KR20090089867A

KR20090089867A - 간독성 감소를 비롯한 부작용을 최소화한 아세트아미노펜 조성물

Info

Publication number: KR20090089867A
Application number: KR1020097011839A
Authority: KR
Inventors: 에릭 엠. 서더링
Original assignee: 에릭 엠. 서더링
Priority date: 2006-12-09
Filing date: 2007-12-08
Publication date: 2009-08-24
Also published as: MX2009006177A; ZA200904764B; US20080139654A1; WO2008073344A1; JP2010513229A; CN101588797A; CA2671490A1; IL199056A0; AU2007332812A1; EA200970449A1; BRPI0721216A2; EP2094253A1; EP2094253A4

Abstract

아세트아미노펜 간독성을 완화하기 위하여, 아세트아미노펜 및 머캅토-2-아미노알킬 카복시산 글루타티온 생성 촉진제를 포함하는 고형 정제 또는 겔 캡슐을 개시한다. 바람직한 조성물은 아편제, 항히스타민제, 항구토제 및 진정제 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

아세트아미노펜, N-아세틸시스테인, 간독성

Description

간독성 감소를 비롯한 부작용을 최소화한 아세트아미노펜 조성물{ACETAMINOPHEN COMPOSITIONS HAVING MINIMIZED SIDE EFFECTS INCLUDING REDUCED HEPATOTOXICITY}

우선권

본 출원은 2006년 12월 9일에 출원된 미국 가특허출원 제60/873,743호의 우선권을 주장한다.

기술 분야

본 발명은 아세트아미노펜(acetaminophen)과 관련된 간독성(hepatotoxicity)을 포함하는 다수의 부작용들을 최소화하면서 아세트아미노펜의 투여가 요구되는 고통 및 기타 질병을 치료(예를 들어, 해열 치료)하기 위한 아세트아미노펜 조성물 및 이를 투여하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 아세트아미노펜 및 글루타티온 생성 촉진제를 포함하는 고형의 정제(tablet) 및 겔 캡슐에 대하여 초점을 맞추고 있다. 상기 글루타티온 생성 촉진제는 아세트아미노펜이 유발하는 간독성을 경감시키는 것으로 알려진, 글루타티온 생성 촉진 특성을 갖는 n-아세틸시스테인 또는 기타 머캅토-2-아미노알킬 카복시산이 바람직하다.

바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 또한 항구토제(antiemetic) 및/또는 항히스타민제를 포함한다. 항구토제 및/또는 항히스타민제를 사용한 구현예 들은 아세트아미노펜 및/또는 아편제(opiate)와 관련된 구역질 및 구토를 완화시켜 줄 것이다(아세트아미노펜을 아편제와 결합한 다수의 제형들이 현재 존재한다). 항히스타민제를 사용한 구현예들은 또한 아세트아미노펜 및/또는 아편제와 연관된 것으로 알려진 가려움증 및 기타 히스타민 기저의 부작용을 줄여줄 것이다. 항히스타민제는 또한 아세트아미노펜만의 진통 효과에 더하여 전체 진통 효과를 개선시키는 진통 특성을 가지는 것으로 알려져 있다. 일부 항히스타민제들은 고통을 겪는 환자들의 일부 환경에서 유용할 수 있는 수면을 유도하는 진정 특성을 가진다. 바람직하게는, 상기 조성물은 환자 스스로 투여할 수 있도록 정제 또는 겔 캡슐 형태로 제조되는데, 상기 환자들은 간호자의 면밀한 관리를 받지않아도 상기 약물을 복용할 수 있다. 상기 글루타티온 촉진제는 기타 다른 부작용들과 함께 매우 불쾌한 향과 맛을 가져 그 용도가 제한적이었는데, 본 구현예들은 환자의 순응도(compliance)를 개선시키기 위하여 제제의 향과 맛을 완화시키는 향료 및/또는 물리적 캡슐화를 포함할 것이다.

일반적으로 아세트아미노펜으로도 불리며, 대표적으로 상품명 타이레놀(TYLENOL)로 판매되는 N-아세틸-p-아미노페놀은 미국 및 전세계에서 판매되고 사용되는 가장 흔한 진통제 및 해열제 중 하나이다. N-아세틸-p-아미노페놀의 장기간 사용 또는 급격히 과다한 용량의 복용은 간에 손상을 가져올 수 있다. 본 명세서에서 취급되는 경우, 아세트아미노펜은 약제학적으로 등가의 아세트아미노펜 유사체들을 포함한다. 생물학적 활성에 관한 특정 이론에 구애됨 없이, 아세트아미노펜의 간독성 효과는 글루타티온 보유량의 세포 내 고갈과 연관이 있다. 이는 독성의 대사물질인 N-아세틸-벤조퀴논이민의 축적을 가져온다. 상기 물질이 세포 내에 증가됨에 따라 간세포의 지질 이중층과 공유 결합하여 간 중심소엽성 괴사(hepatic centrilobular necrosis)를 일으킨다. 이러한 기작을 치료없이 방치하면 실질적인 질환 및 사망에 이르게 된다. 작용 기작에 관계없이, 아세트아미노펜은 많은 환자들에게 있어 중증의 간 손상 및 사망의 원인이 되는 것으로 여겨진다.

N-아세틸시스테인(본원에서 또한 "NAC"로 명명)은 현재 N-아세틸-p-아미노페놀 중독의 치료에 사용되도록 허용된 유일한 약제학적 화합물이다. Goodman 및 Gilman의 치료법의 약제학적 기초(7판, 1985, MacMillan)를 특히 참고할 수 있다.

머캅토-2-아미노-알킬 카복시산 유도체인 N-아세틸시스테인은 글루타티온의 세포 내 형성에 있어서의 속도결정 기질이다. 글루타티온은 간세포들에 불투과성이어서 N-아세틸-p-아미노페놀에 대한 효과적인 해독제(antidote)가 아니라고 간주된다. 수 많은 연구 결과 N-아세틸시스테인이 N-아세틸-p-아미노페놀과 관련된 간독성에 대한 효과적인 해독제임이 밝혀졌다.

