CN106214683A - 维生素d和25‑羟基维生素d3的组合 - Google Patents

维生素d和25‑羟基维生素d3的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN106214683A
CN106214683A CN201610066797.4A CN201610066797A CN106214683A CN 106214683 A CN106214683 A CN 106214683A CN 201610066797 A CN201610066797 A CN 201610066797A CN 106214683 A CN106214683 A CN 106214683A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vitamin
people
purposes
pharmaceutically acceptable
described medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610066797.4A
Other languages
English (en)
Inventor
尼尔·罗伯特·巴克
布鲁诺·H·勒安伯格
斯文·沃尔夫拉姆
沃特·克雷豪
伊丽莎白·斯达克林
凯·尔本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of CN106214683A publication Critical patent/CN106214683A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A23L33/155—Vitamins A or D
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

本发明涉及维生素D和25‑羟基维生素D3的组合。本发明公开了包含维生素D(胆钙化固醇和/或麦角钙化醇)和25‑OH D3(麦角钙化固醇)的组合物，以及这种组合物用于至少影响人中的维生素D的浓度、生物利用度、代谢或效力的用途。本发明还公开了所述组合物的形式和剂量，以及制造喷雾干燥的配制物的方法。

Description

维生素D和25-羟基维生素D3的组合
本申请是申请日为2009年02月12日、申请号为200980105261.7(PCT/EP2009/051636)的发明专利申请“维生素D和25-羟基维生素D3的组合”的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含维生素D(胆钙化固醇(cholecalciferol)和/或麦角钙化醇(ergocalciferol))和25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol))的组合物，和所述组合物用于至少影响维生素D的浓度、生物利用度、代谢或效力的用途。
背景技术
维生素D(例如麦角钙化醇和胆钙化固醇)是由其生物活性定义的一组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病，在成年人中引起骨软化症。但是，在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15μg或200-600IU维生素D)后可能发生毒性。对维生素D而言，“毒性阈值是每日500到600mcg/kg体重。通常，成年人不应长期消耗多于RDA的三倍”(Garrison&Somer,The Nutrition Desk Reference,Third Ed.,McGraw-Hill,pg.82,1997)。在大于375nmol/L 25-羟基维生素D的血浓度下可发生血钙过多。更近来地，安全的维生素D上限水平被鉴定为至少250μg/天(10’000IU)(Hathcock等，Am.J Clin.Nutr.85:6-18,2007)。这样的膳食补充剂的摄入已显示导致约200nmol/L 25-羟基维生素D3的血浓度。
维生素D是一种激素原，其必须在肝中被羟基化，产生25-羟基维生素D(麦角钙化固醇，25-OH维生素D；25-OH D)，其随后在肾和其它组织中经历另外的羟基化，产生维生素D的活性激素形式——1,25-二羟基维生素D。1,25-二羟基维生素D被释放进血液中，与维生素D结合蛋白 (DBP)结合，并被转运至目标组织。1,25-二羟基维生素D和维生素D受体之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。
维生素D缺乏可促进骨的再吸收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其对血压或葡萄糖代谢影响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。
维生素D和25-OH D3二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是可广泛获得的，25-OH D3之前在美国由Organon USA以名称"CALDEROL"出售，但是现在在FDA的停止供应的药品(discontinued drug)列表上。其为含有玉米油和25-OH D3的明胶胶囊。
25-OH D3的液体形式目前在西班牙由FAES Farma以名称"HIDROFEROL"在油性溶液中出售。
维生素D和25-OH D3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的25-OH D3可以从DSM以名称"ROVIMIX HY-D"商业获得。
Tritsch等(US 2003/0170324)公开了一种饲料预混物组合物，其至少包含以5％和50％(wt/wt)之间的量溶于油中的25-OH D3，和抗氧化剂、包封25-OH D3和油微滴的试剂，和营养添加剂(例如维生素D3)。预混物可以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物。该组合物使25-OH D3稳定化以抵挡氧化。
Simoes-Nunes等(US 2005/0064018)公开了向动物饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合。具体地，向猪饲料中添加约10μg/kg到约100μg/kg的25-OH维生素D3和约200IU/kg到约4,000IU/kg的维生素D3。这种添加促进猪的骨强度。
Stark等(US 5,695,794)公开了对家禽饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合，来改善胫骨软骨发育不良的影响。
