KR20190038551A - 마이크로rna(mirna)를 통한 유익한 유전자 조절이 가능한 종합비타민 - Google Patents

마이크로rna(mirna)를 통한 유익한 유전자 조절이 가능한 종합비타민 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 마이크로RNA의 발현을 변경시킴으로써 인간 게놈 내의 상이한 유전자를 유익하게 조절할 수 있는 하나 이상의 식물 이차 대사물을 포함하는, 마이크로RNA의 발현을 변경시키기 위한 조성물 및 방법으로서, 하나 이상의 식물 이차 대사물이 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 변경을 표적으로 하도록 선택된 양으로 선택되고 제공되는 조성물 및 방법을 포함한다.

Description

마이크로RNA(MIRNA)를 통한 유익한 유전자 조절이 가능한 종합비타민
본 발명은 일반적으로 영양 보조제 분야, 더욱 특히, RNA 간섭에 의해서 유전자 발현 수준을 변화시키도록 특별히 설계된 영양 보조제에 관한 것이다.
본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 본 발명의 배경이 영양 보조제와 관련하여 기재된다.
종합비타민은 첫 번째 제품이 1940년대에 시장에 처음으로 나온 상징적 및 최대 판매 영양 보조제이다. 문헌[National Institutes of Health State-of-the-Science Conference Statement: Multivitamin/Mineral Supplements and Chronic Disease Prevention. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 85, 257S-264S]. 종합비타민의 세계적인 판매는 2015년에 300억으로 추정되며 전세계 영양 보조제 시장에서 60%의 판매에 달한다. 비록, 건강 정보 표시가 구체적으로 종합비타민과 연관되지는 않지만, 대부분의 사람들(및 산업 마케팅/교육)은 종합비타민 섭취가 암 및 심혈관 질환 둘 모두의 위험을 감소시키고 인지/수행능력을 향상시키는 것으로 암시하고 있다.
영양 보조제 시장에서의 종합비타민의 현저한 지명도에도 불구하고, 일반적인 종합비타민의 효능은 최근에 비난받고 있다. 전통적인 종합비타민의 효능에 의문을 제기하는 몇 가지 중요한 연구가 최근에 나왔다. 그 중 하나는 암 및 심혈관 질환의 위험을 가지고 있는 여성에서의 종합비타민 사용을 추적한 Neuhouser 등에 의한 연구였다. 문헌[Neuhouser, et. al., Multivitamin Use and Risk of Cancer and Cardiovascular Disease in the Women's Health Initiative Cohorts. Arch. Intern. Med. 2009, 169 (3), 294-304]. 이러한 연구는 8년 동안의 지속적인 추적과 함께 161,808명의 참여자를 포함하였다. 저자들이 그들의 결론에서 요약한 주요 시사하는 바는 다음과 같다: "각각 임상 시험 및 관찰 연구 집단(cohort)에서 8.0 및 7.9년의 중간 추적 후에, Women's Health Initiative 연구는 종합비타민의 사용이 폐경기 여성에서의 일반적인 암, 심혈관 질환(cardio vascular disease: CVD), 또는 총사망률(total mortality)의 위험에 영향이 없거나 거의 없다는 명확한 증거를 제공하였다".
전통적인 종합비타민에 대한 나쁜 소식을 제시하고 있는 또 다른 연구는 Fortmann 등에 의해서 2013년에 발표되었다. 문헌[Fortmann, et. al. Vitamin and Mineral Supplements in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer: An Updated Systematic Evidence Review for the U.S Preventive Services Task Force. Ann. Intern. Med. 2013, 159, 824-834]. 본 연구는 또한 큰 샘플 크기(27,658)의 참여자를 포함하였고 건전한 방법을 이용하였다. 논문의 결론 단락에는 다음과 같이 기재되어 있다: "제한된 증거가 암 또는 CVD의 예방을 위한 비타민 및 미네랄 보조로부터의 어떠한 유익성을 지지한다. 두 번의 시험에서 단지 남성에서의 종합비타민 보조제로부터의 작은 유의성-경계 이익(borderline-significant benefit)이 밝혀졌으며 CVD에 대한 효과는 없는 것으로 밝혀졌다".
상기 인용된 논문 및 다른 논문들은 권위있는 Johns Hopkins School of Medicine의 의사들에 의해서 작성된 광범위한 사설을 촉발시켰다. 문헌[Guallar, et. al. Enough is Enough: Stop Wasting Money on Bitamin and Mineral Supplements. Ann. Intern. Med. 2013, 159, 850-851]. 저자들은 논문의 마지막 단락에서 그들의 사설의 주요 요점을 다음과 같이 요약하였다: "비록, 이용 가능한 증거는 집단 중 작은 서브그룹에서의 작은 이익이나 유해성 또는 큰 이익이나 유해성을 배제하지 않고 있지만, 우리는 본 케이스가 (대부분의) 미네랄 또는 비타민 보조제에 의한 건강한 성인(well-nourished adult)의 식사의 보충은 명확한 이익이 없으며 오히려 해로울 수 있다고 결론지어지는 것으로 믿고 있다. 이들 비타민은 만성 질환 예방을 위해서는 사용되지 않아야 한다. 더 이상은 안된다". 따라서, 종래 기술에서의 문제점을 극복하도록 특별히 설계된 영양 보조제에 대한 요구가 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 마이크로RNA의 발현을 변경시킴으로써 인간 게놈에서의 상이한 유전자를 유익하게 조절할 수 있는 하나 이상의 식물 이차 대사물(plant secondary metabolite)을 포함하는 마이크로RNA의 발현을 변경하는 조성물로서, 하나 이상의 식물 이차 대사물이 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 변경을 표적으로 하도록 선택되고 그러한 변경을 표적으로 하도록 선택된 양으로 제공되는 조성물을 포함한다. 일 양태에서, 식물 이차 대사물은 에피갈로카테킨 갈레이트; 이소케르세틴(isoquercetin); 엽산; 커큐민(curmumin); 헤스페리딘(hesperidin); 그레이프 폴리페놀(grape polyphenol); 설포라판(sulporaphane); 프로안토시아니딘; 애플 폴리페놀(apple polyphenol); 또는 시트러스 바이오플라보노이드(citrus bioflavonoid)로부터 선택된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 식물 이차 대사물로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 조성물은 캡슐, 정제, 겔, 분말, 환제, 과립, 용액, 현탁액, 소프트겔, 검 형태, 씹을 수 있는 형태, 액체, 케이크, 페이스트, 빠르게 녹는 정제, 필름, 비드(bead), 또는 바(bar) 형태일 수 있다. 또 다른 양태에서, 조성물은 추가로 하나 이상의 영양학적 또는 치료학적 부형제, 염, 교정약(corrigent), 충전제, 완충제, 희석제, 결합제, 윤활제, 감미료, 착색제, 향료, 유화제, 안정화제, 활택제(glidant), 또는 붕해제 중 적어도 하나를 포함한다. 