PT100713B - Composicao para a libertacao prolongada e controlada de uma substancia medicamentosa peptidica e processo para a sua preparacao - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÃO PARA A LIBERTAÇÃO PROLONGADA E CONTROLADA DE UMA SUBSTÂNCIA MEDICAMENTOSA PEPTlDICA E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção diz respeito a uma composição destinada ã libertação prolongada e controlada de uma substância medicamentosa peptídica de fórmula geral
Ae-D-Nal-D-pClPhe-R^-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-Nl^ (I) na qual R^ representa um grupo D-Pal ou D-Trp.
Tais páptidos são análogos da LHRH e podem utilizar-se, com vantagem, no tratamento terapêutico de distúrbios hormono-dependentes. Na fórmula geral I anteriormente referida, a menos que se especifique de outro modo, os aminoácidos são designados de modo convencional e possuem a configuração L; D-Nal designa o grupo D-3-(2-naftil)-alanina e D-Pal designa um grupo D-3-(3-piridil)-alanina. A composição de acordo com a presente invenção apresenta-se sob a forma de microesferas em material polimérico biodegradável que incorpora um sal insolúvel em água do péptido de fórmula geral I. Uma tal composição que incorpora por - L~
peso de material polimérico biodegradável, pode libertar o péptido de fórmula geral I de maneira controlada durante vários dias depois da sua administração por via parenteral ao homem ou ao animal. . A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de uma composição tal como a descrita anteriormente.'
Consiste em converter primeiramente um sal do péptido de fórmula geral I solúvel em água em um sal de péptido insolúvel em água e depois em suspender o referido sal de péptido em uma solução de material polimérico biodegradável, em converter a referida suspensão em uma emulsão do tipo óleo-na--água e em finalmente isolar as microesferas do polímero biodegradável após transferência da emulsão óleo-na-água em um excesso de meio aquoso.
Foram até hoje propostas diversas soluções para a preparação de composições para a libertação prolongada e controlada de substâncias medicamentosas, utilizando a fabricação de implantes biodegradáveis, a microencapsulação ou a preparaçao de matrizes porosas biodegradáveis apresentando-se, por exemplo, sob a forma de microesferas ou micropartículas de diversas dimensões. A este propósito, pode-se citar a patente - J - - J - / /· f de invenção europeia EP A 0.52.510 para a microencapsulação mediante*-separaçao de fases de drogas hidrosolúveis e a patente de invenção europeia EP A 0,058.481 ou a patente de invenção norte-americana USA A 3.976.071 para a preparaçao de implantes ou de matrizes porosas biodegradáveis ã base de poli-lactido ou co-polilactido-glicôlico para o essencial. Estas técnicas recorrem à dissolução prévia no seio de um dissolvente orgânico do polímero ou cooolímero biodegradável utilizado como suporte, eventualmente ã dissolução da própria substância medicamentosa.
Outras técnicas, que levam igualmente ã formaçao de microcápsulas ou de microesferas, recorrem a processos de emulsificação, consistindo a fase essencial de tais processos em se obter uma emulsão do tipo óleo-na-água a partir de uma solução orgânica de material polimérico e de uma solução aquosa de péptido - a este propósito ver as seguintes patentes de invenção US-A-4.384.975, 3.891.570, 4.389.330, 3.737.337, 4.652.441 ou WO-90/13361 - . Em todos os casos, contudo, o especialista na matéria é forçado a desenvolver técnicas complexas e difíceis de realizar, a fim de reduzir o mais possível as perdas de substâncias activas peptídicas eminentemente hidrossolúveis, como por exemplo a dupla emulsificação.
Tratando-se de obter, durante um tal processo, a formaçao de uma emulsão do tipo óleo-na-água seguida da sua transferência para um meio aquoso, o processo de acordo com-a presente invenção permite, contra tudo o esperado, superar, com vantagem, os defeitos .das técnicas conhecidas até hoje.
