JP2000505422A - 婦人科における障害を治療するためのｌｈｒｈ類似化合物および抗エストロゲンからなる製薬的組み合わせ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＬＨＲＨ類似化合物および組織選択的エストロゲン作用を有する抗エストロゲンからなる製薬的組み合わせ製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 婦人科における障害を治療するための ＬＨＲＨ類似化合物および抗エストロゲン からなる製薬的組み合わせ製剤 本発明は、ＬＨＲＨ類似化合物および組織選択的エストロゲン作用を有する抗 エストロゲンからなる製薬的組み合わせ製剤および婦人科における障害、特に子 宮内膜症および筋腫を治療するためのその使用に関する。 婦人科における障害および疾患はかなりの程度で婦人の生命特性を低下させ、 その際しばしば部分的な耐え難い苦痛と並んで不妊に至らせる。出産年齢の婦人 に最も頻度の多い（５〜１０％）病気は子宮内膜症である。これと結び付いて生 理中の強い痛みが生じ、受胎率が制限され、不妊症にまで至る。筋腫、子宮の筋 組織の良性の腫瘍の場合にも発生率が高い（３０歳の女性の１０〜２５％）。腫 瘍は強い異常な月経の出血（過多月経）、痛みのある正常出血（月経困難）もし くは月経間の出血（子宮出血および月経痛）を引き起こすことがあり、状況によ り受胎能力が制限される。このほか子宮内膜症および筋腫に起因する月経困難は 機能に起因して（ホルモン性および生長性障害により）生じる。 前記の疾患の形成の際に、視床下部ー下垂体系を制御する性ホルモンステロイ ド（エストロゲン、ゲスターゲン）もしくは成長因子（これにはサイトカインが 挙げられる）が決定的な役割を果たす。これらの障害および疾患の治療は、一般 にＬＨＲＨ類似化合物のようなホルモン薬を用いて行う（Ｌｅｍａｙ Ａ.等、 Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．４１、８６３ー８７１１９８４）。しかしながら これは若干の婦人には副作用を伴い許容されない。従ってＬＨＲＨアゴニストを 用いる治療が、例えば低エストロゲン症（骨粗営症の危険）のような副作用を生 じることがあり（Ｄａｗｏｏｄ.Ｍ.Ｙ.等、Ｆｅｒｔｉｌ.Ｓｔｅｒｉｌ．５２、 ２１ー２５ １９８９）、ダナゾールによりアンドロゲン生産過剰症を生じるこ とがある（Ｄｍｏｗｓｋｉ.Ｗ.Ｐ.等、Ａｍ.Ｊ.Ｏｂｓｔｅｔ.Ｇｙｎｅｃｏｌ． １３０ ４１−４８ １９７８）ことは知られている。 筋腫に関しては、既存の、有効性が認められた薬剤の長時間の治療はいまだ存 在しない。現在の薬剤の治療は明らかな副作用と結びついている。従ってＬＨＲ Ｈアゴニストの使用は６ヶ月以上にわたり婦人の低エストロゲン状態を生じ（Ｍ ａｔｔａ.Ｗ.Ｈ.等、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９４、１５２３−１５２５ １９８ ７）、およびこれと結びついて骨密度の減少を生じ、これは骨粗鬆症の危険を高 める（Ｄａｗｏｏｄ.Ｍ.Ｙ． Ｉｎｔ．Ｊ.Ｇｙｎｅｃｏｌ.Ｏｂｓｔｅｔ.４０、２９ー４２ １９９３）。エ ストロゲン放出と結びついたほかの副作用（ホットフラッシュ、Hot flushes） は同様にＤａｗｏｏｄの文献に記載されている。 これらの副作用を回避するために、ＬＨＲＨ類似化合物およびエストロゲンを 用いて婦人科における障害を治療する研究、いわゆるアドバック治療法（Add−B ack Behandlung）またはＨＲＴ治療法は知られている。しかしながら、従来はＬ ＨＲＨアゴニストの治療下で骨密度の減少を完全に阻止し、同時に子宮内膜症も しくは子宮内膜を刺激しないエストロゲン投与量を見い出すことができず（Ｈｏ ｗｅｌｌ.Ｒ.等、Ｆｅｒｔｉｌ.Ｓｔｅｒｉｌ.６４ ４７４−４８１ １９９５ ）、これは子宮内膜増殖およびこれと結びついて子宮内膜癌を引き起こすことが ある。 