BR112015029611B1 - Uso de uma composição compreendendo oleuropeína - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO PARA USO EM RUPTURA DE CARTILAGEM, SEU MÉTODO DE FABRICAÇÃO, E USO DE OLEUROPEÍNA E/OU HIDROXITIROSOL. A presente invenção refere-se ao uso de uma composição compreendendo oleuropeína e/ou hidroxitirosol para manutenção de saúde das articulações ou prevenção ou tratamento de distúrbios da articulação. Em particular, a invenção refere-se a oleuropeína para uso para prevenir ou tratar ruptura de cartilagem.

Description

Campo técnico da invenção
[001] A presente invenção se refere à saúde das articulações e,em particular, ao uso de uma composição compreendendo oleuropeína e/ou hidroxitirosol para prevenção ou tratamento de ruptura de cartilagem, ou manutenção de saúde das articulações. Antecedente da invenção
[002] Osteoartrite (OA) é uma doença de alta prevalência com um impacto socio-econômico importante. É uma doença degenerativa da cartilagem articular da articulação, e é a forma mais comum de artrite, afetando 10% da população adulta. OA é a causa principal de inaptidão no idoso e despesas com saúde ao longo do mundo.
[003] A ruptura progressiva e perda da cartilagem articular pertencem às características principais da patologia, acompanhadas por mudanças em outras estruturas de articulação tal como proliferação de membrana sinovial, esclerose e espessura do osso subcondral, formação de osteofito na margem da articulação, frouxidão ligamentar e atrofia muscular, todos dos quais contribuem aos sintomas clínicos de OA. Estes sintomas incluem dor severa, rigidez, perda de movimento articular e inaptidão.
[004] Embora haja um aumento de indivíduos sofrendo de OA, ainda não há cura e terapias médicas atuais restando apenas paliativos, focalizado no alívio dos sintomas. Por exemplo, dor e inflamação são tratadas usando analgésicos (tal como acetaminofeno) e fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs). Além disso, o uso destes fármacos está frequentemente associado com efeitos colaterais tal como riscos gastrointestinais ou cardiovasculares.
[005] Consequentemente, composições melhoradas para uso em terapia para OA seriam vantajosas, e em particular composições mais eficazes e seguras são desejadas.
Sumário da invenção
[006] Propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes de oleuropeína e hidroxitirosol foram observadas previamente. Entretanto, os inventores surpreendentemente demonstraram que estes compostos da mesma forma têm efeitos anti-catabólicos em cartilagem.
[007] Um objetivo da presente invenção, portanto, se refere a fornecer composições para uso na melhora da saúde das articulações. Em particular, é um objetivo da presente invenção fornecer composições que melhoram saúde das articulações prevenindo-se ou tratando-se ruptura de cartilagem, e resolver os problemas mencionados acima da técnica anterior no que diz respeito a efeitos colaterais tal como riscos gastrointestinal e/ou cardiovasculares.
[008] Desse modo, um aspecto da invenção se refere a uma composição compreendendo oleuropeína e/ou hidroxitirosol para uso para prevenir ou tratar ruptura de cartilagem.
[009] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de fabricar uma composição para uso de acordo com a invenção.
Breve descrição das figuras
[0010] Figura 1A mostra expressões de mRNA ADAMTS-5 relativas a GAPDH em ausência de IL1a que imita um estado normal das células. Condições foram estatisticamente comparadas a CTL-.
[0011] Figura 1B mostra expressões de mRNA ADAMTS-5 relativas a GAPDH na presença de IL1a que imita um estado de doença das células. Condições foram estatisticamente comparadas a IL1a exceto IL1a que foi comparado a CTL- (validação da experiência).
[0012] Figura 2A mostra expressões de mRNA COX-2 relativas para GAPDH na ausência de IL1a que imita um estado normal das células. Condições foram estatisticamente comparadas a CTL-.
[0013] Figura 2B mostra expressões de mRNA COX-2 relativas a GAPDH na presença de IL1a que imita um estado de doença das células. Condições foram estatisticamente comparadas a IL1a exceto IL1a que foi comparado a CTL- (validação da experiência).
[0014] Figura 3A mostra expressões de mRNA MMP-13 relativas a GAPDH na ausência de IL1a que imita um estado normal das células. Condições foram estatisticamente comparadas a CTL-.
[0015] Figura 3B mostra expressões de mRNA MMP-13 relativas a GAPDH na presença de IL1a que imita um estado de doença das células. Condições foram estatisticamente comparadas a IL1a exceto IL1a que foi comparado a CTL- (validação da experiência).
[0016] Figura 4 mostra seções histológicas do joelho de cobaias (hematoxilina, verde rápido e manchamento de safranin-O). 4A e 4B mostram Grupo A (oleuropeína); 4C e 4D mostram Grupo C (rutina); 4E e 4F mostram Grupo D (rutina e curcumina); 4G e 4H mostram Grupo B (Controle).
[0017] Figura 5 mostra contagem de OA total em cada grupo.
[0018] Figura 6A mostra concentração de biomarcador de PGE2 inflamatório em plasma. 6B mostra a correlação entre níveis de PGE2 em plasma nas semanas 4 e 35 e contagem de OA correspondente.
[0019] Figura 7 mostra concentração de biomarcador de NO2 Coll 2-1 em plasma ligado a ruptura de colágeno 2 com o passar do tempo.
[0020] Figura 8A mostra concentração de biomarcador de NO2 Coll 2-1 em plasma ligado a ruptura de colágeno 2.
[0021] Figura 8B mostra a correlação entre concentração de biomarcador de NO2 Coll 2-1 em plasma nas semanas 4 e 35 e contagem de OA correspondente.
[0022] Figura 9 mostra concentração de biomarcador de Fibulina 3-1 em plasma ligado a ação hipertrófica de condrócitos em pacientes de OA.
[0023] Figura 10A mostra concentração de biomarcador de Fibulina 3-1 em plasma ligado a ação hipertrófica de condrócitos em pacientes de OA.
[0024] Figura 10B mostra a correlação entre concentração de biomarcador de Fibulina 3-1em plasma nas semanas 4 e 35 e contagem de OA correspondente.
Descrição detalhada da invenção Definições
[0025] Antes de discutir a presente invenção em outros detalhes, os seguintes termos e convenções serão primeiro definidos:
[0026] No contexto da presente invenção, porcentagens mencionadas são peso/porcentagens em peso a menos que de outra maneira declarado.
[0027] O termo “e/ou” usado no contexto do “X e/ou Y” deveria ser interpretado como “X”, ou “Y”, ou “X e Y”.
[0028] Faixas numéricas quando usadas aqui são pretendidas incluir cada número e subconjunto de números contidos dentro daquela faixa, se especificamente descrito ou não. Além disso, estas faixas numéricas deveriam ser interpretadas como fornecendo suporte para uma reivindicação dirigida a qualquer número ou subconjunto de números naquela faixa. Por exemplo, uma descrição de 1 a 10 deveria ser interpretada como suportando uma faixa de 1 a 8, de 3 a 7, de 4 a 9, de 3,6 a 4,6, de 3,5 a 9,9, e assim sucessivamente.
[0029] Todas as referências a características singulares ou limitações da presente invenção incluirão a característica plural correspondente ou limitação, e vice-versa, a menos que de outra maneira especificado ou claramente indicando ao contrário pelo contexto em que a referência é feita.
[0030] A menos que de outra maneira definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como geralmente entendido por alguém de experiência ordinária na técnica. Composição para uso
[0031] Oleuropeína é um polifenol que foi previamente mostrado ter efeitos benéficos em inflamação e metabolismo ósseo. Hidroxitirosol é um composto relacionado, sendo um metabólito de oleuropeína, e também foi da mesma forma mostrado ter estes efeitos. Os inventores surpreendentemente mostraram agora que oleuropeína e hidroxitirosol cada qual da mesma forma têm efeitos benéficos em ruptura de cartilagem.
