(HMB)的营养产品来增强成人和年长成人神经发育和认知功能的所选方法。
发明背景
制造的包含营养成分的靶标选择的营养液和营养粉是众所周知且广泛可获得的，其中的一些可以提供唯一营养来源，而其它可以提供补充来源。这些营养品包括可以用水或其它水性液体重构(reconstitue)的粉末，以及即饮(ready to drink)营养液，诸如基于乳或蛋白的乳液或非乳化的液体。当与所选的营养成分配制时，这些营养液特别有用。
一种这样的营养成分是β-羟基-β-甲基丁酸盐(HMB)。HMB是天然存在的亮氨酸的氨基酸代谢物，亮氨酸已知用于多种营养产品和补充剂中。HMB已知用于这种产品中以在所选个体中帮助建立或保持健康的肌肉质量和强度。
当配制成口服营养产品，其中产品可以包括片剂、胶囊、可重构的粉末(reconstitutable powder)、营养液和乳液时，HMB钙是HMB的常用形式。这些包含HMB的产品中的一些含有另外的营养素诸如脂肪、碳水化合物、蛋白、维生素、矿物质等。
近来，对于设计和销售所谓的“聪明制剂（smart formulations）”(包括专门针对脑部健康和营养设计的营养产品)存在增加的兴趣。许多这些产品是针对改善认知和预防痴呆和相关认知功能衰退病症和疾病而专门设计的。迄今为止，这些制剂和产品取得的成功有限。
因此，存在对于容易且有效地总体改善认知，且特别地治疗认知功能衰退、认知缺损和认知疾病的组合物和方法的需要。此外，不论总体健康和身体状态如何，如果组合物和方法可以为广泛个体(且尤其是年长成人)所使用，那么将是有利的。
发明概述
本公开涉及在个体(且尤其是年长成人)中改善认知功能和/或预防/治疗/减轻认知功能衰退、认知缺损和认知疾病的方法。所述方法包括向个体施用有效量的HMB。
一个实施方案涉及改善年长成人的认知的方法。所述方法包括向年长成人施用包括有效改善年长成人认知的量的HMB的组合物。
另一个实施方案涉及用于治疗年长成人中与神经变性疾病相关的认知疾病的方法。所述方法包括向年长成人施用包括有效治疗年长成人认知疾病的量的HMB的组合物。所述神经变性疾病可以包括例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、亨延顿舞蹈病(Huntington's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、中风和精神分裂症。
另一个实施方案涉及改善幼童(toddler)、儿童或青少年认知功能的方法。所述方法包括向幼童、儿童或青少年施用包括有效改善幼童、儿童或青少年认知功能的量的HMB的组合物。
本文描述的方法可以对个体脑部和神经组织提供保护且可以保护脑部和神经组织免于衰退，从而预防和/或治疗与神经变性疾病相关的认知疾病（特别是在年长成人中）。此外，施用包括HMB的营养产品可以通过对脑部提供神经保护来增强神经功能。
营养组合物和补充剂中使用的其它组分可以与HMB一起包括在内。例如，在一个或多个实施方案中，组合物可以包括蛋白、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质中的至少一种。
附图概述
图1为描述大鼠1的脑部微透析液中HMB的时程浓度的图，如实施例11中所评估的。
图2为描述大鼠2的脑部微透析液中HMB的时程浓度的图，如实施例11中所评估的。
图3A为描述HMB对Neuro 2A细胞中mTOR磷酸化状态的作用的图，如实施例12中所评估的。
图3B为描述HMB对Neuro 2A细胞中ERK1/2磷酸化状态的作用的图，如实施例12中所评估的。
图3 C为描述HMB对Neuro 2A细胞中Akt磷酸化状态的作用的图，如实施例12中所评估的。
图4为描述HMB对Neuro 2A细胞中蛋白合成速率的作用的图，如实施例12中所评估的。
图5A-5D为描述在不同抑制剂不存在或存在的情况下HMB对Neuro 2A细胞中MEF2转录因子表达的作用的图，如实施例12中所评估的。
图6为描述HMB对Neuro 2A细胞的增殖和存活力的作用的图，如实施例12中所评估的。
图7为描述强迫游泳测试中如通过不动潜伏期所测量的HMB的抗抑郁作用的图，如实施例13中所评估的。
