ES2944868T3 - Oleuropeína para su uso en la degradación del cartílago - Google Patents

Oleuropeína para su uso en la degradación del cartílago Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende oleuropeína y/o hidroxitirosol para el mantenimiento de la salud de las articulaciones o la prevención o el tratamiento de trastornos de las articulaciones. En particular, la invención se refiere a la oleuropeína para su uso en la prevención o el tratamiento de la rotura del cartílago. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Oleuropeína para su uso en la degradación del cartílago
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a la salud de las articulaciones y en particular al uso de una composición que comprende oleuropeína para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en el que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
Antecedentes de la invención
La artrosis (OA) es una enfermedad de alta prevalencia con un importante impacto socioeconómico. Es una enfermedad degenerativa del cartílago articular de la articulación, y es la forma más común de artritis, que afecta al 10 % de la población adulta. La OA es la primera causa de discapacidad en los ancianos y los gastos de atención médica en todo el mundo.
La degradación progresiva y pérdida del cartílago articular pertenece a las principales características de la patología, acompañada de cambios en otras estructuras articulares tales como proliferación de la membrana sinovial, esclerosis y engrosamiento del hueso subcondral, formación de osteofitos en el margen articular, relajación de ligamentos y atrofia muscular, todo lo cual contribuye a los síntomas clínicos de la OA. Estos síntomas incluyen dolor fuerte, rigidez, pérdida de movimiento articular y discapacidad.
Aunque hay un aumento de individuos que padecen OA, todavía no existe una cura y las terapias médicas actuales siguen siendo solo paliativas, enfocadas en el alivio de los síntomas. Por ejemplo, el dolor y la inflamación se tratan con analgésicos (tales como el paracetamol) y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Además, el uso de estos medicamentos a menudo se asocia con efectos secundarios tales como riesgos gastrointestinales o cardiovasculares.
El documento US 2010/056463 A1 divulga nuevas composiciones que comprenden hidroxitirosol y/u oleuropeína (I) y al menos un componente adicional, por ejemplo, seleccionado del grupo de ligustilida, oleuropeína aglicona, magnolol, honokiol, genisteína, resveratrol, EGCg , extracto de corteza de magnolia, extracto de anacardo y Glycyrrhiza foetida, así como el uso de estas composiciones como medicamentos, en particular como medicamento para el tratamiento, cotratamiento o prevención de trastornos inflamatorios.
El documento US 2013/115202 A1 divulga procedimientos para tratar un trastorno de neuroinflamación en un sujeto, que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición que comprende un flavonoide, o un análogo estructuralmente relacionado, extracto de almendra de oliva, hidroxitirosol y berberina y, opcionalmente, uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consiste en un proteoglicano sulfatado, oleocantal, un antagonista de CRH, S adenosilmetionina, un antagonista del receptor 1 de histamina, un agonista del receptor 3 de histamina, aceite de emú, aceite de orégano, aceite de semilla de uva, extracto de aloe, biotina y selenio. Algunas de las presentes composiciones son útiles para proteger contra o tratar la neuroinflamación asociada con alergias, enfermedad de Alzheimer (AD), aterosclerosis, asma, trastornos del espectro autista (ASD).
El documento WO 2009/132807 A1 divulga composiciones particulares que comprenden algunas combinaciones de los principales polifenoles del olivo, tales como por ejemplo oleuropeína y/o ligustrósido en combinación con hidroxitirosol y/o tirosol caracterizadas porque la proporción de polifenoles no hidrolizados (oleuropeína y/o ligustrósido) a polifenoles hidrolizados (hidroxitirosol y/o tirosol) está dentro de ciertos umbrales los cuales inesperadamente proporcionan ciertos beneficios para la salud en comparación con otras composiciones de polifenoles de oliva ya conocidas en la técnica. En una realización particular de la presente invención, las composiciones contienen cantidades estandarizadas de al menos dos de los polifenoles mencionados del olivo. El documento EP1982706 A1 divulga el uso de hidroxitirosol para inducir o mejorar la reparación del cartílago o la regeneración del cartílago.
El documento WO 2014/161872 A1 divulga el uso de una composición para el mantenimiento de la salud de huesos y/o cartílagos o prevención, alivio y/o tratamiento de trastornos de huesos y/o cartílagos.
El documento US 2006/193931 A1 proporciona una composición nutricional y una composición farmacéutica para usarse en seres humanos o animales, que comprende como compuesto activo el compuesto oleuropeína o un derivado del mismo.
El documento US 2004/121024 A1 implica una composición para la ingestión oral que contiene cantidades eficaces de sulfato de glucosamina, hoja de ortiga, quercetina, extracto de curcumina/curcuminoides, selenio, zinc, vitamina C (ascorbato de calcio) y extracto de semilla de uva, así como otros ingredientes e ingredientes de carga saludables.
Por lo tanto, serían ventajosas composiciones mejoradas para su uso en terapia para OA y, en particular, se desean composiciones más eficaces y seguras.
Sumario de la invención
Las propiedades antinflamatorias y antioxidantes de la oleuropeína y el hidroxitirosol se han observado previamente. Sin embargo, los inventores han demostrado sorprendentemente que estos compuestos también tienen efectos anticatabólicos en el cartílago.
Un objeto de la presente invención se refiere a proporcionar composiciones para su uso en la mejora de la salud de las articulaciones. En particular, es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones que mejoren la salud de las articulaciones al inhibir o disminuir la degradación del cartílago, y resuelvan los problemas mencionados anteriormente de la técnica anterior con respecto a efectos secundarios tales como riesgos gastrointestinales y/o cardiovasculares.
Así, un aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende oleuropeína para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1A muestra las expresiones de ARNm de ADAMTS-5 en relación con GAPDH en ausencia de ILia que imita un estado normal de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con CTL-.
La Figura 1B muestra las expresiones de ARNm de ADAMTS-5 en relación con GAPDH en presencia de ILia que imita un estado patológico de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con IL1a excepto IL1a que se comparó con CTL-(validación del experimento).
La Figura 2A muestra las expresiones de ARNm de C0X-2 en relación con GAPDH en ausencia de ILia que imita un estado normal de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con CTL-.
La Figura 2B muestra las expresiones de ARNm de c 0X-2 en relación con GAPDH en presencia de ILia que imita un estado patológico de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con IL1 a excepto IL1a que se comparó con CTL-(validación del experimento).
La Figura 3A muestra las expresiones de ARNm de MMP-13 en relación con GAPDH en ausencia de ILia que imita un estado normal de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con CTL-.
La Figura 3B muestra las expresiones de ARNm de MMP-13 en relación con GAPDH en presencia de ILia que imita un estado patológico de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con IL1 a excepto IL1a que se comparó con CTL-(validación del experimento).
La Figura 4 muestra secciones histológicas de la rodilla de cobayos (tinción con hematoxilina, verde rápido y safranina-0). 4A y 4B muestran el Grupo A (oleuropeína); 4C y 4D muestran el Grupo C (rutina); 4E y 4F muestran el Grupo D (rutina y curcumina); 4G y 4H muestran el grupo B (Control).
La Figura 5 muestra la puntuación total de OA en cada grupo.
La Figura 6A muestra la concentración del biomarcador inflamatorio PGE2 en plasma. 6B muestra la correlación entre los niveles de PGE2 en plasma en las semanas 4 y 35 y la puntuación de OA correspondiente.
La Figura 7 muestra la concentración del biomarcador Coll 2-1 N02 en plasma vinculada con la degradación del colágeno 2 en el tiempo.
La Figura 8A muestra la concentración del biomarcador Coll 2-1 N02 en plasma vinculada con la degradación del colágeno 2.
La Figura 8B muestra la correlación entre la concentración del biomarcador Coll 2-1 N02 en plasma en las semanas 4 y 35 y la puntuación de OA correspondiente.