[0032] Doença de articulação pode ser acompanhada por inflamação em um garu maior ou menor. Em algumas doenças, a inflamação é um componente dominante, tal como, por exemplo, em artrite Reumatoide (RA). Em outras doenças, tal como, por exemplo, OA, a inflamação não aparece como prominente. Entretanto, ambas as doenças têm um componente catabólico e que a cartilagem articular é quebrada.
[0033] Os presentes inventores mostraram que o fornecimento de oleuropeína pode prevenir ruptura de cartilagem em um modelo animal de OA. Hidroxitirosol foi da mesma forma mostrado inibir enzimas catabólicas em um sistema de modelo de cartilagem.
[0034] Desse modo, a invenção em um primeiro aspecto se refere a uma composição compreendendo oleuropeína e/ou hidroxitirosol para uso para prevenir ou tratar ruptura de cartilagem.
[0035] De outra maneira, este aspecto da invenção pode ser descrito como o uso de oleuropeína e/ou hidroxitirosol na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de ruptura de cartilagem.
[0036] O uso para prevenir ou tratar ruptura de cartilagem é sinônimo com uso para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem.
[0037] Modalidades da invenção desse modo incluem uma composição compreendendo oleuropeína para uso para prevenir ou tratar ruptura de cartilagem e uma composição compreendendo hidroxitirosol para uso para prevenir ou tratar ruptura de cartilagem.
[0038] Ainda outra modalidade da invenção inclui uma composição compreendendo oleuropeína e hidroxitirosol para uso para prevenir ou tratar ruptura de cartilagem.
[0039] Outras modalidades da invenção incluem uma composição para uso de acordo com a invenção, em que a composição compreende ainda curcumina, bem como uma composição para uso de acordo com a invenção, em que a composição compreende ainda quercetina.
[0040] Em modalidades da invenção a composição para uso de acordo com a invenção compreende oleuropeína e/ou hidroxitirosol, bem como um ou mais outro polifenol, por exemplo, um ou mais outro polifenol selecionado a partir do grupo consistindo em curcumina, e quercetina.
[0041] Uma modalidade da invenção se refere a uma composição para uso de acordo com a invenção, em que a composição compreende oleuropeína e/ou hidroxitirosol e compreende ainda curcumina.
[0042] A combinação de oleuropeína e curcumina, bem como a combinação de hidroxitirosol e curcumina, ambas mostraram inibir enzimas catabólicas em um modelo in vitro de cartilagem (veja figura 1 e 3, Exemplo 1).
[0043] Outra modalidade da invenção se refere a uma composição para uso de acordo com a invenção, em que a composição compreende oleuropeína e/ou hidroxitirosol e compreende ainda quercetina.
[0044] A combinação de oleuropeína e quercetina, bem como a combinação de hidroxitirosol e quercetina, ambas mostraram inibir enzimas catabólicas em um modelo in vitro de cartilagem (veja figura 1 e 3, Exemplo 1).
[0045] Em ainda outra modalidade, a composição para uso de acordo com a invenção compreende oleuropeína e/ou hidroxitirosol, e compreende ainda curcumina e quercetina.
[0046] As combinações de oleuropeína + curcumina + quercetina, ou hidroxitirosol + curcumina + quercetina, cada qual mostrou ter efeitos sinergísticos e específicos nas enzimas catabólicas ativo em ruptura de cartilagem (veja figura 1 e 3, Exemplo 1).
Ingredientes - compostos bioativos principais
[0047] A oleuropeína, hidroxitirosol, curcumina e quercetina são as moléculas bioativas principais de acordo com a presente invenção. Elas podem ser de qualquer fonte adequada. Em modalidades preferidas, oleuropeína, hidroxitirosol, curcumina e quercetina são obtidas a partir de fontes de planta. Oleuropeína e hidroxitirosol podem, por exemplo, ser obtidos a partir da planta de oliveira.
Ingredientes - outro composto bioativo
[0048] As composições para uso de acordo com a invenção podem da mesma forma compreender pelo menos um outro composto bioativo, tal como um composto selecionado a partir do grupo consistindo em antioxidantes, compostos anti-inflamatórios, glicosaminoglicanos, prebióticos, fibras, probióticos, ácidos graxos, minerais, elementos de traço e/ou vitaminas.
[0049] O termo “bioativo” no contexto do presente pedido significa que o composto contribui à saúde de um indivíduo, ou tem um efeito no corpo humano, além de reunir necessidade alimentar básica.
[0050] O pelo menos um outro composto bioativo pode ser de uma fonte natural. Desse modo os compostos podem ser de extratos de plantas, animais, peixe, fungos, algas, fermentação microbiana. Minerais são considerados como de fonte natural da mesma forma dentro desta definição.
Compostos anti-inflamatórios e/ou antioxidantes
[0051] Combinação com compostos anti-inflamatórios
[0052] A presente invenção se refere em um aspecto às composições para uso para prevenir ou tratar ruptura de cartilagem.
[0053] Em uma modalidade da invenção, as composições de acordo com a invenção são para uso combinado com pelo menos um composto anti-inflamatório.
[0054] O pelo menos um composto anti-inflamatório pode ser administrado em combinação com uma composição da invenção, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente.
[0055] O pelo menos um composto anti-inflamatório pode ser fornecido na mesma composição como a composição da invenção, ou pode ser fornecido em composições separadas, por exemplo, em um kit de partes, ou uma série de produtos de interação.
[0056] Se a composição para uso de acordo com a invenção e o pelo menos um composto anti-inflamatório são apresentados em um ou mais composições separadas, eles podem ser misturados antes da administração, ou podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente.
[0057] Em outras modalidades, a composição para uso de acordo com a invenção compreende pelo menos um composto anti- inflamatório como um pelo menos um outro composto bioativo. Em outras modalidades preferidas, a composição para uso de acordo com a invenção compreende pelo menos um antioxidante como um pelo menos um outro composto bioativo.
[0058] O pelo menos um composto anti-inflamatório e/ou antioxidante pode ser qualquer composto adequado com efeito anti- inflamatório e/ou antioxidante.
[0059] É notado que vários compostos anti-inflamatórios da mesma forma têm efeito antioxidante. Um composto pode ser selecionado para inclusão com base em ter qualquer uma ou ambas as propriedades.
[0060] Exemplos de compostos anti-inflamatórios que podem ser incluídos em uma composição da invenção são compostos anti- inflamatórios de fontes naturais.
[0061] Desse modo, uma modalidade da invenção se refere a uma composição para uso de acordo com a invenção, em que o pelo menos um composto anti-inflamatório compreende ácidos graxos poli- insaturados de ômega-3, que podem ser, por exemplo, de peixe.
[0062] Outras modalidades da invenção se referem a composições para uso de acordo com a invenção, em que o pelo menos um composto anti-inflamatório compreendido é pelo menos um extrato de planta.
[0063] O extrato de planta pode compreender flavonoides, por exemplo, polifenol, proantocianinas, lipídios (tal como abacate soja insaponificáveis, ácidos graxos poli-insaturados de ômega-3).
[0064] Extratos de planta podem ser de uma ou mais plantas selecionadas a partir do grupo consistindo em garra do diabo (Harpagophytum procumbens), Alecrim, hissopo, gengibre (Zingiber officinale), açafrão (Curcuma longa), Arnica Montana, Salgueiro, romã (Punica granatum), chá verde (Camellia sinensis), garra do gato (Uncaria tometosa e Uncaria guianensis), olibaum indiano (Boswelia serrata), e bromelina do abacaxi (Ananas comosus), semente Preta (Nigella sativa), Erva de São João, hiperforina, Goldenseal, Camomila alemã (Matricaria recutita).
[0065] O pelo menos um antioxidante que pode ser incluído em uma composição da invenção pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em astaxantina, carotenoides, coenzima Q10 (“CoQ10”), flavonoides, glutationa, Goji (wolfberry), hesperidina, lactowolfberry, lignana, luteina, licopeno, polifenol, selênio, vitamina A, vitamina C, vitamina E, zeaxantina.