Com efeito, procedendo em primeiro lugar à conversão de um sal peptídico hidrossolúvel em um sal peptídico insolúvel em égua, a presente invenção oferece ao especialista na matéria um meio particularmente original de tirar partido das solubilidades relativas dos ingredientes utilizados, mais particularmente dos dissolventes e "não-dissolventes" utilizados. 0 referido processo caracteriza-se pelo facto de : a. se converter um sal do péptido de fórmula geral I solúvel em água em um sal de péptido insolúvel em água; b. se suspender o referido sal de péptido insolúvel em água em um meio orgânico contendo o material polimérico biodegradável no estado dissolvido; c. se dispersar a dita suspensão orgânica em um meio aquoso que forma a fase contínua da emulsão resultante; -ο -
d. se transferir.a dita emulsão para um excesso de meio-aquoso e finalmente se separa da fase liquida as microesferas assim obtidas. A primeira fase do processo consiste em converter, mediante técnicas usuais, o sal do peptido solúvel em água no sal de piptido insolúvel em água. Por "solúvel em água", entende-se um sal peptldico que possua uma solubilidade em água superior ou igual a 0,1 mg/ml a 25° C, de preferência superior ou igual a 1,0 mg/ml.
Por "insolúvel em água" entende-se um sal peptldico que possui uma solubilidade em água inferior ou igual a 0,1 mg/ml a 25° C. Os sais de péptidos tais como o pamoato, o tanato, o estearato ou o palmitato correspondem a esta definição.
Como material polimérico biodegradável, utiliza-se um polilactido, um poliglicólido, um copolímero de ácidos láctico e glicólico.
Como material polimérico preferencial, convém citar-se os cópolimeros de ácidos láctico e glicólico (PLGA), em particular os copolimeros de ácido L- ou D,L-láctico comportando respectivamente entre 45 % e 90 1 (moles 7.) de motivos de ácido láctico, respectivamente entre 55 7o e 10 7, (moles 7o) de motivos de ácido glicólico. ~ U “
polimérico escolhido, como o cloreto de um dissolvente que se o sal do péptido utiliza-me ti leno comporte retido.
Como dissolvente do material se um dissolvente orgânico tal por exemplo, em qualquer caso como um "nao-dissolvente" para
De acordo com a presente invenção, uma vez o dito sal em suspensão na solução orgânica de material polimérico, esta é incorporada numa quantidade predeterminada de um meio aquoso, mais geralmente âgua a que se adicionou um agente tensioactivo apropriado. 0 objectivo visado é a formação rápida de uma emulsão homogénea, do tipo óleo-na-água, formando o referido meio aquoso a fase contínua. Diversos factores intervêm na preparação de uma tal emulsão, que por seu lado condiciona o tamanho ou a estrutura das microesferas resultantes do processo. Um dos factores a ter em consideração é a velocidade da adição da solução orgânica ao meio aquoso; um outro pode ser a temperatura ou ainda a velocidade de agitação ou a energia de dispersão (sonicação), este último parâmetro influencia particularmente o tamanho das microesferas finais. Ê da competência do especialista na matéria utilizar os métodos e condições e emulsificação apropriadas ao fim visada.
Durante a realização da dita emulsão, pode ser vantajoso modificar a relação volúmica das fases em presença, especialmente diminuir o volume inicial da fase orgânica em relação à da fase aquosa. De acordo com os casos, tendo em conta a volatilidade dos dissolventes orgânicos utilizados, o cloreto de metileno ?or exemplo, uma evaporaçao que ocorre espontaneamente quando da agitação pode revelar-se já suficiente noutros casos, pode-se acelerar o fenómeno pretendido praticando uma evaporação parcial, sob pressão reduzida.
Uma vez estabilizada a emulsão orgãnica-aquosa, esta é transferida para uma quantidade excedentãria de meio aquoso, mais geralmente água. Uma tal operação visa aumentar o endurecimento das microesferas embrionãrias formadas na emulsão, mediante extracção do dissolvente orgânico ainda presente nas referidas microesferas. Esta operação tem igualmente por objec-tivo eliminar simultaneamente os vestígios ainda presentes de agente tensio-activo que poderiam subsistir na massa do polímero durante o endurecimento terminal. De salientar que a água é um "nao-dissolvente" tão bom para o material polimérico biodegradável, tal como a PLGA por exemplo, como para o sal do péptido presente no seio das ditas microesferas. Esta situação favorece por outro lado a extracção necessária do dissolvente residual do polímero, Ct^C^, por exemplo.
Depois da transferência da dita emulsão para um excesso de meio aquoso, obtêm-se as microesferas endurecidas de acordo com técnicas usuais, por exemplo a centrifugação, a — u
filtração ou purificações a decantação. Efectuam-se, igualmente, lavagens, e secagens.