La Figura 9 muestra la concentración del biomarcador Fibulina 3-1 en plasma vinculada con la acción hipertrófica de los condrocitos en pacientes con OA.
La Figura 1OA muestra la concentración del biomarcador Fibulina 3-1 en plasma vinculada con la acción hipertrófica de los condrocitos en pacientes con OA.
La Figura 10B muestra la correlación entre la concentración del biomarcador Fibulina 3-1 en plasma en las semanas 4 y 35 y la puntuación de OA correspondiente.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Antes de discutir la presente invención con más detalles, primero se definirán los siguientes términos y convenciones:
En el contexto de la presente invención, los porcentajes mencionados son porcentajes peso/peso a menos que se indique lo contrario.
El término "y/o" usado en el contexto de "X y/o Y" debe interpretarse como "X", "Y" o "X y Figulina".
Los rangos numéricos, tal como se usan en la presente memoria, pretenden incluir cada número y subconjunto de números contenidos dentro de ese rango, ya sea que se divulguen específicamente o no. Además, estos rangos numéricos deben interpretarse como respaldo para una reivindicación dirigida a cualquier número o subconjunto de números en ese rango. Por ejemplo, una divulgación de 1 a 10 debe interpretarse como compatible con un rango de 1 a 8, de 3 a 7, de 4 a 9, de 3,6 a 4,6, de 3,5 a 9,9, y así sucesivamente.
Todas las referencias a características o limitaciones singulares de la presente invención incluirán la característica o limitación plural correspondiente, y viceversa, a menos que se especifique lo contrario o se implique claramente lo contrario por el contexto en el que se hace la referencia.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica.
Composición para su uso
La oleuropeína es un polifenol el que previamente ha demostrado tener efectos beneficiosos en la inflamación y el metabolismo óseo. El hidroxitirosol es un compuesto relacionado, que es un metabolito de la oleuropeína, y también se ha mostrado que tiene estos efectos. Los inventores ahora han mostrado sorprendentemente que la oleuropeína y el hidroxitirosol también tienen efectos beneficiosos en la degradación del cartílago.
La enfermedad articular puede estar acompañada de inflamación en mayor o menor grado. En algunas enfermedades, la inflamación es un componente primordial, tal como por ejemplo en la artritis reumatoide (AR). En otras enfermedades, tal como por ejemplo la OA, la inflamación no aparece de forma tan destacada. Sin embargo, ambas enfermedades tienen un componente catabólico en el que se degrada el cartílago articular.
Los presentes inventores han mostrado que la provisión de oleuropeína puede prevenir la degradación del cartílago en un modelo animal de OA. También se ha demostrado que el hidroxitirosol inhibe las enzimas catabólicas en un sistema modelo de cartílago.
Así, la invención en un primer aspecto se refiere a una composición que comprende oleuropeína para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
El uso para prevenir o tratar la degradación del cartílago es sinónimo de uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago.
Así, las realizaciones de la invención incluyen una composición que comprende oleuropeína para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
Otra realización más de la invención incluye una composición que comprende oleuropeína e hidroxitirosol para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
Otras realizaciones de la invención incluyen una composición para su uso de acuerdo con la invención, en la que la composición comprende además curcumina, así como una composición para su uso de acuerdo con la invención, en la que la composición comprende además quercetina.
En realizaciones de la invención, la composición para su uso de acuerdo con la invención comprende oleuropeína, así como uno o más polifenoles adicionales, por ejemplo, uno o más polifenoles adicionales seleccionados del grupo que consiste en curcumina y quercetina.
Una realización de la invención se refiere a una composición para su uso de acuerdo con la invención, en la que la composición comprende oleuropeína y comprende además curcumina.
Se ha mostrado que la combinación de oleuropeína y curcumina inhibe las enzimas catabólicas en un modelo de cartílago in vitro (ver las Figuras 1 y 3, Ejemplo 1).
Otra realización de la invención se refiere a una composición para su uso de acuerdo con la invención, en la que la composición comprende oleuropeína y comprende además quercetina.
Se ha mostrado que la combinación de oleuropeína y quercetina inhibe las enzimas catabólicas en un modelo de cartílago in vitro (ver las Figuras 1 y 3, Ejemplo 1).
En otra realización más, la composición para su uso de acuerdo con la invención comprende oleuropeína y comprende además curcumina y quercetina.
Se ha mostrado que la combinación de oleuropeína curcumina quercetina tiene efectos sinérgicos y específicos en las enzimas catabólicas activas en la degradación del cartílago (ver las Figuras 1 y 3, Ejemplo 1).
Ingredientes- principales compuestos bioactivos
La oleuropeína, la curcumina y la quercetina son las principales moléculas bioactivas de acuerdo con la presente invención. Pueden ser de cualquier fuente adecuada. En realizaciones preferentes, la oleuropeína, la curcumina y la quercetina se obtienen de fuentes vegetales. La oleuropeína se puede obtener, por ejemplo, de la planta del olivo. Ingredientes- compuesto bioactivo adicional
Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención también pueden comprender al menos un compuesto bioactivo adicional, tal como un compuesto seleccionado del grupo que consiste en antioxidantes, compuestos antiinflamatorios, glicosaminoglicanos, prebióticos, fibras, probióticos, ácidos grasos, minerales, oligoelementos y/o vitaminas.
El término "bioactivo" en el contexto de la presente solicitud significa que el compuesto contribuye a la salud de un individuo, o tiene un efecto sobre el cuerpo humano, más allá de satisfacer las necesidades nutricionales básicas. El al menos un compuesto bioactivo adicional puede ser de una fuente natural. Así, los compuestos pueden ser de extractos de plantas, animales, peces, hongos, algas, fermentación microbiana. Los minerales se consideran de una fuente natural también dentro de esta definición.
Compuestos antiinflamatorios y/o antioxidantes
Combinación con compuestos antiinflamatorios
La presente invención se relaciona en un aspecto con composiciones para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
En una realización de la invención, las composiciones de acuerdo con la invención son para su uso combinado con al menos un compuesto antiinflamatorio.
El al menos un compuesto antiinflamatorio puede administrarse en combinación con una composición de la invención, por ejemplo, secuencial o simultáneamente.
El al menos un compuesto antiinflamatorio se puede proporcionar en la misma composición que la composición de la invención, o se puede proporcionar en composiciones separadas, por ejemplo, en un kit de piezas o una serie de productos que interactúan.
Si la composición para su uso de acuerdo con la invención y el al menos un compuesto antiinflamatorio se presentan en una o más composiciones separadas, se pueden mezclar antes de la administración o se pueden administrar simultánea o secuencialmente.
En realizaciones adicionales, la composición para su uso de acuerdo con la invención comprende al menos un compuesto antiinflamatorio como un al menos un compuesto bioactivo adicional. En otras realizaciones preferentes, la composición para su uso de acuerdo con la invención comprende al menos un antioxidante como un al menos un compuesto bioactivo adicional.
El al menos un compuesto antiinflamatorio y/o antioxidante puede ser cualquier compuesto adecuado con efecto antiinflamatorio y/o antioxidante.
Cabe señalar que varios compuestos antiinflamatorios también tienen efecto antioxidante. Se puede seleccionar un compuesto para su inclusión en base a que tenga una o ambas propiedades.
Ejemplos de compuestos antiinflamatorios que se pueden incluir en una composición de la invención son compuestos antiinflamatorios de fuentes naturales.
Así, una realización de la invención se refiere a una composición para su uso de acuerdo con la invención, en la que el al menos un compuesto antiinflamatorio comprende ácidos grasos omega-3 poliinsaturados, los cuales pueden, por ejemplo, extraerse del pescado.
Otras realizaciones de la invención se refieren a composiciones para su uso de acuerdo con la invención, en las que el al menos un compuesto antiinflamatorio comprendido es al menos un extracto vegetal.