従って、本発明の課題は、骨密度の減少を阻止し、従来のホルモン治療の欠点 を回避する、婦人科における障害、特に子宮内膜症もしくは筋腫を治療するため の製薬的組み合わせ製剤を提供することである。 前記課題は、本発明により、２種の作用物質を有し、このうち第１の作用物質 がＬＨＲＨ類似化合物もしくはＬＨＲＨ類似化合物の組み合わせ物であり、第２ の作用物質が組織選択的エストロゲン作用を有する抗エストロゲンである製薬的 組み合わせ製剤により解決される。 ＬＨＲＨ類似化合物はＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストであ る。 本発明の範囲で、すべてのＬＨＲＨアンタゴニストおよびＬＨＲＨアゴニスト が使用可能である。有利なＬＨＲＨ類似化合物は、ロイプロレリン（Leuproreli n）、セトロレリックス（Cetrorelix）、アンチド（Ａntide）、ブセレリン（Bu serelin）、ラモレリックス（Ramorelix）、ゾラデックス（Zoladex）、２−（ ４−アセチルアミノフェニル）−４,７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジ ル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−オキソチエノ−［ ２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび５−ベンゾイル −７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル− Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−プロピオニルアミドフェニル）−４− オキソチエノ−［２,３−ｂ］−ピリジンの化合物の群から選択される。 作用物質は一般に別々の投与形で、または経口で生体使用可能なＬＨＲＨアン タゴニストの場合は一緒の投与形で存在する。 有利に使用されるＬＨＲＨ類似化合物は公知であり、米国特許第４００５０６ ３号明細書（ロイプロレリン）、欧州特許公告第０２９９４０２号明細書（セト ロレリックス）、英国特許第１５２３６２３号明細書（ブセレリン）、欧州特許 公開第０４５１７９１号明 細書（ラモレリックス）、国際特許８９／０１９４４号明細書（アンチド）、国 際特許９２／２０７１１号明細書（Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｐａｌ −Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ （Ｍｏｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ ｌａ−ＮＨ₂）、米国特許第４１００２７４号明細書（ゾラデックス）および国 際特許９５／２８４０５号明細書（２−（４−アセチルアミノフェニル）−４, ７−ジヒドロ−７-（２−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ ルアミノメチル）−４−オキソチエノ−［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボ ン酸エチルエステル）に記載されている。 これらの化合物は公知方法により製造され、大量生産され、使用目的に応じて 経口または鼻の投与の形で、注入としてまたは局所的にもしくは膣内で使用すべ き長時間製剤として使用される。ＬＨＲＨ類似化合物は本発明により、一回量と してまたはデポー剤として投与することができる。 投与単位は投与形に応じて種々の作用物質量を有する。従って、経口投与の場 合は、ＬＨＲＨ類似化合物を、一般に体重１ｋｇ当たり２μｇ〜２０ｍｇ投与す る。投与は固体または液体の形で行ってもよい。