PT100713B - Composicao para a libertacao prolongada e controlada de uma substancia medicamentosa peptidica e processo para a sua preparacao - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÃO PARA A LIBERTAÇÃO PROLONGADA E CONTROLADA DE UMA SUBSTÂNCIA MEDICAMENTOSA PEPTlDICA E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção diz respeito a uma composição destinada ã libertação prolongada e controlada de uma substância medicamentosa peptídica de fórmula geral
Ae-D-Nal-D-pClPhe-R^-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-Nl^ (I) na qual R^ representa um grupo D-Pal ou D-Trp.
Tais páptidos são análogos da LHRH e podem utilizar-se, com vantagem, no tratamento terapêutico de distúrbios hormono-dependentes. Na fórmula geral I anteriormente referida, a menos que se especifique de outro modo, os aminoácidos são designados de modo convencional e possuem a configuração L; D-Nal designa o grupo D-3-(2-naftil)-alanina e D-Pal designa um grupo D-3-(3-piridil)-alanina. A composição de acordo com a presente invenção apresenta-se sob a forma de microesferas em material polimérico biodegradável que incorpora um sal insolúvel em água do péptido de fórmula geral I. Uma tal composição que incorpora por - L~
peso de material polimérico biodegradável, pode libertar o péptido de fórmula geral I de maneira controlada durante vários dias depois da sua administração por via parenteral ao homem ou ao animal. . A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de uma composição tal como a descrita anteriormente.'
Consiste em converter primeiramente um sal do péptido de fórmula geral I solúvel em água em um sal de péptido insolúvel em água e depois em suspender o referido sal de péptido em uma solução de material polimérico biodegradável, em converter a referida suspensão em uma emulsão do tipo óleo-na--água e em finalmente isolar as microesferas do polímero biodegradável após transferência da emulsão óleo-na-água em um excesso de meio aquoso.
Foram até hoje propostas diversas soluções para a preparação de composições para a libertação prolongada e controlada de substâncias medicamentosas, utilizando a fabricação de implantes biodegradáveis, a microencapsulação ou a preparaçao de matrizes porosas biodegradáveis apresentando-se, por exemplo, sob a forma de microesferas ou micropartículas de diversas dimensões. A este propósito, pode-se citar a patente - J - - J - / /· f de invenção europeia EP A 0.52.510 para a microencapsulação mediante*-separaçao de fases de drogas hidrosolúveis e a patente de invenção europeia EP A 0,058.481 ou a patente de invenção norte-americana USA A 3.976.071 para a preparaçao de implantes ou de matrizes porosas biodegradáveis ã base de poli-lactido ou co-polilactido-glicôlico para o essencial. Estas técnicas recorrem à dissolução prévia no seio de um dissolvente orgânico do polímero ou cooolímero biodegradável utilizado como suporte, eventualmente ã dissolução da própria substância medicamentosa.
Outras técnicas, que levam igualmente ã formaçao de microcápsulas ou de microesferas, recorrem a processos de emulsificação, consistindo a fase essencial de tais processos em se obter uma emulsão do tipo óleo-na-água a partir de uma solução orgânica de material polimérico e de uma solução aquosa de péptido - a este propósito ver as seguintes patentes de invenção US-A-4.384.975, 3.891.570, 4.389.330, 3.737.337, 4.652.441 ou WO-90/13361 - . Em todos os casos, contudo, o especialista na matéria é forçado a desenvolver técnicas complexas e difíceis de realizar, a fim de reduzir o mais possível as perdas de substâncias activas peptídicas eminentemente hidrossolúveis, como por exemplo a dupla emulsificação.
Tratando-se de obter, durante um tal processo, a formaçao de uma emulsão do tipo óleo-na-água seguida da sua transferência para um meio aquoso, o processo de acordo com-a presente invenção permite, contra tudo o esperado, superar, com vantagem, os defeitos .das técnicas conhecidas até hoje.
