JP2007112795A - アントラキノン系薬剤含有下剤医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】刺激性下剤であるアントラキノン系薬剤の作用を調節し得る医薬組成物の提供。
【解決手段】アントラキノン系の薬剤に、クロロフィル誘導体、ビタミン類、抗酸化剤および催眠鎮静剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分を配合してなる医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、アントラキノン系薬剤含有下剤医薬組成物、特に、アントラキノン系薬剤がダイオウ（大黄）である製剤の瀉下作用の強弱、効果発現時間を調整し得る医薬組成物に関する。

近年、食生活の欧米化、ストレス過多、運動不足など生活様式の変化により、便秘症は増加傾向にある。便秘は決して軽視できる症状ではなく、たとえば便秘症が原因の1つである大腸癌は特に日本人で著しく増加しており、将来女性では１番多くなると推定されている。したがって、便秘症への対処は適切に、早期に行われなければならない。
便秘症状を改善するための下剤は、薬理作用によって刺激性、膨潤性、浸潤性、塩類下剤に分類されている。刺激性下剤には、アントラキノン系、ジフェニルメタン系、フェノールフタレイン系があり（例えば、特許文献１〜３参照）、腸管粘膜への腸管蠕動運動の亢進作用、水分吸収阻害作用などにより高い瀉下効果を示す。しかし、従来の大腸刺激性下剤は、効き目が強すぎて就寝中目覚めたり、投与を中止しても作用が持続して正常便への回復が遅れたりすることがある。
特開昭５２−１３９７１２号公報 特開平８−３１０９６０号公報 特表２００４−５３２２５８号公報

本発明の目的は、刺激性下剤の中でも、アントラキノン系薬剤の作用を調節し得る医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、ある種の洋薬を配合することによって、アントラキノン系薬剤による瀉下作用の強弱、効果発現時間を調節できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）アントラキノン系の薬剤に、クロロフィル誘導体、ビタミン類、抗酸化剤および催眠鎮静剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分を配合してなる医薬組成物；
（２）アントラキノン系の薬剤がダイオウまたはその配合製剤、センナ、カスカラサグラダ、アロエおよびこれらのエキスもしくは瀉下成分から選ばれる少なくとも１種である上記（１）記載の医薬組成物；
（３）クロロフィル誘導体が銅クロロフィリンまたはその塩類、鉄クロロフィリンまたはその塩類である上記（１）または（２）記載の医薬組成物；
（４）ビタミン類がビタミンＢ_１およびその誘導体またはそれらの塩である上記（１）または（２）記載の医薬組成物；
（５）抗酸化剤がグルタチオンである上記（１）または（２）記載の医薬組成物；
（６）催眠鎮静剤がブロムワレリル尿素である上記（１）または（２）記載の医薬組成物；
（７）下剤である上記（１）〜（６）いずれか１項記載の医薬組成物；などを提供するものである。

本発明の医薬組成物は、アントラキノン系薬剤による瀉下効果、効果発現時間を調節することができ、より患者個々人のニーズに合った医薬品を提供することができる。例えば、（ａ）アントラキノン系薬剤による腹痛、腹鳴、腹部膨満感などの胃腸症状や軟便などの副作用を懸念する患者に対しては銅クロロフィリン、塩酸フルスルチアミン、グルタチオン、ブロムワレリル尿素の配合により、そのような副作用を懸念する必要のない医薬品を提供することができ、（ｂ）現在のアントラキノン系薬剤では効果が弱いと感じている患者に対しては、塩酸フルスルチアミンを配合することで安全に瀉下作用を増強した医薬品が提供できる。さらに、（ｃ）アントラキノン系薬剤を就寝前に服用し、就寝中に薬効が発現し目覚めてしまうような患者に対しては、銅クロロフィリン、塩酸フルスルチアミン、グルタチオン、ブロムワレリル尿素の配合により、瀉下効果の発現時間を遅らせることができ、夜中ぐっすり眠ることができるよう調節でき、（ｄ）アントラキノン系薬剤の投薬を中止しても下痢が長引いてしまう患者に対しては銅クロロフィリン、塩酸フルスルチアミン、グルタチオンの配合により正常便への回復を早めることが可能である。