El extracto vegetal puede comprender, por ejemplo, flavonoides, polifenoles, proantocianinas, lípidos (tales como ácidos grasos no saponificables de soja de aguacate, omega-3 poliinsaturados).
Los extractos vegetales pueden ser de una o más plantas seleccionadas del grupo que consiste en harpagofito (Harpagofito procumbens), Rosmarinus officinalis, hisopo, jengibre (Zingiber officinale), cúrcuma (Curcuma longa), árnica montana, corteza de sauce, granada (Punica granatum), té verde (Camellia sinensis), garra de gato (Uncaria tometosa y Uncaria guianensis), olibaum indio (Boswelia serrata) y bromelina de piña (Ananas comosus), semilla negra (Nigella sativa), hierba de San Juan, hiperforina, sello de oro, manzanilla alemana (Matricaria recutita).
El al menos un antioxidante que puede incluirse en una composición de la invención puede seleccionarse del grupo que consiste en astaxantina, carotenoides, coenzima Q10 ("CoQ10"), flavonoides, glutatión, goji (baya de goji), hesperidina, lactobaya de goji, lignano, luteína, licopeno, polifenoles, selenio, vitamina A, vitamina C, vitamina E, zeaxantina.
En realizaciones preferentes, el antioxidante es de una fuente natural, tal como por ejemplo un extracto vegetal. Glicosaminoglicanos
Los glicosaminoglicanos son moléculas grandes y muy cargadas, que están presentes en el cartílago sano. Ejemplos de glicosaminoglicanos son la glucosamina y el sulfato de condroitina.
Así, una realización de la composición para su uso de acuerdo con la invención comprende glucosamina y/o sulfato de condroitina.
Prebióticos
En algunas realizaciones, las composiciones para su uso de acuerdo con la invención incluyen uno o más prebióticos. Los ejemplos no limitantes de prebióticos incluyen goma arábiga, alfa glucano, arabinogalactanos, beta glucano, dextranos, fructooligosacáridos, fucosil lactosa, galactooligosacáridos, galactomananos, gentiooligosacáridos, glucooligosacáridos, goma guar, inulina, isomaltooligosacáridos, lactoneotetraosa, lactosacarosa, lactulosa, levan, maltodextrinas, oligosacáridos de la leche, goma guar parcialmente hidrolizada, pecticoligosacáridos, almidones resistentes, almidón retrógrado, sialooligosacáridos, sialil lactosa, soyoligosacáridos, alcoholes de azúcar, xilooligosacáridos, sus hidrolizados o combinaciones de los mismos.
Fibra
Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención pueden incluir fibra. La fibra puede ser fibra soluble, fibra insoluble o una combinación de las mismas. Las fibras solubles pueden incluir, por ejemplo, fructooligosacáridos, goma arábiga, inulina, agar-agar, un alginato, algarroba, carragenina, goma arábiga, goma guar, goma karaya, pectina o goma xantana, etc., estén estas fibras solubles en forma hidrolizada o forma no hidrolizada. Las fibras insolubles pueden incluir, por ejemplo, fibra exterior de guisante.
Probióticos
Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más probióticos. Los ejemplos no limitantes de probióticos incluyen Aerococcus, Aspergillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Cándida, Clostridium, Debaromyces, Enterococcus, Fusobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc, Melissococcus, Micrococcus, Mucor, Oenococcus, Pediococcus, Penicillium, Peptostrepococcus, Pichia, Propionibacterium, Pseudocatenulatum, R hizopus, Saccharomyces, Staphylococcus, Estreptococo, Torulopsis, Weissella, microorganismos no replicativos y combinaciones de los mismos.
Minerales y oligoelementos
Los ejemplos de minerales y oligoelementos que pueden estar comprendidos en una composición de acuerdo con la invención incluyen elementos minerales y oligoelementos tales como calcio, magnesio, sodio, potasio, fósforo, cobre, zinc, hierro, selenio, cromo y molibdeno y combinaciones de los mismos.
Vitaminas
Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención también pueden comprender una o más vitaminas adicionales seleccionadas de vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, vitamina C, ácido fólico, tiamina, riboflavina, vitamina B6, vitamina B12, niacina, biotina y ácido pantoténico.
Cantidades
Una composición para su uso de acuerdo con la invención puede comprender una cantidad de cada uno de los principales ingredientes bioactivos oleuropeína, curcumina y quercetina de 0,01 mg a aproximadamente 1 g, preferentemente de 0,1 mg a 1 g, incluso más preferentemente de 1 mg a aproximadamente 1 g de cada componente por ración.
Composiciones nutricionales
Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención pueden ser composiciones nutricionales o composiciones farmacéuticas, y pueden ser para su uso humano o veterinario.
Así, en realizaciones preferentes, la composición para su uso de acuerdo con la invención es una composición nutricional.
Por "composición nutricional" se entiende en el contexto de la presente invención cualquier composición que sea una fuente de nutrición para un individuo.
Los productos o composiciones nutricionales de la invención pueden ser una fuente de nutrición completa o pueden ser una fuente de nutrición incompleta.
Como se usa en la presente memoria, "nutrición completa" incluye productos y composiciones nutricionales que contienen suficientes tipos y niveles de macronutrientes (proteínas, grasas y carbohidratos) y micronutrientes para ser una fuente única de nutrición para el animal al que se le administra. Los pacientes pueden recibir el 100 % de sus necesidades nutricionales a partir de tales composiciones nutricionales completas.
Como se usa en la presente memoria, "nutrición incompleta" incluye productos o composiciones nutricionales que no contienen niveles suficientes de macronutrientes (proteínas, grasas y carbohidratos) o micronutrientes para ser una fuente única de nutrición para el animal al que se le administra. Las composiciones nutricionales parciales o incompletas se pueden usar como complemento nutricional.
Las composiciones nutricionales de la invención pueden ser un alimento médico. Un alimento médico es una clase especial de composición nutricional diseñada para proporcionar un control dietético de ciertas condiciones. El alimento médico cumple con algunos criterios establecidos y regulados por la Ley de Medicamentos Huérfanos de 1983 en la Sección 5 [360ee](b)(2)(D).
Ingredientes de la composición nutricional
Fuente de proteína
En una realización, las composiciones para su uso de acuerdo con la invención incluyen una fuente de proteína. La fuente de proteína puede ser proteína dietética que incluye, pero no se limita a, proteína animal (tal como proteína de la leche, proteína de carne o proteína de huevo), proteína vegetal (tal como proteína de soja, proteína de trigo, proteína de arroz y proteína de guisante) o combinaciones de las mismas. En una realización, la proteína se selecciona del grupo que consiste en suero de leche, pollo, maíz, caseinato, trigo, lino, soja, algarroba, guisante o combinaciones de los mismos.
Fuente de carbohidratos
En una realización, las composiciones incluyen una fuente de carbohidratos. Cualquier carbohidrato adecuado se puede usar en las presentes composiciones, que incluyen, pero sin limitarse a, almidón, sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, sólidos de jarabe de maíz, maltodextrina, almidón modificado, almidón de amilosa, almidón de tapioca, almidón de maíz, xilitol, sorbitol o combinaciones de los mismos.
Fuente de grasa
En una realización, las composiciones incluyen una fuente de grasa. La fuente de grasa puede incluir cualquier grasa o mezcla de grasas adecuada. Por ejemplo, la fuente de grasa puede incluir, pero no se limita a, grasa vegetal (tal como aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de girasol alto en oleico, aceite de colza, aceite de canola, aceite de avellana, aceite de soja, aceite de palma, aceite de coco, aceite de semilla de grosella negra, aceite de borraja, lecitinas y similares), grasas animales (tales como grasa de la leche) o combinaciones de los mismos. La fuente de grasa también puede ser versiones menos refinadas de las grasas enumeradas anteriormente (por ejemplo, aceite de oliva para el contenido de polifenoles).