Borenstein等US 5,043,170公开了维生素D3和1-α-羟基胆钙化固醇或1α,25-羟基胆钙化固醇的组合用于在下蛋的母鸡和老母鸡中改善蛋强度和腿强度。
Chung等，WO 2007/059960公开了用含维生素D3以及25-羟基维生素D3的膳食饲喂的母猪(sow)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(body frame)、产仔数和健康和其它生产参数。还公开了25-OH D3人食物补充剂，但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高，等于每人300-900微克的极高的每日剂量。
前述文件没有教导或者暗示维生素D和25-OH D3作为人用药物、实物或营养药物的用途或其对人健康的作用。该组合物的形式和剂量为人对维生素D的使用(例如药物代谢动力学)提供了期望的效果。据我们所知，以前没有研究过在人中用维生素D和25-OH D3二者给药的动力学。其它优点和改进描述于下文，或将从本文的公开内容明显得知。
发明内容
惊讶地发现，对人施用维生素D和25-OH D3的组合时，血浆25-OH D的提高被协同性地提高。这一效应被迅速观察到，并且约在最初6个小时后最为显著。然后，血浆水平的提高被维持大约206个小时。因此，本发明包括用作人用药物的维生素D(胆钙化固醇和/或麦角钙化醇)和25-OH D3(麦角钙化固醇)的组合。这类组合物的一种可能的用途是作为抗骨质疏松剂，尽管本发明的组合适用于涉及维生素D或25-OH D缺乏的任何适应征。
还发现：根据本发明，25-OH D3和维生素D的组合协同性地调节(上调或下调)协同数量的维生素D应答基因，包括大量对单独存在的维生素D或25-OH D3不应答的基因。这是令人惊讶的结果，因为目前的维生素D代谢模型不能解释，目前的维生素D代谢模型均假定实质上所有维生素D都首先被代谢成为25-OH D。
根据本发明的组合提供了两个显著的优点：
1)其导致迅速且协同的25-OH D血浆应答；
2)其导致出乎意料地显著和长期的血浆25-OH D水平平台期。这些是治疗维生素D缺乏的特别重要的目标：快速纠正并非最适的维生素D状态和长期且稳定的血浆浓度，以确保对所有缺乏维生素D的组织足量供应。
本发明的另一方面是适合人消耗的食物、功能性食物、食物补充剂或营养药物，其含有25-OH D3，优选地含有维生素D和25-OH D3的组合。
附图说明
图1展示了对后肢去负荷(“HU组”)和处理组(维生素D3、25-OH D3或其组合)而言，差异表达的鼠基因探针组的维恩图(Venn Diagram)。
图2展示了25-OH D3处理组和使用25-OH D3+维生素D3组合的处理组之间差异表达的基因探针组的维恩图。
图3展示了维生素D3处理组和使用25-OH D3+维生素D3组合的处理组之间差异表达的基因探针组的维恩图。
图4是在HU组和接受25-OH D3与维生素D3组合处理的组之间差异表达的基因的1745个探针组的富集分析(用GeneGo MetaCore进行)。
图5展示了在25-OH D3+维生素D3处理组中差异表达的探针组和所选择的骨骼肌基因的探针组的维恩图。
图6展示了在25-羟基维生素D3处理组中差异表达的探针组和所选择的骨骼肌基因的探针组的维恩图。
图7展示了在维生素D3处理组中差异表达的探针组和所选择的骨骼肌基因的探针组的维恩图。
具体实施方式
在说明书和权利要求书通篇中使用时，术语“维生素D”表示维生素D3(胆钙化固醇)和/或维生素D2(麦角钙化醇)。人不能制造维生素D2(麦角钙化醇)，但是能够使用其作为维生素D的来源。维生素D2可以由多种植物合成，并且通常作为维生素D3的等同物用于补充剂中的维生素D中。
“维生素D代谢产物”表示除25-羟基维生素D3之外的任何其它维生素D代谢产物。
“25-OH D3”特指25-羟基维生素D3。
“25-OH D”指维生素D2或维生素D3的25-羟基化的代谢产物，其为血浆中存在的主要循环形式。
在一个实施方案中，提供了适合人使用的药物组合物，其以片剂、胶囊或可注射形式包含维生素D、25-OH D3和可药用抗氧化剂，和至少一种可药用载剂。
本发明还涉及人用药物组合物，其中所述活性成分基本上由维生素D和25-OH D3的组合组成；更优选地，所述活性成分基本上由维生素D和25-OH D3的组合组成。
在另一实施方案中，本发明提供了由与25-OH D3剂量一起的多个单独的维生素D或维生素D3剂量组成的试剂盒。它们可以装在容器中，例如装在瓶、吸塑包装(blisterpack)或管架(vial rack)中。另外，试剂盒中提供了向人施用作为剂量的组合物的说明书。
在另一实施方案中，提供了适合人使用的组合物，所述组合物至少由经喷雾干燥的25-OH D3配制物和可药用抗氧化剂组成。组合物也可由经喷雾干燥的维生素D或维生素D3配制物组成。或者，组合物可以是维生素D或维生素D3和25-OH D3和可药用抗氧化剂的混合物，从所述混合物制备经喷雾干燥的配制物。或者提供了由分开存在的以下组合物组成的试剂盒：至少含经喷雾干燥的维生素D或维生素D3配制物和可药用抗氧化剂的第一组合物，和至少含经喷雾干燥的25-OH D3配制物的第二组合物。
还在另一方面中，提供了用于制造经喷雾干燥的配制物的方法。至少将维生素D、25-OH D3或二者溶于合适的油如中链甘油三酯、椰子油或棕榈油中，以提供非水性相。将非水性相和水性相乳化。将乳液喷雾并干燥成粉末。或者，将维生素D或维生素D3和25-OH D3单独地喷雾干燥成粉末，然后彼此混合。
在另一方面中，提供了向人施用维生素D和25-OH D3的方法。藉此，可以提高或维持血、血浆或血清中25-OH D的浓度；可以在血、血浆或血清中达到25-OH D的稳态浓度；可以提高25-OH D血浆或血清浓度的可预测性。
通过这类施用达到的25-OH D的蜂浓度可以从30nmol/L到375nmol/L，优选地从约120nmol/L到约300nmol/L。通过这类施用达到的 25-OH D的稳态浓度优选地高于60nmol/L。
在另一实施方案中，独自或与维生素D组合的25-OH D3是适用于人消耗的食物、功能性食物、食物补充剂或营养药物中的活性成分。25-OH和/或D3的剂量可以与药物制品中存在的剂量相同，但是优选地倾向于较低的范围。食物补充剂和营养药物可以是片剂、胶囊的形式或其它便利的剂型。食物可以是饮料或食物，需要时也可含有其它营养上有效的化合物，如其它维生素、矿物质等等。
在老年人群和遭受与年龄无关的慢性固定在床(immobility)的人群中，维生素D缺乏是特别流行的病症。这可能是一般性的缺少对阳光的暴露，身体制造维生素D或有效代谢维生素D的能力减弱，或多种其它原因导致的。因此，本发明的一个方面是维生素D和25-OH D3的组合在老年人群中的用途。在本文通篇中使用时，术语“老年”表示包括年龄超过65岁、优选地超过70岁、甚至超过80岁的个体。
