CN105682654A - 用于改善认知功能的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于在受试者中改善认知表现的组合物，其包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源的组合。所述组合物可改善与年龄相关性认知衰退或神经退行性疾病所致认知衰退相关的认知损害和/或脑功能障碍。所述组合物还可有效地改善记忆获得、记忆保持和唤起。
Description
相关申请案的交叉引用
本申请要求保护2013年10月14日提交的欧洲申请第13382406.0号的优先权和权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及用于在个体中改善认知表现和/或记忆(包括记忆获得和记忆保持及唤起)以及减少脑功能障碍和认知衰退的组合物，并且涉及向受试者施用所述组合物的方法。具体而言，所述组合物包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源。
发明背景
包含靶向选择营养成分的营养粉和营养液是众所周知的并且来源广泛，其中一些可提供完整的营养来源而其它的可提供补充来源。这些营养物包括可用水或另一种含水液体重构的粉末，以及即饮型营养液如基于乳或蛋白质的乳液或非乳化液。这些营养液在用所选营养成分配制时尤其有用。
估计400万至500万美国人，其中约15％为65岁以上的老年人，有某种形式和程度的认知失误。认知失误，包括认知功能(例如，学习、思考、记忆)障碍和丧失，常常伴随中枢神经系统(“CNS”)病症或病状，包括神经退行性疾病一起发生。认知功能障碍可引起社会和/或职业功能的重大损害，其可妨碍个体进行日常生活活动的能力并且大大地影响个体生活的自主性和质量。
因此，近来对设计和销售所谓的“聪明制剂("smartformulation")(包括专为脑部健康和营养设计的营养产品)的兴趣日益增加。这些产品中的许多是专门设计用于改善认知并预防神经退行性疾病和相关认知衰退。迄今为止，这些制剂和产品取得的成功有限。
因此，需要用于增强认知表现，并且特别是，有助于学习和记忆过程的记忆获得和记忆唤起的组合物和方法。如果此类组合物和方法也可以改善如由于年龄相关性认知衰退或由于神经退行性疾病所致的认知损害和/或脑功能障碍，则将是有益的。
另一方面，U.S.2006/269535公开了一种减肥组合物，其具有0.2g碳酸氢钠、0.2g碳酸氢钾、0.13g镁(31％，呈柠檬酸盐)、0.33g柠檬酸、0.15g5-HTP(来自于单叶加纳籽(Griffoniasimplicifolia))(其为色氨酸衍生物)、0.05g胆碱(呈酒石酸氢盐)和0.1g乳蛋白浓缩物。
美国公开第2004/0001899号公开了一种降低对多发性硬化的易感性并预防多发性硬化复发的两阶段法。第一阶段持续45天至6个月并且包括施用L-苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、卵磷脂、胆碱、樱草油、B族维生素、β-胡萝卜素、维生素C、钙和镁。第二阶段包括施用卵磷脂、樱草油和胆碱，以及B12、烟酸、叶酸、β-胡萝卜素、维生素C、钙和镁。
U.S.3,579,423公开了一种粉末状营养组合物，其包含(a)多种氨基酸，包括色氨酸；(b)多种水溶性无机盐，包括镁；(c)多种水溶性维生素源，包括胆碱盐；(d)碳水化合物源；和(e)酸性缓冲剂，其量能够在所述组合物溶于纯净水中并高压灭菌时将组合物的pH维持在约3.5至约5.0。
EP13382406公开了一种用于治疗大鼠伤口的溶液或凝胶组合物。该组合物可每天使用一次或三次并且包含14.9％氯化胆碱、3.84％L-色氨酸、13.2％D-核糖和11.4％磷酸镁。
WO2010/027266公开了一种方法，其通过施用治疗量的抗坏血酸镁、α-硫辛酸、乙酰-L-肉碱、甲硫氨酸、色氨酸和/或硒来提高个体的甘氨酸水平和γ-氨基丁酸(GABA)水平，从而治疗神经性紊乱。
发明概述
在第一示例性实施方案中，本公开涉及一种适于在受试者中维持或改善认知的组合物。该组合物包含量足以提供0.4至8克胆碱/天的胆碱源；量足以提供0.2至3克镁/天的镁源；和L-色氨酸源。
在第二示例性实施方案中，本公开涉及一种适于在受试者中维持或改善认知的组合物。该组合物包含：0.1至40重量％的胆碱源；0.1至30重量％的镁源；和L-色氨酸源。重量百分比是基于所述组合物的总固体(即，除水、溶剂和/或惰性填料外)。
在第三示例性实施方案中，本公开涉及一种在受试者中维持或改善认知的方法。该方法包括向受试者施用有效量的组合物。该组合物包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源。该有效量的组合物在受试者中维持或刺激脑功能并因此维持或改善受试者的认知。
第三实施方案还提供一种用于在受试者中维持或改善认知的组合物，该组合物包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源。有效量的组合物在受试者中维持或刺激脑功能并因此维持或改善受试者的认知。
另外，第三实施方案提供了组合物在制备用于维持或改善认知的药剂中的用途，其中所述组合物包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源。有效量的组合物在受试者中维持或刺激脑功能并因此维持或改善受试者的认知。
在第四示例性实施方案中，本公开涉及一种适于在受试者中维持或改善认知的组合物。该组合物包含0.1至40重量％的甘油磷酸胆碱；0.1至30重量％的苏糖酸镁；和L-色氨酸。重量百分比是基于所述组合物的总固体(即，除水、溶剂和/或惰性填料外)。