Saborizantes, etc.
Además, las composiciones para su uso de acuerdo con la invención también pueden comprender sabores naturales o artificiales, por ejemplo, sabores de frutas como plátano, naranja, melocotón, piña o frambuesa u otros sabores de plantas como vainilla, cacao, café, etc.
Formatos de composición nutricional
Las composiciones nutricionales pueden incluir, además de los componentes bioactivos principales y cualquier componente bioactivo adicional, y opcionalmente una o más de una fuente de proteína, carbohidrato y grasa, cualquier número de ingredientes alimentarios adicionales opcionales, incluidos los aditivos alimentarios convencionales (sintéticos o naturales), por ejemplo, uno o más acidulantes, espesantes adicionales, tampones o agentes para ajustar el pH, agentes quelantes, colorantes, emulsionantes, excipientes, agentes saborizante, minerales, agentes osmóticos, un vehículo farmacéuticamente aceptable, conservantes, estabilizadores, azúcar, edulcorantes, texturizantes y/o vitaminas. Los ingredientes opcionales se pueden añadir en cualquier cantidad adecuada.
La composición nutricional se puede proporcionar en cualquier formato adecuado.
Los ejemplos de formatos de composición nutricional en los cuales se puede proporcionar la composición para su uso de acuerdo con la invención, incluyen soluciones, composiciones listas para el consumo (por ejemplo, composiciones listas para beber o bebidas instantáneas), comestibles líquidos, refrescos, jugos, bebidas deportivas, bebidas lácteas, batidos, bebidas de yogur, sopa, etc.
En otras realizaciones, las composiciones nutricionales se pueden proporcionar en forma de concentrado, polvo o gránulos (por ejemplo, gránulos efervescentes), los cuales se diluyen con agua u otro líquido, tales como leche o jugo de frutas, para rendir la composición lista para el uso.
Formatos adicionales de composición nutricional incluyen productos horneados, productos lácteos, postres, productos de confitería, barras de cereales y cereales para el desayuno. Los ejemplos de productos lácteos incluyen leche y bebidas lácteas, yogures y otros productos lácteos cultivados, helados y quesos. Ejemplos de productos horneados incluyen pan, galletas y pasteles.
En una realización, la composición para su uso de acuerdo con la invención también puede estar disponible en una gran variedad de formatos diseñados como alimentos para animales, en particular para el perro o el gato, ya sea en forma húmeda, forma semihúmeda o forma seca, en particular en forma de galletas.
Vías de administración
Las composiciones nutricionales de la presente divulgación se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la administración humana y, en particular, para la administración en cualquier parte del tracto gastrointestinal. La presente divulgación cubre la administración enteral, la administración oral y la administración a través de un tubo o catéter. Las composiciones nutricionales también se pueden administrar por medios seleccionados de oral, rectal, sublingual, sublabial, bucal, tópico, etc.
Las composiciones nutricionales se pueden administrar en cualquier forma conocida que incluye, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, líquidos, masticables, cápsulas blandas, bolsitas, polvos, jarabes, suspensiones líquidas, emulsiones y soluciones en formas de dosificación convenientes. En las cápsulas blandas, los ingredientes activos preferentemente se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos. 0pcionalmente, se pueden agregar estabilizadores.
Si las composiciones nutricionales se administran mediante alimentación por sonda, las composiciones nutricionales se pueden usar para alimentación por sonda a corto o largo plazo.
Inhibir o disminuir la degradación del cartílago en patologías
Se ha demostrado que la composición de la invención disminuye la degradación del cartílago, en particular en el cartílago articular.
El cartílago articular está presente en las articulaciones, por ejemplo, en las articulaciones de los dedos, la rodilla, la cadera, la mandíbula y el codo.
Así, la invención en una realización se refiere a una composición de acuerdo con la invención para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio. En otras palabras, la invención en una realización se refiere a una composición de acuerdo con la invención para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago.
La degradación del cartílago puede ser el resultado de una patología (ya sea crónica o aguda), un traumatismo o combinaciones de los mismos.
La degradación del cartílago tiene lugar tanto en patologías en las que predomina la inflamación (tales como artritis reumatoide) así como en patologías donde la inflamación no es tan importante (por ejemplo, la osteoartritis). El uso actual se refiere a la degradación que tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio. El traumatismo también puede resultar en el inicio de procesos de degradación del cartílago. Por ejemplo, el desgarro de un ligamento en la rodilla conduce a la desestabilización de la articulación de la rodilla y se iniciarán procesos de degradación.
Traumatismo en el contexto de la presente solicitud se refiere a un daño fisiológico causado por una fuente externa, tal como por ejemplo una caída, o el impacto de un automóvil, etc. También incluye lo que podría llamarse "desgaste" de las articulaciones.
Mientras a menudo se prefiere tratar el traumatismo con cirugía, en una realización, la presente invención se refiere a una composición de la invención para su uso en el tratamiento donde el traumatismo se trata mediante cirugía y también mediante la administración de una composición de la invención.
Así, las realizaciones del uso de acuerdo con la invención incluyen el uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en el que la degradación del cartílago es el resultado de una patología o de un traumatismo.
Ejemplos de patologías que implican la degradación del cartílago, y donde por lo tanto las composiciones de la invención pueden ser útiles, incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, gota y pseudogota, artritis séptica, espondilitis anquilosante, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Still, psoriasis (artritis psoriásica), artritis reactiva, síndrome de Ehlers-Danlos, hemocromatosis, hepatitis, enfermedad de Lyme, enfermedad inflamatoria intestinal (que incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), púrpura de Henoch-Schonlein, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente, sarcoidosis, síndrome periódico asociado al receptor de TNF, granulomatosis de Wegener (y muchos otros síndromes de vasculitis), fiebre mediterránea familiar, lupus eritematoso sistémico.
En una realización preferente, la composición de la invención es para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago en la 0a .
Inhibir o disminuir la degradación en patologías no inflamatorias y traumatismos.
Se ha demostrado en la presente memoria que las composiciones de la invención pueden prevenir la degradación del cartílago.
Sin desear limitarse a la teoría, se ha observado que mientras que la inflamación a menudo conduce a la degradación del cartílago en las articulaciones, la degradación del cartílago también se produce en situaciones donde el componente inflamatorio es mucho menos pronunciado, y quizás incluso insignificante.
Por ejemplo, en la OA, la inflamación es secundaria a la degradación del cartílago, es decir, es una consecuencia o un síntoma de la enfermedad, no una causa o factor impulsor que inicia la enfermedad.
Por ejemplo, un traumatismo en una articulación bien puede iniciar la degradación del cartílago, sin el componente inflamatorio importante presente, por ejemplo, en la AR. El traumatismo puede, por ejemplo, implicar el desgarro de los ligamentos o un traumatismo por impacto en una articulación, por ejemplo, la rodilla o los dedos. El traumatismo también puede ser la acumulación de pequeñas lesiones en el tiempo, lo que se denomina "desgaste".
En otro ejemplo, la OA es principalmente una enfermedad degenerativa de las articulaciones, con un componente inflamatorio menor.
Se ha mostrado en la presente memoria que la oleuropeína, además de tener un efecto antiinflamatorio, también puede prevenir la degradación del cartílago y la degradación del colágeno.
Así, la invención se refiere a una composición para su uso de acuerdo con la invención para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, y en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio, tales como un traumatismo o por ejemplo OA.
En una realización preferente, la invención se refiere a una composición para su uso de acuerdo con la invención en la que el uso es para inhibir o disminuir la degradación del cartílago en la OA.
En realizaciones adicionales, la invención se refiere a la oleuropeína para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, donde la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio, tal como un traumatismo o, por ejemplo, OA.