N-아세틸-p-아미노페놀은 약액(elixir) 또는 고체 형태로 사용 가능하다. N-아세틸-p-아미노페놀은 또한 아편제와 흔히 결합하여 보다 강력한 진통 작용을 나타낸다(예를 들어, 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 조성물이 비코딘(Vicodin(등록상표))으로 시판된다). 아편제의 중독 특성으로 인하여, 아세트아미노펜 및 아편제를 포함하는 약물은 흔히 남용된다. 아편제의 잘 입증된 영향은 매우 짧은 사용기간(예를 들어, 복용량에 따라 3일 미만) 후에 나타나는 빠른 내성이다. 동일한 진통 효과를 유지하기 위하여, 환자들은 종종 그들의 복용량을 늘리는데, 의사들의 만류에도 불구하고 일반적으로 그렇게 하고 있다. 이는 부지불식간에 N-아세틸-p-아미노페놀의 과다 복용을 가져올 수 있으며, 중증의 간 손상 및 심하면 사망까지 이르게 할 수도 있다. 아세트아미노펜을 복용하면서 술을 마시는 것은 중증의 간 손상과 관련이 있다. 아세트아미노펜의 "안전한(safe)" 복용량을 투여받은 일부의 환자들에서도 중증의 간독성이 나타난다. 예를 들어, 문헌[Journal of Internal Medicine, (2003): 253; pp.240-243]의 한 논문을 보면, 4g/day의 권장 용량으로 타이레놀을 복용한 후 중증의 간독성을 보인 53세의 여성의 경우가 보고되어 있다. 이들은 또한 트라마돌(Tramadol)과 같은 다른 진통제들과 아세트아미노펜의 조합물들이다.

N-아세틸-p-아미노페놀의 과다 복용은 초기에는 임상적으로 주목할 만한 변화를 보이지 않으며 환자는 대부분의 경우 초기 단계에서 자각 증상이 전혀 없다. 이는 종종 환자들로 하여금 과다 복용의 자각을 지연시켜 아세트아미노펜의 독성 효과에 대해 시의적절한 치료를 지연시킨다. 많은 경우, 환자가 치료를 시도하기 수일 전 또는 그보다 훨씬 전에 간 손상이 일어난다.

N-아세틸-p-아미노페놀 유도의 간독성을 치료하기 위한 N-아세틸시스테인의 유효성에도 불구하고, N-아세틸-p-아미노페놀은 여전히 가장 흔한 약제학적 제제로 남아있어 과다 복용으로 인한 사망 및 소아 환자들의 간 부전 원인 중 2번째로 큰 흔한 원인이 되고 있다. 일부 경우에서 이는 간독성을 가진 환자들에 있어 구토 및 구역질이 N-아세틸시스테인(NAC)의 매우 불쾌한 향과 맛과 관련된 구역질에 의해 악화되기 때문일 것이다. 과도한 음주 및/또는 아세트아미노펜의 복용으로 인해 고통받는 환자는 NAC를 복용하기가 힘들다는 것을 알 수 있는데, 이는 많은 환자들에게 있어 뚜렷하며 구역질을 일으키는 매우 불쾌한 맛과 향을 가진 NAC의 유해한 물리적 특성에 기인한다. 또한, IV로 NAC를 투여받는 것은 아나필락시스 쇼크(anaphylactic shock)와 관련이 있다.

권장 용량에 의한 아세트아미노펜은 대부분의 환자들에 있어 발열과 고통을 효과적이고 안전하게 줄일 수 있는 대체적으로 매우 안전하고 유용한 약물이다. 또한 많은 지역에서 이용 가능하며 가격도 싸다. 따라서, 아세트아미노펜의 사용과 관련된 사망 및 이식 및/또는 치료를 요하는 간 손상의 경우가 많음에도 불구하고, 의사들은 아세트아미노펜을 포함하는 약물을 계속 처방하고 있고 앞으로도 처방할 것이며, 다수의 개인들은 처방전 없이 약국에서 아세트아미노펜을 구입할 것이고, 이따금 음주를 하고/하거나 안전한 용량보다 더 많은 아세트아미노펜을 섭취할 것이다.

상술한 바와 같이, NAC는 간에 대한 아세트아미노펜의 유해한 효과를 치료하는 것으로 알려져 있으나, 그의 용도는 간 손상이 발견된 후의 환자들을 치료하는 것에 제한되어 있다. 또한, NAC는 수술 후 환자들에는 사용이 꺼려지고 있는데 이는 NAC를 복용한 경우 환자가 구토를 일으켜 봉합한 곳이 파열될 우려가 있기 때문이다. 모든 환자들에 있어 NAC 복용으로 인한 구토는 다른 필요한 약물들 및 영양분의 손실을 가져올 수 있으며 육체적인 상해를 야기할 수 있다. NAC의 IV 사용은 또한 아나필락시스 쇼크를 일으킬 수 있기 때문에, NAC 사용은 간 손상이 발견된 후의 치료에 제한되어 있다. NAC의 구토유발 및 아나필락시스 쇼크의 잠재적 가능성으로 인하여 그 사용은 아세트아미노펜 독성에 의한 간질환 환자의 치료에 제한되어 있으며 폐울혈에 대한 점액용해제로 사용되었다.

다양한 방법들에 의해 향료 및/또는 캡슐화를 도입한 이들 제제들의 물리적 특성은 NAC 및 다른 글루타티온 촉진제들의 매우 불쾌한 맛과 향을 완화하는데 도움이 되며, 이로써 또한 구역질 및 구토를 감소시킬 수 있다.

항구토제 또는 항구토 특성을 갖는 항히스타민제를 포함하는 것은 N-아세틸-p-아미노페놀, NAC 및 아편제들과 관련된 구역질 및 구토를 경감할 것이다.

항히스타민제를 사용한 구현예들은 또한 아세트아미노펜 및 아편제들과 관련된 것으로 알려진 가려움증 및 기타 히스타민 기저의 부작용들을 줄여줄 것이다. 항히스타민제는 또한 아세트아미노펜만의 진통 효과에 더하여 전체 진통 효과를 개선시키는 진통 특성을 가지는 것으로 알려져 있다. 일부 항히스타민제들은 고통을 겪는 환자들의 일부 환경에서 유용할 수 있는 수면을 유도하는 진정 특성을 가진다.