在第五示例性实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含：量足以提供0.4至8克胆碱/天的胆碱源；量足以提供0.2至3克镁/天的镁源；和L-色氨酸源，其用于通过疗法治疗人体或动物体。本公开还涉及一种组合物，其包含0.1至40重量％的胆碱源；0.1至30重量％的镁源；和L-色氨酸源，其用于通过疗法治疗人体或动物体。本公开还涉及一种组合物，其包含0.1至40重量％的甘油磷酸胆碱；0.1至30重量％的苏糖酸镁；和L-色氨酸。这些组合物用于维持或改善认知。重量百分比是基于所述组合物的总固体(即，除水、溶剂和/或惰性填料外)。
附图简述
查阅以下详细描述和附图之后发明原理的各个方面和优点对于本领域的普通技术人员将变得更加显而易见，其中：
图1a是说明实施例的“穿梭”试验期间每组小鼠到角落的平均访问次数的柱状图；
图1b是说明实施例的“反向穿梭”试验期间每组小鼠到角落的平均访问次数的柱状图；
图2a是说明实施例的“穿梭”试验期间每组小鼠到奖励角落的正确访问百分比；并且
图2b是说明实施例的“反向穿梭”试验期间每组小鼠到奖励角落的正确访问百分比。
发明详述
虽然涵盖总体发明构思的实施方案可呈各种形式，下文将描述多个实施方案，但应理解本公开仅被视为是范例，总体发明构思并非旨在限于所公开的实施方案。
本文的组合物和方法涉及包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源，在如本文所定义的受试者中可以改善总体认知表现，包括记忆获得、记忆保持和记忆唤起的组合物。下文详细描述了各个实施方案的这些和其它必须和任选元素和特征。
如本文中所用的术语“受试者”，除非另有说明，否则是指活的哺乳动物。
如本文中所用的术语“老年人”，除非另有说明，否则是指至少45岁，包括至少50岁，包括至少55岁，包括至少60岁，包括至少65岁，包括至少70岁，包括至少75岁，包括至少80岁，还包括约55岁至约80岁的个体。
如本文中所用的术语“胆碱”，除非另有说明，否则是指胆碱及其衍生物和类似物。
如本文中所用的术语“甘油磷酸胆碱”，除非另有说明，否则是指甘油磷酸胆碱及其衍生物和类似物。
如本文中所用的术语“柠檬酸镁”，除非另有说明，否则是指柠檬酸镁及其衍生物和类似物。
如本文中所用的术语“氯化镁”，除非另有说明，否则是指氯化镁及其衍生物和类似物。
如本文中所用的术语“苏糖酸镁”，除非另有说明，否则是指苏糖酸镁及其衍生物和类似物。
如本文中所用的术语“L-色氨酸”，除非另有说明，否则是指L-色氨酸及其衍生物和类似物。
如本文中所用的术语“生物可利用”，除非另有说明，否则是指化合物进入并留在个体血液中，使得物质可以被体内细胞吸收的能力。随着化合物生物可利用度升高，化合物变得更加可能进入并留在血液中，在这里化合物可以被身体吸收和使用。随着化合物生物可利用度降低，化合物变得更加可能直接通过胃肠区域并且在进入血液之前从体内排出。例如，当使用苏糖酸镁作为镁源，代替其它常见镁源(例如，柠檬酸镁、氯化镁)时，到达脑部的镁的量通常更高。
如本文中所用的术语“营养组合物”，除非另有说明，否则是指包含蛋白质、碳水化合物和脂质中的至少一种并且适于受试者口服施用的营养粉、固体、半固体、液体和半液体。营养组合物还可包含维生素、矿物质和其它成分并且代表唯一、主要或补充的营养源。
如本文中所用的术语“粉末”、“可重构”或“可重构粉末”，除非另有说明，否则各自描述可流动或可舀取并且在使用之前可以用水或另一种含水液体重构的组合物或其部分的物理形式。
术语“液体营养组合物”和“营养液”在本文中可交换使用，并且除非另有说明，否则是指呈即用液体形式和/或浓缩液体形式的营养产品。
如本文中所用的术语“脂肪”、“脂质”和“油”，除非另有说明，否则可交换地用于指由植物和/或动物得到或加工的脂质材料。这些术语还包括合成脂质材料，只要此类合成材料适于向如本文所定义的受试者施用。
如本文中所用的术语“份”，除非另有说明，否则旨在被解释为旨在被个体一次或在1小时或更短时间内服用的任何量。一份的大小(即，“份量”)可因受试者的不同根据几个因素中的一个或多个而不同，包括但不限于年龄、体重、性别、种族、属/种，和/或健康。对于典型的成年人而言，本文公开的组合物的平均份量是提供每天0.4至8克胆碱，每天0.2至3克镁和一定量的L-色氨酸源的份量。在组合物的某些实施方案中，组合物的L-色氨酸与总的大分子中性氨基酸的重量比范围为0.2至0.5。
如本文中所用的术语“易感”，除非另有说明，否则意为对某种病状或疾病的抗性极低，包括有遗传素因，有该病状或疾病的家族史，和/或有该病状或疾病的症状。
如本文中所用的术语“协同”、“协同量”和“协同效应”，除非另有说明，否则是指两种或更多种化合物使其组合效应强于其单独效应的相加总和的相互作用。
如本文中所用的术语“认知表现”，除非另有说明，否则是指哺乳动物脑部的学习、思考和记忆功能(即，记忆获得、记忆保持和记忆唤起)。因此，如本文中所用的术语“改善认知表现”，除非另有说明，否则是指改善个体的学习、思考和/或记忆(记忆获得、记忆保持和记忆唤起)功能。
如本文中所用的术语“改善认知损害和/或脑功能障碍”，除非另有说明，否则是指治疗、预防和/或降低与年龄相关性认知衰退或神经退行性疾病相关的认知衰退的发病率或严重程度。
如本文中所用的术语“年龄相关性认知衰退”，除非另有说明，否则是指为正常衰老结果的认知表现逐渐下降。
如本文中所用的术语“神经退行性疾病”，除非另有说明，否则是指神经元结构或功能的逐步丧失，包括神经元死亡，并且包括但不限于诸如帕金森氏症(Parkinson’sdisease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington’sdisease)、痴呆、肌萎缩性侧索硬化、中风和精神分裂症等疾病。
如本文中所用的术语“定期间隔”，除非另有说明，否则是指施用间隔的时间大致(或至少预期大致)相同，按重复、周期性的方式施用。
如本文中所用的术语“易分散”，除非另有说明，否则是指固体易与液体混合，使得正常搅拌一分钟出现很少或不出现结块或沉淀。“易分散”在范围上比“溶解”更广泛。
