TW577735B - Pharmaceutical combined preparation and its use in the treatment of gynaecological disorders - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577735 A7 _ _B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於促黃體素釋放激素（LHRH)類似物及具有組 織選擇性雌激素活性之抗雌激素之醫藥結合製劑，亦關於 其於治療婦科疾病之用途，特別是子宮内膜異位以及肌瘤 之治療。 婦科疾病大量降低了婦女的生活品質，同時，在某些情 形之下，除了無法忍受之痛楚外，經常造成不孕。生育年 齡婦女最常見之疾病之一（5%至10%)便是子宮内膜異位。 與其相關者，包括月經期之嚴重疼痛，以及從有限的生育 率到完全不孕之情形。就肌瘤（即子宮肌肉組織中之良性 腫瘤）而言，其發生率亦高（於10%至25%之三十歲女性）。肌 瘤可能造成嚴重異常之月經出血（月經過多）、疼痛之經期 (痛經）及/或經期間之出血（子宮出血、月經過多），而其 每一種，根據病況之不同，亦皆可能造成有限之生育力。 除外由子宮内膜異位以及肌瘤造成之痛經，亦有由功能異 常（由荷爾蒙及生長異常）造成之痛經。 性腺類固醇（雌激素、助孕素），其係由下視丘-垂體系 統控制，以及生長因子（亦包括細胞因子）在受到描述之臨 床症狀中，扮演決定性之角色。此種疾病及異常情形之治 療通常都是以荷爾蒙進行，如LHRH類似物（Lemay，A et al。 Fertil.SteriU4l，863-871(l984))。然而，在某些婦女身上，這些 荷爾蒙卻無法在不產生副作用之情形下獲得耐受。舉例而 言’已知使用LHRH激動劑之治療可能造成諸如低雌激素血 症（罹患骨質疏鬆症之危險）（Daqood, Μ. Y，et aL，Fertil. Steril 52 21-25 (1989))之副作用，而使用丹那佐（^⑽泣“）之治療可能造 ___________ - 4 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x1^^] ----- ——„L-1II 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 577735 A7 B7 五、發明説明（2 ) 成男性化現象（Dmowski，W.P. et al.5 Am. J, Obstet. Gynecol.，130, 4148 (1978))。 至今未有任何既經建立及證實之肌瘤用長期性醫藥治 療。目前所用之醫藥治療帶有明顯的副作用。舉例而言， 使用LHRH激動劑超過六個月可於婦女體内造成雌激素過低 之狀態（Matta, W.H. et al·，Br. Md. J.，294, 1523-1525 (1978))，同時， 與其相關者，造成骨密度之減低，其增加了罹患骨質疏鬆 症之烏險（Dawood，M.Y·，Int· J. Gynecol. Obstet.，40, 29-42 (1993))。 Dawood亦述及其他與雌激素缺乏杻關之副作用（熱潮紅）。 已知爲避免此等副作用之目的而針對使用LHRH類似物及 雌激素之治療（即稱爲回添（Add-Back)或HRT療法者）所進行 之研究。然而，至今尚未成功發現一種雌激素劑量，其可 完全防止因使用LHRH激動劑治療而造成之骨密度減低 (Howell，T. et al·，Fertil. Steril，64, 474-481 (1995))，又卻不同時激發 子宮内膜異位或刺激子宮内膜（其可能造成子宮内膜增 殖，以及與其相關之子宮内膜癌）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，本發明之目標課題便是製備一種治療婦科疾病之 醫藥結合製劑，特別是治療子宮内膜異位及肌瘤者，其可 防止骨密度之減低，並可避免先前既有之荷爾蒙治療之缺 點p 本發明藉由一種醫藥結合製劑解決此一課題，該醫藥製 劑含有雨種活性成分，其第一種爲LHRH類似物或LHRH類似 物之結合s，而第二種爲具有組織選擇性雌激素活性之抗 雌激素。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577735 A7 B7 五、發明説明（3 ) 該LHRH類似物爲一種LHRH激動劑或拮抗劑。 任何LHRH拮抗劑或LHRH激動劑皆可於本發明之範嗔中使 用。較佳之LHRH類似物係選自化合物盧波瑞林 (Leuprorelin)、塞托瑞利（Cetrorelix)、安泰得（人付也）、布赛來 靈（Buserelin)、拉摩瑞利（Ramorelix)、佐拉得（zoladex)、2 -(4 -乙醯胺苯基）-4,7-二氫-7-(2 -甲氧苄基-甲基-N -爷胺甲基）-4 -氧基塞吩并[2,3-b]峨喊_5_痠酸乙醋及 5 -芊甲醯基_7-(2,6 -二氟苄基）-4,7 -二氫- 3- (N -甲基- N-卞胺甲基）-2-(4 -丙醯基醯胺苯基）-4 -氧基p塞吩幷[2,3-b] 峨淀。 