또 다른 양태에서, 증가된 마이크로RNA의 발현은 miR-7-1, miR-34a, miR-99, miR-122, miR-146a, miR-106a, miR106b, miR-17, miR-20a, miR-575, miR-483, miR-654, 또는 miR-663 중 적어도 하나로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 감소된 마이크로RNA의 발현은 적어도 하나의 miR-92, miR-93, miR-106b, miR-17, 또는 miR-106a로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 70 - 300 밀리그램의 양의 에피갈로카테킨 갈레이트(녹차로부터); 20 - 50 밀리그램의 양의 이소케르세틴; 150 - 350 마이크로그램의 양의 엽산; 30 - 70 밀리그램의 양의 커큐민; 30 - 70 밀리그램의 양의 헤스페리딘; 100 - 150 밀리그램의 양의 그레이프 폴리페놀; 0.2 - 2 밀리그램의 양의 설포라판; 45 - 70 밀리그램의 양의 프로안토시아니딘(크랜베리(cranberry)로부터); 65 - 90 밀리그램의 양의 애플 폴리페놀; 및 80 - 110 밀리그램의 양의 시트러스 바이오플라보노이드이다. 또 다른 양태에서, 조성물은 추가로 당(sugar), 사카린, 수크랄로스(sucralose), 아스파탐(aspartame), 아세설팜 포타슘(acesulfame potassium), 스테비아(stevia), 및 이들의 조합물 중 적어도 하나로부터 선택되는 감미료를 포함한다. 또 다른 양태에서, 조성물은 추가로 바닐라 추출물, 코코아 분말, 인공 바닐라 향미료, 인공 초콜릿 향미료, 크림, 건조된 크림 추출물, 캐러멜, 및 이들의 조합물 중 적어도 하나로부터 선택된 향미료(flavorant)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 에피갈로카테킨이고 miR-16, miR-7-1, miR-34a, miR-210, 및 miR-99a를 상향 조절하고 miR-92, miR-93, 및 miR-106b를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 이소케르세틴이고 miR-122, miR-125b, miR-146a를 상향 조절하고 miR-146, miR-125, miR-26, 및 miR-17의 발현을 변화시키는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 엽산이고 miR-122a 및 miR-125b를 상향 조절하고 miR-lOa, 및 miR-222를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 커큐민이고, miR-22를 상향 조절하고 miR-199a를 하향 조절하여 NF-κΒ, Akt, 및 MAPK 중 적어도 하나의 발현을 변경하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 헤스페리딘이고 miR-291b 및 miR-296를 상향 조절하고, miR-30c, miR-467b, 및 miR-374를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 그레이프 폴리페놀이고 miR-106a, miR-106b, miR-17, miR20a, miR-20b, miR-575, miR-483, miR-663, 및 miR-654를 상향 조절하고, miR-17-92 및 miR-106ab를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 설포라판이고 miR-200c를 상향 조절하고, miR-21를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 프로안토시아니딘이고 miR-197, miR-1224-3p, miR-532-3p, miR-483를 상향 조절하고, miR-30b를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 애플 폴리페놀이고 miR-106a, miR-106b, miR-17, miR20a, miR-20b, miR-575, miR-483, miR-663, 및 miR-654를 상향 조절하고, miR-17-92 및 miR-106ab를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 시트러스 바이오플라보노이드이고 miR-7-1, miR-34a, miR-99a, miR-26a, miR-34c, 및 miR-146를 상향 조절하고, mir-92, miR-93, mir-106b 및 miR-196를 하향 조절하는 양으로 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 인간 게놈에서의 하나 이상의 유익하게 조절된 유전자를 확인하는 단계; 하나 이상의 마이크로RNA이 발현을 변경시킴으로써 인간 게놈에서의 상이한 유전자를 유익하게 조절할 수 있는 하나 이상의 식물 이차 대사물을 포함하는 영양 조성물을 제조하는 단계; 및 영양 조성물로 하나 이상의 마이크로RNA의 발현을 변경시키는 단계를 포함하여 대상체에서의 하나 이상의 마이크로RNA의 발현을 변경시키는 방법을 포함한다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 에피갈로카테킨이고 miR-16, miR-7-1, miR-34a, miR-210, 및 miR-99a를 상향 조절하고 miR-92, miR-93, 및 miR-106b를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 이소케르세틴이고 miR-122, miR-125b, miR-146a를 상향 조절하고 miR-146, miR-125, miR-26, 및 miR-17의 발현을 변화시키는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 엽산이고 miR-122a 및 miR-125b를 상향 조절하고 miR-lOa, 및 miR-222를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 커큐민이고, miR-22를 상향 조절하고 miR-199a를 하향 조절하여 NF-κΒ, Akt, 및 MAPK 중 적어도 하나의 발현을 변경시키는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 헤스페리딘이고 miR-291b 및 miR-296를 상향 조절하고, miR-30c, miR-467b, 및 miR-374를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 그레이프 폴리페놀이고 miR-106a, miR-106b, miR-17, miR20a, miR-20b, miR-575, miR-483, miR-663, 및 miR-654를 상향 조절하고, miR-17-92 및 miR-106ab를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 설포라판이고 miR-200c를 상향 조절하고, miR-21를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 프로안토시아니딘이고 miR-197, miR-1224-3p, miR-532-3p, miR-483를 상향 조절하고, miR-30b를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 애플 폴리페놀이고 miR-106a, miR-106b, miR-17, miR20a, miR-20b, miR-575, miR-483, miR-663, 및 miR-654를 상향 조절하고, miR-17-92 및 miR-106ab를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 시트러스 바이오플라보노이드이고 miR-7-1, miR-34a, miR-99a, miR-26a, miR-34c, 및 miR-146를 상향 조절하고, mir-92, miR-93, mir-106b 및 miR-196를 하향 조절하는 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 방법은 하나 이상의 마이크로RNA의 발현의 수준을 측정하는 단계, 마이크로RNA의 발현에서의 변화를 표적으로 하는 대상체에 조성물을 제공하는 단계, 및 조성물의 효과를 측정하기 위해서 