如本文中所用的术语“大分子中性氨基酸”，除非另有说明，否则是指以与L-色氨酸相同的方式运输到脑部，并因此与L-色氨酸竞争进入脑部的生物化学入口的L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸和L-异亮氨酸，而不论是游离氨基酸还是作为蛋白质的一部分。因此，“L-色氨酸与总的大分子中性氨基酸的重量比”是色氨酸的重量除以特定组合物中存在的L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸和L-异亮氨酸的总重量之比。
除非另有说明，否则如本文中所用的所有百分比、份数和比例是按总产品的重量计。除非另有说明，所有此类重量当其关于所列成分时基于活性水平并且，因此，不包括市场上可买到的材料中可能包括的溶剂或副产物。
除非进行引用的上下文另有说明或明确暗示相反，否则对本公开单数特征或限制的所有引用应包括相应的复数特征或限制，并且反之亦然。
除非进行引用组合的上下文另有说明或有相反的暗示，否则如本文中所用的方法或工序的所有组合可按任何顺序进行。
本文公开的所有范围和参数，包括但不限于百分比、份数和比率被理解为涵盖其中假定和包含的任何和所有子范围，及端点之间的每个数字。例如，“1至10”的规定范围应视为包括介于(并且包括)最小值1和最大值10之间的任何和所有子范围；即，以最小值1或更大值开始(例如，1至6.1)并且以最大值10或更小值结束(例如，2.3至9.4、3至8、4至7)的所有子范围，并且最终达到该范围内所含的每个数字1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
本公开的组合物的各个实施方案也可以基本上不含本文描述的任何任选成分或特征，条件是剩余组合物仍含有如本文所述的所有必需成分或特征。关于这一点，并且除非另有说明，否则术语“基本上不含”意为所选组合物含有少于功能量的任选成分，通常按重量计少于约1％，包括少于约0.5％，包括少于约0.1％，并且还包括0％的此类任选成分。
该组合物可包含，由或基本上由如本文所述的产品的所需元素，以及本文描述的或以其它方式在产品应用上有用的任何附加或任选元素。
在第一示例性实施方案中，本公开涉及一种适于在受试者中维持或改善认知的组合物。该组合物包含量足以提供0.4至8克胆碱/天的胆碱源；量足以提供0.2至3克镁/天的镁源；和L-色氨酸源。
在第二示例性实施方案中，本公开涉及一种适于在受试者中维持或改善认知的组合物。该组合物包含0.1至40重量％的胆碱源；0.1至30重量％的镁源；和L-色氨酸源。重量百分比是基于所述组合物的总固体(即，除水、溶剂和/或惰性填料外)。
在第三示例性实施方案中，本公开涉及一种在受试者中维持或改善认知的方法。该方法包括向受试者施用有效量的组合物。该组合物包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源。该有效量的组合物在受试者中维持或刺激脑功能并因此维持或改善受试者的认知。
第三实施方案还提供了一种用于在受试者中维持或改善认知的组合物，该组合物包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源。有效量的组合物在受试者中维持或刺激脑功能并因此维持或改善受试者的认知。
另外，第三实施方案提供了组合物在制备用于维持或改善认知的药剂中的用途，其中所述组合物包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源。有效量的组合物在受试者中维持或刺激脑功能并因此维持或改善受试者的认知。
在第四示例性实施方案中，本公开涉及一种适于在受试者中维持或改善认知的组合物。该组合物包含0.1至40重量％的甘油磷酸胆碱；0.1至30重量％的苏糖酸镁；和L-色氨酸。重量百分比是基于所述组合物的总固体(即，除水、溶剂和/或惰性填料外)。
在第五示例性实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含量足以提供0.4至8克胆碱/天的胆碱源；量足以提供0.2至3克镁/天的镁源；和L-色氨酸源，其用于通过疗法治疗人体或动物体。本公开还涉及一种组合物，其包含0.1至40重量％的胆碱源；0.1至30重量％的镁源；和L-色氨酸源，其用于通过疗法治疗人体或动物体。本公开还涉及一种组合物，其包含0.1至40重量％的甘油磷酸胆碱；0.1至30重量％的苏糖酸镁；和L-色氨酸。这些组合物用于维持或改善认知。重量百分比是基于所述组合物的总固体(即，除水、溶剂和/或惰性填料外)。
本公开的组合物各自包含胆碱源(例如，甘油磷酸胆碱)、镁源(例如，苏糖酸镁)和L-色氨酸源的组合，使得所述组合物在服用一种或多种组合物的受试者中对改善认知表现提供协同效应。
在第一、第二、第三和第四示例性实施方案中的某些实施方案中，所述组合物还包含选自以下的至少一种成分：蛋白质、碳水化合物、脂质、稳定剂、维生素、矿物质、调味剂、掩蔽剂、乳化剂及其组合。本文更加详细地描述了这些和其它任选成分。
产品形式
本公开的组合物可呈任何已知的或其它合适的产品形式配制和施用。任何粉末、固体、半固体、液体或半液体，包括其组合物或变型，均适合本文使用，条件是此类形式允许向受试者安全有效地递送本文公开的必需成分。如果呈粉末形式存在，则组合物可以在可服用含水液体中重构。可服用含水液体的示例性实施方案包括(饮用)水、乳、果汁等等。如果呈液体或半液体形式存在，则组合物还可含水。如果呈固体形式存在，则组合物可呈例如丸剂、胶囊、片剂、可咀嚼固体(例如，可咀嚼片剂、营养棒等)形式，或任何其它口服施用固体形式。
所述组合物适当地形成为含水乳液，包括油包水乳液、水包油乳液或复合(油包水包油)乳液或其它乳液体系。应用于本文的组合物时，乳液实施方案通常为包含内部或不连续油相的水包油乳液，油相包含如本文所定义的胆碱源、镁和L-色氨酸源。
胆碱源
在第一、第二、第三和第四示例性实施方案中的某些实施方案中，所述组合物包含胆碱源。在某些实施方案中，胆碱源按足以提供每天0.4至8克胆碱的量存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述组合物包含0.1至40重量％的胆碱源。胆碱源可源自任何已知的或其它合适的胆碱源，包括哺乳动物乳汁。虽然不希望受理论约束，但认为胆碱对于哺乳动物中细胞膜的完整性、胆碱能神经传递、跨膜信号传递、甲基代谢及脂质-胆固醇运输和代谢很重要。