Inhibir o disminuir la degradación del colágeno
Se demuestra en la presente memoria que la oleuropeína disminuye la aparición de productos de degradación del colágeno (por ejemplo, la Figura 8A). Así, la oleuropeína actúa para inhibir o disminuir la degradación del colágeno en el cartílago.
Así, la invención en una realización se refiere al uso de oleuropeína para inhibir o disminuir la degradación del cartílago. En una realización adicional, la invención se refiere al uso de oleuropeína para inhibir o disminuir la degradación del colágeno, en particular en el cartílago. Otras realizaciones se refieren al uso de oleuropeína para inhibir o disminuir la degradación del colágeno II, en particular en el cartílago.
Otras realizaciones se refieren a una composición para su uso de acuerdo con la invención como se describe en la presente memoria en otra parte, para inhibir o disminuir la degradación del cartílago. En otra realización de la invención se refiere a la composición para su uso de acuerdo con la invención, en la que el uso es para inhibir o disminuir la degradación del colágeno en el cartílago, por ejemplo, la degradación del colágeno II en el cartílago. La degradación del colágeno II es un evento importante en la degradación del cartílago. Sin desear limitarse a la teoría, se cree que la liberación de glucosaminoglicanos del cartílago articular es un evento que puede ser reversible. Sin embargo, la degradación del colágeno significa que la red de fibrillas está comprometida. La degradación del colágeno es un evento posterior a la pérdida de glicosaminoglicanos y puede ser menos reversible que la pérdida de glicosaminoglicanos. Esto significa que es muy importante inhibir o disminuir la degradación del colágeno en la articulación, especialmente del colágeno II.
La inhibición y/o disminución de la degradación del cartílago incluye la inhibición y/o disminución de la degradación del cartílago y también la inhibición y/o disminución de la degradación del colágeno. El colágeno principal en el cartílago es el colágeno II, así, inhibir o disminuir la degradación del colágeno incluye inhibir y/o disminuir la degradación del colágeno II.
Se ha mostrado que la composición de la invención puede inhibir proteasas que se conoce que son activas en la degradación del cartílago. La inhibición o disminución de la actividad proteolítica inhibirá o disminuirá la degradación de los componentes del cartílago. Es especialmente importante inhibir o disminuir la degradación de la red de fibrillas de colágeno, ya que esta red es importante para conservar la integridad estructural del cartílago.
Así, en una realización, la invención se refiere a una composición para su uso de acuerdo con la invención en la que el uso es para inhibir o disminuir la degradación del colágeno en el cartílago. En realizaciones adicionales, la invención se refiere a una composición para su uso de acuerdo con la invención en la que el uso es para inhibir o disminuir la degradación del colágeno II en el cartílago.
Tratar o prevenir la disminución de la movilidad con la edad
Se ha demostrado que las composiciones para su uso de acuerdo con la invención inhiben o disminuyen la actividad proteolítica.
El envejecimiento conduce a la ruptura del cartílago. El modelo de cobayo usado muestra que la degradación del cartílago aparece espontáneamente con la edad.
Así, la invención se refiere a una composición de la invención para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago asociada al envejecimiento, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
En otra realización, la invención se refiere a una composición de la invención para su uso para inhibir o disminuir la degradación del colágeno en la degradación del cartílago asociada al envejecimiento, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio, por ejemplo, uso para inhibir o prevenir la degradación del colágeno II en el cartílago asociada al envejecimiento.
La degradación del cartílago puede contribuir a la rigidez y al dolor articular, que conduce a la disminución de la movilidad en el paciente.
Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención se pueden usar en otras realizaciones para mantener o mejorar la funcionalidad de las articulaciones, incluida la funcionalidad del cartílago durante el envejecimiento.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición para su uso de acuerdo con la invención para mejorar la movilidad en un sujeto, por ejemplo, en mamíferos adultos o de edad avanzada.
Así, en una realización preferente, la composición de acuerdo con la invención puede ser para su uso para mejorar la actividad y/o la movilidad del individuo, por ejemplo, para prevenir la osteoartritis y/o para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
Otras realizaciones preferentes se refieren a una composición para su uso de acuerdo con la invención en la que el uso es para prevenir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio, y así mantener articulaciones sanas, o para mantener o mejorar movilidad.
En una realización adicional, las composiciones de la invención se pueden usar para mantener el estado del cartílago.
Combinaciones específicas oleuropeína+ curcumina+ quercetina
La composición de acuerdo con la invención que comprende oleuropeína, curcumina y quercetina fuertemente regula de forma negativa las proteasas asociadas a la degradación del cartílago.
Especialmente en situaciones que simulan enfermedad, esta combinación es altamente eficaz para regular negativamente las proteasas asociadas a la degradación del cartílago.
Así, la invención en una realización se refiere a esta composición para su uso para disminuir o inhibir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
Por ejemplo, esta composición puede ser útil para prevenir la OA.
Inflamación y degradación del cartílago
Se ha demostrado que las composiciones de acuerdo con la invención que comprenden oleuropeína y además al menos uno de curcumina y quercetina, regulan negativamente proteasas que son activas en la degradación del cartílago, así como regulan negativamente un marcador de inflamación.
Así, la invención en otra realización se refiere a estas composiciones para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio, así como para inhibir la inflamación.
La composición de acuerdo con la invención la cual comprende oleuropeína, curcumina y quercetina fuertemente regula de forma negativa las proteasas asociadas a la degradación del cartílago y, además, regula negativamente un marcador de inflamación.
Así, la invención en una realización se refiere a esta composición para su uso para disminuir o inhibir la descomposición del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio, e inhibe la inflamación.
Por ejemplo, estas composiciones pueden ser útiles en la prevención de la AR.
Enfermedad articular
En una realización adicional, la invención se refiere a composiciones para su uso de acuerdo con la invención, en las que la composición comprende oleuropeína y comprende además al menos una seleccionada del grupo que consiste en curcumina y quercetina.
Se demuestra que estas composiciones de la invención regulan negativamente las enzimas proteolíticas asociadas a la degradación del cartílago, y también tienen un efecto regulador negativo en C0X2, el cual es un marcador inflamatorio.
Así, una realización de la invención se refiere a estas composiciones mencionadas de la invención para su uso en la prevención de enfermedades articulares. La enfermedad articular mencionada puede ser cualquier enfermedad articular, tal como por ejemplo la enfermedad articular degenerativa, por ejemplo, la OA.
Grupos diana
Los grupos diana de la composición para su uso de acuerdo con la invención pueden ser cualquier mamífero que presente degradación del cartílago, por ejemplo, porque padece una o más de las patologías que implican la degradación del cartílago mencionadas en la presente memoria. La degradación del cartílago puede detectarse por medios visuales, tales como, por ejemplo, por radiografía. Alternativamente, la detección de productos de degradación del cartílago puede detectarse en fluidos corporales. Por ejemplo, se pueden detectar uno o más epítopos de colágeno II tales como (Col2-1, Col2-1 N0, CTX-II) en, por ejemplo, muestras, tales como muestras de plasma u orina.
Otro grupo diana puede ser cualquier mamífero que aún no muestre degradación del cartílago, pero que esté en riesgo de ruptura del cartílago, por ejemplo, en riesgo de OA o cualquiera de las patologías que implican la ruptura del cartílago mencionadas en la presente memoria.
Una realización en concreto de la invención se refiere a la composición para usar para mejorar la actividad y/o la movilidad del individuo, por ejemplo, al prevenir la osteoartritis, y/o inhibir o disminuir la degradación del cartílago en individuos mayores o que envejecen, en las que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
En realizaciones adicionales, la composición para uso de acuerdo con la invención puede ser para su uso en mamíferos, tales como humanos o mascotas. Los ejemplos de mascotas incluyen gatos, perros y caballos.