静脈内、皮下、筋内、鼻内また は膣内の適用のためには、ＬＨＲＨ類似化合物の量は、体重１ｋｇ当たり０.０ ２μｇ〜２.５ｍｇである。非経口的使用のためには 、有利には等張食塩水またはデキストロース溶液を使用し、これを場合により緩 衝液でｐＨ値５〜９に、有利には血液のｐＨ値に調整する。 ロイプロレリンは有利には経口で、体重１ｋｇ当たり２〜１００μｇ（毎日の 投与）の用量で使用する。錠剤は、有利にはロイプロレリン０.１〜５.０ｍｇを 含有する。非経口的使用のための投与量は、有利には体重１ｋｇ当たり０.０２ 〜１.０μｇである。 セトロレリックスの使用は、有利には体重１ｋｇ当たり０.１〜２.５ｍｇの作 用物質量を有する生理食塩水の形で行う。ドイツ特許第４３４２０９２号明細書 にはセトロレリックスの徐放性の製剤が記載されている。 ブセレリンは、有利には 体重１ｋｇ当たり０.０２〜１μｇ（静脈内）、 体重１ｋｇ当たり０.０２〜２μｇ（皮下）、 体重１ｋｇ当たり０.０２〜１０μｇ（筋内）、 体重１ｋｇ当たり０.１〜５０μｇ（鼻内）、 体重１ｋｇ当たり１０〜２００μｇ（経口） の用量で投与する。 同様に、セトロレリックスの場合のように、徐放性の製剤が可能である。移植 組織の場合はこれはセトロレリックス１〜６ｍｇを含有する。 ゾラデックスは、有利には経口で体重１ｋｇ当たり５０μｇ〜２０ｍｇの含量 を有して、および非経口で 体重１ｋｇ当たり０.２μｇ〜１００μｇの含量を有して、または徐放性の系（ 国際特許９３／２４１５０号）を用いて適用する。 アンチドはセトロレリックスと同様に体重１ｋｇ当たり０．１〜２.５ｍｇの 量で投与する。 ラモレリックスの投与は、有利にはリポソームの形で行う。 ペプチドのためのデポー製剤（ミクロ粒子、移植組織）は、特に欧州特許第０ ５０５９６６号明細書および欧州特許第０３１５８７５号明細書に記載されてい る。 本発明により、組み合わせ製剤の第２の作用物質成分は組織選択的エストロゲ ン作用を有する抗エストロゲンである。 抗エストロゲン物質は、特に腫瘍の治療に使用される。 本発明の範囲の組織選択的エストロゲン作用を有する抗エストロゲンは、部分 的作用性のエストロゲン作用が組織もしくは器官選択的に発揮される、いわゆる ＳＥＲＭ（selective estrogen receptor modulator 選択的エストロゲンレセプターモジュレーター）である。 本発明により、組織選択的エストロゲン作用を有するすべての抗エストロゲン を使用することができる。有利には、ラロキシフェン（Raloxifen）、ドロロキ シフェン（Droloxifen）、セントクロマン（Centchroman）またはこれらの誘導 体の群から選択される抗エストロゲンを使用する。ラロキシフェンタイプの抗エ ストロゲンが特に有利である。 前記の抗エストロゲンは知られている。例えば、ラロキシフェンは、６−ヒド ロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンである。副甲状腺ホルモンと組み合わ せて、ラロキシフェンおよびその誘導体は骨質を高めるために使用する（欧州特 許第０６３５２７０号明細書）。 本発明により使用される抗エストロゲンの作用物質含量は、適用形に応じて、 毎日適用する場合は、体重１ｋｇ当たり抗エストロゲン０．１μｇ〜１０ｍｇで ある。抗エストロゲンは静脈内、皮下、筋内、経口、鼻内または膣内に投与する ことができる。徐放性の製剤も可能である。その場合に毎日の放出する量は同様 にすでに記載された範囲内である。 患者へのＬＨＲＨ類似化合物および抗エストロゲンの投与は同時におよび／ま たは時間的にずらせて行ってもよい。種々の治療法が可能である。 １．ＬＨＲＨ類似化合物を組織選択的抗エストロゲンと一緒に、同時に、同じ時 間にわたって投与する。投与は１〜６ヶ月の時間にわたり毎日、二日おきに、週 一回または月一回が可能である。これより長い使用も もちろん可能である。月一回の使用の場合はデポー製剤が有利である。 ２.最初にＬＨＲＨ類似化合物を組織選択的抗エストロゲンと一緒に、同時に、 所定の時間にわたり投与する。投与時間および頻度（毎日のまたは長い間隔をお いて）に関しては、１に記載されたことが該当する。引き続き抗エストロゲンだ けで更に治療を続ける。投与時間および頻度に関しては、同様に１に記載された 内容が該当する。 ３.ＬＨＲＨ類似化合物を用いる治療を所定の時間にわたり実施し、中断する。 これに続いて組織選択的抗エストロゲンを投与する。使用時間および頻度は、１ に記載されたすべての成分に関して選択することができる。 意想外にも、本発明による組み合わせ製剤を用いる治療が、従来観察されたＬ ＨＲＨ類似化合物に誘発される骨密度の減少を抑制し、成長が阻止される子宮内 膜症を新たに刺激せず、もしくは子宮内の正常の子宮内膜の成長を活発化しない ことが判明した。 本発明による製薬的組み合わせ製剤は、特に子宮内膜症もしくは筋腫およびそ の他のステロイド（性）ホルモンに依存した病気の長時間の治療に適している、 それというのも一方ではＬＨＲＨ類似化合物（アゴニストもしくはアンタゴニス ト）の治療により一般に生じる副作用が回避され、他方で失われた骨質が再び合 成される（例えばＬＨＲＨ類似化合物の治療を終了後、組織選択的抗エストロゲ ンを投与した場合に）からである。同時に子宮内の子宮内膜を刺激せずに子宮内 膜症の成長抑制が維持される。 長時間治療のために、変法１が特に有利であることが判明した。 本発明による製薬的組み合わせ製剤は、例えばＬＨＲＨ類似化合物および組織 選択的エストロゲン作用を有する抗エストロゲンを、互いに別々に常用の製薬的 担持物質、助剤および／または添加剤とともに調製することにより製造し、その 際個々の作用物質の投与形は同じであってはならない。例えば組み合わせ製剤の 一方の作用物質を経口投与し、他方の作用物質を皮下または鼻内に投与すること は全く可能である。 経口で生体使用可能なＬＨＲＨ類似化合物の場合は、２つの作用物質（ＬＨＲ Ｈ類似化合物に抗エストロゲンを加えて）を一緒に調製し、経口投与することが できる。同様に別々の経口投与形も可能である。 本発明の対象は、ペプチドのＬＨＲＨ類似化合物の場合に少なくとも３種の成 分を有する包装単位である。これは２つの空間的に別々に製造された作用物質を 有し、このうち一方の作用物質はＬＨＲＨ類似化合物もしくはＬＨＲＨ類似化合 物からなる組み合わせ物であり、他方の作用物質は組織選択的抗エストロゲン作 用を有する抗エストロゲンである。第３の成分は同時 および／または時間的にずらせた投与形の適用のための情報指示（Informations hinweis）である。 本発明のもう１つの対象は、婦人科における障害、特に子宮内膜症および筋腫 を治療するためのＬＨＲＨ類似化合物もしくはＬＨＲＨ類似化合物の組み合わせ 物および組織選択的エストロゲン作用を有する抗エストロゲンの使用である。 以下に本発明を実施例により詳細に説明する。本発明は実施例に限定されない 。 実施例 例１ 実験的に製造したラットの子宮内膜症に対するＬＨＲＨ投与およびラロキシフ ェン投与の影響 １．１.それぞれ１つの作用物質成分だけの投与と作用物質の同時投与（組み合 わせ製剤）との比較 方法： 子宮内膜片を６０匹の動物の腹腔の種々の部分に移植した。４週間後、子宮内膜 症（嚢状の子宮内膜症の病巣）の形成を調べた。 引き続き、動物を、４週間にわたり、ＬＨＲＨアンタゴニスト、アンチド（二 日おきに、皮下により０．５ｍｇ／動物）およびラロキシフェン（毎日経口で３ ｍｇ／動物）を用いてそれそれ単独にまたは２つの化合物を組み合わせて治療し た。最後に治療前の子宮内膜症の病巣の大きさを４週間の治療後の値と比較した 。 ＬＨＲＨアンタゴニストにラロキシフェンを加えた組み合わせは、骨質の著し い減少を生じることなく子宮内膜症の完全な減退を生じた。同時に子宮でのエス トロゲン作用（子宮内膜の刺激）を全く示さなかった。 