在某些实施方案中，胆碱源选自胆碱、磷酸胆碱、磷脂酰胆碱、甘油磷酸胆碱及其组合。在某些实施方案中，胆碱源为甘油磷酸胆碱。
胆碱源可构成组合物的至少约0.1重量％、至少约0.2重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约1重量％、至少约2重量％、至少约5重量％或至少约8重量％；和高达约10重量％、高达约12重量％、高达约15重量％、高达约20重量％、高达约30重量％或高达约40重量％，其中重量百分比是基于组合物的总固体。
在所述组合物的某些实施方案中，胆碱源按足以为服用所述组合物的受试者提供每天约0.4至约8克胆碱的量存在。所述组合物可为服用所述组合物的受试者提供每天至少约0.4克、至少约0.5克、至少约0.6克、至少约0.8克、至少约1克、至少约1.2克、至少约1.5克、至少约2克或至少约3克；和高达约3.5克、高达约4克、高达约4.5克、高达约5克、高达约5.5克、高达约6克、高达约6.5克、高达约7克、高达约7.5克或高达约8克的胆碱。
甘油磷酸胆碱是存在与哺乳动物细胞内的营养物。通常，相对于其它常见胆碱源，甘油磷酸胆碱是被认为比其它常见胆碱源更容易进入脑部的快速吸收胆碱源。在第一、第二、第三和第四示例性实施方案中的某些实施方案中，胆碱源为甘油磷酸胆碱。
镁源和苏糖酸源
镁，体内第四最丰富的离子和300多种酶的辅因子，对于哺乳动物中许多组织和器官，包括心血管、神经肌肉和神经系统的组织和器官的正常功能必不可少。哺乳动物脑部需要镁来调节对N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体的电压依赖性阻断，在对突触可塑性和认知功能至关重要的重合检测期间控制其开口。
在第一、第二、第三和第四示例性实施方案中的某些实施方案中，所述组合物包含镁源。镁源选自柠檬酸镁、氯化镁、苏糖酸镁及其组合。在些实施方案中，镁源为苏糖酸镁。
镁源可构成组合物的至少约0.1重量％、至少约0.2重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约1重量％、至少约2重量％、至少约5重量％或至少约8重量％；和高达约10重量％、高达约12重量％、高达约15重量％、高达约20重量％、高达约25重量％或高达约30重量％，其中重量百分比是基于组合物的总固体。
在所述组合物的某些实施方案中，镁源按足以为服用所述组合物的受试者提供每天约0.2至约3克镁的量存在。所述组合物可为服用所述组合物的受试者提供每天至少约0.3克、至少约0.4克、至少约0.5克、至少约0.6克、至少约0.8克、至少约1克、至少约1.2克、至少约1.4克、至少约1.5克；和高达约2克、高达约2.2克、高达约2.4克、高达约2.7克或高达约3克的镁。
在所述组合物的某些实施方案中，所述组合物还包含苏糖酸。在某些实施方案中，镁源和苏糖酸源为苏糖酸镁，或镁源和苏糖酸源可包含至少两种化合物。在包含苏糖酸源的某些实施方案中，苏糖酸源按足以提供0.2至3克苏糖酸/天的量存在于组合物中。苏糖酸的示例性来源包括但不限于苏糖酸、L-苏糖酸、苏糖酸钙、苏糖酸镁及其组合。此外，术语“苏糖酸镁”明显包括“L-苏糖酸镁”。苏糖酸镁是与可用于营养组合物中的其它含镁组成成分(例如，柠檬酸镁、氯化镁)相比具有相对较高的生物利用率的组成成分。由于其相对较高的生物利用率，苏糖酸镁特别适合用于本文公开的组合物中，当施用给受试者时，其可由此导致受试者认知维持或改善。
在包含苏糖酸镁的组合物的某些实施方案中，苏糖酸镁可构成组合物的至少约0.1重量％、至少约0.2重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约1重量％、至少约2重量％、至少约5重量％或至少约8重量％；和高达约10重量％、高达约12重量％、高达约15重量％、高达约20重量％、高达约25重量％或高达约30重量％，其中重量百分比是基于组合物的总固体。
此外，在包含苏糖酸镁的组合物的某些实施方案中，苏糖酸镁按足以为服用所述组合物的受试者提供每天约0.5至约5克苏糖酸镁的量存在。所述组合物可为服用所述组合物的受试者提供每天至少约0.5克、至少约0.6克、至少约0.7克、至少约0.8克、至少约1克、至少约1.2克、至少约1.5克、至少约2克或至少约2.5克；和高达约3克、高达约3.5克、高达约4克、高达约4.5克或高达约5克的苏糖酸镁。
L-色氨酸源和任选大分子中性氨基酸
在第一、第二、第三和第四示例性实施方案中的某些实施方案中，所述组合物包含L-色氨酸或其来源。L-色氨酸可源自任何已知的或其它合适的L-色氨酸源。适合用于本公开的实施方案中的L-色氨酸的一个示例性来源为α-乳清白蛋白。
脑血清素(“5-HT”)受体广泛分布于哺乳动物的中枢神经系统中并且，虽然不希望受理论约束，但被认为牵涉对几种行为和生理功能(例如，情绪、睡眠、食欲、性行为及可能其它方面)的调节。特别地将5-HT功能降低视为认知缺陷牵涉的易获病性因素。因为5-HT由必需氨基酸L-色氨酸合成，所以对血浆中L-色氨酸浓度的膳食操纵可影响脑部5-HT合成。L-色氨酸摄取量增加可引起脑部中5-HT的量和/或浓度增加，从而允许在受试者维持或改善认知。
L-色氨酸可构成组合物的至少约0.1重量％、至少约0.2重量％、至少约0.3重量％、至少约0.5重量％、至少约1重量％、至少约2重量％、至少约5重量％或至少约8重量％和高达约10重量％，其中重量百分比是基于组合物的总固体。
在所述组合物的某些实施方案中，L-色氨酸或其来源按足以为服用所述组合物的受试者提供每天约0.5至约5克L-色氨酸的量存在。所述组合物可为服用所述组合物的受试者提供每天至少约0.5克、至少约0.6克、至少约0.7克、至少约0.8克、至少约1克、至少约1.2克、至少约1.5克、至少约2克或至少约2.5克；和高达约3克、高达约3.5克、约4克、高达约4.5克或高达约5克的L-色氨酸。