Uma das vantagens do processo de acordo com a presente -invenção é o de permitir a obtenção de microesferas cujo tamanho pode .ser controlado com precisão, procedendo-se a este controlo essencialmente quando da preparaçao da emulsão (velocidade de agitação por exemplo). Uma outra vantagem consiste na taxa da carga peptídica particularmente elevada que se pode obter, 5, 10 até mesmo 20 1 em peso ou mais segundo o caso.
Além disso, o rendimento da incorporação do péptido ou sal do péptido é particularmente elevado; isto é especiàl-mente devido ã conversão prévia do sal- peptídico hidrossolúvel em sal insolúvel em água.
As microesferas obtidas pelo processo de acordo com a presente invenção a partir dos ingredientes activos anterior-mente referidos são então utilizadas, depois de uma esterilização adequada, para a preparação de suspensões destinadas a uma administração por via parenteral, por exemplo uma injecçao intramuscular ou sub-cutânea.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. Tais exemplos, não são de modo algum limitativos. -y-
3 g de acetato do análogo da LHRH de fórmula
Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 são convertidas no pamoato correspondente de acordo com as técnicas usuais e trata-se de modo a obter-se partículas de dimensão média igual a cerca de 10 micra.
Suspende-se 0,317 g do referido pamoato e l,683.g de PLGA 75:25 (moles %) em 20 ml de C^C^, adicionando-se depois a dita suspensão a 20 ml de contendo no estado dissol vido 1,683 g de copolimero dos ácidos D,L-láctico e glicólico (PLGA) a 75:25 (moles %) viscosidade inerente 0,82 em HFIP). A mistura efectua-se à temperatura ambiente, sob agitação, de modo a obter-se uma suspensão perfeitamente homogénea. . A suspensão resultante é, em seguida, adicionada de uma só vez a 500 ml de uma solução de metoxicelulose a 0,075 % em água e continua-se a agitação durante cerca de 90 minutos ã temperatura ambiente (velocidade de agitação 900 rotações/ /minuto). Segue-se a evolução da emulsão periodicamente, em média de 30 em 30 minutos, mediante recolha de uma amostra e exame das microesferas ao microscópio.
Uma vez terminada a agitação (estabilizaçao da redução do tamanho das microesferas), transfere-se a referida emulsão de uma só vez para 2 litros de água mantida a cerca de 10° C, sendo a mistura reaccional agitada até à sua homogeneização.
Isolam-se as microesferas de PLGA da mistura reaccional e purificam-se mediante uma sucessão de centrifugações alternando com lavagem com água, e finalmente filtração e secagem sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo 1,61 g (rdt. 80 Z) de microesferas de PLGA comportando mais de 94 % de partículas de diâmetro inferior a 100 micra (max. 55-85 micra).
Após análise (dissolução da massa de PLGA, extracção e determinação do péptido mediante HPLC), verifica-se que a taxa de carga das microesferas em pamoato é de 9,05 Z em peso (teórico: 10 Z).
As microesferas assim obtidas são em seguida submetidas a uma esterilização mediante raios gama e suspensas em um veiculo estéril apropriado. Os ensaios "in vivo" (doseamento da taxa de testosteronã sanguínea em ratos machos) confirmam a libertação regular do ingrediente activo. \ EXEMPLO 2
Procede-se exactamente de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando 0,634 g do pamoato do análogo da LKRK para 1,366 g de PLGA 75:25.
Microesferas de PLGA: 1,70 g (rdt. 85 %).
Taxa de carga: 18,3 7* (teórico: 20 %).
As microesferas assim obtidas sao em seguida submetidas a.uma esterilização mediante raios gama e suspensas em um veículo estéril apropriado. Os ensaios "in vivo" (doseamento da taxa do análogo no soro sanguíneo em ratos machos) confirmam a libertação regular de uma quantidade biologicamente significativa de ingrediente activo em pelo menos 24 dias. -i/.-
DURAÇAO (DIAS) DOSAGEM DO PEPTIDO (ng/ml) "0 + 3 horas 47,1 1 48,9 2 52,2 3 46,9 6 50,4 8 40,1 10 42,1 14 29,8 16 33,5 20 33,0 24 25,6
Estes resultados sao igualmente confirmados pelas análises feitas em sujeitos sacrificados no dia 30: perda de peso dos testículos de pelo menos 80 %, perda de peso das vesículas seminais de pelo menos 90 Z. EXEMPLO 3
Repete-se o processo descrito no Exemplo 1, utilizando 3 g de acetato do análogo da LHRH de fórmula
Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-Nl^
Após conversão do dito acetato no pamoato correnpon-dente e tratamentos subsequentes tais como descritos no Exemplo 1, obtêm-se microesferas de material polimérico apresentando as mesmas características descritas anteriormente.
