DE4023134A1 - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form von mikropartikeln - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form von mikropartikelnInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zubereitung in Form von Mikropartikeln, die
so erhältliche Zubereitung und ihre Verwendung zur Herstellung
von injizierbaren Suspensionen.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstel
lung einer pharmazeutischen Zubereitung, die auf eine verzöger
te und kontrollierte Abgabe eines Medikaments gerichtet ist,
die in Form von Mikropartikeln eines Copolymers aus Milchsäure
und Glykolsäure erhalten wird und die als wirksame Substanz
das Pamoat, Tannat, Stearat oder Palmitat eines natürlichen
oder synthetischen Peptids enthält, insbesondere eines Peptids
mit 3 bis 45 Aminosäuren.
Es wurden bereits verschiedene Lösungen vorgeschlagen, um Zu
bereitungen herzustellen, die eine verzögerte und kontrollier
te Freisetzung von Medikamenten gewährleisten; diese Lösungen
beruhen auf der Herstellung von biologisch abbaubaren Implan
taten, auf der Mikroverkapselung oder auf der Herstellung von
porösen, biologisch abbaubaren Matrices, beispielsweise in Form
von Mikropartikeln unterschiedlicher Korngröße. In diesem Zu
sammenhang ist auf die EP-A-00 52 510 (Mikroverkapselung) und
die EP-A-00 58 481 oder die US-A-39 76 071 (Herstellung von
Implantaten bzw. von porösen, biologisch abbaubaren Matrices)
hinzuweisen. Bei allen diesen Verfahren wird zunächst das als
Träger verwendete, biologisch abbaubare Polymer oder Copolymer
in einem organischen Lösungsmittel gelöst und dann, wenn er
forderlich, das Medikament selbst. Auch wenn hierbei die Ver
teilung der aktiven Substanz in der biologisch abbaubaren Mas
se befriedigend ist, treten immer Probleme mit Spurenmengen
von restlichem Lösungsmittel auf, die die Verwendung derarti
ger Zubereitungen bei therapeutischen Anwendungen beeinträch
tigen können. Die Auswahl der Lösungsmittel mit einer niedri
gen Toxizität oder die gründliche Entfernung von Spuren von
Lösungsmittel kann manchmal kompliziert und teuer sein bzw.
kann zu einem nicht mehr akzeptablen Verlust der Reinheit
des Produktes führen.
Es wurde bereits vorgeschlagen, eine proteinhaltige Substanz
(Rinderserumalbumin) und ein biologisch abbaubares Copolymer
aus Milchsäure und Glykolsäure in Form von Pulvern trocken,
d.h. ohne irgendein Lösungsmittel, miteinander zu vermischen
und dann das so erhaltene Gemisch bei seiner Schmelztemperatur
zu komprimieren (J.D. Gresser et al., Biopolymeric Controlled
Release System, Vol. II, Seite 136). Dieses Verfahren war un
befriedigend insbesondere im Hinblick auf die Homogenität der
Verteilung der Proteinsubstanz (RSA) in der Masse.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Schwie
rigkeiten bei Anwendung des Verfahrens gemäß der Erfindung
überwunden werden können, selbst wenn als Ausgangsmaterialien
gleichartige, biologisch abbaubare Polymere oder Copolymere
und gleichartige, natürliche oder synthetische Peptide, wie
Octa-, Nona- oder Dekapeptide, insbesondere Peptide mit 3 bis
45 Aminosäuren, verwendet werden.
Erfindungsgemäß werden natürliche oder synthetische Peptide
in Form von Salzen, insbesondere als Pamoate, Tannate, Steara
te oder Palmitate, vorzugsweise als Pamoate, verwendet. Diese
Peptidsalze sind in Wasser unlöslich.
Die vorstehend erwähnten Salze sowie die Copolymeren der
Milchsäure (L- oder D,L-Milchsäure) und der Glykolsäure werden
in Form eines Pulvers, insbesondere in Form von Mikropartikeln
mit einer mittleren Korngröße unterhalb etwa 200 µm verwendet.