在第一、第二、第三和第四示例性实施方案中的某些实施方案中，所述组合物还包含至少一种大分子中性氨基酸。当存在时，L-色氨酸的量和大分子中性氨基酸的总量按范围为0.2至0.5的L-色氨酸与总的大分子中性氨基酸的重量比存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述组合物中L-色氨酸与总的大分子中性氨基酸的重量比为至少0.2。重量比可为至少0.21，或至少0.22，或至少0.23，或至少0.24，或至少0.25，或至少0.3，或至少0.4，高达0.5。
大量营养素
本公开的组合物除本文描述的胆碱源、镁源和L-色氨酸源外还可包含一种或多种任选大量营养素。任选大量营养素包括蛋白质、碳水化合物、脂质及其组合。按预期将所述组合物配制为含一种或多种大量营养素的膳食产品。换言之，按预期将所述组合物配制为如本文所定义的营养组合物。
适合用于本文的大量营养素包括已知或在其它方面适合用于口服营养组合物中的任何蛋白质、碳水化合物或脂质或其来源，条件是任选大量营养素对口服施用安全有效并且在其它方面与组合物中的其它成分相容。
营养组合物中任选碳水化合物、蛋白质和/或脂质的浓度或量可根据特定产品形式(例如，营养棒或其它固体剂型；基于乳或大豆的液体；澄清型饮料；可重构粉末)和各种其它有针对性的膳食需要变化相当大。这些任选大量营养素最典型地在下面表1A和1B中描述的具体范围内配制，记住“蛋白质”是指如本文所定义的蛋白质而不包括单独定义的L-色氨酸。此外，根据实施方案，“蛋白质”的值可根据本文定义的L-色氨酸与总的大分子中性氨基酸的比率进一步限制。
表1A
| 营养素(总卡路里％) | 实施例A | 实施例B | 实施例C |
| 蛋白质 | 0–100 | 5–40 | 15–25 |
| 碳水化合物 | 0–100 | 10–70 | 40–50 |
| 脂质 | 0–100 | 20–65 | 35–55 |
每个数值前加上术语“约”
表1B
| 营养素(组成成分重量％) | 实施例D | 实施例E | 实施例F |
| 蛋白质 | 0–98 | 1–30 | 2–10 |
| 碳水化合物 | 0–98 | 1–50 | 10–30 |
| 脂质 | 0–98 | 1–30 | 3–15 |
每个数值前加上术语“约”
蛋白质
适合用于营养组合物中的任选蛋白质包括水解、部分水解或非水解蛋白质或蛋白质源，并且可源自任何已知的或其它合适的来源如乳(例如，酪蛋白、乳清)、动物(例如，肉、鱼、卵清蛋白、昆虫、蚯蚓)、谷类(例如，水稻、玉米)、蔬菜(例如，大豆、豌豆、马铃薯)或其组合。用于本文的蛋白质还可包括或完全或部分由已知用于营养产品中的游离氨基酸代替，其非限制性实例包括L-谷氨酰胺、L-酪氨酸、L-甲硫氨酸、L-半胱氨酸、牛磺酸、L-精氨酸、L-肉碱及其组合。在某些实施方案中，游离氨基酸是如本文所述的大分子中性氨基酸。
碳水化合物
适合用于营养组合物中的任选碳水化合物可以是单一的、复合的、其变型或组合。适合的碳水化合物的非限制性实例包括水解或改性淀粉或玉米淀粉、麦芽糊精、异麦芽酮糖、舒可曼(sucromalt)、葡萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、水稻来源的碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆、蜜、糖醇(例如，麦芽糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇)、人工甜味剂(例如，三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、甜叶菊)及其组合。
适合用于本文的任选碳水化合物包括可溶性膳食纤维，其非限制性实例包括阿拉伯树胶、低聚果糖(“FOS”)、羧甲基纤维素钠、瓜尔豆胶、柑桔果胶、低和高甲氧基果胶、燕麦和大麦葡聚糖、角叉菜胶、车前草及其组合。不溶性膳食纤维也适合作为本文的碳水化合物源，其非限制性实例包括燕麦壳纤维、豌豆壳纤维、大豆壳纤维、大豆子叶纤维、甜菜纤维、纤维素、玉米糠及其组合。
脂质
除上述成分以外，营养组合物还可包含脂质或其来源，最典型地作为乳化脂肪。适合用于本文的脂肪或其来源包括适合用于口服营养产品中并且与此类产品的元素和特征相容的任何脂肪或脂肪源。预期地，脂肪源可提供至少一种长链多不饱和酸(“LC-PUFA”)如二十二碳六烯酸(“DHA”)、花生四烯酸(“ARA”)和/或二十碳五烯酸(“EPA”)；虽然在或除脂肪源外，这些LC-PUFA可任选地添加到营养组合物中。
适合用于营养组合物中的任选脂质包括椰子油、分馏椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、高GLA红花油、中链甘油三酯(“MCT油”)、向日葵油、高油酸向日葵油、棕榈油和棕榈仁油、棕榈油精、菜籽油、亚麻油、琉璃苣油、棉籽油、夜樱草油、黑加仑籽油、转基因油源、真菌油、海洋油(例如，金枪鱼、沙丁鱼)及其组合。
其它任选成分
本文描述的组合物还可包含其它任选成分，当用于目标人群时可改变产品的物理、化学或加工特征或用作药理或附加营养组分。许多此类任选成分已知或在其它方面适合用于营养组合物中并且也可用于本文所述的组合物中，条件是此类任选成分施用安全有效并且与呈所选产品形式的必需成分和其它成分相容。
此类任选成分的非限制性实例包括防腐剂、乳化剂、缓冲液、药物活性物、如本文所述的附加营养素、着色剂、调味剂、掩蔽剂、增稠剂(例如，诱导粘性纤维)、乳化剂(例如，卵磷脂)、附加稳定剂、谷类β-葡聚糖(大麦β-葡聚糖)、益生菌(例如，鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)HN001(DR20))、益生元(低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉、果寡醣)、五层龙根(Salacia)提取物等等。
在某些示例性实施方案中，所述组合物还可包含调味剂。例如，所述组合物可包含高达2重量％的调味剂。适合与所述组合物的示例性实施方案一起使用的调味剂包括，例如，香草、可可粉、香草醛、盐、咖啡、巧克力调味料、浆果调味料和水果调味料、酸(例如，乳酸、苹果酸)、焦糖、薄荷、天然和/或人工甜味剂、钠源(如氯化钠)、水胶体及其组合。
