NL194576C - Werkwijze voor de bereiding van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een medicamenteus peptide bevatten. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een medicamenteus peptide bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194576C NL194576C NL9201309A NL9201309A NL194576C NL 194576 C NL194576 C NL 194576C NL 9201309 A NL9201309 A NL 9201309A NL 9201309 A NL9201309 A NL 9201309A NL 194576 C NL194576 C NL 194576C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- water
- peptide
- microspheres
- emulsion
- oil
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 35
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 17
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 10
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 claims 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- -1 polybutylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJRSUKFWFKUDTH-JWDJOUOUSA-N (2s)-6-amino-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O PJRSUKFWFKUDTH-JWDJOUOUSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- KFWJVABDRRDUHY-XJQYZYIXSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 KFWJVABDRRDUHY-XJQYZYIXSA-N 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)CC1 YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 108010021753 peptide-Gly-Leu-amide Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2257—Prolactin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 194576 . Werkwijze voor de bereiding van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een medicamenteus peptide bevatten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een preparaat bedoeld 5 voor de aanhoudende en gecontroleerde afgifte van een medicamenteus peptide in de vorm van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die de medicamenteuze stof insluit, waarbij men een suspensie van het peptide in een oplossing van de biologisch afbreekbare polymere stof in een organisch medium dispergeert in een waterig medium ter vorming van een olie-in-wateremulsie, het oplosmiddel uit de oliefase verwijdert, zodat microbolletjes worden gevormd en de microbolletjes isoleert.
10 Een dergelijke werkwijze is bekend uit het Britse octrooischrift GB-A-2.211.091. Dit octrooigeschrift beschrijft een preparaat op basis van polyesters voor de gereguleerde afgifte van geneesmiddelen. Het beschreven preparaat bevat als drager voor het geneesmiddel een biologisch afbreekbaar polymeer, copolymeer of mengsel van polymeren en/of copolymeren van een dicarbonzuur uit Krebs-cyclus en een alifatisch diol met 4 koolstofatomen of 1,4-cyclohexaandimethanol. GB-A-2.211.091 beschrijft de bereiding 4 15 van een farmaceutisch preparaat op polyesterbasis door micro-inkapsulering door het suspenderen van het decapeptide LHR-D-Trp6 in een oplossing van poly-1,4-butyleensuccinaat in methyleenchloride, en de verkregen suspensie te emulgeren in een oplossing van 0,27% methylcellulose in gedestilleerd water. Na verwijdering van het organische oplosmiddel door middel van roterende verdamping gedurende 2 uur bij 40°C onder verlaagde druk, worden microcapsules verkregen die werden gefiltreerd, met koud water 20 gewassen en onder vacuüm gedroogd.
Gevonden is nu dat door de vorming van microbolletjes in twee stappen uit te voeren een betere regeling mogelijk wordt van de factoren die de kenmerken en eigenschappen van de in de eerste stap bereide emulsie bepalen die op hun beurt de grootte en de structuur van de met de werkwijze bereide microbolletjes beïnvloeden. Aldus voorziet de uitvinding een werkwijze als in de aanhef omschreven met het kenmerk, dat 25 men a) een in water oplosbaar natuurlijk of synthetisch peptide met 3 tot 45 aminozuren met uitzondering van Ac-D-Nal- D-pCIPhe-D-Pal-Set-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-D-Ala-NH2en Ac-D-Nal-D-pCIPhe-D-Tryp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 of een zout van dat peptide omzet in een in water onoplosbaar pamoaat-, tannaat-, stearaat- of palmitaatzout van dat peptide, 30 b) dat in water onoplosbare zout suspendeert in een organisch medium dat de biologisch afbreekbare polymere stof in opgeloste vorm bevat, c) die organische suspensie suspendeert in water dat dan de continue fase van een stabiele olie-in-wateremulsie wordt, en d) die emulsie in een overmaat water, waaraan een geschikte oppervlakteactieve stof is toegevoegd, brengt 35 en men de aldus verkregen microbolletjes van de vloeistoffase scheidt.
FR-A-2.649.319 beschrijft een werkwijze voor het bereiden van microdeeltjes die een peptide bevatten, waarbij eerst een primaire water-in-olie-emulsie wordt gevormd door een waterige suspensie van een peptide of peptidezout in een oplossing van een biologisch afbreekbaar polymeer, zoals een copolymeer van melkzuur en glycolzuur (PLGA), in bijvoorbeeld methyleenchloride te dispergeren en vervolgens een 40 secundaire (water-in-olie)-in-wateremulsie, dat wil zeggen een drietasenemulsie, te vormen door de primaire emulsie te dispergeren in bijvoorbeeld een groot volume gelatine bevattende waterige oplossing, waarna men de oliedruppeltjes die peptide bevatten, laat harden tot microbolletjes door geleidelijke verdamping van het methyleenchloride door het langzaam roeren van de drietasenemulsie. Na filtratie worden de gewonnen deeltjes gewassen met water om gelatine te verwijderen. FR-A-2.649.319 beschrijft in voorbeeld 10 de 45 bereiding van octreotidepamoaat door octreotide in vrije basevorm en 1,1'-methyleenbis(2-hydroxy-3- naftoëzuur) op te lossen in een waterig oplosmiddel, deze oplossing te filtreren en te droogvriezen. Dit zout wordt gedispergeerd in de oplossing van een biologisch afbreekbaar polymeer zoals PLGA, waarna de resulterende suspensie met een overmaat water met gelatine wordt gemengd. Vermeld is dat de therapeutische duur van de vrijmaking van het peptide kan worden verlengd door het harden-wassen uit te voeren 50 met een olie-in-wateremulsie van een buffer-heptaan of door een oplosmiddel met emulgator gevolgd door een afzonderlijke wastrap met water.