本発明の医薬組成物において、アントラキノン系の薬剤としては、ダイオウおよびその配合製剤、センナ、カスカラサグラダ、アロエ、またはこれらのエキスもしくは瀉下成分が挙げられ、各種便秘症の改善を目的に配合されるものである。これらは１種または２種以上併用してもよい。アントラキノン系の薬剤の配合量は特に限定するものはないが、通常組成物全量に基づいて１０〜８０％程度である。

クロロフィル誘導体としては、銅クロロフィリンまたはその塩類、鉄クロロフィリン、またはその塩類などが挙げられ、これらは単独又は２種以上を併せて用いることができ、銅クロロフィリンナトリウムが特に好ましい。特に限定するものではないが、クロロフィル誘導体の配合量は、種類によって異なるが、成人に対する１日服用量として１０〜５００ｍｇの範囲であり、好ましくは、４５〜２００ｍｇの範囲である。

ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ_１、Ｂ_２、Ｂ_６、Ｂ_１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸、葉酸、γ-オリザノールなどを使用することができる。好ましくはビタミンＢ_１およびその誘導体またはそれらの塩類、γ−オリザノール、さらに好ましくはビタミンＢ_１およびその誘導体またはそれらの塩類、例えば、チアミン、ジスルフィド誘導体［チアミンジスルフィド（ＴＤＳ）、プロスルチアミン（ＴＰＤ）、フルスルチアミン（ＴＴＦＤ）、オクトチアミン（ＴＡＴＤ）、ビスベンチアミン（ＢＴＤＳ）］、Ｓ−アシル誘導体［ビスイブチアミン（ＤＢＴ）、ベンフォチアミン（ＢＴＭＰ）、ジセチアミン（ＤＣＥＴ）およびシコチアミン（ＣＣＴ）またはそれらの塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩など）が包含される。特に好ましいビタミンＢ_１誘導体としては、塩酸フルスルチアミンが挙げられる。これらの薬剤は、１種または２種以上組み合わせて用いることができ、特に限定するものではないが、ビタミンＢ_１およびその誘導体またはそれらの塩類の量は、成人に対する１日服用量として１〜２００ｍｇの範囲であり、好ましくは、２５〜１００ｍｇの範囲である。

抗酸化剤としては、具体的にはアスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、コエンザイムＱ_１０、カロチン、リコピン、グルタチオン、没食子酸プロピル、タンニン酸、カテキンおよびフラボノイド並びにアントシアニンなどのフェノール化合物、β−カロチンなどのカロテノイド類、クルクミンなどのβ−ジケトン類、含硫化合物、ノルヒドログアセレテン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシシチロソール、ｐ−ヒドロキシアニソール並びにそれらの食品衛生上或いは薬学上許容される塩などが挙げられる。特に限定するものではないが、グルタチオンの量は、成人に対する１日服用量として２５〜２００ｍｇの範囲であり、好ましくは、５０〜１００ｍｇの範囲である。

催眠鎮静剤としては、例えばカノコソウ、チャボトケイソウ、ホップ、トケイソウまたはこれらのエキスもしくは瀉下成分、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素、塩酸ジフェンヒドラミンなどが挙げられる。特に限定するものではないが、ブロムワレリル尿素の量は、成人に対する１日服用量として１００〜１０００ｍｇの範囲であり、好ましくは、２００〜６００ｍｇの範囲である。

必要に応じて、さらに食物繊維類、塩類下剤、浸潤性下剤、膨張性下剤、整腸生菌成分を配合することもできる。
また、本発明に係る医薬組成物の投与形態、剤型は、特に限定するものではないが、例えば、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、舐剤、カプセル内に上記細粒剤や顆粒剤等を充填したカプセル剤等の固形製剤；液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の液剤およびゼリー剤等の半固形製剤などの経口投与用製剤、特に、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用固形製剤である場合が多い。これらの製剤は、必要に応じて薬理学的に許容される担体を用いて、常法により調製することができる。