在另一实施方案中，25-OH D3和维生素D的这一组合适用于下述人，所述人处于发生特征是维生素D缺乏或不足的病症的风险下。这可特别包括成年人，包括绝经后女性(例如约45岁或更老)和约45岁或更老的男性。特别适用于不接受大量天然阳光暴露的个体，例如传统上穿着长款衣物、不经常外出的人，或暴露于阳光时使用防晒霜或生活在比赤道显著偏北或偏南的地理学区域(那里阳光较不强烈)的人。
维生素D与25-OH D3的组合可以每日一次、每周一次或每月一次地施用。惊讶地发现，根据本发明，通过递送维生素D和25-OH D3的组合，25-OH D的血浆水平协同提高。这一效应被迅速观察到，并且约在最初6个小时后最为显著。然后，血浆水平的提高被维持(尽管更低，但是仍然是临床有效的水平)至少大约206个小时。因此，本发明提供了优于单一维生素D形式的现有治疗的两个不同的优点：快速效应提供了急性生物利用度，而保持提高的血浆水平确保延长的生物利用度。
还在另一方面中，提供了通过施用给人使用经喷雾干燥的至少含25-OH D3的配制物的方法。
本发明的另一方面是通过施用维生素D和25-OH D3的组合，对患有 吸收不良综合征(例如受乳糜泻、斯泼卢腹泻或短肠综合征影响)的人提供维生素D或其代谢产物的方法。
本发明的另一方面是通过对人提供维生素D和25-羟基维生素D3的组合，对肝功能受损的人提供维生素D代谢产物的方法，其中所述人不能将维生素D有效地加工成25-羟基维生素D。
维生素D和25-OH D3可得自任何来源，可以使用便利的技术来制备其组合物。通常，通过加热和搅动将维生素D、25-OH D3的晶体或二者(单独或一起)溶于油中。优选地，将油转移进管中并加热。之后向管中添加维生素D、25-OH D3或二者，同时保持油的温度或使其随时间提高。搅动组合物以溶解维生素D、25-OH D3或二者的晶体。在向油中添加之前，可以通过研磨和/或过筛使晶体尺寸减小，从而增强溶解。可以通过搅拌、管旋转、混合、匀化、再循环或超声处理搅动组合物。优选地，可以在管中将油加热至约80℃到约85℃的温度，将大小经处理的晶体(sized crystal)引入管中，搅拌内含物，以将晶体溶于油中。
“油”可以是任何合适的可食用油、脂质或脂肪：例如巴巴苏油(babassu oil)、椰子油、羽叶棕榈油(cohune oil)、murumyru油脂、棕榈仁油(palm kernel oil)或星实榈油(tucum oil)。油可以是天然的、合成的、半合成的或其任何组合。天然油可来自于任何来源(例如动物、植物、真菌、海产(marine))；合成或半合成的油可通过便利的技术生产。优选地，油是植物中链甘油三酯(主要是辛酸酯和癸酸酯)的混合物，或棕榈油或椰子油或其混合物。组合物可任选地含有一种或多种其它的合适成分，例如可药用的抗氧化剂、防腐剂、溶出剂(dissolution agent)、表面活性剂、pH调节剂或缓冲剂、致湿剂(humectants)及其任何组合。前述是可药用载剂的例子。
合适的抗氧化剂包括生育酚，混合的生育酚，来自天然或合成来源的生育酚，丁基化的羟基甲苯(BHT)，丁基化的羟基茴香醚(BHA)，天然的抗氧化剂例如迷迭香提取物，没食子酸丙酯和人用药物制造中使用的任何其它抗氧化剂。优选地，抗氧化剂是生育酚。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸及其任何组 合。合适的溶出剂包括无机或有机溶剂：例如醇、含氯烃及其任何组合。合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子的，例如棕榈酸抗坏血酸酯、聚山梨酯、聚乙二醇、及其任何组合。合适的pH调节剂或缓冲剂包括柠檬酸-柠檬酸钠、磷酸-磷酸钠、乙酸-乙酸钠及其任何组合。合适的致湿剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇及其任何组合。
一旦形成，可以将油性组合物加入多种其它有用的组合物中，其中一些组合物在下文讨论。例如，可以形成乳液，所述乳液可以任选地被包封或喷雾干燥。可以通过将上述非水性组合物与水性组合物组合来制备多种乳液。乳液可以是任何类型的。合适的乳液包括水包油乳液、油包水乳液、无水乳液、固体乳液和微乳液。
可以通过任何便利的技术制备乳液。乳液含有水性组合物和非水性(例如油性)组合物，其中后者包含以基于油性组合物总重按重量计约3％和约50％之间的用量溶于油中的维生素D、25-OH D3或二者(单独或一起)。在本文中，“水性组合物”和“水相”可互换使用。通常，乳液可含有从约20％到约95％的水性组合物和从约5％到约80％的非水性组合物。然而优选地，乳液含有从约85％到约95％(体积/体积)的水性组合物和从约5％到约15％(体积/体积)的非水性组合物。便利地，非水性组合物可以作为微滴分散于水性组合物中。例如，水性组合物中的微滴可具有小于约500nm的平均直径。便利地，微滴具有约150nm和约300nm之间的平均直径。
在一个尤其有利的实施方案中，乳液含有包封剂，其有助于在(例如通过喷雾干燥)将乳液进一步加工后包封油性组合物。包封剂可以是能够包封油性组合物的任何可食用的物质。优选地，包封剂主要是胶体材料。这类材料包括淀粉、来自动物来源的蛋白质(包括明胶)、来自植物来源的蛋白质、酪蛋白、果胶、藻酸盐、琼脂、麦芽糖糊精、磺酸木质素、纤维素衍生物、糖、糖类、山梨醇、胶质及其任何组合。
合适的淀粉包括：植物淀粉(例如来自National Starch&Chemical Corp.,NewYork,NY的或)，其它改性的食物淀粉及其任何组合。优选地，淀粉是改性的植物淀粉。来自动物来源 的合适的蛋白质包括：明胶(例如牛明胶、具有不同Bloom数量的猪明胶(A型或B型)、鱼明胶)、脱脂奶蛋白质、酪蛋白酸盐及其任何组合。优选地，动物蛋白质是明胶。来自植物来源的合适蛋白质包括：马铃薯蛋白(例如来自Roquette Preres Societe Anonyme,Lestrem,法国的 )、豌豆蛋白、大豆蛋白及其任何组合。优选地，植物蛋白质是马铃薯蛋白。具有不同葡糖当量的合适的麦芽糖糊精包括：麦芽糖糊精5、麦芽糖糊精10、麦芽糖糊精15、麦芽糖糊精20、麦芽糖糊精25及其任何组合。优选地，麦芽糖糊精是麦芽糖糊精15。合适的纤维素衍生物包括：乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其任何组合。合适的糖类包括乳糖、蔗糖或其任何组合。优选地，糖类是蔗糖。合适的胶质包括：阿拉伯胶、刺槐豆胶(locust bean)、角叉菜胶及其任何组合。优选地，胶质是阿拉伯胶。