대상체에 의한 조성물의 사용 후의 표적 마이크로RNA의 발현에서의 변화를 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 식물 이차 대사물은 에피갈로카테킨 갈레이트; 이소케르세틴; 엽산; 커큐민; 헤스페리딘; 그레이프 폴리페놀; 설포라판; 프로안토시아니딘; 애플 폴리페놀; 또는 시트러스 바이오플라보노이드로부터 선택된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 식물 이차 대사물로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 마이크로RNA의 발현을 변화시키는 조성물을 변화시키는 방법으로서, (a) 한 세트의 환자로부터의 세포 또는 조직으로부터 하나 이상의 표적 마이크로RNA의 발현을 측정하는 단계; (b) 하나 이상의 표적 마이크로RNA의 발현을 유익하게 조절하기에 충분한 하나 이상의 식물 이차 대사물의 양을 포함하는 조성물을 첫 번째 서브세트의 환자에게 투여하고, 플라세보(placebo)를 두 번째 서브세트의 환자에게 투여하는 단계; (c) 조성물 또는 플라세보의 투여 후에 단계(a)를 반복하는 단계; 및 (d) 두 번째 서브세트에서 발생하는 어떠한 감소와 비교해서 통계학적으로 유의하게, 조성물이 특정의 표적 마이크로RNA의 발현을 증가시키거나, 하나 이상의 표적 마이크로RNA의 발현을 감소시키거나, 이들 둘 모두를 달성시키는 지를 측정하는 단계를 포함하고, 통계학적으로 유의한 감소가 조성물이 마이크로RNA 발현을 변화시키기에 유용함을 나타내는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 발현을 변경시킴으로써 인간 게놈에서의 상이한 유전자를 유익하게 조절할 수 있는 하나 이상의 식물 이차 대사물을 포함하는 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 발현을 변경시키는 영양 보조제로서, 하나 이상의 식물 이차 대사물이 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 변경을 표적으로 하도록 선택되고 그러한 변경을 표적으로 하도록 선택된 양으로 제공되는 영양 보조제를 포함한다. 일 양태에서, 식물 이차 대사물은 에피갈로카테킨 갈레이트; 이소케르세틴; 엽산; 커큐민; 헤스페리딘; 그레이프 폴리페놀; 설포라판; 프로안토시아니딘; 애플 폴리페놀; 또는 시트러스 바이오플라보노이드로부터 선택된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 식물 이차 대사물로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 조성물은 캡슐, 정제, 겔, 분말, 환제, 과립, 용액, 현탁액, 소프트겔, 검 형태, 씹을 수 있는 형태, 액체, 케이크, 페이스트, 빠르게 녹는 정제, 필름, 비드, 또는 바 형태일 수 있다. 또 다른 양태에서, 조성물은 추가로 하나 이상의 영양학적 또는 치료학적 부형제, 염, 교정약, 충전제, 완충제, 희석제, 결합제, 윤활제, 감미료, 착색제, 향료, 유화제, 안정화제, 활택제, 또는 붕해제 중 적어도 하나를 포함한다. 또 다른 양태에서, 증가된 마이크로RNA의 발현은 miR-7-1, miR-34a, miR-99, miR-122, miR-146a, miR-106a, miR106b, miR-17, miR-20a, miR-575, miR-483, miR-654, 또는 miR-663 중 적어도 하나로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 감소된 마이크로RNA의 발현은 적어도 하나의 miR-92, miR-93, miR-106b, miR-17, 또는 miR-106a로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 구체예의 구성 및 사용이 이하 상세히 논의되지만, 본 발명은 광범위하게 다양한 특정 문맥에서 구현될 수 있는 많은 적용 가능한 발명의 개념을 제공한다는 것을 인정해야 한다. 본원에 기재된 특이적 구체예는 본 발명의 구성시키고 사용하기 위한 특이적 방법를 단지 예시하고 있는 것이며 본 발명의 범위를 정하는 것은 아니다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해서, 많은 용어가 이하 정의된다. 본원에서 정의된 용어는 본 발명과 관련된 분야에서 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 용어 예컨대, 단수의 표현은 단지 단일의 실체를 나타내는 것으로 의도되지 않으며, 특이적인 예가 예시를 위해서 사용될 수 있는 일반적인 부류를 포함한다. 본원에서의 용어는 본 발명의 특이적 구체예를 기재하기 위해서 사용되며, 이들의 사용은 청구범위에 개괄된 것을 제외하고는 발명의 범위를 정하는 것이 아니다.
본 발명은 작용 방식이 마이크로RNA(miRNA)를 통해서 이루어지는 인간 게놈에서의 상이한 유전자를 유익하게 조절할 수 있는 상이한 식물 이차 대사물들의 독특한 조합물/조성물의 사용에 관한 것이다. 기능식품 산업(nutraceutical industry)에서의 본 발명의 적용은 적당한 과학을 통해서 입증된 효능을 갖는 차세대 종합비타민을 생성시키는 것이다.
본 발명은 전통적인 종합비타민의 효과와 관련하여 부정적인 보도 및 과학을 극복할 필요성을 기반으로 하며, 인류가 인간 건강을 해칠 수 있는 주요 문제를 대처하기 위해서 일상적인 보조제의 개념을 여전히 필요로 한다는 것이 충분히 분명하다. 이들 문제는 불량한 식사, 신체 활동의 부족, 수면의 부족, 증가된 스트레스, 빠른 속도의 생활방식의 생활, 환경 오염, 토양의 고갈(soil depletion) 및 많은 다른 인자를 포함한다.
따라서, 본 발명의 발명자는, 의심할 여지 없이, 종합비타민의 일반적인 개념을 취하고 있지만, 분자 수준에서 유전자 발현에서의 변화를 기초로 한 과학 면에서 재평가되고, 통상적인 종합비타민의 포함된 성분을 완전하게 설계하고 있다.
구체적으로, 전통적인 종합비타민의 구성물을 포함하는 성분은 과일, 채소 및 다른 건강 식품에서 발견되는 비타민 및 미네랄을 포함한다. 비타민과 미네랄은 인간 건강에 필수적이지만, 최근의 연구(상기 언급된 것들을 포함함)는, 식품의 강화로 인해서, 보통 사람이 건강에 필요한 것으로 여겨지는 비타민/미네랄의 충분한 일일 양을 섭취하고 있는 것으로 나타내고 있다.
유익한 효과를 부여하는 우리가 멋고 있는 채소 및 과일로부터의 비타민/미네랄 단독이 아니라면, 중요한 질문은 종합비타민의 건강상 이점에 원인이 되는 인간이 먹고 있는 건강 식품에 어떠한 것이 또한 존재하는가? 라는 것이다. 과학적 연구는 과일, 채소, 및 다른 건강 식품에는, 비타민/미네랄을 함유하는 것 외에도, 식물 이차 대사물 또는 식물 화학물질(phytochemical)이 풍부하다는 것을 밝혀냈다. 이들은 보호, 소통, 및 잠재적으로는, 현재 잘 연구되지 않거나 이해되지 않는 많은 다른 역할을 포함한 많은 역할을 하는 유기 화합물이다.
식물 이차 대사물은 또한 어떠한 역할을 하는지에, 존재하는 경우, 이들 화합물이 인간 영양에서 어떠한 역할을 하는지에 의문이 제기되었다. 공개된 연구에 따르면, 식물 이차 대사물(폴리페놀과 같은)은 인간 신체에서의 유전자를 적절히 조절하는데 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 하기 두 단락은 유전자 발현 및 인간 건강에의 이의 영향의 기초에 대한 간단한 기본지침이다.
유전자는 세포의 조직을 구성하는 단백질을 엔코딩하는 DNA(생명체의 청사진)의 세그먼트이며, 신체가 매 초마다 수행하는 10,000 개의 상이한 부류의 화학적 반응을 촉매 작용하는 역할을 한다. 유기체 내의 모든 유전자는 그의 게놈이라고 일컬어지는 것을 구성시킨다. 인간 게놈 프로젝트의 결과는 인간 게놈이 대략 20,000개의 유전자로 이루어져 있다는 것을 확인했다.