Aunque la invención puede ser útil en muchos grupos de edad diferentes, en una realización preferente, las composiciones para su uso para aumentar la movilidad de acuerdo con la invención están dirigidas a la población que envejece, en particular a los mamíferos ancianos y/o de envejecimiento saludable.
Procedimiento de fabricación de una composición nutricional de la invención
La composición nutricional para su uso de acuerdo con la invención, se puede fabricar por un procedimiento que comprende el paso de:
- proporcionar ingredientes para una composición nutricional y oleuropeína y mezclar, de manera tal que la composición nutricional comprenda oleuropeína.
Una composición nutricional para su uso de acuerdo con la invención se puede fabricar por un procedimiento que comprende el paso de
- proporcionar uno o más ingredientes para una composición nutricional, oleuropeína y/o hidroxitirosol, y opcionalmente además uno o más de curcumina y quercetina, y mezclar.
Composición farmacéutica para su uso.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición para su uso para inhibir o prevenir la degradación del cartílago de acuerdo con la invención, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio, en la que la composición es una composición farmacéutica. Por producto farmacéutico se entiende una composición, distinta de una composición nutricional, en la que una sustancia se usa sobre o en el cuerpo para prevenir, diagnosticar, aliviar, tratar o curar una enfermedad en humanos o animales en medicina. De acuerdo con la presente invención, el fármaco se puede usar para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
El producto farmacéutico puede ser para su uso de un ser humano. Alternativamente, puede ser una composición veterinaria, por ejemplo, adecuada para un perro, gato o caballo, en particular un caballo de pura sangre.
La composición farmacéutica de la invención comprende oleuropeína.
La invención se refiere además a los usos del producto farmacéutico de acuerdo con la invención, como se describe en la presente memoria como el uso de las composiciones de la invención.
Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la invención que comprende oleuropeína, o que comprende además curcumina y/o quercetina, en combinación con al menos un excipiente seleccionado del grupo constituido por los excipientes farmacéuticamente aceptables. El especialista en la técnica puede encontrar fácilmente los procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, en el manual Remington's Pharmaceutical Sciences, Mid. Publishing Co, Easton, Pensilvania, EE. UU.. Los excipientes, vehículos y adyuvantes fisiológicamente aceptables también se describen en el manual titulado "Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda edición, Asociación Farmacéutica Estadounidense, 1994. Para formular una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, el especialista en la técnica podrá consultar ventajosamente la última edición de la Farmacopea Europea o la Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP). En particular, el especialista en la técnica podrá referirse ventajosamente a la cuarta edición "2002" de la Farmacopea Europea o también a la edición USP 25-NF 20 de la Farmacopea estadounidense (farmacopea de Estados Unidos).
Ventajosamente, una composición farmacéutica tal como la definida anteriormente es adecuada para la administración oral, parenteral o intravenosa. Cuando la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la invención comprende al menos un excipiente farmacéutico o fisiológicamente aceptable, se trata en particular de un excipiente apropiado para la administración de la composición por vía oral o de un excipiente adecuado para la administración de la composición por vía parenteral.
Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la invención está disponible indistintamente en forma sólida o líquida. Para la administración oral, se preferirá una composición farmacéutica sólida en forma de comprimidos, cápsulas o cápsulas de gelatina.
En forma líquida, se preferirá una composición farmacéutica en forma de una suspensión acuosa o no acuosa, o también en forma de emulsión de agua en aceite o de aceite en agua.
Las formas farmacéuticas sólidas pueden comprender, como vehículos, adyuvantes o excipientes, al menos un diluyente, un sabor, un agente solubilizante, un lubricante, un agente de suspensión, un aglutinante, un agente disgregante y un agente encapsulante. Tales compuestos son, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, manteca de cacao, etc. Las composiciones en forma líquida también pueden comprender agua, posiblemente como una mezcla con propilenglicol o polietilenglicol, y posiblemente también colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes.
Uso en procedimientos de tratamiento.
También se describe en la presente memoria una composición para su uso en un procedimiento para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio, por ejemplo, una patología en la que tiene lugar la degradación del cartílago o un traumatismo que está asociado con la degradación del cartílago, dicho uso comprende la administración a un individuo que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la invención. Por ejemplo, el uso comprende administrar una cantidad eficaz de oleuropeína. El uso en un procedimiento de tratamiento comprende administrar una cantidad eficaz de la composición para su uso de acuerdo con la invención que comprende oleuropeína, así como uno o más polifenoles adicionales, por ejemplo, uno o más polifenoles adicionales seleccionados del grupo que consiste en curcumina, quercetina y rutina.
Como se usa en la presente memoria, "cantidad eficaz" es una cantidad que previene una deficiencia, trata una enfermedad o condición médica en un individuo o, más generalmente, reduce los síntomas, controla la progresión de las enfermedades o proporciona un beneficio nutricional, fisiológico o médico al individuo.
La cantidad eficaz de una composición la cual se requiere para alcanzar un efecto terapéutico variará, por supuesto, con la composición particular, la vía de administración, la edad y afección del receptor y el trastorno o enfermedad particular que se trate.
También se describe una composición para su uso en procedimientos de prevención o tratamiento de patologías que implican la degradación del cartílago, en los que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio, tal como por ejemplo OA; inhibir o disminuir la degradación del cartílago; inhibir o disminuir la degradación del colágeno en el cartílago; inhibir o disminuir la degradación del colágeno II en el cartílago; cuyos procedimientos comprenden administrar una cantidad eficaz de una composición para su uso de acuerdo con la invención a un individuo.
El uso en un procedimiento de tratamiento se puede relacionar con la prevención o el tratamiento de la osteoartritis. El uso en procedimientos de tratamiento puede ser en un mamífero, tal como un ser humano, o una mascota, por ejemplo, un perro, un gato y/o un caballo.
La composición para su uso en el procedimiento de tratamiento puede administrarse como una o más composiciones nutricionales de la invención y/o composiciones farmacéuticas de la invención.
Combinación de divulgaciones
Cabe señalar que las realizaciones y características descritas en el contexto de uno de los aspectos de la presente invención también se aplican a los otros aspectos de la invención.
Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención se describen en la presente memoria en diferentes parámetros, tales como los ingredientes, formatos de composición nutricional, usos, grupos diana, etc. Cabe señalar que las realizaciones y características descritas en el contexto de uno de los parámetros de la composición para su uso de acuerdo con la invención, también se pueden combinar con otras realizaciones y características descritas en el contexto de otro parámetro, a menos que se indique expresamente lo contrario.
La invención se describirá ahora con más detalle en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Estudio in vitro - condrocitos primarios bovinos en perlas de alginato
Materiales y procedimientos
0leuropeína. La oleuropeína sustancialmente purificada (> 98 %) se adquirió de Extrasynthese (Genay, Francia). Hidroxitirosol. El hidroxitirosol sustancialmente purificado (> 98 %) se adquirió de Extrasynthese (Genay, Francia). Metabolito de la oleuropeína.
Quercetina. La quercetina sustancialmente purificada (> 97 %) se adquirió de HWI Analytik GmbH (Ruelzheim, Alemania). Metabolito de la rutina.
Rutina. La rutina sustancialmente purificada (> 94 %) se adquirió de Sigma-Aldrich (Buchs, Suiza).
Curcumina. La rutina sustancialmente purificada (> 70 %) se adquirió de Sigma-Aldrich (Buchs, Suiza).
Cultivo celular
Se lavó la pata de una vaca joven para eliminar la suciedad. Se quitó la piel de la pata. La articulación se abrió transversalmente. Se seccionaron los ligamentos intraarticulares. La articulación abierta se lavó con solución salina tamponada con fosfato. Con una hoja de bisturí, se diseccionaron rebanadas de cartílago de espesor completo y se recogieron en DMEM con alto contenido de glucosa con hepes 10 mM y penicilina-estreptomicina al 1 %. Los cortes de cartílago se lavaron en DMEM con alto contenido de glucosa con hepes 10 mM y penicilina-estreptomicina al 1 %.