아세트아미노펜을 단독 복용하는 경우 및/또는 술을 동반하여 사용하는 경우든 어느 경우에든지 아세트아미노펜의 복용으로 인한 간 손상의 위험을 최소화하고 가급적 제거할 필요성이 있다.

아세트아미노펜 유도의 독성에 대처하는 방법에 관하여 수많은 연구가 진행되어 왔으며, 때로는 정반대의 의견도 제시되어 왔다. 예를 들어, BMJ(1997; 315: 301-303(8월 2일자))에 발표된 논문 "처치에 대한 논쟁: 모든 파라세타 몰(paracetamol) 정제에 메싸이오닌(methionine)을 첨가해야 하는가?"는 독성의 위험으로 인하여 아세트아미노펜 조성물에 메싸이오닌을 첨가하지 말것을 제시하는데, 특히 상기 논문은 메싸이오닌을 장기간 증량 복용하는 것이 발암을 촉진한다는 것은 아직 입증되지 않았지만 메싸이오닌이 대사되어 호모시스테인이 되며 메틸화 사이클에서 다시 메싸이오닌이 되는데, 혈청 호모시스테인 농도의 증가가 말초 혈관 질환, 허혈성 심장 질환 및 뇌졸중...; 혈액응고 이상; 혈관 손상; 내피 혈관 장애; 및 혈관 평활근 증식과 연관되어 있음을 보여준다. 쥐(rat)들에 대해 메싸이오닌을 14일간 경구투여(200㎎/㎏/day)하였더니 혈청 내 호모시스테인의 농도가 증가하였으며 아테롬성 동맥 경화증과 유사한 혈관 독성 작용을 나타내었다.

"뮤코미스트(MUCOMYST)(등록상표), 아세틸시스테인. 점액용해제 - 아세트아미노펜 독성에 대한 해독제"(Roberts, http://www.rxmed.com/b.main/b2.pharmaceutical/b2.1.monographs/CPS-%20Monographs/CPS-%20(General%20Monographs-%20M)MUCOMYST.html)는 아세트아미노펜의 다량의 과다 복용(150㎎.㎏ 또는 그 이상)은 글루쿠로니드(glucuronide) 및 설페이트 접합 경로를 포화시켜 글루타티온을 소모하는 반응성 대사산물의 형성을 증가시키고, 이로써 간 세포성 괴사[간세포 사멸]에 이르게 함을 제시한다. 아세틸시스테인은 글루타티온을 유지시키거나 회복시킴으로써 간을 보호한다고 특히 알려져 있다.... 급작스러운 아세트아미노펜 과다 복용의 증상으로서 때때로 심하고 지속적인 구토가 발생한다. 아세틸시스테인의 경구투여 치료는 이러한 구토를 악화시킬 수 있다(이탤릭체 부분이 첨가됨). 그러나, 상술한 바와 같이, 외부로부터 글루 타티온을 투여하는 것은 아세트아미노펜 유도의 간독성에 대한 효과적인 치료로 알려져 있지 않다.

미국 특허 제 5,474,757호는 1995년 12월 12일에 아세트아미노펜의 과다 복용에 대한 예방을 위하여, 유기 황 화합물, 특히 다이알릴 설파이드 및 다이알릴 설폰의 사용을 제시하였는데, 이는 아세트아미노펜으로부터 간독성 대사물질들의 형성을 방지하는 것이었다. 그러나, 동물 실험을 근거로 상기 조성물이 아세트아미노펜으로부터 간독성 대사물질의 형성을 방지할 수 있다고 언급하였음에도 불구하고, 상기 조성물은 또한 N-아세틸시스테인을 추가로 포함할 수 있다고 제시되었다. 또한, 상술한 메싸이오닌의 유해한 부작용들의 언급에도 불구하고 메싸이오닌이 N-아세틸시스테인의 대용으로 제시되었는데, 상기 화합물의 유해한 측면들이 언급되지 않았다.

그러나, 다이알릴 설파이드(또는 "DAS")는 엄청나게 불쾌한 냄새가 나는 것으로 잘 알려져 있다. 예를 들어, 2006년 9월 13일, 오늘의 분자(Molecule of the Day)인 "다이알릴 설파이드(얼마나 냄새가 나는 분자길래 순수한 화합물의 경우 병에 "악취(STENCH)"라고 기재되는지 흥미롭다)"에서, "다이알릴 설파이드는 당신이 가까이 하고 싶지 않은 화합물(예를 들어, 농축된 형태)이지만, 소량으로는 확실히 약간의 마늘향이 난다"라고 언급되어 있다. 또한 N-아세틸시스테인도 구토 및/또는 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 "악취"를 가진다. 따라서, 실험용 쥐들과는 달리, 인간 환자들은 보다 맛이 좋은 대체품이 이용가능하다면 불쾌한 조성물의 복용을 꺼리게 된다. 선행 기술들이 무시한 생각은 과다 복용 및/또는 동반하는 음주의 효 과를 우선적으로 피하기 위해 의도된, 부가 성분들이 포함된 조성물은 대부분의 환자들에게 매력적이지 않다는 점이다. 표준적인 아세트아미노펜 조성물과 다이알릴 설파이드 및/또는 N-아세틸시스테인의 조합물의 비용이 저렴할지라도, 환자들 및 의료 보험업자들은 불쾌한 냄새가 나지않고 구토를 유발하지 않거나/않으며, 기타 잘 알려진 부작용들이 없는 보다 저렴한 조성물을 사용할 것이다. 이러한 상황은 합성 진통ㆍ마취제들 또는 유사 화합물들과 함께 조합된 아세트아미노펜을 복용하는 환자들에게 특히 중요하다. 합성 진통ㆍ마취제를 포함하는 아세트아미노펜 조성물의 용량을 더 크게 늘리길 원하지만 말하기가 꺼려지거나, 이미 대용량을 복용하고 있는 환자들에게 의사들이 진통제를 환자들이 원하는 만큼 처방하지 않을 것 같아서 많은 환자들은 그들의 의사에게 그들이 복용하는 약의 용량 또는 동반하는 음주 소비량에 대하여 말을 하지 않는 경향이 있다.