신체 내의 유전자의 각각은 신체의 상이한 효소 및 신호 전달 경로를 ON으로 켜거나 OFF로 끄는 화학적 스위치로서 생각될 수 있다. 적절하게 기능하는 신체에서, 이들 화학적 스위치의 각각은 특정의 시점에서 ON으로 전환되고 다른 시점에서 OFF로 전환된다. 이들 화학적 스위치 중 하나 이상이 손상되고 ON 또는 OFF 위치 중 어느 위치에 고정되는 때에 질환 상태가 발생한다. 이는, 염색질(chromatin)이 영구적으로 풀려서, 유전자가 연속적으로 전사되게 하거나, 염색질이 감겨져 있는 폐쇄된 구조로 있고 풀어지지 않아서 전사와 후속 번역이 발생할 수 있다는 것을 의미하는, 잘못 조절된 유전자 발현의 결과이다.
본 발명과 관련한 가장 중요한 발견은 폴리페놀과 같은 특정의 이차 대사물이 이들 손상된 유전자(즉, 화학적 스위치)를 조절하거나 복구시키는 능력을 가지고 있으며 이들을 작동 순서로 되돌리는 능력을 가지고 있다는 것이다. 과학적 문헌(지지 정보 섹션에 기재된 논문과 같은)은 화학적 예방 특성을 가지도록 하는 특정 식물 이차 대사물의 능력을 나타내는 발견을 충분히 가지고 있다. 암의 대부분의 형태에 대한 근본적인 유전적 근거가 잘못 조절된 유전자 발현인 것은 놀라운 것이 아니다.
유전자 발현을 유익하게 조절하는 식물 이차 대사물의 능력에 대한 현재 받아들여지는 작용 방식은 마이크로RNA(miRNA)를 통한다. miRNA는 mRNA의 침묵에 의해서 OFF 유전자를 OFF로 전환시키거나, 다른 경우로, 전사후 변경을 통해서 ON 유전자를 ON으로 전환시킬 수 있는 작은(약 18 내지 25개의 뉴클레오티드), 비-코딩, 단일 가닥 RNA이다.
본 발명의 유전자 조절 대사물의 사용을 위한 투여 단위(dosage unit)는 단일 화합물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 화합물들은 함께 혼합되거나, 이온 또는 또한 공유 결합을 형성할 수 있다. 본 발명의 유전자 조절 대사물은 기능식품 분야에서의 통상의 기술자에게는 잘 공지된 투여 형태를 사용하여 투여될 수 있다. 특정의 위치 또는 전달 방법에 따라서, 상이한 투여형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 젤라틴 코팅 캡슐(gelcap), 엘릭시르(elixir), 현탁액, 시럽, 및 에멀션이 본 발명의 유전자 조절 대사물을 영양 보조를 필요로 하는 대상체에 제공하기 위해서 사용될 수 있다. 유전자 조절 대사물은 또한 공지된 염 형태 중 어느 하나로서 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 유전자 조절 대사물은 정제에 포함될 수 있다. 정제는, 예를 들어, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향료, 흐름-유도제(flow-inducing agent) 및/또는 용해제(melting agent)를 함유할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여는 정제, 젤라틴 코팅 캡슐, 당의정 또는 캡슐의 투여 단위 형태로 투여될 수 있고, 활성 약물 성분은 비-독성의 영양학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 락토오스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 및 이들의 혼합물 등과 조합된다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당(예, 글루코오스 및 베타-락토오스), 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검(예, 아카시아, 트라가칸트(tragacanth) 또는 소듐 알기네이트), 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 왁스 등을 포함한다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 윤활제는 소듐 올리에이트(sodium oleate), 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨, 및 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 붕해제는, 예를 들어, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검(xanthan gum), 및 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 유전자 조절 대사물은 또한 담체로서 하나 이상의 가용성, 생분해성, 생체 허용 가능한 폴리머에 커플링될 수 있다. 그러한 폴리머는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신, 및 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 더욱이, 유전자 조절 대사물은 유전자 조절 대사물의 조절된 방출을 달성시키기 위한 하나 이상의 생분해성 폴리머와 커플링될 수 있다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 생분해성 폴리머는 폴리아세트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실론 카프로락탐(polyepsilon caprolactone), 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르(polyorthoester), 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란(polydihydropyran), 폴리시아노아실레이트, 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 코폴리머, 및 이들의 혼합물 등을 포함한다.
일 구체예에서, 젤라틴 캡슐(젤라틴 코팅 캡슐)은 유전자 조절 대사물 및 분말화된 담체, 예컨대, 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 유사 희석제가 타정 정제를 생성시키기 위해서 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 모두는 분 단위 또는 시간 단위의 범위에 걸쳐서 일정 범위의 의약의 방출을 제공하기 위한 즉방형, 혼합-방출형 또는 서방형 제형으로서 제조될 수 있다. 타정 정제는 당으로 코팅되거나 필름으로 코팅되어 어떠한 불쾌한 맛을 차단하고 정제를 대기로부터 보호할 수 있다. 장용피는, 예를 들어, 위장관에서의 선택적인 붕해를 제공하기 위해서 사용될 수 있다.
액체 투여 형태의 경구 투여의 경우에, 경구 약물 성분은 어떠한 경구, 비-독성, 기능식품학적으로(nutraceutically) 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 및 물 등과 조합될 수 있다. 적합한 액체 투여 형태의 예는 물, 기능식품학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알코올, 또는 에스테르를 포함한 다른 유기 용매 중의 용액 또는 현탁액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 비-발포 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포 과립으로부터 재구성된 발포 제제를 포함한다. 그러한 액체 투여 형태는, 예를 들어, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 틱소트로픽제(thixotropic agent), 감각 수용제(organoleptic agent), 희석제, 감미료, 증점제(thickener), 및 용해제(melting agent), 및 이들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 또한 환자 동의를 증가시키고 그에 따라서 투여 섭생을 준수하는 착색제 및 향료를 포함할 수 있다. 일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(예, 글루코오스, 락토오스 및 관련된 당 용액) 및 글리콜(예, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 비경구 용액을 위한 적합한 담체로서 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액은 일반적으로, 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 필요한 경우, 완충염을 포함한다. 단독으로 또는 조합으로 사용되는 항산화제, 예컨대, 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 아황산나트륨(sodium sulfite) 및/또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 이의 염 및 소듐 EDTA가 또한 안정성을 향상시키기 위해서 포함될 수 있다. 또한, 비경구 용액은 기능식품학적으로 허용되는 보존제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및/또는 클로로부탄올을 포함할 수 있다.
캡슐. 캡슐은 표준 투-피스 경질 젤라틴 캡슐을 각각 10 내지 500 밀리그램의 분말화된 활성 성분, 5 내지 150 밀리그램의 락토오스, 5 내지 50 밀리그램의 셀룰로오스 및 6 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트로 충전시킴으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐. 활성 성분의 혼합물이 소화 가능한 오일, 예컨대, 대두유, 면화씨 오일 또는 올리브 오일에 용해된다. 활성 성분은 젤라틴 내로의 양변위 펌프(positive displacement pump)를 사용하여, 예를 들어, 100 내지 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성시킴으로써 제조되고 주입될 수 있다. 캡슐은 세척되고 건조된다.
정제. 투여 단위가 100 내지 500 밀리그램의 활성 성분, 0.2 밀리그램의 콜로이드성 이산화실리콘, 5 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트, 50 내지 275 밀리그램의 미세결정상 셀룰로오스, 11 밀리그램의 전분 및 98.8 밀리그램의 락토오스이도록 많은 정제가 통상의 과정에 의해서 제조된다. 적절한 코팅이 기호성(palatability)을 증가시키거나 흡수를 지연시키기 위해서 적용될 수 있다.