所述组合物还可包含维生素或相关营养素，其非限制性实例包括类胡罗卜素(例如，β-胡萝卜素、玉米黄质、叶黄素、番茄红素)、生物素、肌醇、叶酸、泛酸、TPAN、胆碱、维生素A、硫胺、核黄素、烟酸、吡哆醇、氰钴胺、抗坏血酸、维生素D、维生素E、维生素K及其盐、酯或其它衍生物，及其组合。
所述组合物还可包含矿物质，其非限制性实例包括磷、镁、钙、铁、锌、锰、铜、钠、钾、钼、铬、硒、其氯化合物及其组合。
在本文公开的一些实施方案中，所述组合物可包含稳定剂。已知或在其它方面适合用于营养组合物中的任何稳定剂也适合用于本文，其一些非限制性实例包括胶如黄原胶。在根据本文公开的第一、第二、第三和第四示例性实施方案的某些实施方案中，稳定剂按所述组合物的重量计，可占约0.1％至约5％，约0.5％至约3％，或约0.7％至约1.5％。
在本文公开的一些实施方案中，所述组合物任选地包括一种或多种掩蔽剂以随时间推移减少或以其它方式遮掩组合物中的任何残留苦味和余味。适合的掩蔽剂包括天然和人工甜味剂、钠源(如氯化钠)和水胶体(如瓜耳胶、黄原胶、角叉菜胶、吉兰糖胶)及其组合。在所述组合物的某些实施方案中掩蔽剂的量可根据所选的特定掩蔽剂、制剂中的其它成分及其它制剂或产品目标变量而变化。然而，按所述组合物的重量计，此类量最典型的范围为0.1％至3％，0.15％至3％，或0.2％至2.5％。
在一些实施方案中，所述组合物可包括鱼油掩蔽剂以掩蔽通常随鱼/海洋油的存在而出现的“鱼腥”类风味/香气。例如，在一些实施方案中，所述组合物可包括本文所述的脂质-淀粉复合物。具体地，单甘油酯和低DE葡萄糖聚合物，如DE-1麦芽糊精的组合形成可以与海洋油氧化期间形成的氧化产物如醛或酮的脂肪酸链结合的脂质-淀粉复合物。
制备方法
所述组合物可通过任何已知的或其它有效的制备所选产品形式的制备技术制备。对于任何指定产品形式如营养液和营养粉而言已知许多此类技术并且可以被营养配方领域的普通技术人员容易地应用于本文所述的组合物中。
首先可通过形成含所有配方油、任何乳化剂、纤维和脂溶性维生素的油和纤维共混物，制备基于液体、乳或大豆的营养液。通过将碳水化合物和矿物质一起与蛋白质在水中混合单独制备另外的浆料(通常为碳水化合物浆料和至少一种蛋白质浆料)。然后将浆料与油共混物混在一起。所得混合物经匀化、热处理，用任何水溶性维生素标准化，调味并且最后将液体灭菌或无菌装填或干燥以产生粉末。
在不背离本公开的精神和范围的前提下，本公开的组合物也可通过本文未特别描述的其它已知或在其它方面合适的技术制备。因此，在所有方面都将本实施方案视为说明性而非限制性并且所有变化和等效方案也在本公开的描述范围之内。
使用方法
虽然所述组合物的施用可按本领域中已知的任何可以想象的方式进行，但是施用本文所述的组合物的方法通常包括向受试者口服施用以改善受试者的认知表现。在所述方法的某些实施方案中，受试者为人。特别地，胆碱源(例如，甘油磷酸胆碱)、镁源(例如，苏糖酸镁)和L-色氨酸源的组合可通过对有助于学习、思考和记忆认知功能的记忆获得、记忆保持和记忆唤起产生连续作用而改善总体认知。
除记忆获得、记忆保持和记忆唤起外，包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源的组合的组合物在维持神经元膜流动性中可具有互补作用模式，允许适当的激素和神经递质功能。这样可进一步改善认知表现。
另外，在一些实施方案中，所述组合物可用于改善可能与神经退行性疾病相关的认知损害和/或脑功能障碍。虽然不希望受理论约束，但是胆碱源、镁源和L-色氨酸源的组合显示出抗淀粉样病变特性和抗炎特性，并且被认为会减少可导致与神经退行性疾病或诸如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏症、痴呆、肌萎缩性侧索硬化、中风和/或精神分裂症等病状相关的认知损害和/或脑功能障碍的神经炎症和β淀粉样蛋白沉积物的清除。通过减少这种神经炎症和淀粉样蛋白的清除，可改善认知功能。
此外，在一些实施方案中，本公开的组合物可通过增强受N-甲基-D-天冬氨酸受体(“NMDAR”)控制的突触可塑性而改善与年龄相关性认知衰退相关的认知损害和/或脑功能障碍或与神经退行性疾病相关的认知衰退。不希望受理论约束，据信突触可塑性的缺乏和/或神经元死亡可导致认知损害和/或脑功能障碍。本公开的组合物被认为即使在弱刺激期间，也会将次优NMDAR活性水平恢复到最佳水平，并且同时，防止由于NMDAR过度激活神经元死亡。因此，认为NMDAR依赖性海马长期增强作用(“LTP”)会增强，这是学习和记忆的一种关键潜在分子机制。进一步地，通过防止神经元死亡，可以避免与认知损害和脑功能障碍相关的神经元丢失。在某些实施方案中，本公开的组合物可通过增强NMDAR和2-氨基-3-(5-甲基-3-氧代-1,2-噁唑-4-基)丙酸受体(AMPAR)介导的海马突触可塑性，在受体中进一步改善学习和记忆。
虽然在一些实施方案中本公开的方法可针对患有神经退行性疾病或病状，或与神经退行性疾病或病状相关的疾病或病状的受试者，但是如本文所述的本公开的方法在一些实施方案中也旨在包括此类方法在“处于危险中的”受试者中的用途，包括未受任何神经退行性疾病或病状如本文所述的疾病或病状影响或在其它方面折磨的受试者，以预防、最小化或延迟此类疾病或病状随时间推移而发展。为了此类预防目的，本公开的方法优选包括重复、周期性施用如本文所述的组合物(即，按“定期间隔”施用)。此类预防方法可针对由于遗传因素、环境因素等易于发展神经退行性疾病的成人，特别是老年人。
在某些实施方案中，当组合物为液体组合物时，一份可为150ml至500ml。在某些其它实施方案中，当组合物为液体时，一份为237ml(～8液盎司)。在其它实施方案中，当组合物为液体时，一份为177ml至414ml(～6液盎司至～14液盎司)。还有其它实施方案中，当组合物为液体时，一份为207ml至296ml(～7液盎司至～10液盎司)。