当乳液含有包封剂时，包封剂可通过任何便利的技术分散于水中，形成水相。水相可以是溶液或混合物，这取决于选择的组分的特性。所选择的组分可以通过任何便利的技术分散，所述技术包括：匀化、混合、乳化、再循环、静态混合、超声、搅拌、加热或其任何组合。然后可以根据，需要通过添加水，来调节得到的水相的粘度。乳液的水性组合物可任选地含有任何其它合适的材料，这包括但不限于上文关于非水性组合物所讨论的材料。优选地，水性组合物可包括包封剂、成膜剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂或其任何组合。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、抗坏血酸、山梨酸钾、苯甲酸钠及其任何组合。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸钠、抗坏血酸、柠檬酸及其任何组合。
优选地，水相含有改性的食物淀粉，例如辛烯基琥珀酰淀粉 麦芽糖糊精、和抗坏血酸钠。另一种优选的水相含有马铃薯蛋白麦芽糖糊精20和抗坏血酸钠。可以通过任何便利的技术(优选搅拌)将选择的组分溶于水中。优选地匀化混合物，直至其均一并且没有团块。优选地，匀化在50℃和80℃之间的温度下进行。可以将得到的水相的最终粘度调节至期望的粘度，优选地约250mPa·s到约450mPa·s，更优选地约300mPa·s到约400mPa·s，进一步更优选地约385 mPa·s，对珠粒生产而言，或60mPa·s到300mPa·s，对喷雾干燥配制物而言。
可以通过任何手段(包括匀化、转子-定子剪切、高压剪切和气蚀(cavitation)、高速“cowles”或剪力搅动及其任何组合)来乳化非水性组合物和水相，形成乳液。优选地，可以在乳化后通过添加水来调节乳液的体积和粘度。优选地，通过匀化，来乳化非水性和水性组合物。优选地，乳液应当不含有任何矿物质、过渡金属或过氧化物。
如上文所述，可以在生产其它有用的组合物，特别是经包封的油(例如喷雾干燥的粉末)时加入或使用乳液。通常，经包封的油包含油性组合物和包封所述油性组合物的包封剂，其中所述油性组合物含有以基于油性组合物总重按重量计约5％和约50％之间的用量溶于油中的维生素D、25-OH D3或二者。可以通过任何便利的技术生产经包封的油，例如通过任何常规技术干燥上述乳液，所述常规技术包括喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、托盘干燥(tray drying)、吸附及其任何组合。优选地，通过将下述乳液喷雾干燥生产经包封的油，所述乳液具有上文含有包封剂的水相；喷雾干燥参数由最终经包封的油中期望的物理特性决定。这类物理参数包括颗粒大小、粉末形状和流动，以及水含量。优选地，基于经包封的油总重，按重量计，油的用量小于约30％，小于约20％，小于约10％或小于约5％。经包封的油应当具有良好的流动性，并且维生素D和/或25-OH D3应当均匀分布于组合物各处。便利地，经包封的油是粉末。可以向经包封的油中添加任何其它合适的添加剂。一种这类添加剂可以是提高经包封的油的流动性的流动剂，例如二氧化硅。
组合物可以以片剂、胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)的形式提供，或者以注射(例如油或乳液)的形式提供。它们可以按单份每日剂量包装。
剂量
每日。其中两种活性成分要独自施用的根据本发明的组合物以从约1μg到约50μg、优选地约5μg和约25μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者，具有维生素D和25-OH D3二者的单一每日剂量以从约1μg到 约50μg、优选地约5μg和25μg的用量含有每种活性成分。
维生素D与25-OH D3的剂量比例可以从约50:1到约1:50，更优选地从约25:1到约1:25，进一步更优选地从约6:1到约1:6。
可以在单一试剂盒(或容器)中包装多个单独的剂量。例如，试剂盒可由单独(即60个单独剂量)或组合(即含有两种活性成分的30个剂量)的两种活性剂的三十个单独的每日剂量组成。试剂盒中可包括对人施用剂量的说明书。
每周。单周剂量以从约7μg到约350μg、优选地从约35μg到175μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者，单周剂量可含有维生素D和25-OH D3二者，每种的用量从约7μg到约350μg，优选地从约35μg到175μg。维生素D与25-OH D3的剂量比可以从约50:1到约1:50，更优选地从约25:1到约1:25，进一步更优选地从约6:1到约1:6。
每月。单月剂量以从约30μg到约1500μg、优选地约75μg到约500μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者，单月剂量可含有维生素D和25-OH D3二者，每种的用量从约30μg到约1500μg，优选地约75μg到约500μg。试剂盒可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个每周或每月剂量。
维生素D与25-OH D3的剂量比例可以从约50:1到约1:50，更优选地从约25:1到约1:25，进一步更优选地从约6:1到约1:6。
已经发现，约1:6的25-OH D3比D3的剂量比例在快速(即在数小时内)提高血浆25-OH D水平和维持提高的平台期水平中尤其有益。
因此，本发明的另一方面是通过施用维生素D和25-OH D3的组合，将延长的25-OHD血浆水平维持高于基线水平至少60nmol/L的方法。优选地，所述维生素D是维生素D3。
在本申请和权利要求通篇中使用时，“延长的”表示在摄入维生素D和25-OH D3后四小时起始，并延长至至少12个小时的时间段。
本发明的另一方面是通过施用25-OH D3和维生素D的组合，将高于基线水平至少30nmol/L的提高的25-OH D血浆水平维持至少一周的方法。优选地，所述维生素D是维生素D3。
本发明的另一方面是下述方法，所述方法将25-OH D血浆水平急性(即在施用25-OH D3和维生素D的组合后2小时内)提高至高于基线至少30nmol/L，并将高于基线至少30nmol/L的血浆水平维持至少一周。优选地，所述维生素D是维生素D3。
可以理解，施用25-OH D3和维生素D(优选维生素D3)二者的优点之一是循环的25-OH D量迅速提高，并且该提高被维持。如果施用较低剂量，例如每日方案推荐的剂量，则血浆中的绝对提高当然会比实施例中更高剂量所示提高更低，即所述提高会小于30nmol/l。然而，总体应答模式是相同的，即存在迅速提高和长期平台，所述长期平台中维持高于基线的提高。尽管应答等级较低，但是仍然存在血浆水平整天稳定的优点。因此，所有组织被最佳地供应了25-OH D。