Claims (5)
1 / •j z. i INDICA
representa ua grupo D-?aL ou D-Trp-, caracterizada pelo facto de se apresentar sob a forma de mi-croesferas em material.polimérico biodegradável incorporando um sal insolúvel em água do péptido .de fórmula geral I.
2,- Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o sal peptidico insolúvel em água ser um pamoato, tanato, estearato ou palmitato.
3,- Composição de acordo com a reiv-'nd 2, caracterizada-pelo facto de o mater ial polimé gracavel ser um poliláctico , um p o1i g1 icólico cu ro de ácidos láctico e glicólico. h.- Composição de acordo com a reivir.d i"acz0r*i.zada oelo racto ce o copolímero de ácidos icaçao 1 ou rico bioce-um conolíme icaçao 3, ca láctico e
es esentar sob a for· láctico a glicóli O o menos 0/í ea peso ce 1 a 4, car ce microes 75:25 (rei pamoato de Ccmoosiçac de acerco ccr u acterizada peio facto de se ao feras de copclímero de ácidos açao molar) incorporando peio uxn piptido áe fórmuia geral I
6.- Composição de acordo com. uma das reivindicações 1 a 5, i C 2.1" SCt erizada pelo facto de ser uf‘ 1 azada para a preoa ração de uma suspensão destinada a uma admi nistração por via oarenteral.
7.- Processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pelo facto de : a) se converter um. . sal do péptido de fórmula geral (I) solúvel em água em um. sal de peptido inso- lúvel em. água; b) se suspender o referido piotido, respectivam.en-te sal de piptido insolúvel ea agua em um meio orgânico contendo o material polinérico biodegradável no estado dissolvido; 3 c) d) se dispersar a referida suspensão organica uai meio aquoso cue forma a fase ccncír.ua ca err.ulsao resultante; e se transferir a dita emulsão em um excesso meio aquoso e fir.almence se separar da fase cuida as microesferas assim obtidas.
ce i í _
8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, ca-racterizaco pelo facto ce antes de se transferir a emulsão oleo-em-água em. um excesso de meio aquoso, se proceder a uma evaporação parcial do dissolvente orgânico que constitui a fase óleo.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 7, carácter izado pelo facto de o sal do peptido insolúvel em água ser um pamoato, tanato, estearato ou palmitato.
10. - Processo ce acordo com uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado oelo facto de o material Dolimérico biode gradável ser um polilactido, um poliglicolido ou um copolíme-ro de ácidos láctico' e glicólico.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, ca-racterizado pelo facto de o copolímero do ácido L- ou D, L-
4 Lác tico corcporcar entra !- 5 e 901 (r.o I e} de -c eives ce acrco Lác tico, r e s p e c 1i verr.an t e encre 55 e IQ' (no La) de nocivos de acido glicólico. O Ajcnte Oficial fie. Projwiecad \ e Iπαustr»a
5 5
RESUMO "COMPOSIÇÃO PARA A LIBERTAÇÃO PROLONGADA E CONTROLADA DE UMA SUBSTÃN CIA MEDICAMENTOSA PEPTlDICA E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO" Prepara-se una composição des::'=ca a acmmis traçao orclcngada s controlada de unia substancia medicamentosa oeotí- cica de formula geral (i) Ac-D-N’al-D-pCIPh.a-3. -Sar-T/T-D-Ci-r-LeLi-Arã-Prc-D-Ala-NH, (I) Ca na o uai Rq representa um grupo D-?al ou D -Trp . 0 processo e caracce rizado pelo facto de : a) se convercer um sal do Deotido de formula (I) solúvel· em água em um sal de péptido insolúvel em água; ________ b) se suspender o referido péptido, respectiva mente sal de peptido insolúvel em água em um meio orgânico contendo o material oolimerico V·· biodegradável no as taco dissolvido ; c) se dispersar a ref e rida suspensão orgân um meio acuoso que forma a fase cor.tínu emulsão resultante; e d) se transferir a dica emulsão em um excesso de meio 'aquoso e finalmence se seoarar da fase liquida as microesferas assim obtidas. * ^eente Oficial ck Propriedade Indusin· A composição obtida apresenta-se sob a forma de microesferas de material oolimérico biodegradável aue incor-pora um sal insolúvel em água do referido péotido de fórmula geral (I).