本発明の医薬組成物は、従来の便秘薬の効果、効果発現時間を調節することができる。 したがって、本発明により、
（ａ）アントラキノン系薬剤により腹痛、腹鳴、腹部膨満感などの胃腸症状や軟便などを併発する患者に対して、そのような副作用を懸念する必要のない医薬品を提供すること、
（ｂ）現在のアントラキノン系薬剤では効果が弱いと感じている患者に対しては刺激性下剤の量を増量することなく安全に瀉下作用を増強した医薬品を提供すること、
（ｃ）アントラキノン系薬剤を就寝前に服用し、就寝中に薬効が発現し目覚めてしまう患者に対しては、瀉下効果の発現時間を遅らせることで夜中ぐっすり眠ることができるよう調節すること、
（ｄ）アントラキノン系薬剤の投薬を中止しても下痢が長引いてしまう患者に対しては正常便への回復を早めること、
が可能となった。

本発明の医薬組成物を、例えば、ヒト等哺乳動物の便秘薬として用いる場合は、常法により、各有効成分に関して通常採用される投与量で経口的に投与できる。
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。

以下に本発明の医薬組成物に関する動物試験を示す。
（１）試験動物
８週齢のラット〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ、入手後１日の体重範囲：２５７〜３０４ｇ〕を用いた。入手した動物は、５日間の検疫期間と２日間の馴化期間を設けた。飼育環境は室温２０〜２６℃（実測値：２０〜２６℃）、湿度４０〜７０％（実測値：４０〜６８℃）、明暗各１２時間（照明：午前６時〜午後６時）、換気回数１２回／時、餌および水は自由摂取の条件下で飼育した。
（２）投与
試験前一夜の排便状態を観察して下痢便排泄動物がいないことを確認した。
正常便排泄動物に検体を表１に示す群構成表に従い、経口投与し、その直後から皿の上に濾紙を敷いたラット用ステンレス製五連ケージに移した。投与後、表２に示すタイムスケジュールに従い、糞便の外観形状観察、糞便の個数および糞便中水分含量の測定を行い、各群毎の代表例の写真撮影を行った。糞便の外観形状観察は表３に従い、スコアを付け、スコア１以上の糞便の排泄が認められた場合を瀉下効果ありとした。糞便中水分含量は、糞便をスパーテルで採取し、重量を測定後、８０℃で２日間乾燥させ、乾燥重量を測定し、乾燥前の便重量（湿重量）に対する割合（％）を求めた。なお、経時毎に濾紙を取り替えた。

（３）統計処理
糞便の外観形状観察はスコア別に出現率を、糞便数および糞便中水分含量は平均値および標準誤差を算出した。有意差検定は、表４に従い実施した。有意水準は、危険率５％未満を有意とし、５％未満（ｐ＜０．０５）および１％未満（ｐ＜０．０１）とした。

（４）試験結果
各化合物単独では瀉下活性はみられなかった。
１匹のラットが２４時間で排泄した最高スコアの割合を図１に、スコアの出現率の推移を図２Ａ〜２Ｄに、スコア１以上の糞便個数の推移を図３に、糞便中水分含量の推移を図４に示す。図１中、＊は、残り２０％が、観測の結果、便は出ていたがスコア０（普通便）のみであったことを示す。
（５）試験結果の考察
各種化合物の配合により、スコアの出現率の上昇開始（図２Ａ〜２Ｄ）、スコア１以上の糞便個数の上昇開始（図３）、糞便中水分含量の上昇開始（図４）が遅延し、ＤＫ−１の作用の出現時間が遅延する傾向がみられた。特に銅クロロフィリンナトリウム製剤の配合により、スコア３を排泄した例数、スコア１以上の糞便の出現率、スコア１以上の糞便個数、糞便中水分含量が低下したことから（図１〜図４）、銅クロロフィリンナトリウムには、ＤＫ−１によって発生する重篤な下痢を抑える効果があると考えられる。一方、フルスルチアミン製剤の配合により、下痢便（スコア３）を排泄した例数が増加した（図１）。また、投与後２２〜２４時間の糞便中水分含量に関して、ＤＫ−１（６３．２％）では、注射用水（５８．６％）に対し有意差はみられないものの増加傾向が認められたが、銅クロロフィリンナトリウム、フルスルチアミン、グルタチオン配合群では、ＤＫ−１と比較して有意に低値（５７．２％〜５８．７％）を示し、注射用水群と比較して有意差がみられなかった。さらに、１６〜１８時間後のスコア１以上の出現率はＤＫ−１単独群に比べて低値を示したことより、銅クロロフィリンナトリウム、フルスルチアミン、グルタチオンは通常便への回復を早める可能性が考えられる。