발포 정제를 제공하기 위해서, 적절한 양의, 예를 들어, 모노소듐 시트레이트 및 중탄산나트륨이 함께 배합되고, 이어서, 물의 부재하에, 로울러로 압축시켜 과립을 생성시키도록 파쇄되는 플레이크(flake)를 형성시킨다. 이어서, 과립은 활성 성분, 약물 및/또는 이의 염, 통상의 비드화제(beading agent) 또는 충전제(filling agent), 및 임의로, 감미료, 향미료 및 윤활제와 조합된다.
현탁액. 수성 현탁액은 각각 5 ml가 100 mg의 미세하게 분할된 활성 성분, 200 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 5 mg의 소듐 벤조에이트, 1.0 g의 소르비톨 용액, U.S.P., 및 0.025 ml의 바닐린을 함유하도록 경구 투여를 위해서 제조된다.
미니-정제의 경우에, 활성 성분은 6 내지 12 Kp 범위의 경도로 압축된다. 최종 정제의 경도는 과립을 제조하는데 사용되는 선형 로울러 압축 강도에 의해서 영향을 받으며, 이는, 예를 들어, 탄산수소일나트륨(monosodium hydrogen carbonate) 및 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate)의 입자 크기에 의해서 영향을 받는다. 더 작은 입자 크기의 경우에, 약 15 내지 20 KN/cm의 선형 로울러 압축 강도가 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어, 마이크로RNA 발현 패턴을 변화시키기에 유용한 키트를 포함하며, 그러한 키트는 유효량의 유전자 조절 대사물을 포함하는 하나 이상의 유전자 조절 대사물 조성물을 함유한 하나 이상의 컨테이너를 포함한다. 그러한 키트는 추가로, 요구되는 경우에, 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 자명한 바와 같은, 다양한 통상의 키트 구성요소, 예컨대, 하나 이상의 허용 가능한 담체를 함유하는 컨테이너, 추가의 컨테이너 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 투여되는 성분들의 양, 투여 가이드라인, 및/또는 성분들을 혼합하기 위한 가이드라인을 포함한 인서트(insert) 또는 라벨로서 인쇄된 지침서가 또한 키트에 포함될 수 있다. 비록 특정된 재료 및 조건이 본 발명을 실행하는데 중요하지만, 비특정된 재료 및 조건이 본 발명의 이익을 실현시키는 것을 방해하지 않는 한, 이들은 배제되지 않는다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 유전자 조절 대사물과 함께 사용하기 위한 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 형태는 일반적으로는 사용되는 투여 유형을 기반으로 하여 선택된다. 활성제는 정제 또는 캡슐, 리포좀(liposome)의 형태로, 응집된 분말로서, 또는 액체 형태로 동시-투여될 수 있다. 적합한 고체 담체의 예는 락토오스, 수크로오스, 젤라틴 및 한천을 포함한다. 캡슐 또는 정제는 용이하게 제형화될 수 있고, 삼키거나 씹기에 용이할 수 있으며; 다른 고체 형태는 과립,및 벌크 분말을 포함한다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향료, 흐름-유도제 및 용해제를 함유할 수 있다.
적합한 액체 투여 형태의 예는 물, 기능식품학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알코올, 또는 에스테르를 포함한 다른 유기 용매 중의 용액 또는 현탁액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 비-발포 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포 과립으로부터 재구성된 발포 제제를 포함한다. 그러한 액체 투여 형태는, 예를 들어, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 증점제, 및 용해제를 함유할 수 있다. 경구 투여 형태는 임의로 향미로 및 착색제를 함유한다. 비경구 및 정맥내 형태는 또한 미네랄, 및 이들을 선택된 주사제 또는 전달 시스템의 유형와 상용성이 되게 하는 다른 물질을 포함할 수 있다.
유전자 조절 대사물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예를 들어, 충전되거나 비충전되든지 간에, 소형 단층 소낭(small unilamellar vesicle), 대형 단층 소낭(small), 및 다층 소낭의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 하나 이상의 인지질(예, 콜레스테롤), 스테아릴아민 및/또는 포스파티딜콜린, 및 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
상세사항/적용:
신체 내의 유전자를 유익하게 변경시키는 식물 이차 대사물의 능력은 비교적 공지되지 않았으며 기능식품 산업에서 현재 이용되지 않는 연구 분야이다. 전통적인 종합비타민이 유능한 의약 전문가에 의해서 "효과 없는" 및 "기껏해야 돈 낭비"로서 분류된다는 사실은, 유효량의 비타민/미네랄을 함유함에도, 이들 연구에서 조사된 전통적인 종합비타민이 생명을 유지하는 유전자-조절 이차 대사물이 없다는 사실에 기인하는 듯하다.
miRNA를 통해서 유전자 발현을 조절하는 특정의 식물 이차 대사물의 능력을 기반으로 하는 본 발명의 기본적인 사상은 다음과 같다:
일 구체예에서, 본 발명은 동료-심사 과학 문헌에 의해서 입증된 이차 대사물들의 유용하고 신규한 조성물 배합물을 포함하는 종합비타민 제품을 포함한다. 유전자 발현을 조절하는 것으로 공지된 양으로의 이러한 과학적으로 입증된 유전자 조절 이차 식물 대사물의 신규한 배합물은 하기 표 1에 나타내어져 있다.
표 1: 화합물 목록 및 유전자 조절 대사물의 일일 섭취량
Figure pct00001
본 발명에서의 최종 제품은 상기 표 1에 열거된 10 개의 화합물 중 적어도 7 개를 포함해야 한다. 유전자를 조절하는 이들 화합물의 능력의 작용 방식은 마이크로RNA와의 상호작용을 통해서 이루어진다. 사용되는 모든 물질은 표 1에 나타낸 생활성 화합물로 표준화되어야 한다. 일반적으로는, 변경될 수 있는 마이크로RNA의 발현은 다음과 같다: 증가된 마이크로RNA의 발현은 miR-7-1, miR-34a, miR-99, miR-122, miR-146a, miR-106a, miR106b, miR-17, miR-20a, miR-575, miR-483, miR-654, 또는 miR-663 중 적어도 하나로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 감소된 마이크로RNA의 발현은 miR-92, miR-93, miR-106b, miR-17, 또는 miR-106a 중 적어도 하나로부터 선택된다.