이와 같이, 불쾌한 냄새를 줄이거나 최소화하면서 간독성을 유발하지 않으며, 아세트아미노펜을 안전하지 않은 방법으로 사용되도록 하는 심리적 요인들을 자동적으로 대처하는 아세트아미노펜 조성물에 대한 요구가 오랫동안 있어 왔으나 아직 충족되지 않은 상태이다. 또한, 환자들로 하여금 아세트아미노펜 유도의 간독성으로 불필요하게 고통받도록 하는 요인들에 대하여 내과의들 및 제약 회사들이 인식하고 대처할 필요가 있다.

아세트아미노펜의 독성 및 아세틸시스테인에 대한 추가적인 배경 지식은 Kaplowitz, Neal, M.D.의 "아세트아미노펜 중독의 치료"(Liver Newsletter, University of Southern California Department of Surgery, www.surgery.usc.edu/divisions/hep/livernewsletter-treatmentofacetaminophenpoisoning.html); Wikipedia에서의 "아세틸시스테인"(http://en.wikipedia.org/wiki/Acetylcysteine); 및 Farrell 등의 "독성, 아세트아미노펜"(Emedicine, http://www.emedicine.com/emerg/topic819.htm)에서 찾아볼 수 있다.

발명의 개요

본 발명의 일 구현예는 글루타티온 생성을 촉진하는 제제와 함께 조합된 아세트아미노펜 조성물을 환자들이 복용하기 원하는 형태로 만든 것이다. 다양한 방법들에 의한 향료들의 첨가 및/또는 물리적인 캡슐화는 글루타티온 생성 촉진제의 불쾌한 향과 맛을 어느 정도 완화시켜 환자들이 자발적으로 약물을 복용하도록 할 것이다. 현재, 아세트아미노펜 유도의 간독성에 의한 치사 가능성을 두려워하는 환자들은 NAC의 복용을 그의 매우 불쾌한 물리적 특성으로 인해 꺼려하여 왔다. 선행 기술은 환자들이 단순한 진통을 위하여 잠재적으로 위험하고 유해한 약물을, 그들의 생명을 구하고/구하거나 심각한 건강 부작용들을 피하기 위하여 복용하기를 꺼려왔던 경우의 약물을 복용하는 이유에 대하여 언급하지 않았다.

글루타티온 생성 촉진제의 투여량은 본 발명의 바람직한 조성물 내에서 충분히 낮은데, 글루타티온 생성 촉진제의 약량이 충분히 투여되는 경우 글루타티온 생성 촉진제의 독성 용량에 이르기 위해서는 조성물의 복용을 통하여 아세트아미노펜의 안전 용량의 약 100 내지 500배가 섭취되어야 한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 글루타티온 생성 촉진 특성을 갖는 적어도 하나의 머캅토-2-아미노알킬 카복시산과 조합된 아세트아미노펜을 포함하는데, 여기에서, 머캅토-2-아미노알킬 카복시산이 없는 경우 간독성 효과를 일으키기 충분한 양의 아세트아미노펜이 복용되는 양의 조성물을 충분히 소비한 후에도 포유동물에 있어서 간독성 효과가 실질적으로 나타나지 않거나 감소될 것이다. 일 구현예에서, 바람직한 글루타티온 생성 제제는 N-아세틸시스테인("NAC")이며, 아세트아미노펜과 함께 알약 또는 캡슐 형태로 조합된다. 본 발명의 일 관점에 의하면, NAC는 현재 시판되는 표준 아세트아미노펜 용량(예를 들어, 325 또는 650㎎ 아세트아미노펜)과 함께 조합되는데, 상기 본 발명의 조성물은 아세트아미노펜 및 NAC를 포함한다. NAC와 같은 글루타티온 생성 촉진제의 소량이 아세트아미노펜과 함께 정제 또는 캡슐 형태로 조합될 수 있어 경구투여 동안 구토를 최소화하거나 구토가 일어나지 않게 하였음을 놀랍게도 발견하였다. 제형 내에 마취제(narcotic)의 혼입으로 인하여 환자들이 조성물의 투여량을 증가시키는 경우에, NAC의 투여량이 자동으로 증가됨으로써 이에 따라 간독성을 최소화하거나 피할 수 있다. 또한, 간독성 효과에 대한 불안으로 내과의들이 적절한 진통 또는 해열 효과를 달성하는 데 필요로 하는 아세트아미노펜의 용량보다 낮은 용량을 권장하였는데, 본 발명에 의하여 이러한 불안이 극복되었음을 놀랍게도 발견하였다. 본 발명의 조성물은 치료불가능한 간독성 효과를 일으키는 일없이, 적어도 100 파운드 체중의 건강한 성체 포유동물(예, 인간)에 대하여 하루에 약 4g 이상의 아세트아미노펜이 전달될 수 있도록 투여될 수 있다. 대안적인 일 구현예에서, 남용하기 쉬운 합성 진통ㆍ마취제 또는 기타 물질들을 포함하는 모든 아세트아미노펜 정제 및 캡슐은 간독성을 방지하기 위하여 충분한 양의 N-아세틸시스테인을 포함해야 하며, 바람직한 아세트아미노펜의 하루 투여량은 4g이다. 합성 진통ㆍ마취제 또는 기타 중독성 제제와 아세트아미노펜이 함께 조합되어 사용되는 경우 환자들이 권장 투여량을 초과할 것이라는 가정을 반영하도록 처방 설명서가 수정될 것이다. 이러한 가정 하에, 아세트아미노펜 조성물에 대하여 간독성을 방지하는 예방 제제의 첨가가 필요하며, 추가적인 비용은 의료 보험이 부담하도록 하는 것이 적절할 것이다. 환자 순응도는 예방 제제(들)의 불쾌한 향과 맛을 줄임으로써 증강된다. 또한, 상기 예방 제제(들)로 인한 추가적인 비용은 간독성의 치료를 요하는 환자들의 수를 줄여서 절약되는 비용으로 상쇄되고도 남을 것이다.