Es wurde gute Ergebnisse mit Mikropartikeln aus dem Copolymer
mit einer Korngröße in der Größenordnung von 180 µm oder weni
ger erhalten, wobei das Peptidsalz sogar noch eine kleinere
Teilchengröße haben kann. Diese Substanzen werden in einer ge
eigneten Vorrichtung, beispielsweise in einer Kugelmühle, bei
Raumtemperatur (etwa 25°C) oder auch bei einer niedrigeren
Temperatur, z.B. bei 5 bis 10°C, trocken miteinander ver
mischt. Der Anteil der gepulverten Komponenten kann innerhalb
eines breiten Bereichs schwanken, beispielsweise von 0,1 bis
15 Gew.-% für das Peptidsalz, was von den gewünschten thera
peutischen Wirkungen abhängt.
Erfindungsgemäß wird ein bestimmtes Gemisch, sobald es aus
reichend homogenisiert ist, einer progressiven Kompression und
gleichzeitig einer progressiven Erhitzung unterzogen, bevor es
extrudiert wird. Diese beiden Verfahrensschritte sowie der
Transport des Gemischs in die Vorkompressions- und Vorerhit
zungszone können zweckmäßig mit einer entsprechend dimensio
nierten Extruderschnecke durchgeführt werden. Das Kompressions
verhältnis kann von verschiedenen Faktoren, z.B. von der Geo
metrie der Vorrichtung oder von der Korngröße des gepulverten
Gemischs abhängen. Die Steuerung bzw. Regelung der Vorerhit
zung und deren Veränderung im Laufe der Vermischung ist kriti
scher: Je nach der Art der zu behandelnden Produkte (Copoly
mer, Peptid) soll tunlichst ein Temperaturgradient von nicht
mehr als etwa 80°C aufrechterhalten werden. Die Ausgangstem
peratur, der das gepulverte Gemisch ausgesetzt ist, kann je
nach den Umständen 25°C bzw. niedriger oder höher sein.
Das so vorkomprimierte und vorerhitzte Gemisch wird dann bei
einer Temperatur, die im allgemeinen zwischen etwa 100 und 110°C
liegt, extrudiert, wobei die obere Grenze dieses Temperaturbe
reichs durch die Art des Medikaments (Peptids) bestimmt ist,
das nicht zersetzt werden soll. Die Extrusion kann bei einem
Druck durchgeführt werden, der im Bereich von etwa 50 bis 500 kg/cm2
innerhalb weiter Grenzen schwanken kann, wobei es haupt
sächlich darauf ankommt, daß die Extrusionstemperatur und der
Extrusionsdruck der Viskosität des Produkts angepaßt werden.
Offensichtlich fördern ein geeigneter Druck und eine geeignete
Temperatur die vollkommene Homogenisierung der Bestandteile,
insbesondere die gleichmäßige Verteilung des Peptidsalzes in
der Masse des Copolymers.
Die Extrusion wird in der Praxis mit Hilfe einer Düse mit
Standardform und Standardabmessungen durchgeführt, die sich am
stromabwärtigen Ende der vorstehend erwähnten Schnecke befin
det. Die Abkühlung des extrudierten Produkts kann in jeder ge
eigneten Weise, z.B. mit kalter, steriler Luft oder Gas oder
einfach durch den natürlichen Wärmeverlust, erfolgen.
Erfindungsgemäß wird das ausreichend gekühlte, extrudierte Pro
dukt anschließend bei einer niedrigen Temperatur, vorzugswei
se bei einer Temperatur von weniger als 0°C oder noch tiefer,
z.B. bei -10°C oder -30°C, pulverisiert. Zweckmäßig wendet man
die an sich bekannte kryogene Pulverisierung an. Das so pulve
risierte Produkt wird dann im Hinblick auf die mittlere Korn
größe der Mikropartikel klassiert, wobei die Teilchen mit
einer Korngröße unterhalb 200 µm, vorzugsweise von 180 µm
erfindungsgemäß zurückgehalten werden. Die Klassierung der
Mikropartikel kann beispielsweise durch Sieben erfolgen. Die
klassierten Mikropartikel werden gesammelt und sind dann ge
brauchsfertig.
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung können die vorstehend
beschriebenen Stufen nacheinander durchgeführt werden, ohne
daß längere Verzögerungen zwischen zwei aufeinanderfolgenden
Stufen eintreten. Ein Vorteil dieses Verfahrens besteht darin,
daß es auch kontinuierlich durchgeführt werden kann, wobei al
le Verfahrensschritte nacheinander erfolgen, einfach indem das
behandelte Gemisch weitertransportiert wird.
Erfindungsgemäß kann man als Copolymer von Milchsäure und Gly
kolsäure alle Arten von biologisch abbaubaren Copolymeren auf
dieser Grundlage verwenden; vorzugsweise verwendet man ein Co
polymer aus L- oder D,L-Milchsäure mit 45 bis 90 Mol-% Milch
säureeinheiten und 55 bis 10 mol-% Glykolsäureeinheiten. Die
se Polymeren können nach der vorstehend erwähnten Literatur
leicht hergestellt werden oder sie können von Spezialfirmen
bezogen werden.
Die natürlichen oder synthetischen Peptidsalze, die auf diese
Weise in die Masse des Copolymers eingearbeitet werden, sind
vorzugsweise Salze von Peptiden mit 3 bis 45 Aminosäuren, ins
besondere Salze von LH-RH (Luteinizing Hormone - Releasing
Hormone) von Somatostatin, von GH-RH (Growth Hormone - Releas
ing Hormone) oder von Calcitonin bzw. ihre synthetischen Homo
logen oder Analogen.
Insbesondere verwendet man das Pamoat von LH-RH, von Somatosta
tin oder von einem ihrer Homologen oder Analogen, ausgewählt aus
(R1 ist eine niedere Alkylgruppe), wobei diese Zusammenstel
lung nicht erschöpfend ist.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung aus den vorstehend
erwähnten Bestandteilen erhaltenen Mikropartikel werden dann
nach einer geeigneten Sterilisierung zur Herstellung von inji
zierbaren Suspensionen verwendet.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht
einschränkender Weise.
20 g eines 50 : 50 (Mol-%)-Copolymers aus D,L-Milchsäure und
Glykolsäure in Form von Körnern mit einem Durchmesser von etwa
3 bis 5 mm wurden zunächst bei einer niedrigen Temperatur ge
mahlen und gesiebt, wobei Mikropartikel mit einer durchschnitt
lichen Korngröße von 180 µm oder weniger erhalten wurden. Die
ser gepulverten Masse wurden 0,49 g feinpulverisiertes Pamoat
von D-Trp6-LH-RH (Formel des Peptids:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)
zugesetzt.
Das Produkt ist aus Mikropartikeln mit einer Korngröße von
etwa 10 µm zusammengesetzt und hat eine amorphe Struktur. Das
erhaltene Gemisch wurde in einer Mühle bei Raumtemperatur
homogenisiert.
Das homogenisierte Gemisch wurde dann in eine Vorrichtung mit
einer Schnecke, die mit einer üblichen Strangpreßdüse verbunden
war, eingefüllt. Die Schnecke kann eine Länge von etwa 25 cm
und einen Durchmesser von etwa 1,5 cm haben. Sie enthält eine
erste Zone, in der das Gemisch lediglich bewegt wird, an die
sich eine zweite Zone anschließt, in der das Gemisch kompri
miert und vorerhitzt wird.
In dem Maße, wie sich das Gemisch bewegt, wird es von 25 auf
etwa 80°C erhitzt, wobei die Wanderungsgeschwindigkeit so ein
gestellt wird, daß diese Phase etwa 5 Minuten dauert. Die tat
sächliche Extrusion erfolgt bei 98°C durch eine Strangpreßdüse
mit einem Öffnungsdurchmesser von etwa 1,5 mm.
Man läßt die so erhaltenen Fäden auf Raumtemperatur abkühlen,
schneidet sie in kurze Stücke und vermahlt sie schließlich bei
-30°C. Nach dem Sieben werden die Mikropartikel mit einer durch
schnittlichen Korngröße von 180 µm oder weniger gesammelt.
Die chemische Analyse, die mit Proben des Produkts nach dem Ex
trudieren und Vermahlen durchgeführt wird, bestätigte die voll
kommene Homogenität der Dispersion der aktiven Substanz in der
Masse des Polymeren.
Die erhaltenen Mikropartikel wurden mit gamma-Strahlen steri
lisiert und dann in einem geeigneten sterilen Träger suspen
diert. In vivo-Versuche (Bestimmung des Blut-Testosteron-Spie
gels in Stämmen von männlichen Ratten) bestätigen die gleich
mäßige Freisetzung der aktiven Substanz über einen Zeitraum
von mindestens 25 Tagen, was zu einer Absenkung des Testoste
rons auf Kastrationskonzentrationen führt.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden Mikropartikel aus
einem 50 : 50 (Mol-%)-Copolymer von D,L-Milchsäure und Glykol
säure hergestellt, die eine vergleichbare Konzentration des
Pamoats einer der folgenden Dekapeptide enthielten:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂,
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR¹ oder
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR¹
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR¹ oder
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR¹
(R¹ = Ethyl).
Die in vivo durchgeführten Aktivitätstests bestätigen die
gleichmäßige Freisetzung der aktiven Substanz über mehrere
Wochen.
13,85 g eines 75 : 25 (Mol-%)-Copolymers aus D,L-Milchsäure und
Glykolsäure in Form von Körnern mit einem Durchmesser in der
Größenordnung von 3 bis 5 mm wurden zuerst bei tiefer Tempera
tur gemahlen und gesiebt, wobei Mikropartikel mit einer mitt
leren Korngröße von 180 µm oder weniger erhalten wurden.
Dieser gepulverten Masse wurden 1,15 g des fein gepulverten
Pamoats von D-Trp6-LH-RH (Formel des Peptids:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)
zugesetzt. Das Produkt besteht aus Mikropartikeln mit einer
Korngröße von etwa 10 µm und hat eine amorphe Struktur. Das
erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Mühle ho
mogenisiert und schließlich, wie in Beispiel 1 beschrieben,
weiterbehandelt.
Nach dem Kryopulverisieren, Sieben und Sterilisieren mit
gamma-Strahlen wurden die Mikropartikel in einem geeigneten
sterilen Verdünnungsmittel suspendiert. Durch in vivo-Tests
(Bestimmung des Blut-Testosteron-Spiegels in Stämmen von
männlichen Ratten) wurde eine gleichmäßige Freigabe der akti
ven Substanz über einen Zeitraum von mindestens 40 Tagen be
stätigt, was zu einer Abnahme des Testosterons auf Kastra
tionskonzentrationen führte.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde von 18 g des
50 : 50 (Mol-%)-Copolymers von D,L-Milchsäure und Glykolsäure
sowie von 2,85 g des Pamoats eines Somatostatin-Analogen mit
der Peptidformel:
ausgegangen, um Mikropartikel mit der gewünschten Korngröße
zu erhalten.
Die mit den Produktproben nach der Extrusion und dem Vermahlen
durchgeführte chemische Analyse bestätigt die vollkommene Ho
mogenität der Dispersion der aktiven Substanz in der Masse des
Copolymers.
Durch in vivo-Tests wurde ferner die kontrollierte Freisetzung
der aktiven Substanz (Somatostatin-Analoges) über einen Zeit
raum von mindestens sieben Tagen bestätigt.
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, indem von
13,50 g eines 75 : 25-Copolymers von D,L-Milchsäure/Glykolsäure
und von 1,50 g des Pamoats des vorstehend erwähnten Somatosta
tin-Analogen ausgegangen wurde.
Die so erhaltenen Mikropartikel wurden nach einmaliger Steri
lisierung mit gamma-Strahlen schließlich in einem geeigneten
sterilen Verdünnungsmittel suspendiert. In vivo-Tests (Bestim
mung der Konzentration des Somatostatin-Analogen im Blutserum
von Ratten, die bei t0 eine einzige Injektion erhielten) zei
gen eine kontrollierte Freisetzung der aktiven Substanz
innerhalb eines Zeitraums von mindestens 15 Tagen.
Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 4 zur Herstellung von
Mikropartikeln aus einem 50 : 50 (Mol-%)-Copolymer von D,L-
Milchsäure/Glykolsäure angewendet, die eine vergleichbare Men
ge an Pamoat eines der folgenden Octapeptide enthielten:
Die chemische Analyse, die mit den Proben des Produkts nach
der Extrusion und dem Vermahlen durchgeführt wurde, bestätigt
die vollkommene Homogenität der Dispersion der aktiven Sub
stanz in der Masse des Copolymers.
Bei den vorstehend angegebenen Versuchen wurde festgestellt,
daß die extrudierten Fäden nach dem Zerschneiden in kurze
Stücke mit einer geeigneten Länge und nach der Sterilisation
unmittelbar als Implantate verwendet werden konnten. Diese
Implantate gewährleisten ebenfalls eine verzögerte und
kontrollierte Freigabe der aktiven Substanz.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zu
bereitung, die auf eine verzögerte und kontrollierte Abgabe
eines Medikaments gerichtet ist und die in Form von Mikropar
tikeln eines Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure erhal
ten wird und die als wirksame Substanz das Pamoat, Tannat,
Stearat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen
Peptids enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) das ausgewählte Copolymer und die aktive Substanz, die beide in Form von Mikropartikeln mit einer durchschnittlichen Korngröße von weniger als etwa 200 µm vorhanden sind, trocken miteinander vermischt;
- b) das so erhaltene Pulvergemisch progressiv komprimiert und progressiv bis auf etwa 80°C erhitzt;
- c) das vorkomprimierte und vorerhitzte Gemisch bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 110°C extrudiert;
- d) das extrudierte Produkt bei niedriger Temperatur pulve risiert und die Mikropartikel mit einer Korngröße unterhalb etwa 200 µm auswählt und sammelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Mikropartikel des Copolymers eine durchschnittliche Korn
größe von 180 µm haben.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Vorkomprimierung und Vorerhitzung des Gemischs gleich
zeitig mit Hilfe einer Schnecke durchgeführt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Extrusion bei einem Druck im Bereich von
50 bis 500 kg/cm2 durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Pulverisierung des extrudierten Produkts
eine kryogene Pulverisierung darstellt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Auswahl der Mikropartikel aus der Pulve
risierung durch Sieben erfolgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge
kennzeichnet, daß das Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure
ein Copolymer aus L- oder D,L-Milchsäure mit 45 bis 90 Mol-%
Milchsäureeinheiten und 55 bis 10 Mol-% Glykolsäureeinheiten,
darstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge
kennzeichnet, daß die aktive Substanz das Pamoat, Tannat, Stea
rat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids
mit 3 bis 45 Aminosäuren, insbesondere LH-RH, Somatostatin,
GH-RH, Calcitonin oder ihrer synthetischen Analogen oder
Homologen darstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man als aktive Substanz ein Pamoat von LH-RH, von Somatostatin
oder eines ihrer Analogen oder Homologen, ausgewählt aus
(R1 ist eine niedere Alkylgruppe), verwendet.
10. Pharmazeutische Zubereitung in Form von Mikropartikeln,
erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
11. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach An
spruch 10 zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen.
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