FR-A-2.620.621 heeft betrekking op de bereiding van microbolletjes door het dispergeren van bijvoorbeeld een peptidepamoaat in een oplossing van een polymeer in methyleenchloride, het grotendeels verdampen van het methyleenchloride, het uitgieten van de overblijvende geconcentreerde suspensie om 55 een film van het polymeer met het peptidepamoaat te vormen en vervolgens het malen van de verkregen film. De bereiding van een olie-in-wateremulsie wordt in FR-A-2.620.621 niet beschreven.
In de beschrijving van deze uitvinding wordt ’’medicamenteus peptide” gebruikt om ieder natuurlijk of 194576 2 synthetisch peptide aan te duiden dat fysiologisch werkzaam is en dat 3 tot 45 aminozuren (behoudens de twee peptiden die onderwerp van de NL-A 9201310 zijn) omvat.
Overeenkomstig de NL-A 9001646 en FR-A 2.620.621 kan men met voorkeur polypeptiden zoals LHRH en somatostatine noemen, en al hun synthetische homologen en analoga zoals 5 I-1 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, I-1 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, i-1 10 D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, i-1 D-Phe-Cys-T yr-D-T rp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, i-~1 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, 15 I-1
AcPHe-Cys-T yr-D-T rp-Lys-Thr-Cys-T rp-NH2l ι-1
AcPHe-Cys-T yr-D-T rp-Lys-Val-Cys-T rp-NH2, 20 (pyto)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-Gly-NHR, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, (R1 = alkyl met 1-4 koolstofatomen).
Scally, cs J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 37 (6; 1990) blz. 1061-1067. Deze opsomming is echter niet 25 uitputtend.
De eerste fase van de werkwijze bestaat uit het omzetten, met gebruikelijke technieken, van een in water oplosbaar peptide of zout daarvan in een in water onoplosbaar peptidepamoaat, tannaat, stearaat en palmitaat, respectievelijk zout daarvan. Met ”in water oplosbaar” wordt een peptide of peptide-derivaat bedoeld met een oplosbaarheid in water boven 0,1 mg/ml bij 25°C, en bij voorkeur boven 1,0 mg/ml.· 30 Met ”in water onoplosbaar” wordt bedoeld een oplosbaarheid in water van 0,1 mg/ml of minder bij 25°C.
Wat de biologisch afbreekbare polymeren betreft, de meest gebruikelijke daarvan zijn polymeren zoals polylactiden en polyglycoliden en de copolymeren van melkzuur en glycolzuur, polyesters zoals polyalky-leenfumaraat en -succinaat, en verder polyesters, polyacetalen en polyanhydriden.
Onder de bij voorkeur toegepaste polymeren moet men overeenkomstig FR-A-2.649.319, NL-A 9001646 35 en FR-A-2.620.621, de copolymeren van melkzuur en glycolzuur (PLGA) noemen, en in het bijzonder de copolymeren die voor 45 tot 90 mol% uit L- of D,L-melkzuur en voor 55 tot 10 mol% uit glycolzuur bestaan.
Wat dat betreft kan men ook diverse polyalkyleenfumaraten en -succinaten noemen, en in het bijzonder het polybutyleen-1,4-fumaraat en het polybutyleen-2,3-fumaraat. Deze polymeren zijn gemakkelijk te bereiden zoals in de literatuur (vergelijk NL-A 8802490) beschreven is en zijn ook bij gespecialiseerde 40 firma’s verkrijgbaar.
Wat het voor de polymere stof te gebruiken oplosmiddel betreft kan men een organisch oplosmiddel gebruiken, zoals methyleenchloride, maar in ieder geval moet het oplosmiddel een niet-oplosmiddel voor het peptide pamoaat, tannaat, stearaat of palmitaat.