다른 구현예들에서, 아세트아미노펜은 NAC, 메싸이오닌 및 시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 조합된다. 본 발명의 추가적인 구현예들에서, 아세트아미노펜 및 NAC 이외에, 상기 조성물은 마취제(예, 코데인, 하이드로코돈), 항구토제, 항히스타민제 및 항염증제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제를 포함한다. 항히스타민제는 또한 항구토제, 항소양제, 수면제 및 가벼운 진통제로 작용한다. 이들은 아세트아미노펜 및/또는 글루타티온 촉진제들 및/또는 아편제들의 알려진 부작용들을 경감시킨다. 이들 부작용들의 경감은 또한 환자의 순응도를 증가시킬 것이다. 항히스타민제 및 항염증제의 진통 효과는 보다 효과적인 진통제가 되도록 할 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 구현예들을 제조하는데 있어서, 전술한 요약 및 기타 다른 물질들은 하기의 발명의 상세한 설명에 의하여 보충되고 확장되며, 상기 요약은 설명의 효율을 위하여 이후로는 반복되지 않음을 양해하기 바란다. 본 발명의 구현예들은 다양한 종류들의 약물의 여러 조합을 포함할 수 있는데, 예를 들어: 아세트아미노펜은 NAC 및 선택적으로 DAS와 함께 조합될 수 있으며, 또한 카페인과 같은 자극제, 항히스타민제(H1 및 H2 차단제), 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 양성자펌프 억제제, 완하제(laxative), 항구토제, 아편제 및 다른 진통제, 항불안제, 근이완제와 함께 조합될 수 있다. 전술한 각 종류들의 약물의 대표적인 일례는 하기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:

1) 항간독성 효과를 위한 설프하이드릴(sulfhydryl)기를 갖는 약물로는, 예를 들어, NAC, 메싸이오닌, L-시스테인을 들 수 있고;

2) CNS 자극 효과를 갖는 자극제 및 약물로는, 예를 들어, 카페인, 테오필린, 덱스트로암페타민, 암페타민, 메스암페타민(methamphetamine), 아토목세틴(atomoxetine), 덱스메틸페니데이트(dexmethylphenidate), 메틸페니데이트, 모다피닐(modafinil), 펜터민(phentermine) 및 시부트라민을 들 수 있으며;

3) H1-차단제 효과를 갖는 항히스타민제로는, 예를 들어, 데스로라티딘(desloratidine), 펙소페나딘(fexofenadine), 로라티딘, 아자티딘, 세티리진, 클로르페니라민(chlorfeniramine), 클레마스틴(clemastine), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 덱스클로르페니라민(dexchlorpheniramine), 디펜하이드라민, 하이드록시진(hydroxyzine), 프로메타진을 들 수 있고;

4) H2-차단제 효과 및/또는 제산제 효과를 갖는 항히스타민제로는, 예를 들어, 시메티딘(cimetidine), 파모티딘(famotidine), 니자티딘(nizatidine), 라니티딘(ranitidine)을 들 수 있으며;

5) 비스테로이드성 항염증 약물과 같은 항염증제로는, 예를 들어, 아스피린, 디플루니살, 살살레이트(salsalate), 트릴리세이트(trilisate), 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 케토롤락, 나부메톤, 설린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 멜록시캄, 피록시캄, 셀레콕시브를 들 수 있고;

6) 양성자-펌프 억제제 및/또는 제산제로는, 예를 들어, 에소메프라졸(esomeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 오메프라졸(omeprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole) 또는 양성자-펌프 억제제 또는 저해제 효과를 갖는 기타 다른 약물을 들 수 있으며;

7) 항구토제로는, 예를 들어, 아프레피탄트(aprepitant), 독실아민(doxylamine), 피리독신(pyridoxine), 디멘하이드리네이트, 드로나비놀(dronabinol), 드로페리돌(droperidol), 메클리진, 메토클로프라마이드, 인산화된 탄수화물(phosphorated carbohydrate), 프로클로르페라진, 프로메타진, 스코폴아민, 티에틸페라진 및 트라이메토벤자마이드를 들 수 있고;

8) 완하제(laxative)로는, 예를 들어, 비사코딜(bisacodyl), 카스카라(cascara), 도큐세이트칼슘(docusate calcium), 도큐세이트나트륨, 시트르산마그네슘, 수산화마그네슘, 센노사이드(sennosides), 폴리에틸렌글리콜, 세너(senna) 및 솔비톨을 들 수 있으며;

9) 5-HT3-차단제 효과를 갖는 약물로는, 예를 들어, 5-HT3-차단제들인 항구토제들 및 돌라세트론(dolasetron), 그라니세트론(granisetron), 온단세트론(ondansetron) 및 팔로노세트론(palonosetron)과 같은 다른 5-HT3-차단제들을 들 수 있고;

10) 아편제 및 다른 진통제로는, 예를 들어, 부프레노핀, 부토르판올, 날부핀, 펜타조신, 코데인, 펜타닐, 하이드로몰폰(hydromorphone), 레보르판올(levorphanol), 메페리딘, 메타돈, 몰핀, 옥시코돈, 옥시몰폰, 프로폭시펜, 하이드로코돈, 디하이드로코데인, 날메펜(nalmefene), 날록손, 트라마돌 및 지코노타이드(ziconotide)를 들 수 있으며;

11) 항불안제로는, 예를 들어, 브로마제팜(bromazepam), 클로르다이아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트(chlorazepate), 디아제팜, 플루라제팜, 에스타졸람, 로라제팜, 테마제팜, 알프라졸람, 옥사제팜, 트라이아졸람, 부스피론클로랄하이드레이트(buspirone chloral hydrate), 디펜하이드라민, 에스조피클론(eszopiclone), 라멜테온(ramelteon), 잘레플론(zaleplon), 졸피뎀(zolpidem) 및 조피클론을 들 수 있고;

12) 근이완제로는, 예를 들어, 바클로펜(baclofen), 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르족사존(chlorzoxazone), 사이클로벤자프린, 단트롤렌(dantrolene), 디아제팜, 메탁살론(metaxalone), 메토카바몰(methocarbamol), 오르페나드린(orphenadrine) 및 티자니딘을 들 수 있다.

본 발명을 기술할 목적으로, 상기 약물들이 당업계 및/또는 어떤 특정한 작용 기작의 관점에서 다른 방법으로 분류될 수 있는 지에 관계없이 본 발명의 약물들은 상기 열거한 12가지의 효과 중 적어도 하나를 가지고/가지거나 상기 열거한 약물들 중 적어도 하나의 종류 이상에 속할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예들은 아세트아미노펜, NAC 및, 항히스타민제와 항구토제 중 적어도 하나를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 향료가 첨가되거나 첨가되지 않거나 고형의 알약 또는 캡슐 형태인데, NAC의 불쾌한 향과 맛은 최소화될 수 있으며, 구역질은 항구토제의 존재로 인해 상쇄될 수 있다. 약물을 삼킨 후에, 분해되도록 고안된 코팅제는 일부 제형들에 포함될 수 있다.