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| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5681811A (en) * | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| EP0626170A3 (en) | 1993-05-10 | 1996-03-27 | Sandoz Ltd | Stabilization of pharmacologically active compounds in delayed release agents. |
| US6191105B1 (en) | 1993-05-10 | 2001-02-20 | Protein Delivery, Inc. | Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin |
| DE4320201A1 (de) * | 1993-06-18 | 1995-01-12 | Asta Medica Ag | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
| US6087324A (en) * | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| ATE268591T1 (de) | 1995-06-27 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
| US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| KR0162872B1 (ko) * | 1996-04-01 | 1998-12-01 | 김은영 | 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법 |
| US20020111603A1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-08-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process |
| WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| MY118835A (en) * | 1997-04-18 | 2005-01-31 | Ipsen Pharma Biotech | Sustained release compositions and the process for their preparation |
| US6465015B1 (en) * | 1998-02-24 | 2002-10-15 | Arch Chemicals, Inc. | Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles |
| US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| WO1999047543A2 (en) * | 1998-03-18 | 1999-09-23 | University Technology Corporation | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| SE9801288D0 (sv) * | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Vaccine delivery system and metod of production |
| US20070009605A1 (en) * | 1998-07-23 | 2007-01-11 | Ignatious Francis X | Encapsulation of water soluble peptides |
| EP1240896A3 (en) * | 1998-07-23 | 2003-03-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Encapsulation of water soluble peptides |
| WO2000004916A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| US6270700B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-08-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| AU4964699A (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-14 | Biomeasure Incorporated | Encapsulation of water soluble peptides |
| US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
| GB2344519B (en) * | 1998-12-07 | 2004-05-19 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Sterile therapeutic compositions |
| IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
| US6682724B2 (en) | 1999-02-23 | 2004-01-27 | Arch Chemcials, Inc. | Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles |
| US6204308B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6317623B1 (en) * | 1999-03-12 | 2001-11-13 | Medrad, Inc. | Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures |
| AU3556400A (en) | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| EP1044683A1 (en) | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
| US7169889B1 (en) | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| ES2169980B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| US6309454B1 (en) | 2000-05-12 | 2001-10-30 | Johnson & Johnson Medical Limited | Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof |
| WO2002049619A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents |
| US6867183B2 (en) | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6858580B2 (en) | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7312192B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US6913903B2 (en) | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7196059B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7166571B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| JP2005504090A (ja) * | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| KR100885070B1 (ko) * | 2002-05-08 | 2009-02-25 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드 |
| WO2003105768A2 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Nobex Corporation | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
| US7655618B2 (en) * | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| EP1578437A4 (en) * | 2002-12-27 | 2006-08-09 | Diobex Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING AND REDUCING INSULIN-INDUCED HYPOGLYCEMIA |
| PT2246360E (pt) | 2003-01-28 | 2012-08-31 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Composições para o tratamento de desordens gastrointestinais |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2007525442A (ja) * | 2003-03-05 | 2007-09-06 | ピーアール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | オキシトシン制御放出処方物およびオキシトシン制御放出処方物を使用する方法 |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| DK1682537T3 (da) | 2003-11-05 | 2012-07-09 | Sarcode Bioscience Inc | Modulatorer af celleadhæsion |
| PL2626368T3 (pl) | 2004-07-19 | 2017-06-30 | Biocon Limited | Koniugaty insulina-oligomer, ich formulacje i zastosowania |
| AU2005325213B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-10-07 | Evonik Operations Gmbh | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| ES2255426B1 (es) * | 2004-10-19 | 2007-08-16 | Gp Pharm, S.A. | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2006078903A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Matthews Richard H | Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives |
| EP1906929A2 (en) * | 2005-04-25 | 2008-04-09 | Amgen Inc. | Biodegradable peptide sustained release compositions containing porogens |
| PL1881823T3 (pl) | 2005-05-17 | 2015-05-29 | Sarcode Bioscience Inc | Kompozycje i sposoby leczenia chorób oczu |
| WO2006138202A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions |
| BRPI0618661A2 (pt) * | 2005-11-15 | 2011-09-06 | Baxter Int | composições de inibidores de lipoxigenase |