[0066] Em modalidades preferidas, o antioxidante é de uma fonte natural, tal como, por exemplo, um extrato de planta.
Glicosaminoglicanos
[0067] Glicosaminoglicanos são moléculas grandes, pesadamente carregadas que estão presentes em cartilagem saudável. Exemplos de glicosaminoglicanos são glicosamina e sulfato de condroitina.
[0068] Desse modo, uma modalidade da composição para uso de acordo com a invenção compreende glicosamina e/ou sulfato de condroitina.
Prebióticos
[0069] Em algumas modalidades, as composições para uso de acordo com a invenção incluem um ou mais prebióticos. Exemplos não limitantes de prebióticos incluem goma acácia, alfa glucano, arabinogalactanos, beta glucano, dextranas, frutooligossacarídeos, fucosilactose, galactooligossacarídeos, galactomananas,gentiooligossacarídeos, glucooligossacarídeos, goma guar, inulina, isomaltooligossacarídeos, lactoneotetraose, lactosucrose, lactulose, levano, maltodextrinas, oligossacarídeos de leite, goma guar parcialmente hidrolisada, pecticoligossacarídeos, amidos resistentes, amido retrogradado, sialooligossacarídeos, sialilactose,soioligossacarídeos, álcoois do açúcar, xilo-oligossacarídeos, seus hidrolisados, ou combinações dos mesmos.
Fibra
[0070] As composições para uso de acordo com a invenção podem incluir fibra. A fibra pode ser fibra solúvel, fibra insolúvel ou uma combinação das mesmas. Por exemplo, fibras solúveis podem incluir fructo-oligossacarídeos, goma acácia, inulina, ágar-ágar, um alginato, alfarroba, carragenina, goma arábica, goma guar, goma caraia, pectina ou goma xantana, etc, estas fibras solúveis estando em uma forma hidrolisada ou não hidrolisada. Fibras insolúveis podem incluir, por exemplo, fibra exterior da ervilha.
Probióticos
[0071] As composições para uso de acordo com a invenção podem incluir um ou mais probióticos. Exemplos não limitantes de probióticos incluem Aerococcus, Aspergillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Candida, Clostridium, Debaromyces, Enterococcus, Fusobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc,Melissococcus, Micrococcus, Mucor, Oenococcus, Pediococcus, Penicillium, Peptostrepococcus, Pichia, Propionibacterium,Pseudocatenulatum, Rhizopus, Saccharomyces, Estafilococo, Estreptococo, Torulopsis, Weissella, microorganismos não replicantes, e combinações dos mesmos.
Minerais e elementos de traço
[0072] Exemplos de minerais e elementos de traço que podem ser compreendidos em uma composição de acordo com a invenção incluem elementos minerais e elementos de traço tal como cálcio, magnésio, sódio, potássio, fósforo, cobre, zinco, ferro, selênio, cromo e molibdênio, e combinações dos mesmos.
Vitaminas
[0073] Composições para uso de acordo com a invenção podem da mesma forma compreender uma ou mais outras vitaminas selecionadas a partir de vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, vitamina C, ácido fólico, tiamina, riboflavina, vitamina B6, vitamina B12, niacina, biotina e ácido pantotênico.
Quantidades
[0074] Uma composição para uso de acordo com a invenção pode compreender uma quantidade de cada um dos ingredientes bioativos principais oleuropeína, hidroxitirosol, curcumina e quercetina de 0,01 mg a cerca de 1 g, preferivelmente de 0,1 mg a 1 g, ainda mais preferivelmente de 1 mg a cerca de 1 g de cada componente por porção.
Composições nutricionais
[0075] As composições para uso de acordo com a invenção podem ser composições nutricionais ou composições farmacêuticas, e podem ser para uso humano ou veterinário.
[0076] Desse modo, em modalidades preferidas, a composição para uso de acordo com a invenção é uma composição nutricional.
[0077] Por "composição nutricional" é significado no contexto da presente invenção qualquer composição que é uma fonte de nutrição a um indivíduo.
[0078] Os produtos nutricionais ou composições da invenção podem ser uma fonte de nutrição completa ou podem ser uma fonte de nutrição incompleta.
[0079] Quando aqui usado, “nutrição completa” inclui produtos nutricionais e composições que contêm tipos suficientes e níveis de macronutrientes (proteína, gorduras e carboidratos) e micronutrientes para ser suficiente para ser uma fonte exclusiva de nutrição para o animal em que está sendo administrado. Pacientes podem receber 100% de suas exigências nutricionais de tais composições nutricionais completas.
[0080] Quando aqui usado, “nutrição incompleta” inclui produtos nutricionais ou composições que não contêm níveis suficientes de macronutrientes (proteína, gorduras e carboidratos) ou micronutrientes para ser suficiente para ser uma fonte exclusiva de nutrição para o animal e que está sendo administrado. Composições nutricionais parciais ou incompletas podem ser usadas como um suplemento nutricional.
[0081] As composições nutricionais da invenção podem ser uma alimentação médica. Uma alimentação médica é uma classe especial de composição nutricional designada para fornecer administração dietética de certas condições. A alimentação médica atende certos critérios como mencionado por e regulado sob Orphan Drug Act de 1983 na Seção 5 [360ee](b)(2)(D).
Ingredientes de composição nutricionais Fonte de proteína
[0082] Em uma modalidade, as composições para uso de acordo com a invenção incluem uma fonte de proteína. A fonte de proteína pode ser proteína dietética incluindo, porém não limitado a proteína animal (tal como proteína de leite, proteína de carne ou proteína de ovo), proteína vegetal (tal como proteína de soja, proteína de trigo, proteína de arroz, e proteína de ervilha), ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade, a proteína é selecionada a partir do grupo consistindo em soro, galinha, milho, caseinato, trigo, linhaça, soja, alfarroba, ervilha ou combinações dos mesmos.
Fonte de carboidrato
[0083] Em uma modalidade, as composições incluem uma fonte de carboidrato. Qualquer carboidrato adequado pode ser usado nas presentes composições incluindo, porém não limitado a, amido, sacarose, lactose, glicose, frutose, sólidos de xarope de milho, maltodextrina, amido modificado, amido de amilose, amido de tapioca, amido de milho, xilitol, sorbitol ou combinações dos mesmos.
Fonte de gordura
[0084] Em uma modalidade, as composições incluem uma fonte de gordura. A fonte de gordura pode incluir qualquer gordura adequada ou mistura de gordura. Por exemplo, a fonte de gordura pode incluir, porém não é limitada a, gordura vegetal (tal como azeite de oliva, óleo de milho, óleo de girassol, girassol altamente oleico, óleo de semente de colza, óleo de canola, óleo de avelã, óleo de soja, óleo de palma, óleo de coco, óleo de semente de groselha, óleo de borragem, lecitinas, e similar), gorduras animais (tal como gordura do leite), ou combinações dos mesmos. A fonte de gordura pode da mesma forma ser versões menos refinadas das gorduras listadas acima (por exemplo, azeite de oliva para teor de polifenol).
Aromatizantes etc.
[0085] Além disso, composições para uso de acordo com a invenção podem da mesma forma compreender aromatizantes naturais ou artificiais, por exemplo aromatizantes de fruta como banana, laranja, pêssego, abacaxi ou framboesa ou outros aromatizantes de planta como baunilha, cacau, café, etc.
Formatos de composição nutricionais
[0086] As composições nutricionais podem incluir, além dos componentes bioativos principais e quaisquer outros componentes bioativos, e opcionalmente um ou mais de uma proteína, carboidrato e fonte de gordura, qualquer número de ingredientes de alimento adicionais opcionais, incluindo aditivos de alimento convencionais (sintéticos ou naturais), por exemplo, um ou mais acidulantes, espessantes adicionais, tampões ou agentes para ajuste de pH, agentes de quelação, colorantes, emulsificadores, excipiente, agente aromatizante, agentes minerais, osmóticos, um veículo farmaceuticamente aceitável, preservativos, estabilizadores, açúcar, adoçantes, texturizantes, e/ou vitaminas. Os ingredientes opcionais podem ser adicionados em qualquer quantidade adequada.