본 발명은 또한 간독성 및 다른 관련 부작용을 방지하기 위하여 부가의 조성물을 제공한다. 예를 들어, 액상의 아세트아미노펜 또는 아세트아미노펜을 포함하는 감기약과 같은 액상의 약물을 복용하는 환자는 액상 형태의 NAC가 약물에 포함되기를 원치 않는데, 이는 관련된 건강 합병증을 일으킬 수 있는 유독한 냄새 및 구토 가능성 때문이다. 환자들은 또한 발생할 수 있는 간독성 효과를 상쇄하는 물질이 포함되지 않은 아세트아미노펜 함유의 알약을 처방받거나 구입할 수 있다. 대안의 일 실시예에서, 본 발명은 아세트아미노펜의 매 투약 시기 또는 투약 시기 즈음에 충분한 투약량의 NAC를 고형 알약 또는 캡슐 형태로 제공함으로써 아세트아미노펜을 복용하는 환자들의 간독성을 예방하는 방법을 제공한다. 상기 정제는 NAC의 냄새를 줄이도록 제형화되는 것이 바람직한데, 예를 들어, 코팅, 마스킹제의 사용 또는 NAC의 냄새를 상쇄하거나 흡수하는 화합물과의 혼합에 의하여 제형화된다. 바람직하게는, 상기 NAC의 고체 제형은 항구토제 및/또는 항히스타민제와 함께 조합된다.

본 발명의 테스트 및 사용의 실시예들은 본 발명의 조성물의 제조 및 사용을 촉진하기 위하여 제공된다.

실시예 1 :

37세의 남성 건설 노동자^*가 약 8피트의 높이에서 추락하여 우측 발목과 허리에 심한 골절상을 입었다(^*프라이버시를 지키고 본 발명의 설명을 단순화하기 위하여, 본원에 기술되는 환자 및 증상들은 전형적인 환자들의 데이터를 혼합한 것이다). 상기 환자는 정형외과 수술을 받았으며, 그 후 장기간의 괴로운 재활훈련을 받았다. 상기 수술 후 회복 기간동안 상례적으로 60개의 비코딘(Vicodin)(아세트아미노펜 및 하이드로코돈을 포함하는 조성물) 정제를 처방받았다. 통상적으로, 첫날에는 4개 내지 8개의 비코딘 정제로 고통을 다스린다(종종 진정제와 조합하여 사용하며, 수술시의 마취 후유증이 있다).

둘째날에는, 일반적으로 동일한 진통 효과를 얻기 위하여 적어도 8개의 비코딘(등록상표) 정제를 필요로 한다("Vicodin"은 잘 알려진 상표명이며, 본원에는 "비코딘"으로도 또한 언급된다). 그 후, 하루에 10개 이상의 비코딘 정제를 복용하는 것이 통상적이지만, 의사의 지시와는 달리 보다 고용량으로도 고통의 경감효과가 떨어진다는 것을 알 수 있다. 이와 같은 속도로 상기 환자는 일주일에 한번 재보충받아야 하는데; 종종 이러한 처방을 재보충해줄 때 의사들은 약물의 과잉 섭취 및 타이레놀/아세트아미노펜의 위험성에 대하여 엄격한 주의를 준다. 그 후, 환자는 다른 내과의들로부터 처방전을 구하여, 매일 30개의 비코딘 정제를 복용하였다. 이틀 후, 상기 환자는 응급실을 방문하여 몰핀 주사 및 또 다른 비코딘 처방을 받았다. 흔히 있는 일이지만, 상기 환자는 또한 어떤 내과의사에게도 발각됨 없이 매일 약 8개의 맥주캔을 소비하였다. 약 하루 후에 상기 환자는 구토를 일으켜서 응급실로 이송되었다. 통상적인 일련의 랩 테스트 결과 간 효소가 급격히 증가되었음을 알 수 있었다. 응급실 의사에 의해 보다 자세한 조사가 급히 이루어졌으며, 그 후 뮤코미스트(n-아세틸시스테인)의 복용을 상기 환자가 시작하도록 하였고, 아세트아미노펜의 용량은 규제되었다. 뮤코미스트를 사용한 치료에도 불구하고, 상기 환자의 간 효소들은 그 후 2주간 동안 여전히 높은 상태를 유지하였으며, 상기 환자는 위장병 전문의에게 회부되었다. 만성적인 알콜 남용 및 급격한 타이레놀의 과다 복용은 상기 환자 간을 90% 이상 파괴한 결과를 가져와, 1년 내에 간 이식을 받아야 하는 상태였지만, 알콜 중독으로 인해 이식 리스트에서 배제되었다. 약 13개월 후에 아세트아미노펜 및 알콜이 원인이 되어 상기 환자는 사망하였다.

실시예 2 :

26세의 여대생^*은 건강이 쇠약해진 것을 느꼈으며, 지난 겨울 동안 수차례의 감기를 앓았다(^*프라이버시를 위하여, 본원에 기술되는 환자 및 증상들은 전형적인 환자들의 데이터를 혼합한 것이다). 그녀는 밤에 Nyquil 기침 시럽이 기침에 도움이 된다는 것을 알았으며, 또한 상기 시럽이 수면을 잘 취할 수 있게 하였다. 그녀 는 주의사항을 세심히 읽지 않았으며 밤에 "1회 마시는 분량(gulp)"을 3회 복용하곤 했다. 그녀의 기침이 개선되지 않아 그녀는 낮 동안에도 Dayquil 기침 시럽을 복용하기 시작하였다. 1주일 후, 상기 환자는 구토를 시작하였으며 독감(flu)에 걸린 것으로 생각하였다. 상기 환자는 그녀의 내과의사를 만나 자세한 병력을 전해주었으며, 의사는 타이레놀 중독으로 진단하고 상기 환자를 병원에 입원하도록 하였다. 상기 환자는 뮤코미스트의 맛과 향을 참아낼 수 없어서 투여를 위하여 비위관(nasogastric tube)이 삽입되었다. 상기 환자는 2일 후에 퇴원하였으며 완전히 회복되었다.