A continuación, el cartílago se digirió sucesivamente con 0,5 mg/ml de hialuronidasa durante 30 minutos, 1,0 mg/ml de pronasa E durante 60 minutos y 1,0 mg/ml de colagenasa durante la noche con agitación lenta.
Después de la incubación enzimática, la suspensión celular se filtró a través de un filtro de células de 70 μm para separar el grupo de células y eliminar los restos de tejido. La suspensión celular se centrifugó para sedimentar las células.
Se descartó el medio y el sedimento celular se lavó por centrifugación y se resuspendió en una solución de cloruro de sodio al 0,9 % que contenía hepes 10 mM.
Las células se suspendieron en una solución de NaCl al 0,9 %, HEPES 10 mM que contenía alginato al 1,2 % para obtener una densidad de 4,3 x 106 células por ml. La suspensión se pasó a través de una aguja gota a gota en una solución de 102mM CaCb. Después de 10 min, las perlas se polimerizaron y se lavaron con NaCl al 0,9 %, HEPES 10 mM. Se depositaron 10 perlas en cada pocillo de una placa de cultivo de 24 pocillos con 1 ml de medio completo (DMEM alto en glucosa con L-glutamina 2 mM, ácido ascórbico 0,5 mg/ml, L-prolina 0,2 mg/ml y suero fetal bovino al 10 %). Las células se mantuvieron en el medio durante 2 días y luego tratamientos de 1,5 μM de oleuropeína, 1.5 μM de hidroxitirosol, 1,5 μM de quercetina, 1,5 μM de curcumina, 1,5 μM de oleuropeína 1,5 μM de quercetina, 1.5 μM de oleuropeína 1,5 μM de curcumina, 1,5 μM de hidroxitirosol 1,5 μM de quercetina, 1,5 μM de hidroxitirosol 1,5 μM de curcumina, 1,5 μM de quercetina 1,5 μM de curcumina, 1,5 μM de oleuropeína 1,5 μM de quercetina 1,5 μM de curcumina, 1,5 μM de hidroxitirosol 1,5 μM de quercetina 1,5 μM de curcumina en presencia o ausencia de interleucina -1 alfa. Los tratamientos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMS0). La concentración final de DMS0 fue del 0,1 %. Las células se expusieron a tratamientos durante 3 días.
Al final de los tratamientos, las perlas se lavaron y se resuspendieron en una solución de citrato de sodio 0,1 M cloruro de sodio 0,15 M. La suspensión se centrifugó y el sedimento que contenía las células se recogió para la extracción del ARN total.
Expresión génica
El ARN total se aisló a partir de un conjunto de 40 perlas y se aisló mediante el uso del kit RNeasy de Qiagen. El ADNc se obtuvo mediante transcripción inversa de ARN con el kit de síntesis de 1ra cadena de ADNc Primescript de Takara. La expresión de ARNm de ADAMTS-5, C0X-2, MMP-13 y GAPDH se cuantificó en PCR en tiempo real (SYBR Green).
Los cebadores (de Bos Taurus) se enumeran a continuación en la Tabla 1:
Tabla 1 Cebadores
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Resultados
Las Figuras 1 a 3 muestran la expresión de ARNm de ADAMTS-5, C0X-2 y MMP-13 normalizada por la expresión de ARNm de GAPDH después de 3 días de cultivo. Los datos se expresaron como veces de cambio en la expresión génica en comparación con el control negativo (células cultivadas en medio completo). Los resultados se calcularon de acuerdo con el procedimiento de 2 -ññCT.
CTL- control negativo
0LP oleuropeína
HTY hidroxitirosol
QRC quercetina
CUR curcumina
IL1a interleucina-1 alfa 10 ng/ml
Los datos se expresaron como mediana ± SEMediana (2 experimentos de 3 repeticiones cada uno). Las estadísticas se realizaron mediante la prueba de Kruskal Wallis seguida de la prueba U de Mann Whitney (2 colas) *p<0,05; ***<0,01; ***p<0,001 frente al control negativo (CTL-) o interleucina-1 alfa (IL1a).
La Figura 1A muestra las expresiones de ARNm de ADAMTS-5 en relación con GAPDH en ausencia de ILia que imita un estado normal de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con CTL-.
La Figura 1B muestra las expresiones de ARNm de ADAMTS-5 en relación con GAPDH en presencia de ILia que imita un estado patológico de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con IL1 a excepto IL1 a que se comparó con CTL-(validación del experimento).
En condiciones normales, las adiciones de 0LP, HTY, QRC o CUR disminuyen la expresión de ADAMTS-5 (marcador de destrucción de cartílago). Las combinaciones de estos diferentes polifenoles tienen un efecto sinérgico.
En condiciones de enfermedad, las adiciones de 0LP, HTY, QRC o CUR pueden contrarrestar los condrocitos estimulados por IL-1 alfa y disminuir la expresión de ADAMTS-5. Las combinaciones de estos diferentes polifenoles tienen un efecto sinérgico.
La Figura 2A muestra las expresiones de ARNm de C0X-2 en relación con GAPDH en ausencia de ILia que imita un estado normal de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con CTL-.
La Figura 2B muestra las expresiones de ARNm de C0X-2 en relación con GAPDH en presencia de ILia que imita un estado patológico de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con IL1a excepto IL1a que se comparó con CTL-(validación del experimento).
En condiciones normales, la adición de QRC puede reducir la expresión de C0X-2 (marcador de estado inflamatorio). Las combinaciones de 0LP, HTY, QRC o CUR por dos o tres tienen un efecto sinérgico.
En condiciones de enfermedad, las adiciones de QRC o CUR pueden contrarrestar las células estimuladas por IL-1 alfa y disminuir la expresión de C0X-2. La combinación de o Lp , HTY, QRC o CUR por dos o tres tiene un efecto sinérgico.
La Figura 3A muestra las expresiones de ARNm de MMP-13 en relación con GAPDH en ausencia de ILia que imita un estado normal de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con CTL-.
La Figura 3B muestra las expresiones de ARNm de MMP-13 en relación con GAPDH en presencia de ILia, que imita un estado patológico de las células. Las condiciones se compararon estadísticamente con IL1a excepto IL1a que se comparó con CTL-(validación del experimento).
En condiciones normales, las adiciones de 0LP, HTY, QRC o CUR solos o combinados disminuyen la expresión de MMP-13 (implicada en la degradación de la matriz extracelular, vinculada al recambio del cartílago articular en la OA).
En condiciones de enfermedad, las adiciones de 0LP, HTY, QRC o CUR pueden contrarrestar los condrocitos estimulados por IL-1 alfa y disminuir la expresión de MMP-13. Las combinaciones de 0LP, HTY, QRC o CUR por tres tienen un efecto sinérgico.
Ejemplo 2 Estudio in vivo - desarrollo espontáneo de osteoartritis en cobayos Hartley
Animales y tratamientos
Sesenta y cinco cobayos Hartley machos de 3 semanas de edad se obtuvieron de Charles River Laboratories (París). Los animales se alojaron 5 por jaula en jaulas de fondo sólido y se alimentaron con una dieta estándar para cobayos que contenía vitamina C (1 mg/g) y vitamina D3 (3,4 UI/g), así como agua a libre demanda. A todos los animales se les permitió una semana de aclimatación a las condiciones de alojamiento antes de la administración de oleuropeína, rutina y/o curcumina. Se agregaron tuberías de PVC a las jaulas para mejorar las condiciones de alojamiento y minimizar el estrés.