[0087] A composição nutricional pode ser fornecida em qualquer formato adequado.
[0088] Exemplos de formatos de composição nutricionais em que a composição para uso de acordo com a invenção pode ser fornecida incluem, soluções, composições prontas para consumo (por exemplo, composições prontas para beber ou bebidas instantâneas), comestíveis líquidos, refrigerantes, suco, bebidas esportivas, bebidas lácteas, milk-shakes, iogurtes, sopa, etc.
[0089] Em uma outra modalidade, as composições nutricionais podem ser fornecidas na forma de um concentrado, um pó, ou grânulos (por exemplo grânulos efervescentes), que são diluídos com água ou outro líquido, tal como leite ou suco de fruta, para produzir a composição pronta para consumo.
[0090] Outros formatos de composição nutricionais incluem,produtos assados, produtos de leiteria, sobremesas, produtos de confeitaria, barras de cereal, e cereais do café da manhã. Exemplos de produtos de leiteria incluem leite e bebidas lácteas, iogurtes e outros produtos lácteos cultivados, sorvetes e queijos. Exemplos de produtos assados incluem pão, biscoitos e bolos.
[0091] Em uma modalidade, a composição para uso de acordo com a invenção pode da mesma forma estar disponível em uma grande variedade de formatos designados como alimentos animais, em particular para o cachorro ou o gato, se em uma forma úmida, forma semiúmida ou forma seca, em particular na forma de biscoitos. Rotas de administração
[0092] As composições nutricionais da presente descrição podem ser administradas por quaisquer meios adequados para administração humana, e em particular para administração em qualquer parte do trato gastrointestinal. Administração enteral, administração oral, e administração através de um tubo ou cateter são todas abrangidas pela presente descrição. As composições nutricionais podem da mesma forma ser administradas por meios selecionados a partir de oral, retal, sublingual, sublabial, bucal, tópica, etc.
[0093] As composições nutricionais podem ser administradas em qualquer forma conhecida incluindo, por exemplo, comprimidos, cápsulas, líquidos, mastigáveis, géis macios, sachês, pós, xaropes, suspensões líquidas, emulsões e soluções em formas de dosagem convenientes. Em cápsulas macias, os ingredientes ativos são preferivelmente dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tal como óleos graxos, querosene ou polietileno glicóis líquidos. Opcionalmente, estabilizadores podem ser adicionados.
[0094] Se as composições nutricionais são administradas por alimentação por tubo, as composições nutricionais podem ser usadas para alimentação por tubo em curto prazo ou em longo prazo.
Inibir ou diminuir ruptura de cartilagem - em patologias
[0095] A composição da invenção foi mostrada diminuir a rupture de cartilagem, em particular em cartilagem da articulação.
[0096] Cartilagem da articulação está presente nas articulações, por exemplo, nas articulações do dedo, joelho, quadril, mandíbula, cotovelo.
[0097] Desse modo, a invenção em uma modalidade se refere a uma composição de acordo com a invenção para uso para prevenir ou tratar ruptura de cartilagem. Em outras palavras, a invenção em uma modalidade se refere a uma composição de acordo com a invenção para uso para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem.
[0098] Ruptura de cartilagem pode ser um resultado de patologia (crônica ou aguda), trauma, ou combinações dos mesmos.
[0099] Ruptura de cartilagem ocorre igualmente em patologias dominadas por inflamação (tal como artrite reumatoide) bem como em patologias onde inflamação não é como proeminente (por exemplo, osteoartrite).
[00100] Trauma pode da mesma forma resultar em processos de ruptura de cartilagem sendo iniciados. Por exemplo, romper um ligamento no joelho leva a desestabilização da articulação do joelho, e processos de ruptura serão iniciados.
[00101] Trauma no contexto do presente pedido se refere a uma lesão fisiológica causada por uma fonte externa, tal como, por exemplo, queda, ou sendo impactado por um carro etc. Da mesma forma inclui o que pode ser chamado “desgaste” nas articulações.
[00102] Enquanto frequentemente é preferido para tratar trauma com cirurgia, em uma modalidade a presente invenção se refere a um método de tratamento onde trauma é tratado por cirurgia e da mesma forma administrando uma composição da invenção.
[00103] Desse modo, modalidades do uso de acordo com a invenção incluem uso para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem, em que a ruptura de cartilagem é um resultado de uma patologia ou de trauma.
[00104] Exemplos de patologias envolvendo ruptura de cartilagem, e onde as composições da invenção podem, portanto, ser úteis, incluem Osteoartrite, artrite reumatoide, Gota e pseudo-gota, artrite Séptica, espondilite ancilosante, artrite idiopática Juvenil, doença de Still, Psoríase (artrite Psoriática), artrite Reativa, Síndrome de Ehlers- Danlos, Hemocromatose, Hepatite, doença de Lyme, doença Inflamatória intestinal (Incluindo Doença de Crohn e Colite Ulcerativa), púrpura de Henoch-Schonlein, Hiperimunoglobulinemia D com febre recorrente, Sarcoidose, síndrome periódica associada com receptor de TNF, granulomatose de Wegener (e muitas outras síndromes de vasculite), febre familiar do mediterrâneo, lúpus eritematoso Sistêmico.
[00105] Em modalidades preferidas, a composição da invenção é para uso para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem em RA e/ou OA.
[00106] Em uma outra modalidade preferida, a composição da invenção é para uso para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem em OA.
Inibir ou diminuir ruptura em patologias não inflamatórias e trauma
[00107] Foi mostrado aqui que composições da invenção podem prevenir ruptura de cartilagem.
[00108] Sem desejar ser ligado por teoria foi observado que enquanto inflamação frequentemente leva a ruptura de cartilagem em articulações, ruptura de cartilagem da mesma forma ocorre em situações onde o componente inflamatório é muito menos pronunciado, e talvez até mesmo desprezível.
[00109] Por exemplo, em OA, a inflamação é secundária à ruptura de cartilagem, isto é, é uma consequência ou sintoma da doença, não uma causa ou fator determinante que inicia a doença.
[00110] Por exemplo, trauma a uma articulação pode bem iniciar ruptura de cartilagem, sem o componente inflamatório proeminente presente, por exemplo, em RA. Trauma pode, por exemplo, envolver romper ligamentos, ou impactar trauma a uma articulação, por exemplo, do joelho, dedos. Trauma pode da mesma forma ser o acúmulo de pequenos insultos com o passar do tempo, denominado “desgaste.”
[00111] Em outro exemplo, OA é principalmente uma doença degenerativa da articulação, com um componente menos inflamatório.
[00112] Foi mostrado aqui que oleuropeína, além de ter um efeito anti-inflamatório, da mesma forma pode prevenir ruptura de cartilagem, e ruptura de colágeno.
[00113] Desse modo, a invenção em uma modalidade se refere a uma composição para uso de acordo com a invenção para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem, e em que a ruptura de cartilagem ocorre no contexto de uma patologia com pouco ou nenhum componente inflamatório, tal como trauma ou, por exemplo, OA.
[00114] Em uma modalidade preferida, a invenção se refere a uma composição para uso de acordo com a invenção em que o uso é para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem em OA.
[00115] Em outra modalidades, a invenção se refere a oleuropeína para uso para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem onde a ruptura de cartilagem ocorre no contexto de uma patologia com pouco ou nenhum componente inflamatório, tal como trauma ou por exemplo OA.
Inibir ou diminuir ruptura de colágeno
[00116] Oleuropeína é mostrada aqui para diminuir aparecimento de produtos de ruptura de colágeno (por exemplo, Figura 8A). Desse modo oleuropeína age para inibir ou diminuir ruptura de colágeno em cartilagem.
[00117] Desse modo, a invenção em uma modalidade se refere ao uso de oleuropeína para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem. Em uma outra modalidade, a invenção se refere ao uso de oleuropeína para inibir ou diminuir ruptura de colágeno, em particular em cartilagem. Outras modalidades se referem ao uso de oleuropeína para inibir ou diminuir ruptura de colágeno II, em particular em cartilagem.