本发明的另一优点是通过施用维生素D和25-OH D3(优选维生素D3)二者，循环的25-OH D水平可更容易地达到预定的水平，并且能够将该预定的水平保持预定的时间长度。因此可以最小化不应答维生素D疗法的个体的数量。例如，肝功能受损或患有类似病症的个体现在可具有更标准化的25-OH D水平。
基因分析
为了证明组合的提高的生物活性，对暴露于维生素D、25-OH D3及其组合的肌肉组织进行基因芯片分析。细节在实施例2中给出，所述实施例2使用鼠后腿去负荷模型。可以看出，与个别施用时相比，递送二者的组合时被活化或调节(上调或下调)的基因数量显著增加。因为目前认为的，摄入后大部分维生素D被转化为25-OH D并在肝中加工，因此这是一个令人惊讶的结果。
因此，本发明的另一方面是活化或调节维生素D和25-OH D应答性人基因的方法，所述方法包括对人施用维生素D和25-OH D3的组合。
提供以下非限制性实施例来更好地阐述本发明。
实施例
实施例1
配制物&临床试验
配制物
材料和方法
提供作为粉末的25-OH D3经喷雾干燥的配制物。简言之，将25-OH D3和DL-α-生育酚溶于中链甘油三酯的油中，然后乳化进改性淀粉、蔗糖和抗坏血酸钠的水性溶液中。在存在二氧化硅时将所述乳液在喷雾干燥器中雾化。在水含量(LOD)小于4％时收集得到的粉末，并通过400μm过筛。将其包装并密封在铝袋中，然后在低于15℃的干燥处储存，并在其制造后12个月以内使用。
制造了独立的三组。详细地，通过在70℃真空下，在具有锚搅拌器(anchorstirrer)的FRYMIX加工单元中混合120分钟生产由以下组成的混合物：
·17.300kg水(WBI)
·13.460kg改性的食物淀粉(CAPSUL HS)
·3.270kg蔗糖
·0.730kg抗坏血酸钠
通过在82℃下在具有螺旋桨搅拌器的双壁管中混合35分钟，制备由以下组成的油相：
·0.550kg BERGABEST MCT油60/40
·0.049kg麦角钙化固醇(HY-D USP)
·0.183kg DL-α-生育酚
将油相转移至FRYMIX加工单元内的基质中，并用内部胶体磨预乳化(60分钟，70℃)。预乳液通过高压匀化器(20min)流通。将在70℃下粘度为60mPa·s到90mPa·s的乳液通过高压泵转移至喷嘴。向塔中加入二氧化硅(SIPERNAT 320DS)作为流化剂，但是预计其他二氧化硅形式也可以是合适的。喷雾和干燥参数在下文列出：
参数 喷雾 干燥
进气口位置 塔顶部 塔顶部
进气口进料 1500m3/h 1400m3/h
进气口温度 170C 加热器关掉
IFB进气口进料 500m3/h 500m3/h
IFB进气口温度 65℃ 50℃
排气口位置 塔底部 塔底部
精细粉末再循环 至IFB 至IFB
乳液进料速度 50kg/h 乳液进料停止
SiO2进料位置 塔顶部 SiO2进料停止
SiO2酸进料速度 100g/h SiO2进料停止
对于这三组25-OH D3中的每一组而言，获得了平均8.4kg的喷雾干燥的粉末，其具有约0.25％的25-OH D3含量。配制物的其它成分为：73.2％改性的食物淀粉、17.6％蔗糖、4.0％抗坏血酸钠、3.0％中链甘油三酯、1.0％二氧化硅和1.0％DL-α-生育酚。
经喷雾干燥的维生素D3配制物作为粉末提供。简言之，将维生素D3和DL-α-生育酚溶于中链甘油三酯的油中，然后乳化进改性淀粉、蔗糖和抗坏血酸钠的水性溶液中。在存在二氧化硅时将所述乳液在喷雾干燥器中雾化。在水含量(LOD)小于4％时收集得到的粉末，并过筛去除大团块。将其在低于15℃的干燥处储存。稳定性良好，并且保质期可以被延长至超过12个月。
临床试验
受试者
使用知情同意书募集健康的绝经后女性(年龄50到70岁)，并使用以下标准筛选：血清25-OH D在20nmol/L和50nmol/L之间，身体质量指数在18kg/m2和27kg/m2之间，血压低于146/95mm Hg，血清钙低于2.6nmol/L，空腹葡萄糖低于100mg/dl，一周不超过三次高强度运动，未治疗高血压，不使用高剂量的维生素D或钙补充剂或影响骨代谢的药物 (例如双磷酸酯(biphosphonate)、降钙素、雌激素受体调节剂、激素替代疗法、甲状旁腺激素)，并且在研究期间不访问“阳光充足”的地方。
将受试者随机分配至七个治疗组之一(即每日、每周、作为单一剂量大丸剂，和作为组合剂量的大丸剂)。每组包括五个受试者。冬季期间，在瑞士Zürich对她们随访4个月。
临床研究
目标是研究和比较施用给人的维生素D和25-OH D3的药物代谢动力学特征。研究了等量的两种物质。给药方案以20μg/天(或以每周为基础的其等同物)的25-OH D3为基础。因为25-OH D的最大预存在基线浓度将是50nmol/L，所以不会预想到：受试者会接近已观察到Ca2+内稳态紊乱的范围。为了比较的目的，必须施用等摩尔量的维生素D或25-OHD3。就维生素D的施用而言，该剂量被认为足以克服背景变化并对参与者提供有效的剂量。
每日：120次施用
1.25-OH D3 20μg
2.维生素D3 20μg(800IU)
每周：16次施用
3.25-OH D3 140μg
4.维生素D3 140μg(5600IU)
大丸剂：单次施用
5.25-OH D3 140μg
6.维生素D3 140μg(5600IU)
大丸剂：组合施用(combo administration)
7.D3和25(OH)D3 140μg(5600IU)+140μg
包装在瓶中的硬凝胶胶囊在每粒胶囊中含有20μg或140μg的经喷雾干燥的维生素D或25-OH D3。每个剂量在早餐时口服消耗。对于“每日”和“每周”组而言，研究的持续时间为四个月。“大丸剂”组中募集的受试者在第二次研究访问时口服消耗单一剂量，并且再随访4个月。
通过在摄入剂量后多个时间从受试者获得样品来测定25-OH D3的血 浆浓度(例如峰状态和稳态)。为了筛选的目的和为了建立基线值，在进入研究之前获得血样和临床实验室测量的血清中维生素D、25-OH D3、钙、肌酸酐、白蛋白和空腹葡萄糖。在该研究第1周的周一，在24小时内评价血清维生素D、25-OH D和1,25-二羟基维生素D；血清标记物(即维生素D、25-OH D、钙、肌酸酐、白蛋白PTH、GOT、GPT、ALP、甘油三酯、HDL、LDL、总胆固醇、bALP和空腹葡萄糖)；和尿标记物(即钙、肌酸酐和DPD)的药物代谢动力学。在第1周剩余日期和第2周的周一采取每日样品，来评价血清维生素D和25-OH D、血清标记物(即钙、肌酸酐、白蛋白)和尿标记物(即钙、肌酸酐)。在第3、5、7、9、11、13和15周的周一继续评价。在第16周的周一采样，来评价血清维生素D、25-OH D和1,25-二羟基维生素D；血清标记物(即维生素D、25-OH D、钙、肌酸酐、白蛋白、PTH、GOT、GPT、ALP、甘油三酯、HDL、LDL、总胆固醇、bALP、和空腹葡萄糖)和尿标记物(即钙、肌酸酐和DPD)。