此等活性成分通常皆於分離之投藥形式存在，或者，在 其爲口服生物可獲得之LHRH拮抗劑時，亦可以結合之投藥 形式存在。 較佳使用之LHRH類似物係已知者，且述於XJS 4 005 063 (盧 波瑞林）、EP-B1 0 299 402 (塞托瑞利）、GB 1 523 623 (布賽來 靈）、EP-A 0 451 791 (拉摩瑞利）、WO-A 89/01944 (安泰得）、 WO-A 92/20711 (Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2)、US 4 1〇〇 274 (佐拉得）以及 WO-A 95/28405 ( 2 _ ( 4 _ 乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醯胺苯基）-4,7-二氫-7-(2-甲氧芊基）-3-(N_甲基-N-苄 胺甲基）-4 -氧基p塞吩并[2,3，b]峨啶-5-羧酸乙酯）之專利 説明書中。其係根據此技藝所知之方法製備及包裝，且可 爲口服或鼻用形式、注射形式、或爲局部或陰遒内投藥之 長期製劑形式。根據本發明，111{111類似物可以單獨劑量形 式或以貯存形式投藥。 -6 - 本紙張尺度適用中國國冬標準（CNS )八4規格（21〇X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577735 A7 ____ B7 __ 五、發明説明（4 ) 單元劑量係根據投藥形式之不同情況而含有不同量之活 性成分。舉例而言，就口服投藥之情況而言，通常投與每 公斤體重自2 mg至20 mg之LHRH類似物。可以固體或液體形 式投藥。就靜脈内、皮下、肌内、鼻内或陰道内之投藥而 言’ LHRH類似物之量爲每公斤體重自〇 〇2吨至2 5 mg。就腸 外投藥而言’較佳使用等張之氣化鈉或葡萄糖溶液，其選 擇性經緩衝溶液調整爲自5至9之ρίϊ値，較佳調整爲血液 之pH値。 盧波瑞林較佳係以自2至1〇〇 mg /公斤體重（每日劑量）口 服使用；一錠劑含有較佳自0.1至5,0mg之盧波瑞林。腸外投 藥之劑量較佳爲自〇·〇2至1.0mg/公斤體重。 塞托瑞利較佳係以具有自0.1至2.5 mg /公斤體重活性成分 量之生理食鹽水形式使用。於DE4342 092中，亦述及塞托 瑞利之緩釋調配物。 布赛來靈較佳係以下列劑量投藥·· 自0.02至1 mg /公斤體重（靜脈内）， 自0.02至2〇^/公斤體重（皮下）， 自0·02至10 mg /公斤體重（肌内）， 自0·1至50mg/公斤體重（鼻内）及 自10至200mg/公斤體重（口服）。 如塞托瑞利，亦可有緩釋調配物。就植入片而言，該植 入片含有自1至6 mg之塞托瑞利。 佐拉得較佳係以自50 mg至20 mg /公斤體重之量口服投 藥，以及，以自0.02 mg至100 mg /公斤體重之量經腸外投 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577735 A7 ____ B7 五、發明説明（5 ) 藥，或使用緩釋系統（WO-A 93/24150)投藥。 安泰得，如塞托瑞利，係以自〇·1至2.5 mg/公斤體重之量 投藥。 拉摩瑞利之投藥較佳係以脂質體之形式進行。 肽類之貯存調配物（微顆粒、植入片）特別述於gp Q 966 及 EP0 315 875。 根據本發明，結合製劑之第二活性成分係具有組織選擇 性雌激素活性之抗雌激素。 抗雌激素物質係特別用於腫瘤治療中。 在本發明之範疇中，可明白具有組織選擇性雌激素活性 之抗雌激素係稱爲SERMs(選擇性雌激素受體調節劑），其 可以組織及器官選擇性展現其部分激動性雌激素活性。 任何具有組織選擇性雌澈素活性之抗雌激素皆可用於本 發明。較佳使用者爲選自拉洛西芬（Raloxifen)、著洛西芬 (Droloxifen)、森特著曼（Centchroman)及其衍生物者。拉洛西 芬類之抗雌激素爲特別較佳者。 所提及之抗雌激素爲已知者。舉例而言，拉洛西芬係6 _ 禮基-2-(4-羥苯基）-3·[4-(2,哌啶乙氧基）芊甲醯基]苯并 [b]違吩。與副曱狀腺荷爾蒙結合，拉洛西芬及其衍生物 係用於增加骨質（EP 0 635 270)。 根據本發明使用之抗雌激素活性成分量係每曰投藥每公 斤體重自0.1 mg至10mg之抗雌激素，根據投藥形式而定。抗 雌激素可由靜脈内、皮下、肌内、口服、鼻内、或陰遒内 投藥。亦可有緩釋調配物，其中每日釋出之量亦在上述範 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 577735 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 圍之中。 LHRH類似物及抗雌激素對病患之投藥可同時及/或依時 序進行。各種療法皆爲可能： 1. LHRH類似物係於同樣時期之中，與組織選擇性抗雌 激素同時投藥。投藥可以每日、每三日、每週或每月一 次，於1至6個月的時期中進行。較長之投藥亦可輕易進 行。就每月一次之投藥而言，貯存調配物爲較佳者。 