发明详述
本公开的方法涉及利用含HMB的组合物来改善认知功能和减轻认知功能衰退、认知缺损和认知疾病的方法（尤其是在年长成人中）。下文详细描述本公开的方法的这些和其它基本的或任选的元素或限制。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“年长成人”是指年龄至少45岁、包括年龄至少50岁、包括年龄至少55岁、包括年龄至少60岁、包括年龄至少65岁、包括年龄至少70岁、包括年龄至少75岁、包括年龄至少80岁或更大且还包括年龄约45岁至年龄约80岁、进一步包括年龄约55岁至年龄约80岁的个体。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“HMB钙”是指β-羟基-β-甲基丁酸盐(也被称为β-羟基-甲基丁酸、β-羟基异戊酸、或HMB)的钙盐，其最通常是一水合物的形式。除非另外规定，如本文中使用的用于表征HMB钙的所有重量、百分比、和浓度是基于HMB钙一水合物的重量。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“喷雾干燥粉末”是指营养粉，其中大多数组分(包括HMB)已经在制造期间经均质化且随后进行喷雾干燥过程。其它成分可以通过干式掺合(dryblending)添加至喷雾干燥粉末中，只要至少HMB已经先前进行均质化并喷雾干燥即可。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“脂肪”和“油”互换用于指来源于植物或动物或者从植物或动物加工的脂质物质。这些术语也包括合成脂质物质，只要这种合成物质适合于经口施用于人。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“储存稳定的”是指在被包装且然后在18-24oC储存至少3个月(包括约6个月至约24个月，且也包括约12个月至约18个月)后保持商业稳定的营养液。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“神经功能”是指脑和神经元组织支持和维持认知能力(例如学习和记忆)的功能。相比之下，除非另外规定，如本文中所使用的术语“神经功能障碍”是指记忆或认知功能降低。例如，学习能力或回忆信息的能力降低被视为神经功能障碍。在一些实施方案中，神经功能障碍可以是衰老或神经变性疾病的结果。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“神经保护”是指保护现有神经元和神经组织免于细胞凋亡或变性；保护现有神经元和神经组织对抗物理损伤；和刺激神经元再生。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“认知”是指参与获得知识和理解的心理过程，包括思考、认知、记忆、判断和问题解决。“认知”包括脑部的高水平功能且涵盖语言、想象、感知和计划。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“营养组合物”或“营养产品”是指营养液和营养粉，其后者可以被重构形成营养液，所有这些均包含HMB和脂肪、蛋白和碳水化合物中的一种或多种且适合于人口服食用。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“营养液”是指呈即饮液体形式的营养产品，以及是指通过在使用前重构本文描述的营养粉所制备的营养液。
除非另外规定，如本文中所使用的术语“基本上澄清的液体”是指基本上不含脂肪的营养液；即，除了原材料固有的脂肪或以低浓度添加以帮助制造液体的脂肪以外，所述液体不含添加的脂肪。在此上下文中，术语“不含脂肪”意味着，以营养液的重量计，所述液体一般含有小于1.0 %、更一般小于0.5 %，且更一般小于0.1 %、包括0 %的脂肪。这些基本上澄清的营养液在约1至约25℃是可流动或可饮用的液体。
除非另外规定，如本文中所使用的所有百分比、份数和比率均以总组合物的重量计。除非另外规定，所有这种重量当其涉及所列成分时是基于活性水平，因此不包括可以包括于商购物质中的溶剂或副产物。