| KR20140133968A (ko) | 2005-12-22 | 2014-11-20 | 노파르티스 아게 | 옥트레오티드 및 ２종 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함하는 서방형 제제 |
| WO2007089739A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Stryker Corporation | Low pressure delivery system and method for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment |
| KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
| US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
| RU2326655C1 (ru) * | 2006-11-09 | 2008-06-20 | Федеральное государственное учреждение "48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации" | Способ инкапсулирования белоксодержащих веществ в микросферы из сополимера полилактид-полигликолид |
| US7858663B1 (en) | 2007-10-31 | 2010-12-28 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US8211905B1 (en) | 2007-05-22 | 2012-07-03 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties |
| US20080293695A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-11-27 | David William Bristol | Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8329720B1 (en) | 2007-05-22 | 2012-12-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties |
| US10183001B1 (en) | 2007-05-22 | 2019-01-22 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features |
| US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US9421266B2 (en) | 2007-05-22 | 2016-08-23 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of pseudoephedrine drug products |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2694401T5 (es) * | 2007-06-06 | 2025-05-16 | Debiopharm Int Sa | Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas |
| DK2203181T3 (en) | 2007-10-16 | 2018-05-28 | Biocon Ltd | An orally administrable solid composition and a method thereof |
| CA2958665C (en) | 2007-10-19 | 2021-03-02 | Sarcode Bioscience Inc. | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
| CA2709712C (en) | 2007-12-20 | 2016-05-10 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| WO2009139817A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| US20090258069A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-15 | John Burnier | Delivery of LFA-1 antagonists to the gastrointestinal system |
| AU2009256157B2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-18 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| US20100062057A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
| WO2010119319A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-10-21 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof |
| US8378105B2 (en) | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| ES2363965B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm S.A. | Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| SG181446A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-07-30 | Defiante Farmaceutica Sa | Combination composition useful for treating cardiovascular diseases |
| ES2385240B1 (es) | 2010-07-26 | 2013-09-23 | Gp-Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2012151343A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Balance Therapeutics, Inc. | Pentylenetetrazole derivatives |
| WO2013072767A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture |
| ES2606392T3 (es) | 2012-04-04 | 2017-03-23 | Pronova Biopharma Norge As | Composiciones que comprenden ácidos grasos omega-3 y vitamina D para acné vulgar y/o eccema, y procedimientos y usos de las mismas |
| EP2833881A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-02-11 | Pronova BioPharma Norge AS | Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for psoriasis, and methods and uses thereof |
| CA2873602C (en) * | 2012-05-14 | 2022-08-16 | Teijin Limited | Sterile composition |
| EP3715345B8 (en) | 2012-07-25 | 2024-05-29 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Preparation of lfa-1 inhibitor |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| CN105120842B (zh) | 2013-02-28 | 2020-12-01 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法 |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| EP3054969B1 (en) | 2013-10-10 | 2021-03-10 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
| US20160151511A1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-06-02 | Antriabio, Inc. | Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity |
| KR102644400B1 (ko) | 2015-04-28 | 2024-03-06 | 바스프 에이에스 | 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 구조적으로 강화된 함황 지방산의 용도 |
| US10653744B2 (en) | 2016-01-11 | 2020-05-19 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| EP3687503A1 (en) | 2017-09-26 | 2020-08-05 | Nanomi B.V. | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique |
| HRP20241643T1 (hr) | 2017-12-06 | 2025-02-14 | Basf As | Derivati masnih kiselina za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
| JPS523342B2 (pt) * | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
| US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| ATE61935T1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
| IL79134A (en) * | 1985-07-29 | 1991-06-10 | American Cyanamid Co | Continuous release peptide implants for parenteral administration |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
| CH672887A5 (pt) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| WO1990013361A1 (en) * | 1989-05-04 | 1990-11-15 | Southern Research Institute | Improved encapsulation process and products therefrom |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| CH679207A5 (pt) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| CH681425A5 (pt) * | 1990-11-14 | 1993-03-31 | Debio Rech Pharma Sa | |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
-
1991
- 1991-07-22 CH CH2178/91A patent/CH683149A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1992
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