Después de una semana, los cobayos Hartley machos de 4 semanas de edad se distribuyeron aleatoriamente en grupos experimentales:
- El grupo A (n=15) recibió una dosis diaria de oleuropeína durante 31 semanas
- El grupo B (n=15) recibió una dieta estándar durante 31 semanas (Control);
- El grupo C (n=15) recibió una dosis diaria de rutina durante 31 semanas
- El grupo D (n=15) recibió una dosis diaria de rutina y curcumina durante 31 semanas
- El grupo E (n=5, grupo de referencia) se sacrificó en la inclusión y no recibió alguna intervención.
La oleuropeína, la rutina y la curcumina se integraron en la dieta. Los animales se pesaron cada semana y la identificación se realizó mediante microchip. La ingesta de alimentos se controló en S9, S15, S21, S26 y S34 al pesar las cantidades diarias de alimentos añadidos y restantes.
Recogida de sangre
Se obtuvo sangre en ayunas de 6 h por la mañana, bajo sedación con ketamina/xilazina, en las venas superficiales de las orejas, cada 6 semanas: S4 (=T0), S10, S16, S22, S28. En S35, se recolectó sangre por punción intracardíaca justo antes de la eutanasia, bajo anestesia general.
Eutanasia
Después del pesaje, se realizó la eutanasia de los animales después de la punción de sangre intracardíaca bajo pentobarbital sódico 100 mg/kg. Se observaron los principales órganos vitales para detectar anomalías (corazón, aparato digestivo y urinario, glándulas suprarrenales). Se pesaron el hígado y las glándulas suprarrenales. La articulación de la rodilla derecha de cada animal se fijará durante 24 h en paraformaldehído tamponado al 4 %, seguido de descalcificación en ácido HCl (DC2, Labonord, Bélgica) durante 4 h a 4 °C antes de la inclusión en parafina.
Histología
Las rodillas derechas incluidas en parafina se cortaron con un micrótomo (Leica) en secciones de 6 |jm, en la zona central no cubierta por menisco, siguiendo el plano de Cushin, según lo recomendado por OARSI.
3 secciones a intervalos de 200 jm se tiñeron con hematoxilina, verde rápido y safranina-0, y 1 sección central suplementaria se tiñó con azul de toluidina.
Cada compartimento de la sección (tibial mediano, tibial lateral, femoral mediano y femoral lateral) se puntuó por 2 expertos capacitados, con ocultación, siguiendo la recomendación de OARSI y para evaluar la puntuación global, se agregó la puntuación de cada compartimento.
Los resultados se muestran en las Figuras 4 y 5.
Ensayos de PGE2, Coll2-1N02 y Fib3-1
La PGE2 se midió en suero de cobayo mediante el uso de un kit ELISA competitivo (Arbor Assays, EE. UU.).
Los resultados se muestran en la Figura 6. El tratamiento con oleuropeína puede disminuir los niveles de PGE2 en plasma después de 35 semanas de tratamiento.
El nivel de PGE2 en plasma se puede correlacionar positivamente con la puntuación de OA. Esto confirma que PGE2 es un biomarcador relevante para el inicio y la progresión de la OA en el modelo de cobayos y para evaluar la eficacia de los tratamientos. El epítopo nitrosilado, Coll2-1N02, localizado en el dominio helicoidal del colágeno tipo II se cuantificó en sueros de cobayas, por triplicado, en un ELISA competitivo con antisuero policlonal de conejo (D37, Artialis, Bélgica). El inmunoensayo Coll2-1N02 cuantificó con alta especificidad y afinidad la secuencia de aminoácidos nitrados.
Los resultados se muestran en las Figuras 7 y 8. Los tratamientos con oleuropeína, rutina y rutina curcumina pueden disminuir la degradación del colágeno medida por los niveles de coll2-1 N02 en plasma. La cantidad de coll2-1 N02 se correlaciona positivamente con la puntuación de OA.
Esto confirma que Coll-2-1 N02 es un biomarcador relevante para el inicio y la progresión de la OA en el modelo de cobayos y para evaluar la eficacia de los tratamientos.
Fib3-1 son fragmentos de fibulina-3 aumentados en sueros de pacientes con OA. Fib3-1 se cuantificó en sueros de cobayos mediante ELISA competitivo por triplicado con antisueros policlonales de conejo (AS88, Artialis, Bélgica). Los resultados se muestran en las Figuras 9 y 10. El tratamiento con rutina curcumina puede disminuir los niveles de fibulina 3-1 en plasma. El nivel de fibulina 3-1 en plasma se puede correlacionar positivamente con la puntuación de OA. Esto confirma que fib 3-1 es un biomarcador relevante para el inicio y la progresión de la OA en el modelo de cobayos y para evaluar la eficacia de los tratamientos.
Los CV intraensayos e interensayos fueron inferiores al 10 % y las curvas de dilución fueron paralelas a la curva estándar para ambos ensayos.
Resultados
Los resultados (media ± DE) se calcularon para cada parámetro. Después de una prueba de normalidad, se realizó un AN0VA paramétrico con posprueba de Dunnett o correlación de Pearson en todos los experimentos. *p<0,05; **<0,01; ***p<0,001.
Los animales del grupo control E S4 (n = 5, grupo de referencia) se sacrificaron en el momento de la inclusión y no recibieron intervención alguna.
Control S35 El grupo B (n=15) recibió dieta estándar durante 31 semanas.
A S35 El grupo A (n=15) recibió una dosis diaria de oleuropeína durante 31 semanas.
C S35 El grupo C (n=15) recibió una dosis diaria de rutina durante 31 semanas.
D S35 El grupo D (n=15) recibió una dosis diaria de rutina y curcumina durante 31
semanas.
Los tratamientos con oleuropeína, rutina y rutina curcumina pueden disminuir la puntuación de OA en cobayos por diferentes mecanismos.

Claims (14)

REIVINDICACI0NES
1. Composición que comprende oleuropeína para su uso para inhibir o disminuir la degradación del cartílago, en la que la degradación del cartílago tiene lugar en el contexto de una patología sin componente inflamatorio.
2. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende además curcumina.
3. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende además quercetina.
4. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en antioxidantes, compuestos antiinflamatorios, glicosaminoglicanos, prebióticos, fibras, probióticos, ácidos grasos, minerales, oligoelementos y/o vitaminas.
5. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la composición comprende además al menos un compuesto antiinflamatorio.
6. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 a 5, en la que el al menos un compuesto antiinflamatorio es un extracto vegetal.
7. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el extracto vegetal es de una o más plantas seleccionadas del grupo que consiste en harpagofito (Harpagofito procumbens), Rosmarinus officinalis, hisopo, jengibre (Zingiber officinale), cúrcuma (Curcuma longa), árnica montana, corteza de sauce, granada (Púnica granatum), té verde (Camellia sinensis), garra de gato (Uncaria tometosa y Uncaria guianensis), olibaum indio (Boswelia serrata) y bromelina de piña (Ananas comosus), Semilla negra (Nigella sativa), hierba de San Juan, hiperforina, sello de oro, manzanilla alemana (Matricaria recutita).
8. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 a 7, en la que la composición además comprende al menos un antioxidante.
9. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el al menos un antioxidante se selecciona del grupo que consiste en astaxantina, carotenoides, coenzima Q10 ("CoQ10"), flavonoides, glutatión, goji (baya de goji), hesperidina, lactobaya de goji, lignano, luteína, licopeno, polifenoles, selenio, vitamina A, vitamina C, vitamina E, zeaxantina.
10. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es una composición nutricional.
11. Composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición es una composición farmacéutica.
12. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la composición nutricional mencionada es un alimento medicinal.
13. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el uso es para inhibir o disminuir la degradación de colágeno en el cartílago.
14. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el uso es para mejorar la actividad y/o la movilidad de un individuo.
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