Com efeito, procedendo em primeiro lugar à conversão de um sal peptídico hidrossolúvel em um sal peptídico insolúvel em égua, a presente invenção oferece ao especialista na matéria um meio particularmente original de tirar partido das solubilidades relativas dos ingredientes utilizados, mais particularmente dos dissolventes e "não-dissolventes" utilizados. 0 referido processo caracteriza-se pelo facto de : a. se converter um sal do péptido de fórmula geral I solúvel em água em um sal de péptido insolúvel em água; b. se suspender o referido sal de péptido insolúvel em água em um meio orgânico contendo o material polimérico biodegradável no estado dissolvido; c. se dispersar a dita suspensão orgânica em um meio aquoso que forma a fase contínua da emulsão resultante; -ο -
d. se transferir.a dita emulsão para um excesso de meio-aquoso e finalmente se separa da fase liquida as microesferas assim obtidas. A primeira fase do processo consiste em converter, mediante técnicas usuais, o sal do peptido solúvel em água no sal de piptido insolúvel em água. Por "solúvel em água", entende-se um sal peptldico que possua uma solubilidade em água superior ou igual a 0,1 mg/ml a 25° C, de preferência superior ou igual a 1,0 mg/ml.
Por "insolúvel em água" entende-se um sal peptldico que possui uma solubilidade em água inferior ou igual a 0,1 mg/ml a 25° C. Os sais de péptidos tais como o pamoato, o tanato, o estearato ou o palmitato correspondem a esta definição.
Como material polimérico biodegradável, utiliza-se um polilactido, um poliglicólido, um copolímero de ácidos láctico e glicólico.
Como material polimérico preferencial, convém citar-se os cópolimeros de ácidos láctico e glicólico (PLGA), em particular os copolimeros de ácido L- ou D,L-láctico comportando respectivamente entre 45 % e 90 1 (moles 7.) de motivos de ácido láctico, respectivamente entre 55 7o e 10 7, (moles 7o) de motivos de ácido glicólico. ~ U “
polimérico escolhido, como o cloreto de um dissolvente que se o sal do péptido utiliza-me ti leno comporte retido.
Como dissolvente do material se um dissolvente orgânico tal por exemplo, em qualquer caso como um "nao-dissolvente" para
De acordo com a presente invenção, uma vez o dito sal em suspensão na solução orgânica de material polimérico, esta é incorporada numa quantidade predeterminada de um meio aquoso, mais geralmente âgua a que se adicionou um agente tensioactivo apropriado. 0 objectivo visado é a formação rápida de uma emulsão homogénea, do tipo óleo-na-água, formando o referido meio aquoso a fase contínua. Diversos factores intervêm na preparação de uma tal emulsão, que por seu lado condiciona o tamanho ou a estrutura das microesferas resultantes do processo. Um dos factores a ter em consideração é a velocidade da adição da solução orgânica ao meio aquoso; um outro pode ser a temperatura ou ainda a velocidade de agitação ou a energia de dispersão (sonicação), este último parâmetro influencia particularmente o tamanho das microesferas finais. Ê da competência do especialista na matéria utilizar os métodos e condições e emulsificação apropriadas ao fim visada.
Durante a realização da dita emulsão, pode ser vantajoso modificar a relação volúmica das fases em presença, especialmente diminuir o volume inicial da fase orgânica em relação à da fase aquosa. De acordo com os casos, tendo em conta a volatilidade dos dissolventes orgânicos utilizados, o cloreto de metileno ?or exemplo, uma evaporaçao que ocorre espontaneamente quando da agitação pode revelar-se já suficiente noutros casos, pode-se acelerar o fenómeno pretendido praticando uma evaporação parcial, sob pressão reduzida.
Uma vez estabilizada a emulsão orgãnica-aquosa, esta é transferida para uma quantidade excedentãria de meio aquoso, mais geralmente água. Uma tal operação visa aumentar o endurecimento das microesferas embrionãrias formadas na emulsão, mediante extracção do dissolvente orgânico ainda presente nas referidas microesferas. Esta operação tem igualmente por objec-tivo eliminar simultaneamente os vestígios ainda presentes de agente tensio-activo que poderiam subsistir na massa do polímero durante o endurecimento terminal. De salientar que a água é um "nao-dissolvente" tão bom para o material polimérico biodegradável, tal como a PLGA por exemplo, como para o sal do péptido presente no seio das ditas microesferas. Esta situação favorece por outro lado a extracção necessária do dissolvente residual do polímero, Ct^C^, por exemplo.
Depois da transferência da dita emulsão para um excesso de meio aquoso, obtêm-se as microesferas endurecidas de acordo com técnicas usuais, por exemplo a centrifugação, a — u
filtração ou purificações a decantação. Efectuam-se, igualmente, lavagens, e secagens.
