ES2951575T3 - Imeglimina para la prevención y/o tratamiento del carcinoma hepatocelular - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere al uso de imeglimina para prevenir y/o tratar el carcinoma hepatocelular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Imeglimina para la prevención y/o tratamiento del carcinoma hepatocelular
La presente invención se refiere al uso de imeglimina o (clorhidrato de (6R)-(+)-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-1,3,5-triazina) de fórmula (I)
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para la prevención y/o tratamiento del carcinoma hepatocelular.
Los cánceres de hígado representan más de 850.000 casos nuevos en todo el mundo cada año, incluido el 90 % para el carcinoma hepatocelular. El carcinoma hepatocelular es la tercera causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo. La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) es la principal causa de carcinoma hepatocelular (Nat Rev Dis Primers 2016, 2: 16018).
La incidencia de carcinomas hepatocelulares es mayor en los diabéticos tipo 2 que en los no diabéticos, tengan o no enfermedad hepática (Curr Diab Rep 2017, 17:20).
El tratamiento del carcinoma hepatocelular es esencial para evitar un desenlace fatal. Los tratamientos curativos actuales son la cirugía con resección del tumor y/o trasplante hepático. Sin embargo, cuando el diagnóstico es tardío y la enfermedad se descubre en un estadio avanzado, estos tratamientos ya no son posibles. El tratamiento de referencia en este estadio avanzado es sorafenib, una molécula pequeña oralmente activa, inhibidor multiquinasa antiangiogénico. En estos pacientes la mediana de supervivencia es de 10,7 meses para los tratados con sorafenib y de 7,9 meses para los que reciben placebo. Diarreas, la pérdida de peso, el síndrome mano-pie y la hipofosfatemia son los efectos secundarios más importantes en el grupo de sorafenib (New England Journal of Medicine 2008, 359: 378-90).
La metformina, una biguanida normoglicemiante, es un antidiabético oral que reduce la producción hepática de glucosa. Es el tratamiento de referencia para la diabetes tipo 2, la más prescrita en primera intención.
La inhibición del complejo mitocondrial I y la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) están implicadas en los efectos de la metformina (Cell Metabolism 2014, 20: 953-66).
Estudios epidemiológicos, retrospectivos o de cohortes, muestran que los diabéticos tipo 2 tratados con metformina tienen menos cánceres que los diabéticos tratados con otros antidiabéticos (Diabetes Care 2009, 9: 1620-25; BMC Cancer 2011, 11:20; Gut 2013, 62:606-15) y en particular en el carcinoma hepatocelular (Am J Gastroenterol 2013, 108: 881-91).
Los estudios experimentales también han demostrado que la metformina tiene propiedades antitumorales innatas. En el carcinoma hepatocelular, in vitro, la metformina tiene una actividad inhibidora del crecimiento celular en las líneas HepG2 y HuH7. In vivo, en modelos de heteroinjertos subcutáneos de células tumorales hepáticas humanas, en ratones inmunocomprometidos, la metformina muestra actividad anticancerígena. Se están realizando estudios clínicos para confirmar la actividad de la metformina en combinación con medicamentos contra el cáncer en varios tipos de cáncer. (Gut 2013, 62:606-15; J Hematol Oncol 2016, 9:20). Por otra parte, la actividad antitumoral de la metformina sobre el carcinoma hepatocelular ha sido descrita por Cauchy et al., 2016, vol. 131 (1), 27-36.
La imeglimina es una tetrahidrotriazina, y primer representante de una nueva clase química de agentes antidiabéticos orales, las Gliminas.
A diferencia de la metformina, la imeglimina no inhibe el complejo mitocondrial I. El documento WO 2010/066901 describe las propiedades del activador de la AMPK y del inhibidor de mTOR de la imeglimina.
La imeglimina actúa simultáneamente sobre los tres órganos principales directamente implicados en la homeostasis de la glucosa: el hígado, los músculos y el páncreas. La imeglimina inhibe la producción de glucosa hepática. Mejora la sensibilidad de los órganos a la glucosa y la insulina. Restaura la secreción de insulina en respuesta a la glucosa.
En ratas diabéticas STZ, después de 35 días de tratamiento, la imeglimina reduce significativamente la glucemia en ayunas y la HbA1c para dosis de 50 y 100 mg/kg/d. Estos efectos son similares a los de la metformina a 50 mg/kg/d. (Cell Death Discovery 2016; 2: 15072; J Diabetes Metab 2011, 2: 4).
De siete estudios de Fase 1 realizados, exponiendo a un total de 216 sujetos a imeglimina, el producto ha demostrado una excelente tolerancia y seguridad de uso, con un número comparable de efectos adversos entre los sujetos que recibieron placebo y los que recibieron imeglimina.