比較して、ＬＨＲＨアンタゴニストだけを用いる治療は子宮内膜症の病巣の完 全な減退を生じたが、同時に卵巣切除に相当する内因性エストロゲン含有量の減 少を生じた。骨密度の明らかな減少もしくは骨破壊活性の上昇を生じた。 ラロキシフェンの単独の投与は子宮内膜症の部分的な減退を生じた。 １.２.同時および時間的にずらせた投与のためのＬＨＲＨアンタゴニスト、アン チドおよびラロキシフェン ６０匹の動物に最初の２週間はＬＨＲＨアンタゴニスト、アンチドおよびラロ キシフェンを平行して与え、次の２週間はラロキシフェンだけを与えた。用量は １.１.と同様に選択した。 結果は作用物質の同時の投与の場合と同じく骨質の著しい減少を示すことなく 子宮内膜症の完全な減退を示した。同時に子宮でのエストロゲン作用を示さなか った。 １.３.時間的にずらせた組み合わせ製剤の投与 ６０匹の動物に２週間にわたりＬＨＲＨアンタゴニ スト、アンチドを与えた。ＬＨＲＨ投与の終了後、引き続きラロキシフェンを２ 週間投与した。 この時間的にずらせた治療は、同様に骨密度の減少を生じることなく子宮内膜 症の１００％の減退を生じた。 例２ 例１と同様に、４０匹の動物にＬＨＲＨアンタゴニスト、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ− Ｄ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｍｏ ｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ₂およびドロロキシフェンを用いる治療を実施 した。 例１と同じ結果が達成された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/455 31/455 38/22 37/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＬＨＲＨ類似化合物もしくはＬＨＲＨ類似化合物の組み合わせ物、およびラ ロキシフェン、ドロロキシフェン、セントクロマンの化合物またはこれらの誘導 体の群から選択される、組織選択的エストロゲン作用を有する抗エストロゲンの 、婦人科における障害、特に子宮内膜症および筋腫の治療のための使用。 ２．ＬＨＲＨ類似化合物がＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストで ある請求の範囲１記載の使用。 ３．ＬＨＲＨ類似化合物が、ロイプロレリン、セトロレリックス、ブセレリン、 アンチド、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ− Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｍｏｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ₂、ラモレリッ クス、ゾラデックスの化合物またはこれらの誘導体の群から選択される請求の範 囲１または２記載の使用。 ４．ＬＨＲＨ類似化合物もしくはＬＨＲＨ類似化合物の組み合わせ物が経口で生 体使用可能である請求の範囲１から３までのいずれか１項記載の使用。 ５．ＬＨＲＨ類似化合物が非ペプチドのＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアン タゴニストである請求の範囲１から４までのいずれか１項記載の使用。 ６．抗エストロゲンがラロキシフェンタイプである請求の範囲１から５までのい ずれか１項記載の使用。 ７．２つの作用物質が別々の投与形で存在する請求の範囲１から６までのいずれ か１項記載の使用。 ８．２つの作用物質が一緒の投与形で存在する請求の範囲１から６までのいずれ か１項記載の使用。 ９．ＨＲＨ類似化合物および抗エストロゲンを同時におよび／または時間的にず らせて使用する請求の範囲７または８記載の使用。