结果
表1展示了140μg 25-OH D3剂量、140μg维生素D剂量或140μg 25-OH D3+140μg维生素D的组合剂量后，血浆25-OH D水平的提高。血样根据所示时间表获得。
表1
如上文所示，140μg 25-OH D3+140μg维生素D的组合施用后，血浆25-OH D应答中存在协同提高。在最初6小时期间该效应特别明显。另外，组合施用产生从2-206小时(即直至8.5天或超过1周)的至少30nmol/L的血浆25-OH D水平持久提高。施用140μg 25-OH D3后，仅在4-49小时之间观察到至少30nmol/L的血浆25-OH D水平提高，而在独自施用140μg维生素D后未观察到这一级别的提高。
因此，140μg 25OH D+140μg维生素D3的组合施用提供了两种显著的优点：其导致迅速和协同的25-OH D血浆应答，和其导致出乎意料地显著和长期的血浆25-OH D水平平台期。这些是治疗维生素D缺乏的特别重要的目标：快速纠正非最适的维生素D状态和长期且稳定的血浆浓度，以确保对所有缺乏维生素D的组织足量供应。
实施例2
基因芯片数据
该研究的目的是测试维生素D3、25-OH D3和维生素D3与25-OH D3的组合在使用BalbC小鼠的骨骼肌萎缩模型中的影响，所述小鼠中尾去负荷导致动物去负荷的后肢中骨骼肌萎缩。最初这一模型在大鼠中建立，用于模拟人的空间飞行，并且通常在其它科学领域中用于研究骨骼肌量或骨的损失。结果被认为指示人病症例如老年性肌萎缩(衰老过程中骨骼肌量和强度的退化损失)或骨骼肌的固定化(例如由于骨折、手术或创伤导致的长期卧床休息后)。
方法
对我们的研究而言，在研究开始时将九个月大的BalbC雌性小鼠随机分配进四组，每组10只动物。
1.对照组：后肢去负荷(HU)
2.维生素D3组：HU+维生素D3处理
3.25-OH D3组：HU+25-OH D3处理
4.维生素D+25-OH D3组：HU+维生素D3和25-OH D3处理(组合)
将动物置于特殊的笼中，持续七天；所有小鼠单独居住并可随意获取饲料和水。在实验开始时和切片开始前3小时通过强饲法处理所有动物：
1.接受运载体(明胶)的对照组，
2.接受维生素D3(50μg/kg/bw)的D3组，
3.接受25-OH D3(50μg/kg/bw)的25-OH D3组
4.接受维生素D3+25-OH D3(50+50μg/kg/bw)的组合组
在研究结束时，取出腓肠肌并在液氮中直接冷冻用于进一步的分析。为了鉴定腓肠肌中基因表达的改变和分析mRNA水平的移位，我们使用Affymetrix小鼠430-2微阵列与来自Affymetrix的针对这一阵列类型的第27版(2008年12月)注解文件。所述阵列含有“45,000个探针组用于分析来自大于34,000个充分表征的小鼠基因和UniGene簇的大于39,000种转录本和变体的表达水平”(Affymetrix,2009)。
使用通常使用的Trizol方案分离总RNA。还在Agilent 2100Bioanalyzer上定量评价总RNA样品的完整性。然后制备RNA用于进行单循环cDNA合成。在这一步骤中使用多聚-ARNA对照来提供外源阳性对照，以监测整个真核靶标标记过程。完成第一cDNA合成，在第二链cDNA合成后纯化cDNA，得到双链cDNA。然后合成生物素标记的cRNA，纯化并使用分光光度计在260/280nm下定量。为了获得最优的实验灵敏度，在GeneChip探针阵列上杂交之前将cRNA靶标片段化是重要的。片段化后，将探针杂交在芯片上(Affymetrix小鼠430-2芯片)。洗涤芯片并在Affymetrix流控监测站(fluidics station)中染色，并在基因芯片扫描仪上扫描。然后将数据从扫描仪中转移，使用来自Genedata的软件 (Expressionist 5.0:Refiner Array and Analyst)进行进一步分析。用在线版本的GeneGo Metacore包(V5.2build 17389)完成数据解释和通道分析。
Refiner Array针对品质问题和flags问题测量(flags problematicmeasurements)对微阵列数据进行评价。其提供了一组标准化算法和经验证的压缩方法，来自动化地预加工和概括原始微阵列数据，来进行随后的统计学分析。
微阵列分析数据揭示了在HU组和HU+处理组(维生素D3、25-OH D3或组合)之间差异表达的基因(mRNA)。
我们的关键性发现为：
1.25-OH D3和维生素D3的组合比25-OH D3改变了更多的基因探针组；进而比维生素D3改变更多的基因探针组(表1)。
a.与HU对照组相比，接受组合处理(D3+25-羟基维生素D3)的组比仅接受25-OH D3处理的组(1263)有显著更多的基因探针组发生改变(1745)
b.与HU对照组相比，接受25-OH D3处理的组比接受维生素D3处理的组(385)有显著更多的基因探针组发生改变(1263)
2.与维生素D3处理相比，对25-OH D3处理而言，25-OH D3+维生素D3的组合处理具有更常见的差异表达的基因探针组
a.在25-OH D3组中差异表达的基因探针组有～61％在25-OH D3+维生素D3组中也差异表达(1263中769个，图2)
b.在维生素D3组中差异表达的基因探针组有～46％在25-OH D3+维生素D3组中也差异表达(385中177个，图3)
c.25-OH D3和维生素D3的组合处理对肌肉发育过程的基因具有最显著的影响，如图4、6和7中所示。
d.涉及的基因是骨骼肌中以下主要范畴的部分：肌肉收缩、肌肉发育和肌肉维持。(表2)。
3.对于选择的骨骼肌基因的探针组而言，用25-OH D3和维生素D3组合处理显示比仅用维生素D3或仅用25-OH D3处理更高的表达(5.表 3)。
表1：在HU和HU+处理组维生素D3、25-OH D3或组合之间差异表达的基因探针组。
参数 差异表达的基因探针组
后肢去负荷(HU–对照)组 -
相对于HU+维生素D3 385
相对于HU+25-OH D3 1263
相对于HU+维生素D3+25-OH D3 1745
表2：在HU和处理组之间差异表达的选择的骨骼肌基因的探针组
表3：选择的骨骼肌基因的表达模式
本文描述和要求保护的发明并不受限于本文公开的特定实施方案的范围，因为这些实施方案旨在说明本发明的若干方案。任何等效的实施方案旨在包括在本发明范围内。事实上，除本文显示和描述的以外，本发明的多种修饰对前述说明书领域的技术人员而言是明显的。这类修饰也旨在落入附加的权利要求书范围内。在冲突的情况下，以包括定义的本公开文件为准。