Uma das vantagens do processo de acordo com a presente -invenção é o de permitir a obtenção de microesferas cujo tamanho pode .ser controlado com precisão, procedendo-se a este controlo essencialmente quando da preparaçao da emulsão (velocidade de agitação por exemplo). Uma outra vantagem consiste na taxa da carga peptídica particularmente elevada que se pode obter, 5, 10 até mesmo 20 1 em peso ou mais segundo o caso.
Além disso, o rendimento da incorporação do péptido ou sal do péptido é particularmente elevado; isto é especiàl-mente devido ã conversão prévia do sal- peptídico hidrossolúvel em sal insolúvel em água.
As microesferas obtidas pelo processo de acordo com a presente invenção a partir dos ingredientes activos anterior-mente referidos são então utilizadas, depois de uma esterilização adequada, para a preparação de suspensões destinadas a uma administração por via parenteral, por exemplo uma injecçao intramuscular ou sub-cutânea.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. Tais exemplos, não são de modo algum limitativos. -y-
3 g de acetato do análogo da LHRH de fórmula
Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 são convertidas no pamoato correspondente de acordo com as técnicas usuais e trata-se de modo a obter-se partículas de dimensão média igual a cerca de 10 micra.
Suspende-se 0,317 g do referido pamoato e l,683.g de PLGA 75:25 (moles %) em 20 ml de C^C^, adicionando-se depois a dita suspensão a 20 ml de contendo no estado dissol vido 1,683 g de copolimero dos ácidos D,L-láctico e glicólico (PLGA) a 75:25 (moles %) viscosidade inerente 0,82 em HFIP). A mistura efectua-se à temperatura ambiente, sob agitação, de modo a obter-se uma suspensão perfeitamente homogénea. . A suspensão resultante é, em seguida, adicionada de uma só vez a 500 ml de uma solução de metoxicelulose a 0,075 % em água e continua-se a agitação durante cerca de 90 minutos ã temperatura ambiente (velocidade de agitação 900 rotações/ /minuto). Segue-se a evolução da emulsão periodicamente, em média de 30 em 30 minutos, mediante recolha de uma amostra e exame das microesferas ao microscópio.
Uma vez terminada a agitação (estabilizaçao da redução do tamanho das microesferas), transfere-se a referida emulsão de uma só vez para 2 litros de água mantida a cerca de 10° C, sendo a mistura reaccional agitada até à sua homogeneização.
Isolam-se as microesferas de PLGA da mistura reaccional e purificam-se mediante uma sucessão de centrifugações alternando com lavagem com água, e finalmente filtração e secagem sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo 1,61 g (rdt. 80 Z) de microesferas de PLGA comportando mais de 94 % de partículas de diâmetro inferior a 100 micra (max. 55-85 micra).
Após análise (dissolução da massa de PLGA, extracção e determinação do péptido mediante HPLC), verifica-se que a taxa de carga das microesferas em pamoato é de 9,05 Z em peso (teórico: 10 Z).
As microesferas assim obtidas são em seguida submetidas a uma esterilização mediante raios gama e suspensas em um veiculo estéril apropriado. Os ensaios "in vivo" (doseamento da taxa de testosteronã sanguínea em ratos machos) confirmam a libertação regular do ingrediente activo. \ EXEMPLO 2
Procede-se exactamente de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando 0,634 g do pamoato do análogo da LKRK para 1,366 g de PLGA 75:25.
Microesferas de PLGA: 1,70 g (rdt. 85 %).
Taxa de carga: 18,3 7* (teórico: 20 %).
As microesferas assim obtidas sao em seguida submetidas a.uma esterilização mediante raios gama e suspensas em um veículo estéril apropriado. Os ensaios "in vivo" (doseamento da taxa do análogo no soro sanguíneo em ratos machos) confirmam a libertação regular de uma quantidade biologicamente significativa de ingrediente activo em pelo menos 24 dias. -i/.-
DURAÇAO (DIAS) DOSAGEM DO PEPTIDO (ng/ml) "0 + 3 horas 47,1 1 48,9 2 52,2 3 46,9 6 50,4 8 40,1 10 42,1 14 29,8 16 33,5 20 33,0 24 25,6
Estes resultados sao igualmente confirmados pelas análises feitas em sujeitos sacrificados no dia 30: perda de peso dos testículos de pelo menos 80 %, perda de peso das vesículas seminais de pelo menos 90 Z. EXEMPLO 3
Repete-se o processo descrito no Exemplo 1, utilizando 3 g de acetato do análogo da LHRH de fórmula
Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-Nl^
Após conversão do dito acetato no pamoato correnpon-dente e tratamentos subsequentes tais como descritos no Exemplo 1, obtêm-se microesferas de material polimérico apresentando as mesmas características descritas anteriormente.