일반적으로, 본 발명과 함께 사용하기 위한 유전자 조절 대사물은 영양 조성물 내로의 포함을 위한 하기 대사물 중 하나 이상을 선택할 것이다. 일반적으로, 조성물은 대사물들 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개를 포함할 것이다. 예를 들어, 하기 성분은 열거된 마이크로RNA를 조절하기 위해서 첨가될 수 있다. 예를 들어, 에피갈로카테킨은 miR-16, miR-7-1, miR-34a, miR-210, 및 miR-99a를 상향 조절하고 miR-92, miR-93, 및 miR-106b를 하향 조절하는 양으로 선택되고 제공된다. 또 다른 예에서, 이소케르세틴은 miR-122, miR-125b, miR-146a를 상향 조절하고 miR-146, miR-125, miR-26, 및 miR-17의 발현을 변화시키는 양으로 선택되고 제공된다. 또 다른 예에서, 엽산은 miR-122a 및 miR-125b를 상향 조절하고 miR-lOa, 및 miR-222를 하향 조절하는 양으로 선택되고 제공된다. 또 다른 예에서, 커큐민은 miR-22를 상향 조절하고 miR-199a를 하향 조절하여 NF-κΒ, Akt, 및 MAPK 중 적어도 하나의 발현을 변경시키는 양으로 선택되고 제공된다. 또 다른 예에서, 헤스페리딘은 miR-291b 및 miR-296를 상향 조절하고, miR-30c, miR-467b, 및 miR-374를 하향 조절하는 양으로 선택되고 제공된다. 또 다른 예에서, 그레이프 폴리페놀은 miR-106a, miR-106b, miR-17, miR20a, miR-20b, miR-575, miR-483, miR-663, 및 miR-654를 상향 조절하고, miR-17-92 및 miR-106ab를 하향 조절하는 양으로 선택되고 제공된다. 또 다른 예에서, 설포라판은 miR-200c를 상향 조절하고, miR-21를 하향 조절하는 양으로 선택되고 제공된다. 또 다른 예에서, 프로안토시아니딘은 miR-197, miR-1224-3p, miR-532-3p, miR-483를 상향 조절하고, miR-30b를 하향 조절하는 양으로 선택되고 제공된다. 또 다른 예에서, 애플 폴리페놀은 miR-106a, miR-106b, miR-17, miR20a, miR-20b, miR-575, miR-483, miR-663, 및 miR-654를 상향 조절하고, miR-17-92 및 miR-106ab를 하향 조절하는 양으로 선택되고 제공된다. 또 다른 예에서, 시트러스 바이오플라보노이드는 miR-7-1, miR-34a, miR-99a, miR-26a, miR-34c, 및 miR-146를 상향 조절하고, mir-92, miR-93, mir-106b 및 miR-196를 하향 조절하는 양으로 선택되고 제공된다.
따라서, 영양 보조를 필요로 하는 대상체가 miR-7-1, miR-34a, miR-99a, miR-26a, miR-34c, 및 miR-146를 상향 조절하고 mir-92, miR-93, mir-106b 및 miR-196을 하향 조절할 뿐만 아니라, miR-197, miR-1224-3p, miR-532-3p, miR-483을 상향 조절하고, miR-30b를 하향 조절하고자 하거나 이를 필요로 하는 경우에, 시트러스 바이오플라보노이드 및 프로안토시아니딘이 조성물에 포함될 수 있다. 한 가지 특이적 예에서, 화합물 중 적어도 7개가 조성물에 포함될 수 있다. 다른 영양 유전자 조절 대사물이 또한, 본 개시를 기반으로 하는 분야에서의 통상의 기술자에게는 자명한 바와 같이, 상향 또는 하향 조절을 필요로 하는 마이크로RNA들에 따라서 포함될 수 있다.
이들 유전자 조절 대사물 조성물은 전통적인 종합비타민에서 발견되는 다른 표준 비타민 및 미네랄과 함께 포함될 수 있다. 최종 제품은 캡슐, 정제, 겔, 분말, 소프트겔, 검 형태, 액체 또는 바(bar) 형태일 수 있다. 추가로, 비-천연 대사물 또는 다양한 성분의 유도체가 또한 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 에피갈로카테킨 갈레이트, 이소케르세틴, 엽산, 커큐민, 헤스페리딘, 그레이프 폴리페놀, 설포라판, 프로안토시아니딘, 애플 폴리페놀, 및/또는 시트러스 바이오플라보노이드의 활성 유도체가 사용될 수 있다.
인간 유전자 발현을 유익하게 조절하는 능력을 가지는 이러한 새로운 조성물의 개발이 전통적인 종합비타민의 효능을 유의하게 향상시킬 수 있는 발명 접근법이다.
이러한 특성화에서 논의되는 어떠한 구체예는 본 발명의 어떠한 방법, 키트, 시약, 또는 조성물과 관련하여 실행될 수 있거나 그 반대일 수 있는 것으로 여겨진다. 더욱이, 본 발명은 조성물은 본 발명의 방법을 달성시키기 위해서 이용될 수 있다.
본원에서 기재된 특정의 구체예가 본 발명의 예시를 위해서 나타내어지고 있으며 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니라는 것이 이해될 것이다. 이러한 발명의 주요한 특징은 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 구체예에서 사용될 수 있다. 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 통상의 실험만을 사용하여 본원에 기재된 특이적 절차에 대한 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 균등물은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 사료되거나 청구범위에 의해서 포함된다.
명세서에 언급되는 모든 공보 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 기술분야에서의 통상의 기술자의 기술 수준의 나타낸다. 모든 공보들 및 특허 출원들은 본원에서, 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 통합되는 범위와 동일한 범위로 참조로 포함된다.
청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 관련하여 사용되는 때의 용어 단수의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만 "하나 이상", "적어도 하나", 및 하나 또는 하나 초과"와 동일하다. 청구범위에서의 용어 "또는"의 사용은, 달리 대안만을 언급하는 것으로 명시적으로 나타내거나 대안이 상호 배타적인 것으로 명시적으로 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되지만, 개시는 단지 대안 및 "및/또는"을 나타내는 정의를 지지한다. 본 출원 전체에 걸쳐서, 용어 "약"은 값이 고안에 대한 고유한 에러 변이를 포함하거나, 방법이 그러한 값을 측정하도록 사용되거나, 변이가 연구 대상 사이에 존재한다는 것을 나타내기 위해서 사용된다.
이러한 명세서 및 청구항(들)에서 사용되는 용어 "포함하는"(및 "포함하는"의 어떠한 형태, 예컨대, "포함하고" 및 "포함한다"), "갖는"(및 "갖는"의 어떠한 형태, 예컨대, "갖고" 및 "갖는다"), 또는 "함유하는"(및 "함유하는"의 어떠한 형태, 예컨대, "함유하고" 및 "함유한다")은 포괄적이거나 개방형이고, 추가의 열거되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본원에서 제공된 조성물 및 방법 중 어떠한 것의 구체예에서, "포함하는"은 "를 기본으로 하여 이루어진" 또는 "로 이루어진"으로 대체될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 구절 "를 기본으로 하여 이루어진"은 특정된 인테거(integer)(들) 또는 단계들 뿐만 아니라 청구된 발명의 특성 또는 기능에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들을 요구한다. 본원에서 사용된 용어 "이루어진"은 열거된 인테거(예, 특징, 요소, 특성, 성질, 방법/공정 단계 또는 제한) 또는 인테거의 군(예, 특징(들), 요소(들), 특성(들), 성질(들), 방법/공정 단계들 또는 제한(들))만의 존재를 나타내기 위해서 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "또는 이들의 조합물"은 그러한 용어에 선행되는 열거된 항목의 모든 치환 및 조합을 나타낸다. 예를 들어, "A, B, C, 또는 이들의 조합물"은 A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC 및 특정의 문맥에서 순서가 중요하면, 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB 중 적어도 하나를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 예에 이어서, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합물, 예컨대, BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, 및 CABABB 등이 명확히 포함된다. 통상의 기술자는, 전형적으로는, 달리 문맥에서 자명하지 않는 한, 어떠한 조합물에서의 항목 또는 용어의 수가 한정되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 근사의 단어, 예컨대, 제한 없이, "약", "실질적인" 또는 "실질적으로"는, 그렇게 변경되는 경우에, 반드시 절대적 또는 완벽한 것은 아닌 것으로 이해되는 조건을 나타내지만, 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 그 조건이 존재하는 것으로 지정되도록 보증하기에 충분히 근접한 것으로 간주될 것이다. 설명이 변화될 수 있는 범위는 얼마나 큰 변화가 도입될 수 있는가에 달려있을 것이며, 여전히 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 변경되지 않은 특징의 요망되는 특성 및 성능을 여전히 갖는 것으로 인식할 것이다. 일반적으로, 앞선 논의를 조건으로 하지만, 근사의 단어, 예컨대, "약"에 의해서 변경되는 본원에서의 수치 값은 적어도 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 또는 15%에 의해서 언급된 값으로부터 변화될 수 있다.