De siete estudios de Fase 2 realizados, exponiendo a 611 pacientes a imeglimina, la eficacia del producto se evaluó sobre parámetros glucémicos y sobre ciertos parámetros no glucémicos. Del mismo modo, se evaluó la tolerancia y la seguridad de uso. La imeglimina mostró una excelente tolerancia y una seguridad similares al placebo.
Dos estudios clínicos de Fase 2a demuestran que 1500 mg de imeglimina, administrada dos veces al día, mejora la hemoglobina A1c y la glucosa en sangre en ayunas de manera similar a 850 mg de metformina, administrada dos veces al día. Estos estudios muestran un perfil de tolerancia de la imeglimina superior al de la metformina en pacientes diabéticos. En Europa, Estados Unidos y Japón, la imeglimina se encuentra al final de la Fase 2 de desarrollo clínico para la diabetes tipo 2. (www.poxel.com/Poxel-Imeglimin-fact-sheet_fr.pdf; Drugs R D 2015, 15:227-32).
La imeglimina está protegida por la familia de patentes resultantes del documento WO2001/0155122 (solicitante Lipha).
La patente cubre una fórmula de Markush que incluye la imeglimina, así como un método de preparación, las composiciones farmacéuticas y el uso en el tratamiento de patologías asociadas al síndrome de resistencia a la insulina, especialmente la diabetes, patologías causadas por la formación de productos de glicosilación, la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión arterial, retinopatías y neuropatías, complicaciones renales, la aterosclerosis, la angiopatía, la enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, y senilidad.
El solicitante ha descubierto ahora que la imeglimina tiene notables propiedades farmacológicas en el cáncer, inesperadas, especialmente en el carcinoma hepatocelular.
En las pruebas realizadas, la imeglimina se comparó con la metformina, el antidiabético de referencia.
La imeglimina demuestra, in vitro, un potencial inhibidor de la proliferación celular de dos a cuatro veces mayor que el de la metformina en dos líneas de células tumorales de cáncer de hígado primario humano (HepG2 y HuH7).
La imeglimina demuestra además, in vivo, en modelos de xenoinjertos subcutáneos del linaje HepG2 en ratones hembra de 6 semanas de edad con un acervo genético BALB/c sin pelo (Harlan), un efecto inhibitorio dependiente de la dosis sobre el crecimiento tumoral, no significativamente diferente del sorafenib, superior a la metformina. Además, la imeglimina potencia la actividad del sorafenib, tratamiento médico de referencia para el carcinoma hepatocelular, superior al de la metformina más sorafenib.
La imeglimina encuentra así una aplicación terapéutica muy interesante en la prevención y/o tratamiento del cáncer, especialmente en el carcinoma hepatocelular.
La eficacia antitumoral de la imeglimina asociada a su excelente tolerancia responde a una necesidad médica real no cubierta en el tratamiento del cáncer.
La invención se refiere a la imeglimina para su uso en composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento curativo y/o preventivo del carcinoma hepatocelular, solo o en combinación con medicamentos contra el cáncer como los inhibidores de quinasas, y más particularmente sorafenib y regorafenib, inhibidores del punto de control inmunitario, y más particularmente el nivolumab. Asimismo, la administración en combinación puede ser en forma de coadministración simultánea o sucesiva de dos composiciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales contiene uno de los principios activos (asociación libre), o en forma de administración de una combinación fija de los dos principios activos dentro de la misma composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas se presentarán en formas aptas para su administración por vía oral, parenteral, transcutánea, nasal, rectal, perlingual, y en particular en forma de preparados inyectables, comprimidos sublinguales, pastillas, grageas, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc...
Las composiciones farmacéuticas correspondientes pueden permitir la liberación instantánea o retardada del principio activo.
Además de la imeglimina, las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o más excipientes o vehículos seleccionados entre diluyentes lubricantes aglutinantes agentes de desintegración absorbentes, colorantes, edulcorantes, etc...
A modo de ejemplo, y de manera no limitativa, pueden mencionarse:
- para los diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina,
- para los lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y de calcio, polietilenglicol,
- para los aglutinantes: silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y polivinilpirrolidona,
- para los desintegrantes: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes.
La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la dolencia y cualquier tratamiento asociado y oscila entre 25 mg y 6 g de imeglimina cada 24 horas, por ejemplo entre 500 mg a 4 g por día.
De manera preferente, la dosis diaria de imeglimina será de 3 g al día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO 1: Efecto antiproliferativo in vitro de la imeglimina en comparación con la de metformina en 2 modelos de carcinoma hepatocelular (CHC) humano. Determinación de la CI50 (concentración inhibidora media) mediante el ensayo de proliferación celular MTS Promega™ (kit de ensayo CellTiter 96™ AQueous Nonradioactive Cell Proliferation Assay Kit).
A) Protocolo:
Se probaron diferentes concentraciones en mM (0, 0,1, 0,25, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10, 25, 50, 100) de imeglimina y metformina in vitro en dos líneas celulares humanas de CHC, HepG2 e HuH7, durante un período de 6 días.