Claims (5)
1 / •j z. i INDICA
representa ua grupo D-?aL ou D-Trp-, caracterizada pelo facto de se apresentar sob a forma de mi-croesferas em material.polimérico biodegradável incorporando um sal insolúvel em água do péptido .de fórmula geral I.
2,- Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o sal peptidico insolúvel em água ser um pamoato, tanato, estearato ou palmitato.
3,- Composição de acordo com a reiv-'nd 2, caracterizada-pelo facto de o mater ial polimé gracavel ser um poliláctico , um p o1i g1 icólico cu ro de ácidos láctico e glicólico. h.- Composição de acordo com a reivir.d i"acz0r*i.zada oelo racto ce o copolímero de ácidos icaçao 1 ou rico bioce-um conolíme icaçao 3, ca láctico e
es esentar sob a for· láctico a glicóli O o menos 0/í ea peso ce 1 a 4, car ce microes 75:25 (rei pamoato de Ccmoosiçac de acerco ccr u acterizada peio facto de se ao feras de copclímero de ácidos açao molar) incorporando peio uxn piptido áe fórmuia geral I
6.- Composição de acordo com. uma das reivindicações 1 a 5, i C 2.1" SCt erizada pelo facto de ser uf‘ 1 azada para a preoa ração de uma suspensão destinada a uma admi nistração por via oarenteral.
7.- Processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pelo facto de : a) se converter um. . sal do péptido de fórmula geral (I) solúvel em água em um. sal de peptido inso- lúvel em. água; b) se suspender o referido piotido, respectivam.en-te sal de piptido insolúvel ea agua em um meio orgânico contendo o material polinérico biodegradável no estado dissolvido; 3 c) d) se dispersar a referida suspensão organica uai meio aquoso cue forma a fase ccncír.ua ca err.ulsao resultante; e se transferir a dita emulsão em um excesso meio aquoso e fir.almence se separar da fase cuida as microesferas assim obtidas.
ce i í _
8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, ca-racterizaco pelo facto ce antes de se transferir a emulsão oleo-em-água em. um excesso de meio aquoso, se proceder a uma evaporação parcial do dissolvente orgânico que constitui a fase óleo.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 7, carácter izado pelo facto de o sal do peptido insolúvel em água ser um pamoato, tanato, estearato ou palmitato.
10. - Processo ce acordo com uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado oelo facto de o material Dolimérico biode gradável ser um polilactido, um poliglicolido ou um copolíme-ro de ácidos láctico' e glicólico.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, ca-racterizado pelo facto de o copolímero do ácido L- ou D, L-
4 Lác tico corcporcar entra !- 5 e 901 (r.o I e} de -c eives ce acrco Lác tico, r e s p e c 1i verr.an t e encre 55 e IQ' (no La) de nocivos de acido glicólico. O Ajcnte Oficial fie. Projwiecad \ e Iπαustr»a
5 5
RESUMO "COMPOSIÇÃO PARA A LIBERTAÇÃO PROLONGADA E CONTROLADA DE UMA SUBSTÃN CIA MEDICAMENTOSA PEPTlDICA E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO" Prepara-se una composição des::'=ca a acmmis traçao orclcngada s controlada de unia substancia medicamentosa oeotí- cica de formula geral (i) Ac-D-N’al-D-pCIPh.a-3. -Sar-T/T-D-Ci-r-LeLi-Arã-Prc-D-Ala-NH, (I) Ca na o uai Rq representa um grupo D-?al ou D -Trp . 0 processo e caracce rizado pelo facto de : a) se convercer um sal do Deotido de formula (I) solúvel· em água em um sal de péptido insolúvel em água; ________ b) se suspender o referido péptido, respectiva mente sal de peptido insolúvel em água em um meio orgânico contendo o material oolimerico V·· biodegradável no as taco dissolvido ; c) se dispersar a ref e rida suspensão orgân um meio acuoso que forma a fase cor.tínu emulsão resultante; e d) se transferir a dica emulsão em um excesso de meio 'aquoso e finalmence se seoarar da fase liquida as microesferas assim obtidas. * ^eente Oficial ck Propriedade Indusin· A composição obtida apresenta-se sob a forma de microesferas de material oolimérico biodegradável aue incor-pora um sal insolúvel em água do referido péotido de fórmula geral (I).
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