[00119] Outras modalidades se referem a uma composição para uso de acordo com a invenção como descrito aqui em outro lugar, para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem. Em outra modalidade da invenção se refere à composição para uso de acordo com a invenção, em que o uso é para inibir ou diminuir ruptura de colágeno em cartilagem, por exemplo, ruptura de colágeno II em cartilagem.
[00120] Ruptura de colágeno II é um evento importante em ruptura de cartilagem. Sem desejar ser ligado por teoria, acredita-se que liberação de glicosaminoglicanos a partir de cartilagem de articular é um evento que pode ser reversível. Entretanto, a ruptura de colágeno significa que a rede de fibrila é comprometida. A ruptura de colágeno é um evento posterior aquele perda de glicosaminoglicano, e pode ser menos reversível do que a perda de glicosaminoglicano é. Isto significa que é muito importante inibir ou diminuir a ruptura de colágeno na articulação, especialmente colágeno II.
[00121] A prevenção e/ou tratamento de ruptura de cartilagem inclui inibição e/ou diminuição de ruptura de cartilagem, e da mesma forma inclui inibição e/ou diminuição de ruptura de colágeno. O colágeno principal em cartilagem é colágeno II, desse modo inibição ou diminuição de ruptura de colágeno inclui inibir e/ou diminuir ruptura de colágeno II.
[00122] Foi mostrado que a composição da invenção pode inibir proteases que são conhecidas por ser ativas em ruptura de cartilagem. Inibição ou diminuição da atividade proteolítica inibirão ou diminuirão a ruptura dos componentes de cartilagem. É especialmente importante inibir ou diminuir a ruptura da rede de fibrila de colágeno, como esta rede é importante para reter a integridade estrutural da cartilagem.
[00123] Desse modo, em uma modalidade, a invenção se refere a uma composição para uso de acordo com a invenção em que o uso é para inibir ou diminuir ruptura de colágeno em cartilagem. Em outras modalidades, a invenção se refere a uma composição para uso de acordo com a invenção em que o uso é para inibir ou diminuir ruptura de colágeno II em cartilagem.
Tratar ou prevenir mobilidade diminuída com idade
[00124] As composições para uso de acordo com a invenção foram mostradas para inibir ou diminuir atividade proteolítica.
[00125] Envelhecimento leva a ruptura de cartilagem. O modelo de cobaia usado mostra que ruptura de cartilagem aparece espontaneamente com a idade.
[00126] Desse modo, a invenção se refere a uma composição da invenção para uso para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem associada com envelhecimento.
[00127] Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição da invenção para uso para inibir ou diminuir ruptura de colágeno em ruptura de cartilagem associada com envelhecimento, por exemplo, uso para inibir ou prevenir ruptura de colágeno II em cartilagem associada com envelhecimento.
[00128] A ruptura de cartilagem pode contribuir a rigidez da articulação e dor da articulação, levando a mobilidade diminuída no paciente.
[00129] As composições para uso de acordo com a invenção podem em outras modalidades ser usadas para manter ou melhorar funcionalidade da articulação, incluindo funcionalidade de cartilagem, durante envelhecimento.
[00130] Em uma outra modalidade a invenção se refere a uma composição para uso de acordo com a invenção para melhorar mobilidade em um indivíduo, por exemplo em adulto ou mamíferos idosos.
[00131] Desse modo, em uma modalidade preferida a composição de acordo com a invenção pode ser para uso para melhorar atividade e/ou mobilidade do indivíduo, por exemplo, prevenindo-se osteoartrite, e/ou inibindo-se ruptura de cartilagem diminuída.
[00132] Outras modalidades preferidas se referem a uma composição para uso de acordo com a invenção em que o uso é para prevenir ruptura de cartilagem e desse modo manter articulações saudáveis, ou manter ou melhorar mobilidade.
[00133] Em uma outra modalidade as composições da invenção podem ser para uso para manter o estado da cartilagem.
Combinações específicas oleuropeína + curcumina + quercetina; e hidroxitirosol + curcumina + quercetina
[00134] A composição de acordo com a invenção que compreende oleuropeína, curcumina e quercetina, ou a composição de acordo com a invenção que compreende hidroxitirosol, curcumina e quercetina igualmente fortemente subregulam protease associada com ruptura de cartilagem.
[00135] Especialmente em situações imitando doença, estas duas combinações são altamente eficazes em subregulação de protease associada com ruptura de cartilagem.
[00136] Desse modo, a invenção em uma modalidade se refere a estas composições para uso em tratamento ou prevenção de ruptura de cartilagem.
[00137] Por exemplo, estas composições podem ser úteis para na prevenção ou tratamento de OA.
Inflamação e ruptura de cartilagem
[00138] Composições de acordo com a invenção que compreendem oleuropeína e/ou hidroxitirosol e também pelo menos um de curcumina e quercetina, foram mostradas ambas subregular protease que são ativas em ruptura de cartilagem, bem como subregular um marcador de inflamação.
[00139] Desse modo, a invenção em outra modalidade se refere a estas composições para uso para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem, bem como inibir ou diminuir inflamação.
[00140] A composição de acordo com a invenção que compreende oleuropeína, curcumina e quercetina, ou a composição de acordo com a invenção que compreende hidroxitirosol, curcumina e quercetina ambas fortemente subregulam protease associada com ruptura de cartilagem, e, além disso, subregulam um marcador de inflamação.
[00141] Desse modo, a invenção em uma modalidade se refere a estas composições para uso em tratamento ou prevenção de ruptura de cartilagem e de inflamação.
[00142] Por exemplo, estas composições podem ser úteis em tratamento ou prevenção de RA.
Doença da articulação
[00143] Em uma outra modalidade a invenção se refere a composições para uso de acordo com a invenção, em que a composição compreende oleuropeína e/ou hidroxitirosol e compreende ainda pelo menos uma selecionada a partir do grupo consistindo em curcumina, quercetina.
[00144] Estas composições da invenção são mostradas para subregular enzimas proteolíticas associadas com ruptura de cartilagem, e da mesma forma para ter um efeito de subregulação em COX2, que é um marcador inflamatório.
[00145] Desse modo, uma modalidade da invenção se refere a estas referidas composições da invenção para uso na prevenção ou tratamento de doença da articulação. A referida doença da articulação pode ser qualquer doença da articulação, tal como, por exemplo, doença da articulação com componente inflamatório proeminente, por exemplo RA; ou por exemplo doença da articulação degenerativa, por exemplo OA.
Grupos alvo
[00146] Grupos alvo para a composição para uso de acordo com a invenção podem ser qualquer mamífero exibindo ruptura de cartilagem, por exemplo, porque eles sofrem de uma ou mais das patologias envolvendo ruptura de cartilagem mencionada aqui. Ruptura de cartilagem pode ser detectada por meios visuais, tal como através de radiografia. Alternativamente, a detecção de produtos de ruptura de cartilagem pode detectada em fluido corporal. Por exemplo, um ou mais epítopos de colágeno II tal como (Col2-1, Col2-1 NO, CTX-II) podem ser detectados em por exemplo amostras, tal como amostras de plasma ou urina.
[00147] Outro grupo alvo pode ser qualquer mamífero que ainda não exibe ruptura de cartilagem, porém que estão em risco para ruptura de cartilagem, por exemplo, em risco para OA, RA ou quaisquer das patologias envolvendo ruptura de cartilagem mencionadas aqui.
[00148] Uma modalidade particular da invenção se refere à composição para uso para melhorar atividade e/ou mobilidade do indivíduo, por exemplo, prevenindo-se, ou tratando-se osteoartrite, e/ou inibindo-se ou diminuindo-se ruptura de cartilagem em idoso ou indivíduos envelhecendo.
[00149] Em outras modalidades adicionais, a composição para uso de acordo com a invenção pode ser para uso em mamíferos, tal como humanos, ou animais de estimação. Exemplos de animais de estimação incluem gatos, cachorros, e cavalos.