呈粉末形式时，一定量的粉末状组合物可重构成液体组合物形式(即，“重构组合物”)。在某些实施方案中，重构组合物的份量可如同对液体组合物那样定义。
期望在定期间隔向受试者施用组合物。在各个实施方案中，按定期间隔施用包括每天施用一次、每天施用多次或每周施用一次。在其它实施方案中，术语“定期间隔”是指每周施用1-2次、每周施用1-3次、每周施用2-3次、每周施用1-4次、每周施用1-5次、每周施用2-5次、每周施用3-5次、每周施用1-6次、每周施用1-7次、每周施用2-6次、每周施用2-7次、每天施用1-2次、每天施用1-3次、每天施用1-4次、每天施用2-3次、每天施用2-4次、每天施用3-4次、每天施用2-5次、每天施用3-5次或每天施用4-5次。受试者期望按每天至少一份的量服用所述组合物，并且在一些实施方案中，每天可服用两份、三份或甚至更多份。
虽然，一份也可分成多个不完全或分开的部分(即，“多份”)以一天当中分两次或更多次服用，但是期望每份呈单一、未分开的部分(即，“单份”)施用。例如，在某些实施方案中，一份每天分多个不完全部分在定期间隔取用向受试者施用。尽管日复一日连续施用通常可取，但本公开的方法包括日复一日连续施用，以及周期性或有限施用。本公开的方法优选每天施用，其中连续保持每天施用至少3天，包括至少5天，包括至少1个月，包括至少6周，包括至少8周，包括至少2个月，包括至少6个月，期望至少约18-24个月，期望作为长期、连续的每天膳食补充。
实施例
以下实施例说明了与各种其它组合物相比，本公开的组合物的特征。给出实施例仅仅是为了说明的目的而不得解释为对本公开的限制，因为在不背离总体发明构思的精神和范围的前提下，其许多变型是可能的。除非另有说明，否则例示的所有量为基于组合物总重量的重量百分比。
向实验小鼠饲喂四种实验膳食，包括不同的成分组合。向小鼠喂食，随后测试其如本文所述的认知能力。在研究开始时，小鼠15个月大。小鼠饲喂四种膳食之一8个月，产生四个实验组，每组30只小鼠。第1组饲喂对照膳食，对照膳食是标准的啮齿动物膳食。给第2组饲喂的膳食补充了羟基酪醇、PS-DHA、类胡罗卜素混合物(叶黄素、番茄红素和β-胡萝卜素)、乙酰-L-肉碱、中链甘油三酯和核苷酸混合物(CMP、UMP、GMP和AMP)。给第3组饲喂的膳食与给第2组饲喂的膳食相同，除给第3组饲喂的膳食还补充了“增效-1(Synergy-1)”外，增效-1是菊粉、寡聚果糖和L-酵素(LC40)的组合。给第4组饲喂的膳食与给第2组饲喂的膳食相同，除给第4组饲喂的膳食还补充了胆碱源(甘油磷酸胆碱)、镁源(苏糖酸镁)和L-色氨酸源(L-色氨酸)外。
只饲喂所述实验膳食7个月后，在异氟烷麻醉下在肩胛间区皮下注射具有唯一标识码(T)的玻璃包覆的应答器。应答器植入24小时后，将12只来自每个实验组的小鼠(n＝12)放入用于行为评估的IntelliCage装置中。IntelliCage装置可从NewBehaviorAG,Zurich,Switzerland得到。适应3周后，评价小鼠的认知表现。
IntelliCage装置是基于计算机的全自动化试验装置，可用于分析带视频识别(“RFID”)标签的小鼠如本文公开的实验的小鼠的自发和学习行为。根据本文进一步描述的“穿梭方法”试验小鼠。使用IntelliCage装置的穿梭方法已经被记录为与执行功能有关的认知试验。参见，例如，Endo等，“AutomatedtestofbehavioralflexibilityinmiceusingabehavioralsequencingtaskinIntelliCage,”BehavioralBrainResearch221(2011)172–81。脑部执行功能是在不断变化的环境背景下负责适当地组织、执行和维持有目的的行动的一组认知过程的简写描述。基于知识和精神完整性的生活质量很大程度上取决于这种脑功能，并且在患有年龄相关性认知衰退和各种神经心理障碍的人中普遍看到其功能障碍。
装备有纳入笼的每个角落的四个三角形操作学习室(角落)、RFID阅读器和其它类型的传感器的标准大塑料笼允许同时监测多达16只生活在同一笼中的应答器标记小鼠。允许小鼠通过起到RFID天线作用的相对较短的狭窄隧道进入角落(“角落访问”)。在这个装置中，由于角落和隧道的尺寸有限，一次仅一只小鼠可以进入角落。
在角落的内部空间中，小鼠可以用红外光束分裂响应检测器找到两个探鼻孔(nose-pokehole)。“正确的”探鼻触发通向水瓶乳头的机动化入口门(“门”)打开(即，“奖励”)。每次行为事件(正确访问、探鼻和舔噬)、小鼠鉴定和角落鉴定的时间和持续时间通过RFID阅读器、红外传感器和“测添仪(lickometer)”自动记录。可由使用者配置各种方案以便运行不同试验，以测试在实验室动物，特别是小鼠中可反映与探索能力、学习、记忆和相关认知技能有关的不同过程的几种行为。
对于手头的实验而言，根据以下“穿梭法”试验小鼠。强迫小鼠区别IntelliCage装置的奖励和从不奖励的角落，并且在两个遥远定位的奖励角落之间穿梭。每只小鼠仅可以从奖励角落处开门并且饮水4秒，而在从不奖励的角落决不能这样做。另外，两个遥远定位的奖励角落中的每一个都有之间呈相互排斥方式的两种不同状态(即，“活跃”和“不活跃”)。即，一次总有一个活跃奖励角落，一个不活跃奖励角落，及两个从不奖励的角落。在活跃奖励角落仅通过探鼻动作就可开门。当小鼠在活跃奖励角落进行探鼻并且呈现奖励(即，水)时，角落变得不活跃。同时，不活跃奖励角落变成活跃奖励角落。因此，小鼠必须在两个遥远定位的奖励角落之间穿梭。所有角落分配在笼中的一组中平衡，使得没有特定角落会接收比其它更多的流量。
不时，反向改变奖励和从不奖励的角落的对角空间格模式。因此，小鼠必须学会转换它们在两种对角空间格模式之间的穿梭行为。
在认知试验(“穿梭”和“反向穿梭”)期间，按到不同角落访问的总次数测量的小鼠活动在组间大致相同。图1a(“穿梭”)和1b(“反向穿梭”)中说明了该数据。
对于所有组并且如图2a中说明的那样，“穿梭”试验正确访问的百分比在饲喂补充了胆碱源、镁源和L-色氨酸源的膳食的第4组中显著更高。图2b说明即使在“反向穿梭”试验中也维持了正确访问的百分比。这些结果表明，除比其它组更好的表现外，第4组在不断变化的环境条件下在认知上也能够更灵活。