2. ⑶肪類似物首朱係於特定時期之中，與組織選擇性 抗雌激素同時投藥。就投藥之時期及頻率（每日或較長間 距）而言，1中所述之資料亦可應用於此。治療再以抗雌激 素單獨繼續進行。就投藥之時期及頻率而言，1中所述之 資料亦可應用於此。 3·使用LHRH類似物進行特定時期之治療並中止。在此 之後，再施用組織選擇性抗雌激素。就每一成分而言，投 藥之時期及頻率可如1中所示者進行選擇。 已證實以本發明醫藥結合製劑進行之治療可意外地預防 至今所觀察到之LHRH類似物-謗發骨密度減低，而子宮内 膜異位，其生長業經抑制，並不會再次受到激發，且子宮 中正常子宮内膜之生長亦不會受到激發。 本發明之醫藥結合製劑特別適於子宮内膜異位以及肌 瘤，以及其他類固醇（性）_荷爾蒙相關性疾病之長期治 療。因爲，一方面，通常出現於LHRH類似物（激動劑或拮 抗劑）治療之副作用已獲得避免，而另一方面，流失之骨 質也獲得重建（如在LHRH類似物之治療完成後施用組織選 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 577735 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 擇性抗雌激素之情形）。同時，其維持了對於子宮内膜異 位之生長抑制，且未對子宮中之子宮内膜產生刺激。η 已證實變體1對長期治療而言爲特別較佳者。 根據本發明之醫藥結合製劑之製備係，舉例而言，將 LHRH類似物及具有組織選擇性雌激素活性之抗雌激;分別 以習用之醫藥載體、賦形劑及/或添加劑進行調配。、個別 活性成分之投藥形式並不需要爲相同者。舉例而言，其完 全可能將結合製劑之一種活性成分以口服投藥，而將另一 種活性成分經皮下或經鼻内投藥。 就口服生物可獲得之LHRH類似物而言，亦可能將兩種活 性成分（LHRH類似物加抗雌激素.)調配在一起，以進行口服 投藥。分離之口服投藥形式亦爲可能。 本發明亦關於一種包裝單元，其就肽能1121]9類似物而 各’含有至少三種組成分。該單元含有兩空間上分離包裝 之活性成分，其中之一爲LHRH類似物或LHRH類似物之結 合’而另一爲具有組織選擇性雌激素活性之抗雌激素。第 二組成份係一資料説明書，其説明此等投藥形式之同時及 /或依時序投藥。 本發明亦關於LHRH類似物或LHRH類似物之結合，以及具 有組織選擇性雌激素活性之抗雌激素於治療婦科疾病之用 途’特別是子宮内膜異位以及肌瘤之治療。 本發明於下進一步以實例進行説明，但不爲此等實例限 制。

Jr體實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577735 A7 B7 五、發明説明（8 ) 實例1

LjjRH投藥及掉洚西芬投藥對實驗造成之大盧子宮内膜異位 效果 1.1 每一活性成份單獨投藥與活性成份同時投藥（結合 製劑）之比較 方法： 將子宮内膜片段移殖至60隻動物腹腔之不同區域。 四週後，檢視子宮内膜異位之發展（囊性子宮内膜異位 病灶）。 接著’分別以LHRH拮抗劑安泰得（Antide) ( 0.5 mg /動物， 母3天’經皮下）以及拉洛西芬（Rai〇xjfen) ( 3 mg /動物，每 天，經口），單獨或結合兩化合物，對受試動物進行四週 之治療。治療終結之時，對治療開始之前與四週治療之後 子宮内膜異位病灶之大小進行比較。 LHRH拮抗劑與拉洛西芬之結合造成子宮内膜異位之完全 退化’且未造成骨質之明顯減少。同時，亦未觀察到子宮 之雌激素效應（未有子宮内膜之激發）。 相較之下’僅管LHRH拮抗劑之單獨治療可造成子宮内膜 異位之芫全退化，其同時亦造成相當於卵巢切除之内源性 雌激素濃度降低。其結果係骨密度之顯著減少以及破骨細 胞活性之增加。 拉洛西芬之單獨投藥則造成子宮内膜異位之部份退化。 1.2 LHRH拮抗劑安泰得及拉洛西芬之同時及依時序投藥 6 0隻受試動物於頭兩週平行接受L；HRH拮抗劑安泰得及拉 • 11 - ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29Ti^ · ----'— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 577735 A7 B7 五、發明説明（9 ) 洛西芬，再於續兩週單獨接受拉洛西芬。劑量選擇如1 . 1 者。 就活性成份同時投藥者而言，所得之結果爲子宮内膜異 位之完全退化，且未造成骨質之明顯減少。同時，亦未產 生子宮之雌激素效應。 1.3 結合製劑之依時序投藥 60隻受試動物先接受兩週之LHRH拮抗劑安泰得。在 LHRH結束之後，再進行兩週之拉洛西芬投藥。 此一順序治療亦造成子宮内膜異位之100%退化，且未造 成骨密度之減少。 實例2 和實例1相似，對4 0隻受試動物進行LHRH類似物AoD-Nal-D-Cpa-D"Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor>-D-Ala-NH2 及著洛西芬 (Droloxifen)之治療。 可獲得與實例1相同之結果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -12· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