B) Resultados:
El efecto inhibitorio de la imeglimina sobre la proliferación celular de las líneas HepG2 y HuH7 es de 2 a 4 veces mayor que el de la metformina para concentraciones de 2,5 a 25 mM. El efecto de la imeglimina es claramente más marcado en la línea HuH7.
El efecto inhibidor aumenta con el tiempo para la imeglimina.
Los valores CI50 de la metformina son más altos que los de la imeglimina, por al menos un factor de 2. Esta relación aumenta con el tiempo de tratamiento, hasta 6 para HuH7.
EJEMPLO 2: Actividad antitumoral in vivo de la imeglimina en comparación con la de la metformina, sola o combinada con el sorafenib, en modelos de xenoinjerto subcutáneo de la línea CHC HepG2 en ratones hembra de 6 semanas de edad con un acervo genético BALB/c sin pelo (Harlan).
A) Protocolo:
Se inyectan dos millones de células del linaje HepG2 en el flanco izquierdo de cada ratón en un volumen de 100 yl (50 yl de PBS-50 yl de matrigel). Los ratones que desarrollan un tumor palpable se distribuyen aleatoriamente en 7 grupos de tratamiento de 14 ratones según el siguiente diseño: placebo, imeglimina 75 mg/kg/d; imeglimina 150 mg/kg/d, metformina 75 mg/kg/d, sorafenib 40 mg/kg/d, imeglimina 75 mg/kg/d sorafenib 40 mg/kg/d, metformina 75 mg/kg/d sorafenib 40 mg/kg/d. La metformina y la imeglimina se administran a través del agua de bebida, y el sorafenib por sonda oral. El tratamiento comienza el día de la distribución aleatoria.
Las dosis de 75 mg/kg/d de metformina y de 150 mg/kg/d de imeglimina utilizadas en este estudio in vivo en animales corresponden a dosis equipotentes en diabetes.
Los tratamientos se administraron durante 63 días. Durante este período se analizaron las curvas de evolución de los volúmenes de los tumores así como las del peso de los animales. El aspecto de los tumores y de los órganos fue objeto de un análisis anatomopatológico macroscópico.
B) Resultados
La imeglimina, la metformina y el sorafenib reducen el crecimiento del volumen de los tumores injertados en ratones en comparación con el grupo de control con placebo (consulte la FIGURA 1/1).
Para dosis equipotentes, el efecto sobre el volumen tumoral de 150 mg/kg/d de imeglimina es significativamente mayor que el de 75 mg/kg/d de metformina en comparación con el placebo.
La eficacia de la imeglimina aumenta al duplicar las dosis de 75 mg/kg/d a 150 mg/kg/d (dosis-efecto).
El tratamiento con 150 mg/kg/d de imeglimina no tiene un efecto significativamente diferente al de 40 mg/kg/d de sorafenib.
Se observa un efecto adicional sobre el volumen cuando se combina 75 mg/kg/d de imeglimina con 40 mg/kg/d de sorafenib. Además, esta actividad es claramente superior a la de la metformina a 75 mg/kg/d combinada con sorafenib a 40 mg/kg/d.
Desde un punto de vista observacional, cuando los ratones fueron sacrificados, observamos que si 40 mg/kg/d de sorafenib solo ejerce sus propiedades antiangiogénicas, la combinación de 75 mg/kg/d de imeglimina más 40 mg/kg/d de sorafenib amplifica los efectos antiangiogénicos del sorafenib.
No se ha demostrado que el tratamiento con la imeglimina sea tóxico, y el peso promedio de los animales no varió durante los 63 días de tratamiento.
EJEMPLO 3: Composiciones farmacéuticas
Formulación 1:
imeglimina: 1000 mg
celulosa microcristalina: 150 mg
croscarmelosa: 25 mg
polivinilpirrolidona: 45 mg
estearato de magnesio: 10 mg
Eudragit(R): 25 mg
Formulación 2:
imeglimina: 750 mg
sorafenib: 200 mg
celulosa microcristalina: 110 mg
croscarmelosa: 21 mg
polivinilpirrolidona: 30 mg
estearato de magnesio: 10,5 mg
Opadry(R): 20 mg

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Imeglimina para uso en la prevención y/o tratamiento del carcinoma hepatocelular.
2. Composiciones farmacéuticas que contienen imeglimina en combinación con uno o más excipientes o vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables, para uso en la prevención y/o tratamiento del carcinoma hepatocelular.
3. Composiciones farmacéuticas que contienen imeglimina y un segundo principio activo utilizado en el tratamiento del carcinoma hepatocelular en combinación con uno o más excipientes o vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
4. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 3 donde el segundo principio activo es el sorafenib.
5. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 3 o 4 para uso en la prevención y/o tratamiento del carcinoma hepatocelular.
6. Combinación de la imeglimina y el sorafenib para uso en la prevención y/o tratamiento del carcinoma hepatocelular.
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