본원에서 개시되고 청구된 조성물 및/또는 방법의 모두는 본 개시와 관련하여 과도한 실험 없이 이루어지거나 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 구체예와 관련하여 기재되었지만, 통상의 기술자에게는, 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 방법에 대해서 그리고 방법의 단계에서 또는 방법의 단계의 순서에서 변화가 적용될 수 있다는 것이 자명할 것이다. 본 분야에서의 통상의 기술자에게는 자명한 그러한 모든 유사한 치환 및 변형이 첨부된 청구범위에 의해서 정의되는 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 여겨진다.

Claims (39)

  1. 하나 이상의 마이크로RNA의 발현을 변경시킴으로써 인간 게놈 내의 상이한 유전자를 유익하게 조절할 수 있는 하나 이상의 식물 이차 대사물(plant secondary metabolite)을 포함하는, 마이크로RNA의 발현을 변경시키기 위한 조성물로서,
    하나 이상의 식물 이차 대사물이 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 변경을 표적으로 하도록 선택된 양으로 선택되고 제공되는 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate); 이소케르세틴(iosquercetin); 엽산; 커큐민(curcumin); 헤스페리딘(hesperidin); 그레이프 폴리페놀(grape polyphenol); 설포라판(sulporaphane); 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 애플 폴리페놀(apple polyphenol); 또는 시트러스 바이오플라보노이드(citrus bioflavonoid)로부터 선택된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 개의 식물 이차 대사물로부터 선택되는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    조성물이 캡슐, 정제, 겔, 분말, 환제, 과립, 용액, 현탁액, 소프트겔(softgel), 검 형태, 씹을 수 있는 형태, 액체, 케이크, 페이스트, 빠르게 녹는 정제, 필름, 비드(bead), 또는 바(bar) 형태인 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    조성물이 하나 이상의 영양학적 또는 치료학적 부형제, 염, 교정약(corrigent), 충전제, 완충제, 희석제, 결합제, 윤활제, 감미료, 착색제, 향료, 유화제, 안정화제, 활택제(glidant), 또는 붕해제 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    증가된 마이크로RNA의 발현이 miR-7-1, miR-34a, miR-99, miR-122, miR-146a, miR-106a, miR106b, miR-17, miR-20a, miR-575, miR-483, miR-654, 또는 miR-663 중 적어도 하나로부터 선택되는 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    감소된 마이크로RNA의 발현이 miR-92, miR-93, miR-106b, miR-17, 또는 miR-106a 중 적어도 하나로부터 선택되는 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    조성물이 식물 이차 대사물, 즉,
    70 - 300 밀리그램의 양의 에피갈로카테킨 갈레이트(녹차로부터);
    20 - 50 밀리그램의 양의 이소케르세틴;
    150 - 350 마이크로그램의 양의 엽산;
    30 - 70 밀리그램의 양의 커큐민;
    30 - 70 밀리그램의 양의 헤스페리딘;
    100 - 150 밀리그램의 양의 그레이프 폴리페놀;
    0.2 - 2 밀리그램의 양의 설포라판;
    45 - 70 밀리그램의 양의 프로안토시아니딘(크랜베리(cranberry)로부터);
    65 - 90 밀리그램의 양의 애플 폴리페놀; 및
    80 - 110 밀리그램의 양의 시트러스 바이오플라보노이드를 포함하는 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    조성물이 당(sugar), 사카린, 수크랄로스(sucralose), 아스파탐(aspartame), 아세설팜 포타슘(acesulfame potassium), 스테비아(stevia), 및 이들의 조합물 중 적어도 하나로부터 선택되는 감미료를 추가로 포함하는 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서,
    조성물이 바닐라 추출물, 코코아 분말, 인공 바닐라 향미료, 인공 초콜릿 향미료, 크림, 건조된 크림 추출물, 캐러멜, 및 이들의 조합물 중 적어도 하나로부터 선택된 향미료를 추가로 포함하는 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 에피갈로카테킨이고 miR-16, miR-7-1, miR-34a, miR-210, 및 miR-99a를 상향 조절하고 miR-92, miR-93, 및 miR-106b를 하향 조절하는 양으로 제공되는 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 이소케르세틴이고 miR-122, miR-125b, miR-146a를 상향 조절하고 miR-146, miR-125, miR-26, 및 miR-17의 발현을 변화시키는 양으로 제공되는 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 엽산이고 miR-122a 및 miR-125b를 상향 조절하고 miR-lOa, 및 miR-222를 하향 조절하는 양으로 제공되는 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 커큐민이고 miR-22를 상향 조절하고 miR-199a를 하향 조절하여 NF-κΒ, Akt, 및 MAPK 중 적어도 하나의 발현을 변경시키는 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 헤스페리딘이고 miR-291b 및 miR-296을 상향 조절하고 miR-30c, miR-467b, 및 miR-374를 하향 조절하는 양으로 제공되는 조성물.
  15. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 그레이프 폴리페놀이고 miR-106a, miR-106b, miR-17, miR20a, miR-20b, miR-575, miR-483, miR-663, 및 miR-654을 상향 조절하고 miR-17-92 및 miR-106ab를 하향 조절하는 양으로 제공되는 조성물.
  16. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 설포라판이고 miR-200c를 상향 조절하고 miR-21을 하향 조절하는 양으로 제공되는 조성물.
  17. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 프로안토시아니딘이고 miR-197, miR-1224-3p, miR-532-3p, miR-483을 상향 조절하고 miR-30b를 하향 조절하는 양으로 제공되는 조성물.
  18. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 애플 폴리페놀이고 miR-106a, miR-106b, miR-17, miR20a, miR-20b, miR-575, miR-483, miR-663, 및 miR-654를 상향 조절하고 miR-17-92 및 miR-106ab를 하향 조절하는 양으로 제공되는 조성물.