1. 第086101753號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年5月） A8 B8 C8 D8 年；月U日

   七、申請專利範圍 1. 一種用於治療子宮内膜異位症之醫藥組合物，其含有兩 種活性成分，其一為LHRH (促黃體素釋放激素）類似物 或LHRH類似物之結合，另一為具有組織選擇性雌激素 活性之抗雌激素，其中該LHRH類似物係選自化合物盧 波瑞林（Leuprorelin)、塞托瑞利（Cetrorelix)、安泰得 (Antide) λ Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2、拉摩瑞利（Ram〇relix)及其衍生物且該抗雌激素係選 自拉洛西芬（Ral〇xifen)、著洛西芬（Drd〇xifen)及其衍生 物。 2 ·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其呈口服 形式。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其特徵在 於該LHRH類似物係非肽功能者。 4 ·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其特徵在 於該抗雌激素係拉洛西芬類者。 5· —種用於治療子宮内膜異位症之套組，其含有兩種活性 成分，其一為LHRH (促黃體素釋放激素）類似物或LHRH 類似物之結合，另一為具有組織選擇性雌激素活性之抗 雌激素，其中該LHRH類似物係選自化合物盧波瑞林 (Leuprorelin)、塞托瑞利（Cetrorelix)、安泰得（Antide)、Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-LysCMoiO-D-Ala-Nl·^、拉摩瑞利 (Ramorelix)及其衍生物且該抗雌激素係選自拉洛西芬 (Raloxifen)、著洛西芬（Droloxifen)及其衍生物。 6 .根據申請專利範圍第5項之套組，其特徵在於該LHRH類 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577735 A B c D 々、申請專利範圍 似物係非肽功能者。 7. 根據申請專利範圍第5或6項之套組，其特徵在於該抗 雌激素係拉洛西芬類者。 8. 根據申請專利範圍第5或6項之套組，其特徵在於該兩 種活性成分係呈分離之投藥形式。 9 .根據申請專利範圍第8項之套組，其特徵在於該LHRH類 似物或LHRH類似物之組合係口服生體可利用者。 10. —種製備根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物或根據 申請專利範圍第5項之套組之方法，其特徵在於將 LHRH (促黃體素釋放激素）類似物或LHRH類似物之結合 和具有組織選擇性雌激素活性之抗雌激素，分別或一 起，與習用之醫藥載體、賦形劑及/或添加劑進行調 配，其中該LHRH類似物係選自化合物盧波瑞林 (Leuprorelin)、塞托瑞利（Cetrorelix)、安泰得（Antide)、Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser_Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2、拉摩瑞利 (Ramorelix)及其衍生物及該抗雌激素係選自拉洛西芬 (Raloxifen)、著洛西芬（Droloxifen)及其衍生物。 11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於該LHRH 類似物或LHRH類似物之結合和具有組織選擇性雌激素 活性之抗雌激素係分別進行調配。 12. 根據申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於該LHRH 類似物或LHRH類似物之結合和具有組織選擇性雌激素 活性之抗雌激素係一起進行調配。 13. 根據申請專利範圍第5或6項之套組，其特徵在於該二 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   577735 8 8 8 8 A BCD 々、申請專利範圍 個活性成份係同時及/或依時序投藥。 14. 一種用於治療子宮内膜異位症之劑量套組，其含有兩空 間上分離包裝之活性成分，其中之一為LHRH (促黃體素 釋放激素）類似物或LHRH類似物之結合，而另一為具有 組織選擇性雌激素活性之抗雌激素，且其含有作為第三 組成份之資料說明書，說明此等投藥形式之同時及/或 依時序投藥。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)