Claims (11)

1.包含25-OH D3和维生素D的组合物用于制造用于减轻与25-OH D缺乏相关症状的人用药物的用途，所述症状选自由吸收不良综合征、乳糜泻、斯泼卢腹泻、短肠综合征、肝功能受损、老年性肌萎缩、长期卧床休息后骨骼肌量的损失和不应答维生素D疗法的维生素D缺乏组成的组，所述组合物还包含可药用抗氧化剂和至少一种可药用载剂，所述组合物是片剂或胶囊形式，其中维生素D与25-OH D3的剂量比例从约6:1到约1:6。
2.维生素D和25-OH D3在制造下述药物中的用途，所述药物用于在人血、血清或血浆中提高或维持25-OH D浓度，或在人血、血清或血浆中达到25-OH D浓度期望的稳态浓度，或提高在人血、血清或血浆中的25-OH D可预测性，所述药物还包含可药用抗氧化剂和至少一种可药用载剂，所述药物是片剂或胶囊形式，其中维生素D与25-OH D3的剂量比例从约6:1到约1:6。
3.根据权利要求2的用途，其中所述维生素D和25-OH D3作为单独剂型被施用。
4.根据权利要求2的用途，其中所述维生素D和25-OH D3在相同剂型中被施用。
5.维生素D和25-OH D3的组合在制造下述药物中的用途，所述药物用于将人的延长的25-OH D血浆水平维持在基线以上至少60nmol/L，所述药物还包含可药用抗氧化剂和至少一种可药用载剂，所述药物是片剂或胶囊形式，其中维生素D与25-OH D3的剂量比例从约6:1到约1:6。
6.25-OH D3和维生素D的组合在制造下述药物中的用途，所述药物用于将人的25-OH D的血浆水平提高至基线以上至少30nmol/L，所述药物还包含可药用抗氧化剂和至少一种可药用载剂，所述药物是片剂或胶囊形式，其中维生素D与25-OH D3的剂量比例从约6:1到约1:6。
7.25-OH D3和维生素D的组合在制造下述药物中的用途，所述药物用于在2小时内迅速提高人的25-OH D血浆水平，所述药物还包含可药用抗氧化剂和至少一种可药用载剂，所述药物是片剂或胶囊形式，其中维生素D与25-OH D3的剂量比例从约6:1到约1:6。
8.根据权利要求2-7中任一项的用途，其中所述人是老年人。
9.根据权利要求2-7中任一项的用途，其中所述人患有吸收不良综合征(例如受乳糜泻、斯泼卢腹泻或短肠综合征的影响)。
10.根据权利要求2-7中任一项的用途，其中所述人的肝功能受损。
11.维生素D和25-OH D3的组合在制造下述药物中的用途，所述药物用于活化或调节维生素D和25-OH D应答型的人基因，所述药物还包含可药用抗氧化剂和至少一种可药用载剂，所述药物是片剂或胶囊形式，其中维生素D与25-OH D3的剂量比例从约6:1到约1:6。
CN201610066797.4A 2008-02-13 2009-02-12 维生素d和25‑羟基维生素d3的组合 Pending CN106214683A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2851008P 2008-02-13 2008-02-13
US61/028,510 2008-02-13
US3167108P 2008-02-26 2008-02-26
US61/031,671 2008-02-26
US3692808P 2008-03-15 2008-03-15
US61/036,928 2008-03-15
CN2009801052617A CN101951920A (zh) 2008-02-13 2009-02-12 维生素d和25-羟基维生素d3的组合