就在说明书或权利要求中使用术语“包括”来说，其旨在以类似于术语“包含”的方式为包括性的，如同该术语在权利要求中用作连接词时解释的一样。此外，就采用术语“或”(例如，A或B)来说，其旨在意指“A或B或A和B两者”。当申请人想要指示“仅A或B而非两者”时，则会采用术语“仅A或B而非两者”。因此，本文术语“或”的使用是包括性的，而非专用。同样，就在说明书或权利要求中使用术语“在……中”或“到……中”来说，其旨在另外意指“在……上”或“到……上”。
已经通过描述其各个示例性实施方案，至少部分地说明了总体发明构思。虽然已经相当详细地描述了这些示例性实施方案，但是申请人的意图不是将所附权利要求的范围限定或以任何方式限制为此类细节。此外，各种发明原理可相互组合利用(例如，第一、第二、第三、第四示例性实施方案等中的一个或多个可相互组合利用)。另外，叙述为关于特别公开的实施方案的任何特定要素应解释为可与公开的所有实施方案一起使用，除非特定要素的并入与实施方案表达术语矛盾。另外的优点和修改将对本领域的技术人员显而易见。因此，在其更广泛的方面，本公开不限于其中提出的具体细节、任何代表性装置或显示和描述的说明性实施例。因此，在不背离总体发明构思的精神和范围的前提下，可背离此类细节。
Claims (29)
1.一种适于在受试者中维持或改善认知的组合物，所述组合物包含：量足以提供0.4至8克胆碱/天的胆碱源；量足以提供0.2至3克镁/天的镁源；苏糖酸源和L-色氨酸源。
2.一种适于在受试者中维持或改善认知的组合物，所述组合物包含：0.1至40重量％的胆碱源；0.1至30重量％的苏糖酸镁；和L-色氨酸源；其中所述重量百分比是基于所述组合物的总固体。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述胆碱源选自胆碱、磷酸胆碱、磷脂酰胆碱、甘油磷酸胆碱及其组合。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述胆碱源为甘油磷酸胆碱。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述镁源为苏糖酸镁。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述苏糖酸源的量足以提供0.2至3克苏糖酸/天。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述镁源为苏糖酸镁并且所述苏糖酸源为苏糖酸镁。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述镁源选自柠檬酸镁、氯化镁、苏糖酸镁及其组合。
9.根据权利要求1或2所述的组合物，其还包含至少一种大分子中性氨基酸，使得所述组合物中L-色氨酸与总的大分子中性氨基酸的重量比范围为0.2至0.5。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是还包含蛋白质、碳水化合物和脂质中的至少一种的营养组合物。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述营养组合物呈粉末、固体、半固体、液体或半液体的形式。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述营养组合物呈液体或半液体的形式并且还含水。
13.根据权利要求10所述的组合物，其中所述营养组合物呈营养棒的形式。
14.根据权利要求10所述的组合物，其还包含维生素和矿物质中的至少一种。
15.一种用于神经退行性疾病或病状的治疗或预防的组合物，所述组合物包含胆碱源、镁源和L-色氨酸源，其中有效量的所述组合物在所述受试者中维持或刺激脑功能并因此维持或改善所述受试者的认知。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述胆碱源选自胆碱、磷酸胆碱、磷脂酰胆碱、甘油磷酸胆碱及其组合。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述胆碱源为甘油磷酸胆碱。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的组合物，其中所述镁源选自柠檬酸镁、氯化镁、苏糖酸镁及其组合。
19.根据权利要求15-17中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含苏糖酸源。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述镁源为苏糖酸镁并且所述苏糖酸源为苏糖酸镁。
21.根据权利要求15-17中任一项所述的组合物，其中所述组合物口服施用。
22.根据权利要求15-17中任一项所述的组合物，其中所述组合物按定期间隔施用。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述定期间隔选自：每天施用一次；每天施用多次；和每周施用一次。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中每天施用所述有效量一份。
25.根据权利要求22所述的组合物，其中每天施用所述有效量多份。
26.根据权利要求15-17中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈粉末、固体、半固体、液体或半液体的形式。
27.根据权利要求15-17中任一项所述的组合物，其中所述受试者为人。
28.如权利要求1-15中任一项所限定的组合物，其用于通过疗法治疗所述人体或动物体。
29.根据权利要求28所述的组合物，其用于维持或改善认知。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160615 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |