DE4023134A1 - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form von mikropartikeln - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form von mikropartikeln

Info

Publication number
DE4023134A1
DE4023134A1 DE4023134A DE4023134A DE4023134A1 DE 4023134 A1 DE4023134 A1 DE 4023134A1 DE 4023134 A DE4023134 A DE 4023134A DE 4023134 A DE4023134 A DE 4023134A DE 4023134 A1 DE4023134 A1 DE 4023134A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
microparticles
copolymer
lactic acid
active substance
indicates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE4023134A
Other languages
English (en)
Other versions
DE4023134C2 (de
Inventor
Piero Dr Orsolini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Debio Recherche Pharmaceutique SA
Original Assignee
Debiopharm SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debiopharm SA filed Critical Debiopharm SA
Publication of DE4023134A1 publication Critical patent/DE4023134A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE4023134C2 publication Critical patent/DE4023134C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form von Mikropartikeln, die so erhältliche Zubereitung und ihre Verwendung zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstel­ lung einer pharmazeutischen Zubereitung, die auf eine verzöger­ te und kontrollierte Abgabe eines Medikaments gerichtet ist, die in Form von Mikropartikeln eines Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure erhalten wird und die als wirksame Substanz das Pamoat, Tannat, Stearat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids enthält, insbesondere eines Peptids mit 3 bis 45 Aminosäuren.
Es wurden bereits verschiedene Lösungen vorgeschlagen, um Zu­ bereitungen herzustellen, die eine verzögerte und kontrollier­ te Freisetzung von Medikamenten gewährleisten; diese Lösungen beruhen auf der Herstellung von biologisch abbaubaren Implan­ taten, auf der Mikroverkapselung oder auf der Herstellung von porösen, biologisch abbaubaren Matrices, beispielsweise in Form von Mikropartikeln unterschiedlicher Korngröße. In diesem Zu­ sammenhang ist auf die EP-A-00 52 510 (Mikroverkapselung) und die EP-A-00 58 481 oder die US-A-39 76 071 (Herstellung von Implantaten bzw. von porösen, biologisch abbaubaren Matrices) hinzuweisen. Bei allen diesen Verfahren wird zunächst das als Träger verwendete, biologisch abbaubare Polymer oder Copolymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst und dann, wenn er­ forderlich, das Medikament selbst. Auch wenn hierbei die Ver­ teilung der aktiven Substanz in der biologisch abbaubaren Mas­ se befriedigend ist, treten immer Probleme mit Spurenmengen von restlichem Lösungsmittel auf, die die Verwendung derarti­ ger Zubereitungen bei therapeutischen Anwendungen beeinträch­ tigen können. Die Auswahl der Lösungsmittel mit einer niedri­ gen Toxizität oder die gründliche Entfernung von Spuren von Lösungsmittel kann manchmal kompliziert und teuer sein bzw. kann zu einem nicht mehr akzeptablen Verlust der Reinheit des Produktes führen.
Es wurde bereits vorgeschlagen, eine proteinhaltige Substanz (Rinderserumalbumin) und ein biologisch abbaubares Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure in Form von Pulvern trocken, d.h. ohne irgendein Lösungsmittel, miteinander zu vermischen und dann das so erhaltene Gemisch bei seiner Schmelztemperatur zu komprimieren (J.D. Gresser et al., Biopolymeric Controlled Release System, Vol. II, Seite 136). Dieses Verfahren war un­ befriedigend insbesondere im Hinblick auf die Homogenität der Verteilung der Proteinsubstanz (RSA) in der Masse.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Schwie­ rigkeiten bei Anwendung des Verfahrens gemäß der Erfindung überwunden werden können, selbst wenn als Ausgangsmaterialien gleichartige, biologisch abbaubare Polymere oder Copolymere und gleichartige, natürliche oder synthetische Peptide, wie Octa-, Nona- oder Dekapeptide, insbesondere Peptide mit 3 bis 45 Aminosäuren, verwendet werden.
Erfindungsgemäß werden natürliche oder synthetische Peptide in Form von Salzen, insbesondere als Pamoate, Tannate, Steara­ te oder Palmitate, vorzugsweise als Pamoate, verwendet. Diese Peptidsalze sind in Wasser unlöslich.
Die vorstehend erwähnten Salze sowie die Copolymeren der Milchsäure (L- oder D,L-Milchsäure) und der Glykolsäure werden in Form eines Pulvers, insbesondere in Form von Mikropartikeln mit einer mittleren Korngröße unterhalb etwa 200 µm verwendet. Es wurde gute Ergebnisse mit Mikropartikeln aus dem Copolymer mit einer Korngröße in der Größenordnung von 180 µm oder weni­ ger erhalten, wobei das Peptidsalz sogar noch eine kleinere Teilchengröße haben kann. Diese Substanzen werden in einer ge­ eigneten Vorrichtung, beispielsweise in einer Kugelmühle, bei Raumtemperatur (etwa 25°C) oder auch bei einer niedrigeren Temperatur, z.B. bei 5 bis 10°C, trocken miteinander ver­ mischt. Der Anteil der gepulverten Komponenten kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken, beispielsweise von 0,1 bis 15 Gew.-% für das Peptidsalz, was von den gewünschten thera­ peutischen Wirkungen abhängt.
Erfindungsgemäß wird ein bestimmtes Gemisch, sobald es aus­ reichend homogenisiert ist, einer progressiven Kompression und gleichzeitig einer progressiven Erhitzung unterzogen, bevor es extrudiert wird. Diese beiden Verfahrensschritte sowie der Transport des Gemischs in die Vorkompressions- und Vorerhit­ zungszone können zweckmäßig mit einer entsprechend dimensio­ nierten Extruderschnecke durchgeführt werden. Das Kompressions­ verhältnis kann von verschiedenen Faktoren, z.B. von der Geo­ metrie der Vorrichtung oder von der Korngröße des gepulverten Gemischs abhängen. Die Steuerung bzw. Regelung der Vorerhit­ zung und deren Veränderung im Laufe der Vermischung ist kriti­ scher: Je nach der Art der zu behandelnden Produkte (Copoly­ mer, Peptid) soll tunlichst ein Temperaturgradient von nicht mehr als etwa 80°C aufrechterhalten werden. Die Ausgangstem­ peratur, der das gepulverte Gemisch ausgesetzt ist, kann je nach den Umständen 25°C bzw. niedriger oder höher sein.
Das so vorkomprimierte und vorerhitzte Gemisch wird dann bei einer Temperatur, die im allgemeinen zwischen etwa 100 und 110°C liegt, extrudiert, wobei die obere Grenze dieses Temperaturbe­ reichs durch die Art des Medikaments (Peptids) bestimmt ist, das nicht zersetzt werden soll. Die Extrusion kann bei einem Druck durchgeführt werden, der im Bereich von etwa 50 bis 500 kg/cm2 innerhalb weiter Grenzen schwanken kann, wobei es haupt­ sächlich darauf ankommt, daß die Extrusionstemperatur und der Extrusionsdruck der Viskosität des Produkts angepaßt werden. Offensichtlich fördern ein geeigneter Druck und eine geeignete Temperatur die vollkommene Homogenisierung der Bestandteile, insbesondere die gleichmäßige Verteilung des Peptidsalzes in der Masse des Copolymers.
Die Extrusion wird in der Praxis mit Hilfe einer Düse mit Standardform und Standardabmessungen durchgeführt, die sich am stromabwärtigen Ende der vorstehend erwähnten Schnecke befin­ det. Die Abkühlung des extrudierten Produkts kann in jeder ge­ eigneten Weise, z.B. mit kalter, steriler Luft oder Gas oder einfach durch den natürlichen Wärmeverlust, erfolgen.
Erfindungsgemäß wird das ausreichend gekühlte, extrudierte Pro­ dukt anschließend bei einer niedrigen Temperatur, vorzugswei­ se bei einer Temperatur von weniger als 0°C oder noch tiefer, z.B. bei -10°C oder -30°C, pulverisiert. Zweckmäßig wendet man die an sich bekannte kryogene Pulverisierung an. Das so pulve­ risierte Produkt wird dann im Hinblick auf die mittlere Korn­ größe der Mikropartikel klassiert, wobei die Teilchen mit einer Korngröße unterhalb 200 µm, vorzugsweise von 180 µm erfindungsgemäß zurückgehalten werden. Die Klassierung der Mikropartikel kann beispielsweise durch Sieben erfolgen. Die klassierten Mikropartikel werden gesammelt und sind dann ge­ brauchsfertig.
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung können die vorstehend beschriebenen Stufen nacheinander durchgeführt werden, ohne daß längere Verzögerungen zwischen zwei aufeinanderfolgenden Stufen eintreten. Ein Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß es auch kontinuierlich durchgeführt werden kann, wobei al­ le Verfahrensschritte nacheinander erfolgen, einfach indem das behandelte Gemisch weitertransportiert wird.
Erfindungsgemäß kann man als Copolymer von Milchsäure und Gly­ kolsäure alle Arten von biologisch abbaubaren Copolymeren auf dieser Grundlage verwenden; vorzugsweise verwendet man ein Co­ polymer aus L- oder D,L-Milchsäure mit 45 bis 90 Mol-% Milch­ säureeinheiten und 55 bis 10 mol-% Glykolsäureeinheiten. Die­ se Polymeren können nach der vorstehend erwähnten Literatur leicht hergestellt werden oder sie können von Spezialfirmen bezogen werden.
Die natürlichen oder synthetischen Peptidsalze, die auf diese Weise in die Masse des Copolymers eingearbeitet werden, sind vorzugsweise Salze von Peptiden mit 3 bis 45 Aminosäuren, ins­ besondere Salze von LH-RH (Luteinizing Hormone - Releasing Hormone) von Somatostatin, von GH-RH (Growth Hormone - Releas­ ing Hormone) oder von Calcitonin bzw. ihre synthetischen Homo­ logen oder Analogen.
Insbesondere verwendet man das Pamoat von LH-RH, von Somatosta­ tin oder von einem ihrer Homologen oder Analogen, ausgewählt aus
(R1 ist eine niedere Alkylgruppe), wobei diese Zusammenstel­ lung nicht erschöpfend ist.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung aus den vorstehend erwähnten Bestandteilen erhaltenen Mikropartikel werden dann nach einer geeigneten Sterilisierung zur Herstellung von inji­ zierbaren Suspensionen verwendet.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht­ einschränkender Weise.
Beispiel 1
20 g eines 50 : 50 (Mol-%)-Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glykolsäure in Form von Körnern mit einem Durchmesser von etwa 3 bis 5 mm wurden zunächst bei einer niedrigen Temperatur ge­ mahlen und gesiebt, wobei Mikropartikel mit einer durchschnitt­ lichen Korngröße von 180 µm oder weniger erhalten wurden. Die­ ser gepulverten Masse wurden 0,49 g feinpulverisiertes Pamoat von D-Trp6-LH-RH (Formel des Peptids:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)
zugesetzt.
Das Produkt ist aus Mikropartikeln mit einer Korngröße von etwa 10 µm zusammengesetzt und hat eine amorphe Struktur. Das erhaltene Gemisch wurde in einer Mühle bei Raumtemperatur homogenisiert.
Das homogenisierte Gemisch wurde dann in eine Vorrichtung mit einer Schnecke, die mit einer üblichen Strangpreßdüse verbunden war, eingefüllt. Die Schnecke kann eine Länge von etwa 25 cm und einen Durchmesser von etwa 1,5 cm haben. Sie enthält eine erste Zone, in der das Gemisch lediglich bewegt wird, an die sich eine zweite Zone anschließt, in der das Gemisch kompri­ miert und vorerhitzt wird.
In dem Maße, wie sich das Gemisch bewegt, wird es von 25 auf etwa 80°C erhitzt, wobei die Wanderungsgeschwindigkeit so ein­ gestellt wird, daß diese Phase etwa 5 Minuten dauert. Die tat­ sächliche Extrusion erfolgt bei 98°C durch eine Strangpreßdüse mit einem Öffnungsdurchmesser von etwa 1,5 mm.
Man läßt die so erhaltenen Fäden auf Raumtemperatur abkühlen, schneidet sie in kurze Stücke und vermahlt sie schließlich bei -30°C. Nach dem Sieben werden die Mikropartikel mit einer durch­ schnittlichen Korngröße von 180 µm oder weniger gesammelt.
Die chemische Analyse, die mit Proben des Produkts nach dem Ex­ trudieren und Vermahlen durchgeführt wird, bestätigte die voll­ kommene Homogenität der Dispersion der aktiven Substanz in der Masse des Polymeren.
Die erhaltenen Mikropartikel wurden mit gamma-Strahlen steri­ lisiert und dann in einem geeigneten sterilen Träger suspen­ diert. In vivo-Versuche (Bestimmung des Blut-Testosteron-Spie­ gels in Stämmen von männlichen Ratten) bestätigen die gleich­ mäßige Freisetzung der aktiven Substanz über einen Zeitraum von mindestens 25 Tagen, was zu einer Absenkung des Testoste­ rons auf Kastrationskonzentrationen führt.
Beispiel 2
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden Mikropartikel aus einem 50 : 50 (Mol-%)-Copolymer von D,L-Milchsäure und Glykol­ säure hergestellt, die eine vergleichbare Konzentration des Pamoats einer der folgenden Dekapeptide enthielten:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂,
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR¹ oder
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR¹
(R¹ = Ethyl).
Die in vivo durchgeführten Aktivitätstests bestätigen die gleichmäßige Freisetzung der aktiven Substanz über mehrere Wochen.
Beispiel 3
13,85 g eines 75 : 25 (Mol-%)-Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glykolsäure in Form von Körnern mit einem Durchmesser in der Größenordnung von 3 bis 5 mm wurden zuerst bei tiefer Tempera­ tur gemahlen und gesiebt, wobei Mikropartikel mit einer mitt­ leren Korngröße von 180 µm oder weniger erhalten wurden.
Dieser gepulverten Masse wurden 1,15 g des fein gepulverten Pamoats von D-Trp6-LH-RH (Formel des Peptids:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)
zugesetzt. Das Produkt besteht aus Mikropartikeln mit einer Korngröße von etwa 10 µm und hat eine amorphe Struktur. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Mühle ho­ mogenisiert und schließlich, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterbehandelt.
Nach dem Kryopulverisieren, Sieben und Sterilisieren mit gamma-Strahlen wurden die Mikropartikel in einem geeigneten sterilen Verdünnungsmittel suspendiert. Durch in vivo-Tests (Bestimmung des Blut-Testosteron-Spiegels in Stämmen von männlichen Ratten) wurde eine gleichmäßige Freigabe der akti­ ven Substanz über einen Zeitraum von mindestens 40 Tagen be­ stätigt, was zu einer Abnahme des Testosterons auf Kastra­ tionskonzentrationen führte.
Beispiel 4
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde von 18 g des 50 : 50 (Mol-%)-Copolymers von D,L-Milchsäure und Glykolsäure sowie von 2,85 g des Pamoats eines Somatostatin-Analogen mit der Peptidformel:
ausgegangen, um Mikropartikel mit der gewünschten Korngröße zu erhalten.
Die mit den Produktproben nach der Extrusion und dem Vermahlen durchgeführte chemische Analyse bestätigt die vollkommene Ho­ mogenität der Dispersion der aktiven Substanz in der Masse des Copolymers.
Durch in vivo-Tests wurde ferner die kontrollierte Freisetzung der aktiven Substanz (Somatostatin-Analoges) über einen Zeit­ raum von mindestens sieben Tagen bestätigt.
Beispiel 5
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, indem von 13,50 g eines 75 : 25-Copolymers von D,L-Milchsäure/Glykolsäure und von 1,50 g des Pamoats des vorstehend erwähnten Somatosta­ tin-Analogen ausgegangen wurde.
Die so erhaltenen Mikropartikel wurden nach einmaliger Steri­ lisierung mit gamma-Strahlen schließlich in einem geeigneten sterilen Verdünnungsmittel suspendiert. In vivo-Tests (Bestim­ mung der Konzentration des Somatostatin-Analogen im Blutserum von Ratten, die bei t0 eine einzige Injektion erhielten) zei­ gen eine kontrollierte Freisetzung der aktiven Substanz innerhalb eines Zeitraums von mindestens 15 Tagen.
Beispiel 6
Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 4 zur Herstellung von Mikropartikeln aus einem 50 : 50 (Mol-%)-Copolymer von D,L- Milchsäure/Glykolsäure angewendet, die eine vergleichbare Men­ ge an Pamoat eines der folgenden Octapeptide enthielten:
Die chemische Analyse, die mit den Proben des Produkts nach der Extrusion und dem Vermahlen durchgeführt wurde, bestätigt die vollkommene Homogenität der Dispersion der aktiven Sub­ stanz in der Masse des Copolymers.
Bei den vorstehend angegebenen Versuchen wurde festgestellt, daß die extrudierten Fäden nach dem Zerschneiden in kurze Stücke mit einer geeigneten Länge und nach der Sterilisation unmittelbar als Implantate verwendet werden konnten. Diese Implantate gewährleisten ebenfalls eine verzögerte und kontrollierte Freigabe der aktiven Substanz.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zu­ bereitung, die auf eine verzögerte und kontrollierte Abgabe eines Medikaments gerichtet ist und die in Form von Mikropar­ tikeln eines Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure erhal­ ten wird und die als wirksame Substanz das Pamoat, Tannat, Stearat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) das ausgewählte Copolymer und die aktive Substanz, die beide in Form von Mikropartikeln mit einer durchschnittlichen Korngröße von weniger als etwa 200 µm vorhanden sind, trocken miteinander vermischt;
  • b) das so erhaltene Pulvergemisch progressiv komprimiert und progressiv bis auf etwa 80°C erhitzt;
  • c) das vorkomprimierte und vorerhitzte Gemisch bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 110°C extrudiert;
  • d) das extrudierte Produkt bei niedriger Temperatur pulve­ risiert und die Mikropartikel mit einer Korngröße unterhalb etwa 200 µm auswählt und sammelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel des Copolymers eine durchschnittliche Korn­ größe von 180 µm haben.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorkomprimierung und Vorerhitzung des Gemischs gleich­ zeitig mit Hilfe einer Schnecke durchgeführt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Extrusion bei einem Druck im Bereich von 50 bis 500 kg/cm2 durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Pulverisierung des extrudierten Produkts eine kryogene Pulverisierung darstellt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Auswahl der Mikropartikel aus der Pulve­ risierung durch Sieben erfolgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure ein Copolymer aus L- oder D,L-Milchsäure mit 45 bis 90 Mol-% Milchsäureeinheiten und 55 bis 10 Mol-% Glykolsäureeinheiten, darstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die aktive Substanz das Pamoat, Tannat, Stea­ rat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids mit 3 bis 45 Aminosäuren, insbesondere LH-RH, Somatostatin, GH-RH, Calcitonin oder ihrer synthetischen Analogen oder Homologen darstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als aktive Substanz ein Pamoat von LH-RH, von Somatostatin oder eines ihrer Analogen oder Homologen, ausgewählt aus (R1 ist eine niedere Alkylgruppe), verwendet.
10. Pharmazeutische Zubereitung in Form von Mikropartikeln, erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
11. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach An­ spruch 10 zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen.
DE4023134A 1989-07-28 1990-07-20 Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form von Mikropartikeln Expired - Lifetime DE4023134C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2829/89A CH679207A5 (de) 1989-07-28 1989-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE4023134A1 true DE4023134A1 (de) 1991-01-31
DE4023134C2 DE4023134C2 (de) 1997-04-17

Family

ID=4242536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4023134A Expired - Lifetime DE4023134C2 (de) 1989-07-28 1990-07-20 Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form von Mikropartikeln

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5134122A (de)
JP (1) JPH0662427B2 (de)
AT (1) AT397197B (de)
AU (1) AU619996B2 (de)
BE (1) BE1003093A3 (de)
CA (1) CA2021767C (de)
CH (1) CH679207A5 (de)
DE (1) DE4023134C2 (de)
DK (1) DK175495B1 (de)
ES (1) ES2020890A6 (de)
FI (1) FI97688C (de)
FR (1) FR2650182B1 (de)
GB (1) GB2234169B (de)
GR (1) GR1001215B (de)
IE (1) IE65397B1 (de)
IL (1) IL95120A (de)
IT (1) IT1243357B (de)
LU (1) LU87772A1 (de)
NL (1) NL194858C (de)
NO (1) NO300304B1 (de)
PT (1) PT94842B (de)
SE (1) SE504279C2 (de)
ZA (1) ZA905654B (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2668707A1 (fr) * 1990-11-14 1992-05-07 Debio Rech Pharma Sa Procede de preparation d'une composition pharmaceutique.
DE4223282A1 (de) * 1991-07-22 1993-01-28 Debio Rech Pharma Sa Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentoesen substanzen und verfahren zu deren herstellung
EP0528978A1 (de) * 1990-05-16 1993-03-03 Southern Research Institute Dopamin mit gesteuerter freigabe sowie dessen verwendung zur stimulierung des nervenfasernwachstums
WO1993015722A1 (en) * 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
EP0693923A1 (de) * 1993-04-12 1996-01-31 Cambridge Scientific, Inc. Verfahren zur herstellung eines biologisch abbaubaren materials für die verzögerte freisetzung eines medikaments und dat so hergestellte material
US6517859B1 (en) 1990-05-16 2003-02-11 Southern Research Institute Microcapsules for administration of neuroactive agents
EP2033648A3 (de) * 2001-04-26 2009-06-03 pSivida Inc System zur Verabreichung von Prodrug-haltigen Arzneimitteln mit verzögerter Freisetzung
WO2015052204A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Ferring Bv Microparticles comprising gnrh made by pgss

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
US5876452A (en) * 1992-02-14 1999-03-02 Board Of Regents, University Of Texas System Biodegradable implant
US6013853A (en) * 1992-02-14 2000-01-11 The University Of Texas System Continuous release polymeric implant carrier
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
CA2178592C (en) * 1993-12-09 2009-07-28 Jurgen Engel Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
US5569468A (en) * 1994-02-17 1996-10-29 Modi; Pankaj Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres
US5417982A (en) * 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
FR2748205A1 (fr) 1996-05-06 1997-11-07 Debio Rech Pharma Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles
US5945128A (en) * 1996-09-04 1999-08-31 Romano Deghenghi Process to manufacture implants containing bioactive peptides
AU4571097A (en) * 1996-10-09 1998-05-05 Takeda Chemical Industries Ltd. A method for producing a microparticle
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
US6071982A (en) * 1997-04-18 2000-06-06 Cambridge Scientific, Inc. Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same
AU1384199A (en) 1997-11-07 1999-05-31 Chiron Corporation Method for producing igf-1 sustained-release formulations
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6455526B1 (en) 1998-12-16 2002-09-24 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same
UA73101C2 (en) * 1998-12-16 2005-06-15 Aventic Pharmaceuticals Inc Antagonist of serotonin receptor encapsulated by biodegradable polymer and method for its manufacture
EP2286792A1 (de) 1999-02-26 2011-02-23 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Mikroemulsionen mit einer adsorbierenden Oberfläche, enthaltend eine Mikrotropfenemulsion
US7713739B1 (en) 2000-11-17 2010-05-11 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6362308B1 (en) 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content
US20040022853A1 (en) * 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
ES2290294T3 (es) * 2001-05-23 2008-02-16 Hexal Ag Procedimiento para la fabricacion de implantes por medio de la preparacion libre de disolventes de un producto homogeneizado.
CA2451187C (en) 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
IN2014DN10834A (de) * 2001-09-17 2015-09-04 Psivida Inc
US8088726B2 (en) * 2002-06-25 2012-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing sustained-release composition
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
SG168407A1 (en) 2003-01-28 2011-02-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0304726D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Ardana Bioscience Ltd New Process
CA2523830A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
US9149440B2 (en) * 2003-09-02 2015-10-06 University Of South Florida Nanoparticles for drug-delivery
JP5105578B2 (ja) 2003-11-05 2012-12-26 サーコード バイオサイエンス インコーポレイテッド 細胞接着のモジュレーター
WO2005063276A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
FR2865938B1 (fr) 2004-02-05 2006-06-02 Sod Conseils Rech Applic Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline
CA2575988C (en) 2004-08-04 2014-02-18 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US8398638B2 (en) * 2004-08-30 2013-03-19 Spineovations, Inc. Method of treating spinal internal disk derangement
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2960117C (en) 2005-05-17 2018-01-30 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 antagonists for the treatment of eye disorders
KR100722607B1 (ko) 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
UA99830C2 (uk) * 2007-06-06 2012-10-10 Дебио Ресшерчи Фармасютикю С.А. Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням, виготовлена з мікрочастинок
WO2009054914A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-30 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
EP2222281B1 (de) 2007-12-20 2018-12-05 Evonik Corporation Verfahren zur herstellung von mikropartikeln mit geringer restlösemittelmenge
US8469961B2 (en) * 2008-03-05 2013-06-25 Neville Alleyne Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints
US20100010549A1 (en) * 2008-03-05 2010-01-14 Neville Alleyne device and method of minimally invasive extracapsular ligamentous augmentation for canine stifle ligament injuries
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2276508A4 (de) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc Freisetzung von lfa-1-antagonisten gegen das magen-darm-system
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP2421517A4 (de) * 2009-04-23 2013-08-07 Sustained Nano Systems Llc Spendevorrichtung mit gesteuerter ausgabe
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101411349B1 (ko) 2010-12-24 2014-06-25 주식회사 삼양바이오팜 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2012151343A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
EP2630964A1 (de) * 2012-02-22 2013-08-28 Immundiagnostik AG Verfahren und Medikation zur Behandlung von Patienten mit Risiko für Prädiabetes und Typ-2-Diabetes
WO2013172468A1 (ja) 2012-05-14 2013-11-21 帝人株式会社 滅菌組成物
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
EP2958577A2 (de) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylat-cyclase-rezeptoragonisten zur verwendung bei der darmreinigung
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6661531B2 (ja) 2013-10-10 2020-03-11 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オピオイド誘発性機能障害の治療に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2693579T3 (es) 2015-01-16 2018-12-12 Spineovations, Inc. Método de tratamiento del disco intervertebral
EP3402804A1 (de) 2016-01-11 2018-11-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulierungen und verfahren zur behandlung von colitis ulcerosa
AU2018300080A1 (en) 2017-07-11 2020-02-13 Sustained Nano Systems Llc Hypercompressed pharmaceutical formulations
CN111032054A (zh) 2017-07-11 2020-04-17 持续纳米系统有限责任公司 超压缩聚合物剂型的辐射灭菌
CA3077011A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Nanomi B.V. Method for preparing micro-particles by double emulsion technique

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60181029A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Toyo Jozo Co Ltd 徐放性製剤の製法
DE3822459A1 (de) * 1987-09-21 1989-03-30 Bpd Biopharm Dev Ltd Wasserunloesliche polypeptide
EP0311065A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-12 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares Wirkstofffreigabesystem
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US3978203A (en) * 1974-07-12 1976-08-31 Dynatech Corporation Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4349530A (en) * 1980-12-11 1982-09-14 The Ohio State University Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal
US4483807A (en) * 1981-01-27 1984-11-20 Japan Atomic Energy Research Institute Process for producing a slow release composite
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
JPS63218632A (ja) * 1987-03-06 1988-09-12 Japan Atom Energy Res Inst ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ（グルコ−ル酸／ｌ−乳酸）複合体の製造方法
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60181029A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Toyo Jozo Co Ltd 徐放性製剤の製法
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
DE3822459A1 (de) * 1987-09-21 1989-03-30 Bpd Biopharm Dev Ltd Wasserunloesliche polypeptide
EP0311065A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-12 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares Wirkstofffreigabesystem

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRESSER, J.D. et.al.: Biopolymeric Controlled Release Systems, S. 129, 136 *
HÜTTENRAUCH, R.: Die Pharmazie 29(5), 1974, S. 297-302 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6517859B1 (en) 1990-05-16 2003-02-11 Southern Research Institute Microcapsules for administration of neuroactive agents
US6565875B2 (en) 1990-05-16 2003-05-20 Southern Research Institute Microcapsules for administration of neuroactive agents
EP0528978A4 (en) * 1990-05-16 1993-06-23 Southern Research Institute Controlled release dopamine and its use to stimulate nerve fiber growth
EP0528978A1 (de) * 1990-05-16 1993-03-03 Southern Research Institute Dopamin mit gesteuerter freigabe sowie dessen verwendung zur stimulierung des nervenfasernwachstums
BE1004923A5 (fr) * 1990-11-14 1993-02-23 Debio Rech Pharma Sa Procede de preparation d'une composition pharmaceutique.
FR2668707A1 (fr) * 1990-11-14 1992-05-07 Debio Rech Pharma Sa Procede de preparation d'une composition pharmaceutique.
GR920100323A (el) * 1991-07-22 1993-05-24 Debio Rech Pharma Sa Μία μέ?οδος παρασκευής μικροσφαιρίων αποτελούμενων από ένα βιοαποικοδομούμενο πολυμερικό υλικό.
FR2680109A1 (fr) * 1991-07-22 1993-02-12 Debio Rech Pharma Sa Composition pour la liberation prolongee et controlee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation.
US5637568A (en) * 1991-07-22 1997-06-10 Asta Medica Ag Composition for the sustained and controlled release of medicamentous substances and a process for preparing the same
WO1993001802A1 (fr) * 1991-07-22 1993-02-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Composition pour la liberation prolongee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation
FR2679450A1 (fr) * 1991-07-22 1993-01-29 Debio Rech Pharma Sa Procede pour la preparation de microspheres en matiere polymere biodegradable, pour la liberation controlee de substances medicamenteuses peptidiques.
BE1005697A5 (fr) * 1991-07-22 1993-12-21 Debio Rech Pharma Sa Procede pour la preparation de microspheres en materiau polymere biodegradable.
BE1005696A3 (fr) * 1991-07-22 1993-12-21 Asta Medica Ag Composition pour la liberation prolongee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation.
GR1001446B (el) * 1991-07-22 1993-12-30 Asta Medica Ag Μία σύν?εση για παρατεταμένη και ελεγχόμενη έκλυση φαρμακευτικών ουσιών και μία μέ?οδος παρασκευής τους.
DE4223284A1 (de) * 1991-07-22 1993-01-28 Debio Rech Pharma Sa Verfahren zur herstellung von mikrokugeln aus einem biologisch abbaubaren polymeren material
DE4223282A1 (de) * 1991-07-22 1993-01-28 Debio Rech Pharma Sa Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentoesen substanzen und verfahren zu deren herstellung
WO1993015722A1 (en) * 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
EP0693923A4 (de) * 1993-04-12 1996-08-21 Cambridge Scient Inc Verfahren zur herstellung eines biologisch abbaubaren materials für die verzögerte freisetzung eines medikaments und dat so hergestellte material
EP0693923A1 (de) * 1993-04-12 1996-01-31 Cambridge Scientific, Inc. Verfahren zur herstellung eines biologisch abbaubaren materials für die verzögerte freisetzung eines medikaments und dat so hergestellte material
EP2033648A3 (de) * 2001-04-26 2009-06-03 pSivida Inc System zur Verabreichung von Prodrug-haltigen Arzneimitteln mit verzögerter Freisetzung
WO2015052204A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Ferring Bv Microparticles comprising gnrh made by pgss
US10441626B2 (en) 2013-10-08 2019-10-15 Ferring Bv Microparticles comprising GNRH made by PGSS

Also Published As

Publication number Publication date
ATA154590A (de) 1993-07-15
PT94842B (pt) 1997-04-30
IL95120A (en) 1994-10-07
AT397197B (de) 1994-02-25
GB2234169A (en) 1991-01-30
IL95120A0 (en) 1991-06-10
JPH0662427B2 (ja) 1994-08-17
IT9021019A0 (it) 1990-07-23
AU5910390A (en) 1991-01-31
FI903643A0 (fi) 1990-07-19
GR1001215B (el) 1993-06-21
FI97688B (fi) 1996-10-31
BE1003093A3 (fr) 1991-11-19
ES2020890A6 (es) 1991-10-01
FR2650182A1 (fr) 1991-02-01
GB2234169B (en) 1993-02-10
DK175495B1 (da) 2004-11-08
NO300304B1 (no) 1997-05-12
GB9015722D0 (en) 1990-09-05
CH679207A5 (de) 1992-01-15
NL9001646A (nl) 1991-02-18
AU619996B2 (en) 1992-02-06
IT1243357B (it) 1994-06-10
DE4023134C2 (de) 1997-04-17
GR900100568A (en) 1991-12-10
JPH0366625A (ja) 1991-03-22
DK180790D0 (da) 1990-07-27
FI97688C (fi) 1997-02-10
US5134122A (en) 1992-07-28
NO903264L (no) 1991-01-29
SE504279C2 (sv) 1996-12-23
IE65397B1 (en) 1995-10-18
DK180790A (da) 1991-01-29
CA2021767C (en) 1996-10-22
LU87772A1 (fr) 1990-12-11
IT9021019A1 (it) 1992-01-23
NL194858C (nl) 2003-05-06
PT94842A (pt) 1991-03-20
NL194858B (nl) 2003-01-06
NO903264D0 (no) 1990-07-23
CA2021767A1 (en) 1991-01-29
SE9002522D0 (sv) 1990-07-27
ZA905654B (en) 1991-05-29
IE902592A1 (en) 1991-02-27
FR2650182B1 (fr) 1992-05-15
SE9002522L (sv) 1991-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE4023134C2 (de) Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form von Mikropartikeln
DE69728371T2 (de) Verfahren zur herstellung von implantaten, die leuprolid enthalten
DE3822459C2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung
US5439688A (en) Process for preparing a pharmaceutical composition
DE69312947T2 (de) Proteinhaftige arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
DE69828252T2 (de) Zusammensetzung mit verzögerter freisetzung, wobei medikamente in mikropartikel aus hyaluronsäure eingekapselt sind
DE69317306T2 (de) Verfahren zur herstellung von pharmazeutische zusammensetzungen mittels ultraschall
US5225205A (en) Pharmaceutical composition in the form of microparticles
DE3850823T3 (de) System zur Freisetzung von Medikamenten und dessen Herstellungsmethode.
DE60027272T2 (de) Stabile, nichtwässrige, einphasige, biokompatible, viskose Träger und Formulierungen, die diese Träger verwenden
DE69327491T2 (de) Verfahren zum Herstellen von Microkugeln für die verzögerte Verabreichung des LHRH-Hormons und dessen Analoga, Microkugeln und so erhaltene Zusammensetzungen
AT408609B (de) Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentösen substanzen und verfahren zu deren herstellung
DE69009743T2 (de) Dosierungsform für dauerverabreichung.
AT396425B (de) Verfahren zur herstellung von zusammensetzungen, die stoffe anhaltend abgeben und so erhaltene zusammensetzungen
DE69306755T2 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln
DE3783958T3 (de) Verzögerte Abgabe von makromolekularen Polypeptiden.
DE69332210T2 (de) Biologisch abbaubares, schmelzgesponnenes abgabesystem zur kontrollierten freisetzung
EP0202445B1 (de) Cytostatikhaltiges Pharmakadepot
DE69811710T2 (de) Verfahren zur herstellung von igf-i formulierungen mit verzögerter freisetzung
CH690491A5 (de) Mikroteilchen zur Injektion und ihre Herstellungsverfahren.
DE3486029T2 (de) Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung.
DE69719083T2 (de) Neuartige orale Zubereitungen von Calcitonin
DE2721603B2 (de) Beschichtete Körnchen aus Alkalimetallsalzen der Polyacrylsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2842089A1 (de) Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe
EP0108882B1 (de) Presslinge mit retardierter Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: DEBIO RECHERCHE PHARMACEUTIQUE S.A., MARTIGNY, CH

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: WESTENDORP SOMMER, 80336 MUENCHEN