쥐에서의 아세트아미노펜 독성에 대한 N-아세틸시스테인의

예방 투여 효과

1상 시험(Phase I Trial)

아세트아미노펜 간독성에 대한 n-아세틸시스테인(NAC)의 예방 투여 효과가 쥐에서 측정될 수 있다. 이중맹검 위약 조사에서, 4개군의 쥐들을 다음 중 하나의 약물로 경구투여하였다: "NAC-없음"(NF), 낮은 농도의 NAC(LN), 중간 농도의 NAC(MN) 또는 높은 농도의 NAC(HN). 그 후, 모든 군의 쥐들에게 아세트아미노펜의 독성 용량(1g/㎏ 체중)을 경구투여하였다. 24시간 후, 상기 쥐들을 안락사시키고 혈청 아미노기전이효소의 증가 및 조직 검사에 기초한 괴사 점수(necrotic score)에 의해 간독성 정도를 평가하였다. 예방 NAC의 간 보호효과를 확실히 입증하는 동물 연구로 2상 시험이 하기와 같이 이루어졌다.

예방 투여에 있어서의 최적 투약량 결정

2상 시험(Phase II Trial)

아세트아미노펜 간독성에 대하여 방어하기 위해 요구되는 예방 NAC 투여의 최적 투약량을 결정하는 것이 바람직하다. NAC는 이에 제한되지는 않지만 구토, 구역질, 홍조(flushing) 및 아나필락시스 쇼크를 포함하는 중대한 부작용들을 갖고 있다. 이들 바람직하지 않은 효과의 일부는 아세트아미노펜 독성과 공유된다. 따라서, 아세트아미노펜에 대한 간 보호효과도 제공하면서 심각한 부작용들을 최소화하기 위하여 가능한 한 최소한의 투약량을 결정하는 것이 유리하다. 하기의 실험 계획에서, 시험 중의 모든 쥐들은 아세트아미노펜의 LD50 용량(예정된 기간 후에 시험 동물 중 50%가 사망에 이르도록 하는 아세트아미노펜의 투약량으로 결정)을 투여받았다. 아세트아미노펜의 LD50 투약량(0.5g/㎏ 체중)을 일정하게 투여하는 동안, 아세트아미노펜의 LD50 투약량을 투여하기 바로 직전에 다양한 용량의 NAC를 투여하였다. 본 실험은 이중맹검법으로 실시하였으며; 쥐들을 4개군으로 나눠 하기 약물들 중 하나를 경구투여하였다: "NAC-없음"(NF 또는 위약), 낮은 농도의 NAC(LN), 중간 농도의 NAC(MN) 또는 높은 농도의 NAC(HN). 그 후, 모든 군의 쥐들에게 아세트아미노펜의 LD50 투약량을 투여하였다. 모든 동물을 3주 후에 안락사시키고, 혈청 아미노기전이효소의 증가 및 조직 검사에 기초한 괴사 점수에 의하여 간독성 정도를 평가하였다. 또한, 모든 군의 사망율도 추가된 기준으로 평가되었다.

실험 데이터는 글루타티온 생성 촉진 특성을 갖는 제제와 함께 아세트아미노 펜을 투여하는 것이 간독성을 줄이거나 피할 수 있음을 뒷받침해주었다. 글루타티온 생성 촉진 특성을 갖는 머캅토-2-아미노알킬 카복시산을 아세트아미노펜과 함께 알약 또는 캡슐 형태로 공동투여하는 것이 바람직하다. 바람직한 일 구현예에서, 하기 표 1에 따라 제조된 제형 내에 n-아세틸시스테인이 아세트아미노펜과 함께 조합되어 있다.

간독성을 감소시킨 전형적인 아세트아미노펜 조성물
성분	용량	효과
아세트아미노펜	200㎎ 내지 750㎎	진통, 해열제
N-아세틸시스테인	200㎎ 내지 600㎎	글루타티온 생성 촉진제; 간 보호제; 점액용해제
선택적인 성분들
디멘하이드리네이트^* (디펜하이드라민, 로라티딘 또는 페너간(Phenergan) 또한 알맞은 용량에 따라 사용될 수 있다)	10㎎ 내지 200㎎	항구토제
하이드로코돈^** (코데인, 몰핀, 프로폭시펜 또한 알맞은 용량에 따라 사용될 수 있다)	5㎎ 내지 10㎎	진통제
제조업자의 선택사항		진정제^*
제조업자의 선택사항		부형제
제조업자의 선택사항		결합제
제조업자의 선택사항		향료
제조업자의 선택사항		완충제
^항히스타민제들은 진정 효과(즉, 수면 효과)가 있거나 비 진정 효과가 있을 수 있다. 진정 효과의 항히스타민제(예, 디펜하이드라민)는 진정 효과가 요구되는 경우, 야간 사용을 위한 대안적인 제형에 사용될 수 있다. ^*다른 합성 또는 천연의 아편 수용체 작용제로 대체될 수 있다. 젤라틴, 물 및 스테아린산마그네슘이 통상적인 정제 및 캡슐의 제조에 사용될 수 있다.

N-아세틸시스테인이 다량의 투약량에서 부작용을 갖지만, N-아세틸시스테인의 독성 농도에 이르기 위해서는 본 발명의 아세트아미노펜 함유 조성물을 매우 큰 용량으로 소비하여야만 할 것인데; 그러나, 이렇게 큰 용량으로 본 발명의 조성물을 소비하게 되면 기타 성분들도 사용자로 하여금 더 이상 복용을 중단하게끔 만드는 중대한 영향을 끼치게 될 것이다. 예를 들어, 낮은 용량에서는 눈에 띄는 변화가 없으나 높은 용량에서만 구토를 유발하는 제제가 첨가될 수 있다. 또한, 중독성 약물들의 쾌감을 상쇄하는 제제들도 당업자에게 공지된 바 대로 약물 남용을 막는데 사용될 수 있다.