以下に製剤例を示す。
製剤例１
大黄甘草湯エキス散 ２００ｍｇ（大黄２６７ｍｇ、甘草６７ｍｇより抽出）
銅クロロフィリンナトリウム ２００ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １００ｍｇ
結晶セルロース ３０ｍｇ
カルメロースカルシウム １８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて錠剤として製造した。

製剤例２
大黄甘草湯エキス散 ２００ｍｇ（大黄２６７ｍｇ、甘草６７ｍｇより抽出）
塩酸フルスルチアミン ２５ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １００ｍｇ
結晶セルロース ３０ｍｇ
カルメロースカルシウム １８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて錠剤として製造した。

製剤例３
大黄甘草湯エキス散 ２００ｍｇ（大黄２６７ｍｇ、甘草６７ｍｇより抽出）
グルタチオン ６６７．５ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １００ｍｇ
結晶セルロース ３０ｍｇ
カルメロースカルシウム １８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて錠剤として製造した。

製剤例４
大黄甘草湯エキス散 ２００ｍｇ（大黄２６７ｍｇ、甘草６７ｍｇより抽出）
γ−オリザノール ５０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １００ｍｇ
結晶セルロース ３０ｍｇ
カルメロースカルシウム １８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて錠剤として製造した。

製剤例５
大黄甘草湯エキス散 ２００ｍｇ（大黄２６７ｍｇ、甘草６７ｍｇより抽出）
ブロムワレリル尿素 ２７０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １００ｍｇ
結晶セルロース ３０ｍｇ
カルメロースカルシウム １８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて錠剤として製造した。

以上記載したごとく、本発明によれば、刺激性下剤であるアントラキノン系薬剤の作用を調節し得る医薬組成物が提供できる。

実施例１の動物試験における各ラットが２４時間に排泄した糞便の最高スコアの割合を示すグラフである。 実施例１の動物試験におけるＤＫ−１＋銅クロロフィリンナトリウム製剤を使用した場合のスコア１以上のラット出現率の推移を示すグラフである。 実施例１の動物試験におけるＤＫ−１＋フルスルアミン製剤を使用した場合のスコア１以上のラット出現率の推移を示すグラフである。 実施例１の動物試験におけるＤＫ−１＋グルタチオン製剤を使用した場合のスコア１以上のラット出現率の推移を示すグラフである。 実施例１の動物試験におけるＤＫ−１＋ブロムワレリル尿素製剤を使用した場合のスコア１以上のラット出現率の推移を示すグラフである。 実施例１の動物試験におけるスコア１以上の糞便個数の推移を示すグラフである。 実施例１の糞便中の水分含量の推移を示すグラフである。

Claims (7)

1. アントラキノン系の薬剤に、クロロフィル誘導体、ビタミン類、抗酸化剤および催眠鎮静剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分を配合してなる医薬組成物。
2. アントラキノン系の薬剤がダイオウまたはその配合製剤、センナ、カスカラサグラダ、アロエおよびこれらのエキスもしくは瀉下成分から選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の医薬組成物。
3. クロロフィル誘導体が銅クロロフィリンまたはその塩類、鉄クロロフィリンまたはその塩類である請求項１または２記載の医薬組成物。
4. ビタミン類がビタミンＢ_１およびその誘導体またはそれらの塩である請求項１または２記載の医薬組成物。
5. 抗酸化剤がグルタチオンである請求項１または２記載の医薬組成物。
6. 催眠鎮静剤がブロムワレリル尿素である請求項１または２記載の医薬組成物。
7. 下剤である請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。

Images