[00150] Embora a invenção possa ser útil em muitas várias faixas etárias, em uma modalidade preferida as composições para uso para aumentar mobilidade de acordo com a invenção são alvejadas a população de envelhecimento, em particular envelhecimento saudável e/ou mamíferos idosos.
Método de fabricar uma composição nutricional da invenção
[00151] A invenção se refere em um outro aspecto a um método para fabricar uma composição nutricional para uso de acordo com a invenção, o referido método compreendendo a etapa de:- fornecer ingredientes para uma composição nutricional e oleuropeína e misturar, tal que a composição nutricional compreende oleuropeína.
[00152] Em outras modalidades o método para fabricar uma composição nutricional para uso de acordo com a invenção compreendendo a etapa de - fornecer um ou mais ingredientes para uma composição nutricional, oleuropeína e/ou hidroxitirosol, e opcionalmente também um ou mais de curcumina e quercetina, e misturar.
Composição farmacêutica para uso.
[00153] Em uma outra modalidade, a invenção se refere a uma composição para uso para inibir ou prevenir ruptura de cartilagem de acordo com a invenção, em que a composição é uma composição farmacêutica.
[00154] Por meios farmacêuticos uma composição, diferente de uma composição nutricional, em que uma substância é usada em ou no corpo para prevenir, diagnosticar, aliviar, tratar, ou curar uma doença em humanos ou animais em medicina. De acordo com a presente invenção, o farmacêutico pode ser usado para inibir ou diminuir ruptura de cartilagem.
[00155] O farmacêutico pode ser para uso por um humano. Pode alternativamente ser uma composição veterinária, por exemplo, adequada para um cachorro, gato, ou cavalo, em particular um cavalo puro-sangue.
[00156] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção compreende oleuropeína.
[00157] Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção compreende oleuropeína e/ou hidroxitirosol.
[00158] A invenção também se refere a usos do farmacêutico de acordo com a invenção, como descrito aqui como uso das composições da invenção.
[00159] Uma composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção compreendendo oleuropeína, ou um ou mais ou oleuropeína e/ou hidroxitirosol, ou compreende aindando curcumina e/ou quercetina, em combinação com pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo constituído pelos excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Procedimentos para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser facilmente encontrados pelo especialista versado na técnica, por exemplo, no manual Remington Pharmaceutics Sciences, Mid. Publishing Co, Easton, Pa., USA. Excipients fisiologicamente aceitáveis, veículos e adjuvantes são da mesma forma descritos no manual intitulado "Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda edição, American Pharmaceutical Association, 1994. Para formular uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, o especialista versado na técnica será vantajosamente capaz de se referir à mais recente edição da European Pharmacopoeia or the Pharmacopoeia of the United States (USP). O especialista versado na técnica será em particular capaz de vantajosamente se referir à quarta edição "2002" do European Pharmacopoeia ou da mesma forma à edição USP 25-NF 20 do American Pharmacopoeia (U.S. Pharmacopoeia).
[00160] Vantajosamente, uma composição farmacêutica tal como definido acima é adequada para administração oral, parenteral ou intravenosa. Quando a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitável, é em particular um excipiente apropriado para administração da composição pela rotina oral ou um excipiente adequado para administração da composição pela rotina parenteral.
[00161] Uma composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção está indiferentemente disponível em uma forma sólida ou líquida. Para administração oral, uma composição farmacêutica sólida na forma de comprimidos, cápsulas ou cápsulas de gelatina será preferida.
[00162] Na forma líquida, uma composição farmacêutica na forma de uma suspensão aquosa ou não aquosa, ou da mesma forma na forma de uma emulsão de água-em-óleo ou óleo-em-água será preferida.
[00163] Formas farmacêuticas sólidas podem compreender, como veículos, adjuvantes ou excipientes, pelo menos um diluente, um aromatizante, um agente de solubilização, um lubrificante, um agente de suspensão, um aglutinante, um agente de desintegração e um agente de encapsulação. Tais compostos são, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, materiais celulósicos, manteiga de cacau, etc. As composições na forma líquida podem da mesma forma compreender água, possivelmente como uma mistura com propileno glicol ou polietileno glicol, e possivelmente da mesma forma agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores e agentes espessantes.
Método de tratamento
[00164] A invenção da mesma forma se refere a um método de prevenção ou tratamento de ruptura de cartilagem, por exemplo, uma patologia em que ruptura de cartilagem ocorre ou um trauma que está associado com ruptura de cartilagem, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a invenção. Por exemplo, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de oleuropeína. Em outros exemplos o método da invenção compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais de oleuropeína e/ou hidroxitirosol. Em modalidades preferidas, o método de tratamento compreende administrar uma quantidade eficaz da composição para uso de acordo com a invenção compreendendo oleuropeína e/ou hidroxitirosol, bem como um ou mais outro polifenol, por exemplo um ou mais outros polifenois selecionados a partir do grupo consistindo em curcumina, quercetina e rutina.
[00165] Quando aqui usado, “quantidade eficaz” é uma quantidade que previne uma deficiência, trata uma doença ou condição médica em um indivíduo ou, mais geralmente, reduz sintomas, administra progressão das doenças ou fornece um benefício nutricional, fisiológico, ou médico ao indivíduo.
[00166] A quantidade eficaz de uma composição de acordo com a presente invenção que é requerida para obter um efeito terapêutico, claro que, variará com a composição particular, a rotina de administração, a idade e condição do recipiente, e o distúrbio particular ou doença sendo tratado.
[00167] A invenção fornece métodos de prevenir ou tratar patologias envolvendo ruptura de cartilagem, tal como, por exemplo, OA ou RA; inibindo ou diminuindo ruptura de cartilagem; inibindo ou diminuindo ruptura de colágeno em cartilagem; inibindo ou diminuindo ruptura de colágeno II em cartilagem; cujos métodos compreendem administrar uma quantidade eficaz de uma composição para uso de acordo com a invenção a um indivíduo.
[00168] Em uma modalidade, o método de tratamento de acordo com a invenção abrange prevenção ou tratamento de osteoartrite.
[00169] Os métodos de tratamento de acordo com a invenção podem ser em um mamífero, tal como um humano, ou um animal de estimação, por exemplo, um cachorro, um gato e/ou um cavalo.
[00170] Em certas modalidades a composição da invenção a ser administrada no método de tratamento, pode ser uma ou mais composições nutricionais da invenção e/ou composições farmacêuticas da invenção.
Combinação das descrições
[00171] Deveria ser notado que modalidades e características descritas no contexto de um dos aspectos da presente invenção da mesma forma aplicam-se aos outros aspectos da invenção.
[00172] As composições para uso de acordo com a invenção são descritas aqui em parâmetros diferentes, tal como os ingredientes, formatos de composição nutricional, usos, grupos alvo etc. Deveria ser notado que modalidades e características descritas no contexto de um dos parâmetros da composição para uso de acordo com a invenção, podem da mesma forma ser combinadas com outras modalidades e características descritas no contexto de outro parâmetro, a menos que expressamente declarado de outra maneira.
[00173] Toda a patente e referências de não patente citadas no presente pedido, estão aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
[00174] A invenção será agora descrita em outros detalhes nos seguintes exemplos não limitantes.
Exemplos Exemplo 1 - Estudo in vitro - condrócitos primários bovinos em contas de alginato Materiais e métodos
[00175] Oleuropeína. Oleuropeína substancialmente purificada (>98%) foi comprada de Extrasynthese (Genay, França).
[00176] Hidroxitirosol. Hidroxitirosol substancialmente purificado (>98%) foi comprado de Extrasynthese (Genay, França). Metabólito de oleuropeína.
[00177] Quercetina. Quercetina substancialmente purificada (>97%) foi comprada de HWI Analytik GmbH (Ruelzheim, Alemanha). Metabólito de rutina.
[00178] Rutina. Rutina substancialmente purificada (>94%) foi comprada de Sigma-Aldrich (Buchs, Switzerland).