除非另外规定或所提及的上下文相反地明确暗示，所有对本公开的单数特征或限制的提及均应当包括相应的复数特征或限制，反之亦然。
除非另外规定或提及组合的上下文相反地明确暗示，如本文中所使用的方法或过程步骤的所有组合均可以任何顺序进行。
本公开的营养组合物的各种实施方案也可以基本上不含本文描述的任何任选的或选择的基本成分或特征，条件为剩余的营养产品仍含有如本文描述的所有所需成分或特征。在该上下文中且除非另外规定，术语“基本上不含”意味着以重量计，所选择的营养产品含有小于功能量的任选成分，一般小于1%，包括小于0.5%，包括小于0.1%，且也包括0%的这种任选的或选择的基本成分。
本文描述的营养组合物和方法可以包含如本文描述的组合物和方法的基本要素以及本文描述或另外用于营养产品应用中的任何其它或任选的要素，由其组成，或基本上由其组成。
产品形式
可用于本公开的方法中的包括HMB的组合物可以任何已知或另外适用于口服或肠胃外施用的产品形式配制。口服产品形式通常是优选的，且包括适用于本文用途的任何固体、液体或粉末制剂，条件为这种制剂允许安全且有效地口服递送来自所选产品形式的基本成分和其它所选成分。
适用于本文用途的固体营养产品形式的非限制性实例包括零食和代餐产品，包括配制成下列的那些：棒、条、饼干或面包或蛋糕或其它烘焙商品、冷冻液体、糖果、早餐谷类食品、粉末或粒状固体或其它颗粒、零食脆片或咬片、冷冻或蒸煮主食(frozen or retorted entrees)等。
适用于本文用途的液体产品形式的非限制性实例包括零食和代餐产品、热饮或冷饮、碳酸或非碳酸饮料、果汁或其它酸化饮料、基于乳或大豆的饮料、混合饮料(shakes)、咖啡、茶、肠道喂养组合物等。这些液体组合物最通常配制成混悬液或乳液，但也可以任何其它适合的形式配制，诸如澄清的液体、基本上澄清的液体、溶液、液体凝胶等。
适合的口服产品形式的其它非限制性实例包括半固体或半液体组合物(例如布丁、凝胶)以及更多常规产品形式(诸如胶囊、片剂、小胶囊、丸剂等)。为靶标使用者提供有效量的HMB的组合物的量可以包含于一个或多个单独的剂型中(例如可以每天单个或多个剂量施用的一个片剂或多个片剂)。
对于产品形式(诸如锭剂、片剂(例如可咀嚼片剂、包衣片剂等)、糊剂或凝胶)，以产品形式的重量计，氨基酸掺合物可以配制的浓度范围最通常为约5%至约50%、包括约15%至约33%，且还包括约15%至约25%，其都可与赋形剂或其它成分(诸如碳水化合物、酸化剂、调味剂和着色剂)组合。
包括HMB的组合物可以与足够种类和量的营养素一起配制，以提供单一、主要或补充营养源，或提供用于患有特定疾病或病症的个体或具有目标营养益处的专门营养产品。
β-羟基-β-甲基丁酸盐(HMB)
用于本公开的方法中的组合物包含HMB，其意味着所述组合物通过添加HMB（最通常以钙一水合物的形式）来配制或以其它方式制备以在最终产品中含有钙和HMB。HMB的任何来源都适用于本文，条件为最终产品含有HMB，尽管这种来源优选为HMB钙，且最通常在配制过程中按原状加至所述组合物中。
如本文中所使用的术语“添加的HMB钙”是指HMB的钙盐，最通常以HMB的钙盐一水合物的形式，其作为添加至所述营养产品中的HMB来源。
尽管HMB钙一水合物是用于本文用途的优选的HMB来源，但是其它合适的来源可以包括游离酸、盐、无水盐、酯、内酯形式、或另外从所述营养产品中提供可生物利用形式的HMB的其它产品形式的HMB。用于本文用途的HMB的合适的盐的非限定性实例包括水合的或无水的HMB的钠盐、钾盐、镁盐、铬盐、钙盐或其它无毒的盐形式。HMB钙一水合物是优选的，且可商购自Salt Lake City, Utah的Technical Sourcing International (TSI) 。
适用于所述方法中使用的营养液组合物中的HMB浓度的范围，以营养液组合物的重量计，可以为最高达10%，包括约0.01%至10%、且还包括约0.1%至约5.0%、且还包括约0.5%至约2.0%、且还包括约0.4%至约1.5%。在一个特定实施方案中，以营养液组合物的重量计，HMB以约0.67%的量存在于营养液组合物中。