일 구현예에서, 아세트아미노펜의 간독성 역치가 결정된 후, 아세트아미노펜의 간독성 효과를 상쇄하는 충분한 양의 n-아세틸시스테인 또는 기타 제제를 아세트아미노펜의 양에 첨가하여 혼합한 후, 이를 표준 분주로 나누어 환자의 요구에 충분히 대응되도록 하였다. 이러한 방식으로, 아세트아미노펜과 관련된 간독성 위험은 완전히 제거되지는 않을지라도 최소화된다. 간독성에 대한 위험이 줄어들게 됨으로, 의사들은 발열 및 고통을 적절히 치료하기 위해 더 높은 용량의 아세트아미노펜 함유 조성물을 보다 안심하고 처방할 수 있게 될 것이며, 환자들은 널리 알려진 간독성에 대한 우려에 대하여 대처되었다는 사실을 알고 아세트아미노펜을 함유하는 약물을 복용하라는 의사의 지시에 대한 순응도를 높이게 될 것이다.

또한, 아세트아미노펜은 저렴한 약물이기 때문에 본 발명의 조성물의 사용은 약물 비용을 줄일 것이며, 또한 간 독성 치료(고가의 간 이식까지 이를 수 있음) 및 잘못하면 일부 경우에선 사망까지 할 수 있는 간 독성 치료와 관련된 비용을 감소시킬 것이다. 아울러, n-아세틸시스테인은 점액용해제이기 때문에, 본 발명의 조성물은 발열 및 고통스러운 신체 부상의 치료에 대하여 유용할 뿐만 아니라, 폐 질환에 대한 이상적인 약물이 될 수 있다.

이상으로, 본 발명의 대표적인 구현예들 및 용도에 대하여 기술하였다. 대안적인 구현예들, 설명 및 조건들도 고찰되었다. 본 발명의 대표적인 구현예들이 상술한 바와 같을 지라도, 본원에 개시된 선구 발명들은 구체적으로 기술된 것과 다른 방법으로 제조되고 사용될 수 있음을 주지하여야 할 것이다.

Claims

아세트아미노펜(acetaminophen) 및 유효량의 글루타티온 생성 촉진제를 포함하는, 아세트아미노펜으로 치료받을 포유동물의 고통 또는 다른 질병의 치료를 위한 조성물로서, 글루타티온 생성 촉진제가 수반되지 않은 아세트아미노펜의 동량의 투여에 대하여 아세트아미노펜 투여의 간독성 효과가 감소되며, 상기 조성물은 치료불가능한 간독성 효과를 일으키는 일없이, 적어도 100 파운드 체중의 성체 포유동물에 대하여 하루에 약 4g 이상의 아세트아미노펜이 전달될 수 있도록 투여될 수 있는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 글루타티온 생성 촉진제는 n-아세틸시스테인을 포함하는 것인 조성물.
아세트아미노펜 및 n-아세틸시스테인을 포함하는, 아세트아미노펜으로 치료받을 고통 또는 다른 질병의 치료를 위한 조성물로서, 간독성을 유발하는 것으로 알려진 용량의 아세트아미노펜을 포함하는 상당한 양의 상기 조성물을 복용하는 환자가 간독성 증상을 보이지 않거나 부가적인 간독성 치료를 요하는 불충분한 간독성 증상을 보이는 것인 조성물.
아세트아미노펜 및 n-아세틸시스테인을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 n-아세틸시스테인 투여와 관련된 구토증상을 감소시키도록 제형화된 것인 조성물.
제4항에 있어서, 상기 조성물은 항구토제 및 n-아세틸시스테인과 관련된 냄새를 감소시키는 성분들로 이루어진 군 중 적어도 하나를 포함하는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 고형의 조성물 또는 캡슐로 제형화된 것인 조성물.
제4항에 있어서, 항히스타민제를 추가로 포함하는 조성물.
제7항에 있어서, 항구토제를 추가로 포함하는 조성물.
제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 마취제(narcotic drug)를 추가로 포함하는 조성물.
제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 자극제, H1 차단제, H2 차단제, 항염증제, 양성자-펌프 억제제, 완하제(laxative), 5-HT3-차단제, 항불안제 및 근이완제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
n-아세틸시스테인 및 아세트아미노펜의 공동투여 단계를 포함하는, 아세트아 미노펜의 투여와 관련된 간독성을 감소시키는 방법으로서, n-아세틸시스테인이 없는 상태에서의 아세트아미노펜의 투여와 비교하여 간독성을 감소시키기 위하여, 상기 공동투여가 동시에 이루어지거나 또는 아세트아미노펜 투여의 직전 또는 직후에 n-아세틸시스테인이 투여되는 것인, 간독성의 감소 방법.
제11항에 있어서, 아세트아미노펜은 n-아세틸시스테인과 별도로 투여되고, n-아세틸시스테인은 n-아세틸시스테인의 투여와 관련된 구토증상을 감소시키기 위하여 제형화된 고형 정제 또는 캡슐로 투여되는 것인, 간독성의 감소 방법.
제12항에 있어서, 아세트아미노펜은 액상으로 투여되는 것인, 간독성의 감소 방법.
포유동물에게 아세트아미노펜 투여량을 동시, 순차적 또는 개별적으로 공급하는 단계를 포함하는, 포유동물에 대한 아세트아미노펜의 장기간 투여와 관련된 간독성을 감소시키는 방법으로서, 상기 투여량은 최소한 하루 약 4g의 아세트아미노펜을 포함하며, 상기 장기간의 기간은 최소 하루를 초과하는 것인, 간독성의 감소 방법.
제14항에 있어서, 상기 장기간의 기간은 1주일을 초과하는 기간, 1달을 초과하는 기간, 1년을 초과하는 기간, 1주일 미만의 기간, 1달 미만이지만 1주일 이상 의 기간, 1년 미만이지만 1달 이상의 기간으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 간독성의 감소 방법.
제9항에 있어서, 자극제, H1 차단제, H2 차단제, 항염증제, 양성자-펌프 억제제, 완하제, 5-HT3-차단제, 항불안제 및 근이완제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
제2항에 있어서, 향료를 추가로 포함하는 조성물.
제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 향료를 추가로 포함하는 조성물.
제9항에 있어서, 향료를 추가로 포함하며, 자극제, H1 차단제, H2 차단제, 항염증제, 양성자-펌프 억제제, 완하제, 5-HT3-차단제, 항불안제 및 근이완제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.