[00179] Curcumina. Rutina substancialmente purificada (>70%) foi comprada de Sigma-Aldrich (Buchs, Switzerland).
Cultura celular
[00180] O pé de uma vaca jovem foi lavado para remover sujeira. A pele era removida do pé. A articulação foi aberta transversalmente. Ligamentos Intra-articulares foram seccionados. A articulação aberta foi lavada com solução salina tamponada de fosfato. Com uma lâmina de bisturi, cortes de espessura cheia de cartilagem foram dissecados e coletados em DMEM de alta glicose com 10mM de hepes e 1% de Penicilina-Estreptomicina. Cortes de cartilagem foram lavados em DMEM de alta glicose com 10mM de hepes e 1% Penicilina- Estreptomicina.
[00181] Cartilagem foi em seguida digerida sucessivamente por 0,5 mg/mL de hiluronidase durante 30 minutos, 1,0 mg/mL de pronase E durante 60 minutos e 1,0 mg/mL de colagenase durante a noite sob agitação lenta.
[00182] Depois da incubação enzimática, a suspensão de célula foi filtrada por um filtro de célula de 70 μm para separar agrupamento de célula e remover resíduos de tecido. A suspensão de célula foi centrifugada para pelotizar as células.
[00183] Os meios foram descartados e a pelota de célula foi lavada por centrifugation e ressuspensa em uma solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo 10 mM de hepes.
[00184] Células estavam suspensas em uma solução de 0,9% de NaCl, 10 mM de HEPES contendo 1,2% de alginato para obter uma densidade de 4,3x106 células por mL. A suspensão foi passada através de uma agulha de uma maneira gota a gota em uma solução de CaCl2 de 102mM. Depois de 10 minutos, as contas foram polimerizadas e foram lavadas com NaCl a 0,9%, 10 mM de HEPES. 10 contas foram depositadas em cada cavidade de uma placa de cultura de 24 cavidades com 1 mL de meio completo (DMEM de alta glicose com 2mM de L-glutamina, 0,5 mg/mL de ácido ascórbico, 0,2 mg/mL de L-prolina e 10% de soro de bezerro fetal). Células foram mantidas no meio durante 2 dias e em seguida tratamentos de 1,5 μM de oleuropeína, 1,5 μM de hidroxitirosol, 1,5 μM de quercetina, 1,5 μM de curcumina, 1,5 μM de oleuropeína + 1,5 μM de quercetina, 1,5 μM de oleuropeína + 1,5 μM de curcumina, 1,5 μM de hidroxitirosol + 1,5 μM de quercetina, 1,5 μM de hidroxitirosol + 1,5 μM de curcumina,1,5μM de quercetina + 1,5μM de curcumina, 1,5 μM de oleuropeína + 1,5μM de quercetina + 1,5μM de curcumina, 1,5 μM de hidroxitirosol + 1,5 μM de quercetina + 1,5 μM de curcumina na presença ou na ausência de interleucina -1 alfa. Tratamento foi dissolvido em dimetilsulfóxide (DMSO). Concentração final de DMSO foi 0,1%. As células foram expostas a tratamentos durante 3 dias.
[00185] Ao término dos tratamentos, contas foram lavadas e ressuspensas em 0,1M de citrato de sódio + 0,15 M de solução de cloreto de sódio. Suspensão foi centrifugada e pelota contendo células foi coletada para extração de RNA total.
Expressão de gene
[00186] RNA total foi isolado da mistura de 40 contas e isolado usando kit de RNeasy de Qiagen. cDNA foi obtido por transcrição reversa de RNA com o kit de Síntese de cDNA de 1° filamento Primescript de Takara. Expressão de mRNA de ADAMTS-5, COX-2, MMP-13 e GAPDH foi quantificada em PCR de tempo real (SYBR Green)
[00187] Iniciadores (de Bos Taurus) são listados abaixo na Tabela 1:Tabela 1 Iniciadores
Figure img0001
Resultados
[00188] Figuras 1 a 3 mostram expressão de mRNA de ADAMTS-5, COX-2 e MMP-13 normalizadas por expressão de mRNA de GAPDH depois de 3 dias de cultura. Dados foram expressos como mudança de vezes em expressão de gene comparada a controle negativo (células cultivadas em meio completo). Resultados foram calculados de acordo com os métodos de 2-ΔΔCT.
[00189] CTL- controle negativo
[00190] OLP oleuropeína
[00191] HTY hidroxitirosol
[00192] QRC quercetina
[00193] CUR curcumina
[00194] IL1a interleucina-1 alfa 10 ng/mL
[00195] Dados foram expressos como mediano ± S.E. Médio (2 experiências de 3 réplicas cada). Estatísticas foram feitas por teste de Kruskal Wallis seguido por teste de Mann Whitney U (2 caudas) * p< 0,05; ** < 0,01; *** p < 0,001 vs controle negativo (CTL-) ou interleucina-1 alfa (IL1a).
[00196] Figura 1A mostra expressões de mRNA ADAMTS-5 relativas a GAPDH na ausência de IL1a que imita um estado normal das células. Condições foram estatisticamente comparadas a CTL-.
[00197] Figuras 1B mostram expressões de mRNA ADAMTS-5 relativas a GAPDH na presença de IL1a que imita um estado de doença das células. Condições foram estatisticamente comparadas a IL1a exceto IL1a que foi comparado a CTL- (validação da experiência).
[00198] Em condições normais, adições de OLP, HTY, QRC ou CUR diminui expressão de ADAMTS-5 (marcador de destruição de cartilagem). Combinações destes polifenois diferentes têm um efeito sinergístico.
[00199] Em condições de doença, adições de OLP, HTY, QRC ou CUR pode contrariar condrócitos estimulados por IL-1 alfa e diminui expressão de ADAMTS-5. Combinações destes polifenois diferentes têm um efeito sinergístico.
[00200] Figura 2A mostra expressões de mRNA COX-2 relativas a GAPDH na ausência de IL1a que imita um estado normal das células. Condições foram estatisticamente comparadas a CTL-.
[00201] Figuras 2B mostram expressões de mRNA COX-2 relativas a GAPDH na presença de IL1a que imita um estado de doença das células. Condições foram estatisticamente comparadas a IL1a exceto IL1a que foi comparado a CTL- (validação da experiência).
[00202] Em condições normais, adição de QRC pode reduzir expressão de COX-2 (marcador de estado inflamatório). Combinações de OLP, HTY, QRC ou CUR por dois ou três têm um efeito sinergístico.
[00203] Em condições de doença, adições QRC ou CUR podem contrariar células estimuladas por IL-1 alfa e diminui expressão de COX-2. Combinação de OLP, HTY, QRC ou CUR por dois ou três tem um efeito sinergístico.
[00204] Figura 3A mostra expressões de mRNA MMP-13 relativas a GAPDH na ausência de IL1a que imita um estado normal das células. Condições foram estatisticamente comparadas a CTL-.
[00205] Figuras 3B mostra expressões de mRNA MMP-13 relativas a GAPDH na presença de IL1a que imita um estado de doença das células. Condições foram estatisticamente comparadas a IL1a exceto IL1a que foi comparado a CTL- (validação da experiência).
[00206] Em condições normais, adições de OLP, HTY, QRC ou CUR sozinhas ou em combinação diminui expressão de MMP-13 (envolvido na ruptura de matriz extracelular, ligado a renovação de cartilagem de articular em OA).
[00207] Em condições de doença, adições de OLP, HTY, QRC ou CUR pode contrariar condrócitos estimulados por IL-1 alfa e diminui expressão de MMP-13. Combinações de OLP, HTY, QRC ou CUR por três têm um efeito sinergístico.
Exemplo 2 Estudo in vivo - desenvolvimento espontâneo de osteoartrite em cobaias de Hartley Animais & tratamentos
[00208] Sessenta e cinco cobaias de Hartley machos com 3 semanas de idade foram obtidas a partir Charles River Laboratories (Paris). Animais foram alojados 5 por gaiola em gaiolas de base sólida e alimentados com dieta de cobaia padrão contendo Vitamina C (1 mg/g) e Vitamina D3 (3,4 IU/g), bem como água à vontade. Todos os animais foram permitidos uma semana para aclimatação a condições de alojamento antes de administração com oleuropeína, rutina e/ou curcumina. Tubos de PVC foram adicionados às gaiolas para melhorar condições de alojamento e minimizar estresse.