  19. 청구항 1에 있어서,
    식물 이차 대사물이 시트러스 바이오플라보노이드이고 miR-7-1, miR-34a, miR-99a, miR-26a, miR-34c, 및 miR-146를 상향 조절하고 mir-92, miR-93, mir-106b 및 miR-196을 하향 조절하는 양으로 제공되는 조성물.
  20. 대상체에서의 하나 이상의 마이크로RNA의 발현을 변경시키는 방법으로서,
    인간 게놈에서의 하나 이상의 유익하게 조절된 유전자를 확인하는 단계;
    하나 이상의 마이크로RNA이 발현을 변경시킴으로써 인간 게놈에서의 상이한 유전자를 유익하게 조절할 수 있는 하나 이상의 식물 이차 대사물을 포함하는 영양 조성물을 제조하는 단계; 및
    영양 조성물로 하나 이상의 마이크로RNA의 발현을 변경시키는 단계를 포함하는 방법.
  21. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 에피갈로카테킨이고 miR-16, miR-7-1, miR-34a, miR-210, 및 miR-99a를 상향 조절하고 miR-92, miR-93, 및 miR-106b를 하향 조절하는 양으로 제공되는 방법.
  22. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 이소케르세틴이고 miR-122, miR-125b, miR-146a를 상향 조절하고 miR-146, miR-125, miR-26, 및 miR-17의 발현을 변화시키는 양으로 제공되는 방법.
  23. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 엽산이고 miR-122a 및 miR-125b를 상향 조절하고 miR-lOa, 및 miR-222를 하향 조절하는 양으로 제공되는 방법.
  24. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 커큐민이고 miR-22를 상향 조절하고 miR-199a를 하향 조절하여 NF-κΒ, Akt, 및 MAPK 중 적어도 하나의 발현을 변경시키는 방법.
  25. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 헤스페리딘이고 miR-291b 및 miR-296을 상향 조절하고 miR-30c, miR-467b, 및 miR-374를 하향 조절하는 양으로 제공되는 방법.
  26. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 그레이프 폴리페놀이고 miR-106a, miR-106b, miR-17, miR20a, miR-20b, miR-575, miR-483, miR-663, 및 miR-654을 상향 조절하고 miR-17-92 및 miR-106ab를 하향 조절하는 양으로 제공되는 방법.
  27. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 설포라판이고 miR-200c를 상향 조절하고 miR-21을 하향 조절하는 양으로 제공되는 방법.
  28. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 프로안토시아니딘이고 miR-197, miR-1224-3p, miR-532-3p, miR-483을 상향 조절하고 miR-30b를 하향 조절하는 양으로 제공되는 방법.
  29. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 애플 폴리페놀이고 miR-106a, miR-106b, miR-17, miR20a, miR-20b, miR-575, miR-483, miR-663, 및 miR-654를 상향 조절하고 miR-17-92 및 miR-106ab를 하향 조절하는 양으로 제공되는 방법.
  30. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 시트러스 바이오플라보노이드이고 miR-7-1, miR-34a, miR-99a, miR-26a, miR-34c, 및 miR-146를 상향 조절하고 mir-92, miR-93, mir-106b 및 miR-196을 하향 조절하는 양으로 제공되는 방법.
  31. 청구항 20에 있어서,
    하나 이상의 마이크로RNA의 발현의 수준을 측정하는 단계, 마이크로RNA의 발현에서의 변화를 표적으로 하는 대상체에 조성물을 제공하는 단계, 및 조성물의 효과를 측정하기 위해서 대상체에 의한 조성물의 사용 후의 표적 마이크로RNA의 발현에서의 변화를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  32. 청구항 20에 있어서,
    식물 이차 대사물이 에피갈로카테킨 갈레이트; 이소케르세틴; 엽산; 커큐민; 헤스페리딘; 그레이프 폴리페놀; 설포라판; 프로안토시아니딘; 애플 폴리페놀; 또는 시트러스 바이오플라보노이드로부터 선택된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 식물 이차 대사물로부터 선택되는 방법.
  33. 하나 이상의 마이크로RNA의 발현을 변화시키는 조성물을 변화시키는 방법으로서,
    (a) 한 세트의 환자로부터의 세포 또는 조직으로부터 하나 이상의 표적 마이크로RNA의 발현을 측정하는 단계;
    (b) 하나 이상의 표적 마이크로RNA의 발현을 유익하게 조절하기에 충분한 하나 이상의 식물 이차 대사물의 양을 포함하는 조성물을 첫 번째 서브세트의 환자에게 투여하고, 플라세보(placebo)를 두 번째 서브세트의 환자에게 투여하는 단계;
    (c) 조성물 또는 플라세보의 투여 후에 단계(a)를 반복하는 단계; 및
    (d) 두 번째 서브세트에서 발생하는 어떠한 감소와 비교해서 통계학적으로 유의하게, 조성물이 특정의 표적 마이크로RNA의 발현을 증가시키거나, 하나 이상의 표적 마이크로RNA의 발현을 감소시키거나, 이들 둘 모두를 달성시키는 지를 측정하는 단계를 포함하고,
    통계학적으로 유의한 감소가 조성물이 마이크로RNA 발현을 변화시키기에 유용함을 나타내는 방법.
  34. 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 발현을 변경시킴으로써 인간 게놈에서의 상이한 유전자를 유익하게 조절할 수 있는 하나 이상의 식물 이차 대사물을 포함하는 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 발현을 변경시키는 영양 보조제로서,
    하나 이상의 식물 이차 대사물이 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 변경을 표적으로 하도록 선택되고 그러한 변경을 목표으로 하도록 선택된 양으로 제공되는 영양 보조제.
  35. 청구항 34에 있어서,
    식물 이차 대사물이 에피갈로카테킨 갈레이트; 이소케르세틴; 엽산; 커큐민; 헤스페리딘; 그레이프 폴리페놀; 설포라판; 프로안토시아니딘; 애플 폴리페놀; 또는 시트러스 바이오플라보노이드로부터 선택된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 식물 이차 대사물로부터 선택되는 영양 보조제.
  36. 청구항 34에 있어서,
    조성물이 캡슐, 정제, 겔, 분말, 환제, 과립, 용액, 현탁액, 소프트겔, 검 형태, 씹을 수 있는 형태, 액체, 케이크, 페이스트, 빠르게 녹는 정제, 필름, 비드, 또는 바 형태인 영양 보조제.
  37. 청구항 34에 있어서,
    조성물이 하나 이상의 영양학적 또는 치료학적 부형제, 염, 교정약, 충전제, 완충제, 희석제, 결합제, 윤활제, 감미료, 착색제, 향료, 유화제, 안정화제, 활택제, 또는 붕해제 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 영양 보조제.
  38. 청구항 34에 있어서,
    증가된 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 발현이 miR-7-1, miR-34a, miR-99, miR-122, miR-146a, miR-106a, miR106b, miR-17, miR-20a, miR-575, miR-483, miR-654, 또는 miR-663 중 적어도 하나로부터 선택되는 영양 보조제.
  39. 청구항 34에 있어서,
    감소된 하나 이상의 특이적 마이크로RNA의 발현이 miR-92, miR-93, miR-106b, miR-17, 또는 miR-106a 중 적어도 하나로부터 선택되는 영양 보조제.
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