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801052617A Division CN101951920A (zh) 2008-02-13 2009-02-12 维生素d和25-羟基维生素d3的组合

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106214683A true CN106214683A (zh) 2016-12-14

Family

ID=40577766

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801052617A Pending CN101951920A (zh) 2008-02-13 2009-02-12 维生素d和25-羟基维生素d3的组合
CN201610066797.4A Pending CN106214683A (zh) 2008-02-13 2009-02-12 维生素d和25‑羟基维生素d3的组合

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801052617A Pending CN101951920A (zh) 2008-02-13 2009-02-12 维生素d和25-羟基维生素d3的组合

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20120196057A1 (zh)
EP (1) EP2240183A1 (zh)
JP (1) JP5509503B2 (zh)
KR (2) KR20100126375A (zh)
CN (2) CN101951920A (zh)
AU (1) AU2009214049B2 (zh)
BR (1) BRPI0907952B1 (zh)
EA (1) EA201001283A1 (zh)
IL (1) IL207589A (zh)
MX (1) MX2010008894A (zh)
WO (1) WO2009101132A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108902985A (zh) * 2018-06-08 2018-11-30 唐飞 25-羟基维生素d3在制备保健食品中的应用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1993559T3 (en) 2006-02-03 2016-10-03 Opko Renal Llc Treatment of vitamin D deficiency and MALFUNCTION with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
ES2670029T3 (es) 2006-06-21 2018-05-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Terapia usando agente de repleción de la vitamina D y agente de reemplazo de la hormona de la vitamina D
KR101495578B1 (ko) 2007-04-25 2015-02-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법
EP3225243A1 (en) 2007-04-25 2017-10-04 Opko Renal, LLC Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
DK2481400T3 (da) 2007-04-25 2014-09-29 Opko Ip Holdings Ii Inc Orale præparater med kontrolleret frigivelse omfattende en vitamin D-forbindelse og en voksagtig bærer
ES2954932T3 (es) 2008-04-02 2023-11-27 Eirgen Pharma Ltd Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de vitamina D y trastornos relacionados
CN105796530A (zh) 2010-03-29 2016-07-27 赛特克罗公司 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物
BR112013011259B1 (pt) 2010-12-06 2020-03-03 Dsm Ip Assets Bv Uso de 25-hidroxivitamina D3 para a fabricação de um produto farmacêutico, alimento, ou nutracêutico para manter níveis saudáveis de eotaxina
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
EP2988618A1 (en) 2013-03-27 2016-03-02 DSM IP Assets B.V. Use of 25-hydroxyvitamin d3 to enhance executive functions
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
IL290855B2 (en) 2016-03-28 2024-06-01 Eirgen Pharma Ltd Treatment methods using vitamin D
CN115397432A (zh) * 2020-04-07 2022-11-25 卡博金艾美斯有限公司 25-羟基维生素d2和/或d3用于肥胖症

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1615890A (zh) * 2003-09-22 2005-05-18 Dsmip资产有限公司 维生素d类化合物的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US970203A (en) * 1905-08-03 1910-09-13 Sebastian Ziani De Ferranti Spinning-machine.
US5043170A (en) * 1989-02-14 1991-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Animal feed composition containing a vitamin D metabolite
AU5185790A (en) * 1989-02-16 1990-09-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Treatment of tibial dyschondroplasia
US20040043971A1 (en) * 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US7632518B2 (en) * 2002-01-15 2009-12-15 Dsm Ip Assets B.V. 25-hydroxy vitamin D3 compositions
WO2003086415A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
ES2396541T3 (es) * 2003-09-22 2013-02-22 Dsm Ip Assets B.V. Composiciones alimentarias para animales de compañia que contienen vitaminas
US7212141B2 (en) * 2005-07-11 2007-05-01 Intel Corporation Filter with gain
US20100227840A1 (en) * 2005-08-18 2010-09-09 Thau Kiong Chung Use of 25-hydroxy vitamin d3 to improve male animal fertility
EP3047847A1 (en) * 2005-10-12 2016-07-27 OPKO Renal, LLC Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency
ATE476104T1 (de) * 2005-11-25 2010-08-15 Dsm Ip Assets Bv Verwendung von 25-hydroxy-vitamin d3 zur verbesserung der vitalität von tieren
DK1993559T3 (en) * 2006-02-03 2016-10-03 Opko Renal Llc Treatment of vitamin D deficiency and MALFUNCTION with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
KR101495578B1 (ko) * 2007-04-25 2015-02-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법
EP3225243A1 (en) * 2007-04-25 2017-10-04 Opko Renal, LLC Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
DK2481400T3 (da) * 2007-04-25 2014-09-29 Opko Ip Holdings Ii Inc Orale præparater med kontrolleret frigivelse omfattende en vitamin D-forbindelse og en voksagtig bærer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1615890A (zh) * 2003-09-22 2005-05-18 Dsmip资产有限公司 维生素d类化合物的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张辉等: "佝偻病补充维生素D 前后血清25(OH)D3 水平比较", 《中国公共卫生》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108902985A (zh) * 2018-06-08 2018-11-30 唐飞 25-羟基维生素d3在制备保健食品中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN101951920A (zh) 2011-01-19
EA201001283A1 (ru) 2011-08-30
JP5509503B2 (ja) 2014-06-04
IL207589A0 (en) 2010-12-30
EP2240183A1 (en) 2010-10-20
KR20100126375A (ko) 2010-12-01
KR20150139629A (ko) 2015-12-11
JP2011512342A (ja) 2011-04-21
WO2009101132A1 (en) 2009-08-20
BRPI0907952A2 (pt) 2015-08-04
US20160324877A1 (en) 2016-11-10
AU2009214049B2 (en) 2014-02-06
IL207589A (en) 2017-10-31
BRPI0907952B1 (pt) 2023-12-05
AU2009214049A1 (en) 2009-08-20
MX2010008894A (es) 2010-11-05
US20120196057A1 (en) 2012-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106214683A (zh) 维生素d和25‑羟基维生素d3的组合
CN107412237A (zh) 25‑羟基‑维生素d3用于影响人肌肉生理学的用途
CN104758301A (zh) 维生素d3和25-羟基-维生素d3的组合用途
EP2240182B1 (en) Treating hyperglycemia with 25-hydroxyvitamin d3 and vitamin d
CN101951917A (zh) 用25-羟基维生素d3治疗高血压
US20110052707A1 (en) Combination of vitamin d and 25-hydroxyvitamin d 3

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20161214

RJ01 Rejection of invention patent application after publication