[00209] Depois de uma semana, cobaias de Hartley machos com 4 semanas de idade foram aleatorizadas em grupos experimentais:
[00210] - Grupo A (n=15) recebeu uma dose diária de oleuropeína durante 31 semanas
[00211] - Grupo B (n=15) recebeu dieta padrão durante 31 semanas (Controle);
[00212] - Grupo C (n=15) recebeu uma dose diária de rutina durante 31 semanas
[00213] - Grupo D (n=15) recebeu uma dose diária de rutina e curcumina durante 31 semanas
[00214] - Grupo E (n=5, grupo de Referência) foram eutanizados em inclusão e não recebeu qualquer intervenção.
[00215] Oleuropeína, rutina e curcumina foram integrados na dieta. Animais foram pesados a cada semana e identificação foi feita por microchip. Injestão de alimento foi controlada em W9, W15, W21, W26 e W34 pesando-se quantidades diárias de alimento adicionado e restante.
Coleção de sangue
[00216] Sangue de 6h em jejum foi obtido pela manhã, sob tranquilização de cetamina/xilazina, nas veias superficiais nas orelhas, cada 6 semanas: W4 (= T0), W10, W16, W22, W28. A W35, sangue foi coletado por punção intracardíaca logo antes da eutanásia, sob anestesia geral.
Eutanásia
[00217] Depois de pesar, eutanásia animal foi realizada depois da punção de sangue intracardíaca sob pentobarbital de sódio 100mg/kg. Órgãos vitais principais foram observados para detectar anomalias (coração, tratos digestivos e urinários, glândulas suprarrenais). fígado e glândulas suprarrenais foram pesadas. A articulação do joelho direito de cada animal será fixada durante 24 horas em 4% de paraformaldeído tamponado, seguido por descalcificação em HCl ácido (DC2, Labonord, Belgium) durante 4 horas a 4°C antes de incrustar parafina.
Histologia
[00218] Joelhos direitos incrustados com parafina foram cortados com um micrótomo (Leica) em seções de 6 μm, na área central não revestida por menisco, seguindo o plano de Cushin, como recomendado por OARSI.
[00219] 3 seções em intervalo de 200 μm foram manchadas com hematoxilina, verde rápido e safranina-O, e 1 seção central adicional foi manchada com toluidina azul.
[00220] Cada compartimento da seção (tibial mediano, tibial lateral, femoral mediano e femoral lateral) foi marcado por 2 especialistas treinados cegos seguindo recomendação de OARSI e para avaliar a contagem global, cada contagem de compartimento foi adicionada.
[00221] Resultados são mostrados nas Figuras 4 e 5.
Ensaios de PGE2, Coll2-1NO2 e Fib3-1
[00222] PGE2 foi medido em soro de cobaia usando um kit de ELISA competitivo (Arbor Assays, USA).
[00223] Resultados são mostrados na Figura 6. Tratamento com oleuropeína pode diminuir níveis de PGE2 em plasma depois de 35 semanas de tratamentos.
[00224] Nível de PGE2 em plasma pode ser positivamente correlatado em contagem de OA. Isto confirma que PGE2 é um biomarcador relevante em início de OA e progressão em modelo de cobaia e para avaliar eficácia de treatmentos. O epítopo nitrosilado, Coll2-1NO2, localizado ao domínio helicoidal de colágeno tipo II foi quantificado em soros de cobaia por ELISA competitivo em triplicata com anti-soros de coelho policlonal (D37, Artialis, Belgium). O imunoensaio de Coll2-1NO2 quantificado com uma alta especificidade e afinidade a sequência de aminoácidos nitradas.
[00225] Resultados são mostrados nas Figuras 7 e 8. Oleuropeína, rutina e rutina + tratamentos de curcumina podem diminuir ruptura de colágeno medido por níveis de coll2-1 NO2 em plasma. Quantidade de coll2-1 NO2 é positivamente correlatado à contagem de OA. Isto confirma que Coll-2-1 NO2 é um biomarcador relevante até o início de OA e progressão em modelo de cobaia e para avaliar eficácia de tratamentos.
[00226] Fib3-1 são fragmentos de fibulina-3 aumentados em soros de pacientes de OA. Fib3-1 foi quantificado em soros de cobaia por ELISA competitivo em triplicata com anti-soros de coelho policlonais (AS88, Artialis, Belgium).
[00227] Resultados são mostrados nas Figuras 9 e 10. Tratamento de rutina + curcumina pode diminuir níveis de fibulina 3-1 em plasma. Nível de fibulina 3-1 em plasma pode ser positivamente correlatado a contagem de OA. Isto confirma que fib 3-1 é um biomarcador relevante em início e progressão de OA em modelo de cobaia e para avaliar eficácia de tratamentos.
[00228] Os ensaios intra e inter CVs foram menores do que 10% e as curvas de diluição foram paralelas à curva padrão para ambos os ensaios.
Resultados
[00229] Os resultados (média ± SD) foram calculados para cada parâmetro. Seguindo um teste de normalidade, um ANOVA paramétrico com teste pós Dunnett ou correlação de Pearson foi realizado em todas as experiências. *p < 0,05; ** < 0,01; *** p < 0,001.
[00230] Controle W4 Grupo E (n=5, grupo de Referência) animais foram eutanizados em inclusão e não receberam qualquer intervenção.
[00231] Controle W35 Grupo B (n=15) recebeu dieta padrão durante 31 semanas.
[00232] A W35 Grupo A (n=15) recebeu uma dose diária de oleuropeína durante 31 semanas.
[00233] C W35 Grupo C (n=15) recebeu uma dose diária de rutina durante 31 semanas.
[00234] D W35 Grupo D (n=15) recebeu uma dose diária de rutina e curcumina durante 31 semanas.
[00235] Oleuropeína, rutina e tratamentos de rutina + curcumina podem diminuir contagem de OA em cobaias por mecanismos diferentes.

Claims (15)

1. Uso de uma composição compreendendo oleuropeína, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para inibir ou diminuir a ruptura de cartilagem.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda curcumina.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda quercetina
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistindo em antioxidantes, compostos anti-inflamatórios, glicosaminoglicanos, prebióticos, fibras, probióticos, ácidos graxos, minerais, elementos de traço e/ou vitaminas.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um composto anti-inflamatório.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto anti-inflamatório é um extrato de planta.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que extratos de planta são de uma ou mais plantas selecionadas a partir do grupo consistindo em garra do diabo (Harpagophytum procumbens), Alecrim, hissopo, gengibre (Zingiber officinale), açafrão (Curcuma longa), Arnica Montana, Salgueiro, romã (Punica granatum), chá verde (Camellia sinensis), garra do gato (Uncaria tometosa e Uncaria guianensis), olibaum indiano (Boswelia serrata), e bromelina do abacaxi (Ananas comosus), semente Preta (Nigella sativa), Erva de São João, hiperforina, Goldenseal, Camomila alemã (Matricaria recutita).
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um antioxidante.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um antioxidante é selecionado a partir do grupo consistindo em astaxantina, carotenoides, coenzima Q10 (“CoQ10”), flavonoides, glutationa, Goji (wolfberry), hesperidina, lactowolfberry, lignana, luteina, licopeno, polifenol, selênio, vitamina A, vitamina C, vitamina E, zeaxantina.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a composição é uma composição nutricional.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a composição é uma composição farmacêutica.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a dita composição nutricional é uma alimentação médica.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a dita inibição ou diminuição inibe ou diminui a ruptura de colágeno na cartilagem.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a dita inibição ou diminuição é para manter ou melhorar atividade e/ou mobilidade de um indivíduo.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a dita inibição ou diminuição é para diminuir dor na articulação.
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