适用于所述方法中使用的营养固体组合物中的HMB浓度的范围，以营养固体组合物的重量计，可以为最高达10%，包括约0.01%至10%、且还包括约0.1%至约7.0%、且还包括约1.0%至约5.0%、且还包括约1.0%至约4.0%。在一个特定实施方案中，以营养固体组合物的重量计，HMB以约3.2%的量存在于营养固体中。
如本文描述向个体施用的营养组合物可以提供约0.1至约10克/天的HMB，包括约0.1至约5.0克/天的HMB。相应地，营养组合物每次食用可以提供约0.5至约2.5克、包括约1.0至约1.7克、包括约1.5克的HMB，其中一次食用可以是约240ml即食营养液或约240ml重构的营养固体。在一个特定实施方案中，HMB以约1.58克/每240ml的水平提供。可以对个体施用每天一次食用、每天两次食用、每天三次食用或每天四次食用或更多次食用，以从营养组合物中接受所需量的HMB。
大量营养素
如本文中所公开的适用于所述方法的包括HMB的组合物除都包含如本文描述的HMB以外，可以进一步包含一种或多种其它大量营养素，包括脂肪来源、碳水化合物来源和蛋白来源。
任选的大量营养素与其它必需或添加成分组合可以提供每次食用或每剂量最多达1000 kcal的能量、包括每次食用或每剂量约25 kcal至约900 kcal、还包括约75 kcal至约700 kcal、还包括约100 kcal至约500 kcal、还包括约150 kcal至约400 kcal且还包括约200 kcal至约300 kcal的能量(最合适作为单一、未分份的食用或剂量)。
很多不同来源和类型的蛋白、液体和碳水化合物是已知的，并且可以用于本文描述的包含HMB的组合物，条件为所选择的营养素对于口服施用是安全且有效的，并且与必需成分以及其它添加的成分是相容的。
适用于组合物中的碳水化合物可以是简单碳水化合物、复合碳水化合物、或其变体或组合。合适的碳水化合物的非限制性实例包括水解或变性淀粉或玉米淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、来源于稻米的碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆、不可消化的低聚糖(例如低聚果糖)、可溶或不可溶纤维、蜂蜜、糖醇(例如麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇)、及其组合。
除如本文描述的HMB组分以外，适用于组合物中的蛋白包括水解、部分水解或非水解的蛋白或蛋白来源，且可以来源于任何已知或另外合适的来源，诸如乳(例如酪蛋白、乳清)、动物(例如肉类、鱼类)、谷类(例如稻米、玉米)、植物(例如大豆)或其组合。
适用于组合物中的脂肪包括椰子油、分馏椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、MCT油(中链甘油三酯)、葵花籽油、高油酸葵花籽油、棕榈和棕榈仁油、棕榈油精、芥花籽油、海相油、棉籽油及其组合。
在本公开的组合物中的脂肪、蛋白和碳水化合物的浓度或量可以根据具体产品形式(例如，固体、液体、粉末)以及各种其它制剂和目标饮食需求而有显著改变。这些大量营养素最通常在下表中描述的任何卡路里范围(实施方案 A-D)内配制。
任选成分
包含HMB的营养组合物可以进一步包含其它任选成分，其可以改变产品的物理、营养、化学、愉悦或加工特性或当用于目标群体中时充当药物或额外营养组分。许多这种任选成分是已知的或另外适合用于其它营养组合物中，且也可以用于本文描述的营养组合物中，条件为这种任选成分对于经口施用是安全且有效的且与所选产品形式中的基本成分和其它成分相容。
这种任选成分的非限制性实例包括防腐剂、抗氧化剂、乳化剂、缓冲剂、低聚果糖、吡啶甲酸铬、药物活性剂、如本文描述的其它营养素、着色剂、调味剂、增稠剂和稳定剂等。
组合物可以进一步包含维生素或相关营养素，其非限制性实例包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、硫胺素、核黄素、维生素B6、维生素B12、类胡萝卜素、烟酸、叶酸、泛酸、生物素、维生素C、胆碱、肌醇、其盐和衍生物，及其组合。
所述组合物可以进一步包含矿物质，其非限制性实例包括磷、镁、钙、铁、锌、锰、铜、钠、钾、钼、铬、硒、氯化物及其组合。
所述组合物还可以包括一种或多种调味剂或掩蔽剂。合适的调味剂或掩蔽剂包括天然的和人造的甜味剂、钠源诸如氯化钠、和水胶体诸如瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、吉兰糖胶、阿拉伯树胶及其组合。
制造方法
含有HMB的营养液组合物可以通过任何已知的或在其它方面适合的制备营养液(包括乳液诸如基于乳的营养乳液)的方法来生产。
在一种适合的制造方法中，使用下述制备营养液：至少三种单独的浆料，包括脂肪包蛋白(protein-in-fat (PIF))浆料、碳水化合物-矿物质(CHO-MIN)浆料、和水包蛋白(protein-in-water (PIW))浆料。PIF浆料通过加热和混合所选的油(例如芥花籽油、玉米油等)，随后在持续加热和搅拌条件下添加乳化剂(例如卵磷脂)、脂溶性维生素和一部分总蛋白(例如乳蛋白浓缩物等)来形成。CHO-MIN浆料通过在加热搅拌条件下将以下物质添加至水中来形成：矿物质(例如柠檬酸钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钠等)、痕量和超痕量矿物质(TM/UTM预混物)、增稠剂或助悬剂(例如微晶粉末纤维素(Avicel)、胶凝糖(gellan)、角叉菜胶)和HMB。获得的CHO-MIN浆料在持续加热和搅拌条件下保持10分钟，随后添加其它矿物质(例如氯化钾、碳酸镁、碘化钾等)和/或碳水化合物(例如低聚果糖、蔗糖、玉米糖浆等)。随后PIW浆料通过在加热和搅拌条件下将剩余蛋白(例如酪蛋白酸钠、大豆蛋白浓缩物等)混合至水中来形成。
随后将获得的浆料在加热搅拌条件下掺合在一起并将pH调整至所需范围，一般为6.6-7.0，随后对组合物进行高温短时(HTST)加工，在此期间将组合物热处理、乳化和均质化，随后使其冷却。添加水溶性维生素和抗坏血酸，必要时将pH再次调整至所需范围，添加调味剂，并添加水以达成所需总固体水平。随后将组合物无菌包装以形成无菌包装营养乳液，或添加组合物至蒸煮稳定的容器内并且随后经受蒸煮灭菌以形成蒸煮灭菌的营养乳液。
在不脱离本公开的精神和范围的情况下，营养乳液的制造方法可以以本文描述的那些以外的方法进行。因此，本实施方案被认为在各个方面是示例性的而非限制性的，并且所有的改变和等效方案也在本公开的描述范围内。
该营养固体，诸如喷雾干燥营养粉，可以通过适用于制备和配制喷雾干燥营养粉的已知的或另外有效的技术的任何集合来制备。
该喷雾干燥步骤可以同样包括已知的或另外适用于生产营养粉的任何喷雾干燥技术。许多不同的喷雾干燥方法和技术是已知用于营养领域的，其全部适用于本文的喷雾干燥营养粉的制造中。
一种制备喷雾干燥的营养粉的方法包括形成和均质化包含HMB和任选的蛋白、碳水化合物和脂肪的水性浆料或液体，和随后将所述浆料或液体喷雾干燥以产生喷雾干燥的营养粉。所述方法可以进一步包括喷雾干燥、干式混合或以其它方式向喷雾干燥的营养粉中添加其它营养成分(包括本文描述的成分中的任何一种或多种)的步骤。
该制造方法优选使用HMB钙(其最通常以HMB钙一水合物配制)作为所述方法中使用的HMB来源来配制。
使用方法
如本文描述的包括HMB的组合物尤其可以向个体(通常包括成人、年长成人、幼童、儿童和青少年)施用以总体改善认知或治疗特定认知疾病或病症(诸如年长成人中与神经变性疾病相关的认知疾病)。个体一般可以是健康的或可以患有(或处于患有的风险中)认知功能衰退、认知缺损(包括轻度认知缺损(MCI))、记忆力衰退、一般回忆问题、认知病症或神经变性疾病(诸如阿尔茨海默病、亨延顿舞蹈病、帕金森病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、中风和精神分裂症)。具体对于幼童、儿童和青少年而言，含有HMB的组合物可以改善总体认知功能和脑部发育。
含有HMB的营养组合物增强个体(包括可以从增强的神经功能显著受益的年长成人，因为神经功能一般随年龄增长而降低)的神经功能。具体而言，患有神经功能障碍的年长成人尤其可以受益于含有HMB的组合物。
在特定实施方案中，接受含有HMB的组合物的个体可以是患有认知病症或处于发展成认知病症的风险中或处于发展成认知功能衰退或认知缺损(包括MCI)的风险中的年长成人。处于发展成认知功能衰退或认知病症或缺损的“风险”中的个体包括具有称为APOE-e4的特定基因形式、患有高血压、糖尿病、抑郁、高血压、胆固醇升高的个体和/或具有因年龄所导致的认知功能衰退、认知缺损和/或认知病症/疾病的家族史的个体。
利用含有HMB的组合物的本文描述的方法进一步涉及在施用这种组合物后(最通常在约1个月至约10年、包括约1个月至约1年且进一步包括约1个月至约6个月的延长期间内每天使用之后)向个体提供下述一种或多种：(1)支持且维持成人和年长成人的神经功能；(2)增强成人和年长成人的神经功能；(3)对成人和年长成人的神经保护；(4)预防/治疗成人和年长成人中与神经变性疾病相关的认知疾病；(5)预防/治疗成人和年长成人中的认知功能衰退或认知缺损；和(6)改善幼童、儿童和青少年的认知能力。在一个实施方案中，每天施用含有HMB的组合物达至少1年期间。
营养产品可以根据需要经口施用以提供所需营养水平，最通常以每日一次至两次食用的形式、以每日一次或两次或更多次分份剂量的形式，例如食用份量范围一般为约100至约300 ml，包括约150至约250 ml，且包括约190 ml至约240 ml。
实施例
以下实施例说明了本公开的含有HMB的营养组合物和方法的特定实施方案和或特征。所述实施例仅出于说明的目的而给出且不应理解为限制本公开，因为其可能存在许多不背离本公开的精神和范围的变化。除非另外规定，所有实施例的量均为基于组合物的总重量的重量百分比。
实施例的含有HMB的组合物是根据营养工业中众所周知用于制备营养乳液和喷雾干燥的营养粉的制造方法所制备的营养产品。
实施例1-5
实施例1-5说明适用于本公开方法中的喷雾干燥的含有HMB的营养粉，其成分列于下表中。这些产品通过喷雾干燥方法以分开批次制备，且在使用前用水重构至所需目标成分浓度。除非另外规定，所有成分的量以每1000千克批次产品的千克数列出。
实施例6-10
实施例6-10说明本公开的含有HMB的营养乳液实施方案，其成分列于下表中。除非另外规定，所有量以每1000千克批次产物的千克数列出。
实施例11
在本实施例中，在经口施用HMB之后分析脑间质液中HMB的出现和其随时间推移的浓度。
首先，将重400-500 g的Sprague-Dawley大鼠(Charles River, France)在恒定室温(22±2℃)和45-55%湿度的笼中按照定期12小时光/暗时间表圈养。食物和水可随意获得。涉及动物和其护理的程序依照符合关于实验动物护理和使用的国家法律和EC政策(RD 2101-2005, 86/609/CEE)的制度准则进行。
导管以大鼠的立体定位图中所述的坐标脑功能区定位地插入各麻醉大鼠的海马区内。允许大鼠从手术恢复至少3天。在实验的第一天，将脑部微透析探针(MD-2204，BR-4，4mm膜，从BASi，West Lafayette，Indiana获得)插入各大鼠的导管内。用林格氏溶液(aCFS Harvard apparatus，#597316)以2 μl/min的恒定速率灌注探针。大鼠留置在具有相对自由运动的空间的笼中。每隔二十分钟自动收集透析液样品。在实验开始后100 min通过管饲法给予大剂量的HMB(250mg/kg体重)且继续取样另一个160-220 min。
使用UPLC-MS测量HMB。具体而言，将aCSF中30-40 μl的样品通过0.2 μm尼龙滤器微过滤，用等量水稀释，且随后注入UPLC-TQD(Acuity-TQD系统，从Waters Corporation, Milford, Massachusetts获得)中。使用BEH Hillic柱1.7 μm；2.1x150 mm、使用由H2O:MeCN 0.1%甲酸组成的梯度分析HMB。质谱仪设定为离子模式ES+。
在不同天分析两只大鼠。在第5级分时给予管饲。如图1中所示，施用后40分钟大鼠1脑部中出现HMB(第7级分)，且随后急剧增加。采集级分，直至管饲后超过2.5小时。此时，HMB浓度水平还没有降低。所测量的HMB的最大浓度为10.5 ppm。
图2显示大鼠2的结果。这次，级分采集持续更长期间以检测HMB浓度降低。大鼠2的脑部微透析液中的HMB的时程浓度遵循与大鼠1类似的模式。其在第7级分中第一次检测到且在施用后2小时20分钟内急剧增加(第12-13级分)，其中达到最大浓度(大于4 ppm)。其后HMB浓度水平降低，尽管在实验结束时(管饲后超过3.5 h)，其尚未达到基础水平。
根据所述结果，经口施用的HMB出现在脑间质液中，其意味着HMB虽然具有相对亲水特性，但其仍然能够穿过大鼠微透析实验模型中的血脑屏障。
实施例12
在本实施例中，分析HMB对神经细胞(Neuro 2A)中与蛋白合成和细胞增殖有关的信号传递级联的调节的作用。具体而言，分析了HMB作为营养组分诱导神经元发育和可塑性和赋予神经保护的作用。
神经元发育和突触传递是受细胞外和细胞内条件改变影响的可塑过程。蛋白激酶对这些现象的调节至关重要，且其中数种(例如有丝分裂原活化蛋白激酶(ERK)、磷酸肌醇-3’激酶/AKT(PI3K/AKT)和钙/钙调蛋白依赖性激酶(CaMK))在神经元发育和突触可塑性中具有公认作用。近来，对于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)已经有越来越多的关注。实际上，mTOR作为神经元发育的不同阶段的调节子以及在轴突导向、树突棘形态发生和长期突触可塑性的数种形式中具有至关重要的作用。
肌细胞增强因子2(MEF2)也在神经元存活中起重要作用。调节MEF2在神经元存活中的活性的途径包括激素/因子或膜去极化刺激后的p38 MAPK (ERK)和PI3-AKT磷酸化。此外，在神经变性疾病中，MEF2降解或mTOR途径的抑制强烈诱导巨自噬，引起神经元死亡。尽管mTOR调节MEF2的机制未知，但是数个观察结果已经指出，通过mTORC2和AKT/PKB的组合的信号传递对于MEF2触发的神经元存活机制可能是需要的。
对于本实施例中的转染实验，使用在Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(DMEM)中生长的80-90%汇合的Neuro-2A细胞。将细胞暴露于质粒pGL3-4xMEF达5小时，所述质粒pGL3-4xMEF在编码萤火虫荧光素酶的DNA序列之前含有MEF2D结合DNA序列的4个串联拷贝。将效应子添加至培养基中达18 h并测定荧光素酶活性。为了研究信号传递因子的抑制，将磷脂酰基-肌醇3激酶(LY294002)、ERK 1/2 (PD98059)和mTORC1活化(雷帕霉素)的抑制剂添加至细胞中。
通过测量细胞蛋白库中[3H]-酪氨酸的并入来测定HMB对Neuro-2A细胞中蛋白合成速率的作用。通过蛋白质印迹测定mTOR和上调/下调蛋白激酶(Akt、ERK 1/2)的磷酸化状态。细胞增殖/存活力用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2, 5-二苯基四唑鎓溴化物)比色测定来测定。
数据以平均值 ± SEM表示。使用Student t-检验来分析结果。
图3A-3C显示HMB对Neuro 2A细胞中mTOR和上游调节子的磷酸化的作用。在上述细胞培养条件下，HMB产生mTOR磷酸化的显著增加(图3A)。此外，HMB增强了该细胞系中Akt(图3C)和ERK 1/2(图3B)的磷酸化状态，其为哺乳动物细胞中mTOR信号传递途径的两种主要上游调节子。此外，HMB诱导的更高mTOR活化促进蛋白合成增加(20%， HMB相比于对照，图4)。
图5A显示HMB对Neuro2A中MEF2转录因子的表达的作用。用HMB补充培养基产生MEF2依赖性转录荧光素酶活性的显著增加。LY294002、PD98059和雷帕霉素抑制剂对MEF2转录因子的作用也显示于图5B-5D中。LY294002或PD98059完全阻断HMB介导的MEF2的增加。然而，雷帕霉素对HMB诱导的MEF2表达没有影响。LY294002和PD98059在mTOR的上游起作用以阻断表达。其抑制大部分(如果不是全部)的mTOR活性。相比之下，雷帕霉素变构地影响mTOR底物相互作用且仅选择性地阻断mTOR活性的子集(由mTORCl复合物介导的那些活性，而不是由mTORC2介导的其它活性)。这与以下发现一致：雷帕霉素不阻碍PI3/AKT活化靶向的神经元存活、树突生长和复杂性或动作电位。上述数据显示Ras/ERK和PI3/AKT途径对于HMB介导的MEF2活性可能都是需要的，从而将MEF2作为Ras/ERK和PI3/AKT途径的下游效应子。
图6显示HMB对神经元增殖和存活力的作用。如图6中所示，HMB刺激神经元增殖和存活力。
本实施例的数据(使用Neuro 2A细胞)显示HMB充当能够调节关键信号传递途径如调节关键基础细胞过程(诸如蛋白合成和增殖)的mTOR-raptor/rictor-MEF2的效应子。相应地，HMB可以通过调节神经元信号传递途径而有助于神经系统发育以及神经变性疾病的控制。
实施例13
在本实施例中，分析HMB对大鼠焦虑/抑郁行为的作用。
本实施例基于Porsolt等人1978年描述的抑郁强迫游泳测试(FST)。为了开始实验，将大鼠个别地置于含有30cm 25℃水的直立圆筒(高度：40 cm；直径：21.5 cm)内达15分钟(即“预游泳”)。在该预游泳期之后，移出大鼠且允许其在加热的外罩中干燥，然后返回其笼中。随后大鼠经口施用250 mg/kg体重或500 mg/kg体重的HMB的剂量。
24小时后，使大鼠接受测试游泳，其中将大鼠再次置于圆筒中达5分钟且评估不动和逃避行为的总持续时间。对测试游泳进行录像且随后评估不动潜伏期，其为没有观察到移动和大鼠处于“木桩”状态(即头向上、尾向下、前腿轻微弯曲且后腿指向下)的点。在测试游泳前4小时和1小时，大鼠经口施用250 mg/kg体重或500 mg/kg体重的HMB的其各自剂量。
如图7中所示，更高剂量的HMB延长不动潜伏期(P=0.07)。该数据表明施用HMB具有抗抑郁样作用。
Claims (13)
1.β-羟基-β-甲基丁酸盐在制备用于改善年长成人的认知的药物中的用途。
2.β-羟基-β-甲基丁酸盐在制备用于治疗年长成人中与神经变性疾病相关的认知疾病的药物中的用途。
3.β-羟基-β-甲基丁酸盐在制备用于改善幼童或青少年的认知功能的药物中的用途。
4.β-羟基-β-甲基丁酸盐在制备用于改善儿童的认知功能的药物中的用途。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中每天施用所述β-羟基-β-甲基丁酸盐。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述β-羟基-β-甲基丁酸盐以0.1 g/天至10 g/天的剂量施用。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述β-羟基-β-甲基丁酸盐以0.1 g/天至5g/天的剂量施用。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述β-羟基-β-甲基丁酸盐施用达至少一年的期间。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述β-羟基-β-甲基丁酸盐呈选自以下的形式：营养粉、营养乳液和澄清液体。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述年长成人患有认知功能衰退。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述年长成人患有神经功能障碍。
12.权利要求2所述的用途，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、亨延顿舞蹈病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、中风和精神分裂症。
13.权利要求2所述的用途，其中所述神经变性疾病为痴呆。
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