Als dat peptidezout eenmaal in de organische oplossing van de polymere stof gesuspendeerd is, moet 45 die suspensie in een bepaalde hoeveelheid in een waterig medium opgenomen worden, in hei algemeen in water waaraan de geëigende oppervlak-actieve stof toegevoegd is. Het doel daarvan is snel tot een homogene emulsie van het type olie-in-water te komen, waarvan dat waterige medium de continue fase is. Diverse factoren moeten bij het bereiden van zo’n emulsie in acht genomen worden, en die emulsie heeft op zijn beurt invloed op de structuur van de bij deze werkwijze ontstane microbolletjes. Eén van de factoren 50 die men in acht moet nemen is het tempo waarin de organische oplossing aan het waterige medium toegevoegd wordt; een andere kan de temperatuur zijn of de roersnelheid of energie bij het dispergeren (ultrasone trillingen) en vooral die laatste parameter beïnvloedt de grootte van de uiteindelijke microbolletjes. Het ligt binnen de capaciteit van de in dit vak bekwamen de werkwijzen voor en omstandigheden bij het emulgeren uit te zoeken om tot het beoogde doel te komen.
55 Bij het bereiden van die emulsie kan het ook voordelig blijken de volumeverhouding van de met elkaar in contact te brengen fasen bij te stellen, en in het bijzonder om het beginvolume van de organische fase ten opzichte van dat van de waterfase te verlagen. In sommige gevallen kan daarvoor, dankzij de vluchtigheid 3 194576 ' van het gebruikte oplosmiddel - bijvoorbeeld methyleenchloride - de spontaan bij het roeren optredende verdamping voldoende blijken; in sommige gevallen kan dit wenselijk verschijnsel nog versterkt worden door een gedeeltelijke verdamping onder verlaagde druk.
Als de organische/waterige emulsie eenmaal gestabiliseerd is, wordt dit in een overmaat water gebracht.
5 Het doel van die bewerking is het verharden van de in de emulsie embryonisch gevormde microbolletjes, door het organische oplosmiddel dat nog in die microbolletjes zit er uit te extraheren. Deze bewerking heeft ook de bedoeling tegelijkertijd sporen oppervlak-actieve stof uit de microbolletjes te verwijderen. Opgemerkt moet worden dat water een ”niet-oplosmiddel” is, zowel voor de biologisch afbreekbare polymere stof zoals PLGA, als voor de peptide-zouten. Deze situatie is vooral gunstig voor de onontbeerlijke extractie van de 10 rest aan polymeer-oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld het CH2CI.
Nadat die emulsie in overmaat waterig medium overgebracht is, worden de uitgeharde microbolletjes met gebruikelijke technieken verzameld, bijvoorbeeld door centrifugeren, filtreren of door bezinken onder invloed van de zwaartekracht. Het uitwassen, het zuiveren en het drogen wordt eveneens volgens gebruikelijke technieken uitgevoerd.
15 Eén van de voordelen van de werkwijze volgens de uitvinding is dat die het mogelijk maakt microbolletjes te krijgen waarvan de grootte nauwkeurig geregeld kan worden, welke regeling voornamelijk plaatsvindt bij het bereiden van de olie-in-wateremulsie (bijvoorbeeld door de roersnelheid).
Verder kan een hoge belading met peptide bereikt worden, bijvoorbeeld 5, 10 of 20 gew.%, afhankelijk van de omstandigheden. Verder is de mate van opname van het peptide-zout in vivo bijzonder hoog.
20 De met de werkwijze volgens de uitvinding uit de bovengenoemde uitgangsstoffen bereide microbolletjes worden dan, nadat ze op geëigende wijze gesteriliseerd zijn, gebruikt voor de bereiding van suspensies die men voor parenterale toediening wil gebruiken, bijvoorbeeld bij intramusculaire of subcutane injectie.
De uitvinding wordt nu door de volgende voorbeelden toegelicht.
25 Voorbeeld 1 3 g acetaat van D-Trp6-LHRH volgens de formule: (pyto)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 werd met gebruikelijke technieken in het overeenkomstige pamoaat omgezet. Nadat het vermalen is, verschijnt dit zout als microdeeltjes met amorfe structuur, met een gemiddelde deeltjesgrootte van 10 pm. Oplosbaarheid in water bij 40°C minder dan 0,025 mg/ml.
30 Van het pamoaat van D-Trp6-LHRH werd 0,280 g toen in 20 ml CH2CI2 gesuspendeerd en die suspensie werd toegevoegd aan 20 ml CH2CI2 waarin 1,720 g copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur opgelost was (melkzuur/glycolzuur 75:25, inherente viscositeit in HFIP 0,82 dl/g). Het mengsel werd onder roeren bij kamertemperatuur aangemaakt, zodat men een suspensie kreeg die perfect homogeen was.
De ontstane suspensie werd toen ineens uitgeschonken in 500 ml water dat 0,075% methylcellulose 35 bevatte, en het roeren bij kamertemperatuur werd 90 minuten voortgezet (roersnelheid 900 rpm). Met regelmatige tussenpozen, gemiddeld om de 30 minuten, werd de ontwikkeling van de emulsie gevolgd door een monster te nemen en dat onder de microscoop op de ontstane microbolletjes te bekijken.
Toen het roeren eenmaal beëindigd was (stabilisering van de grootte der microbolletjes) werd die emulsie ineens overgebracht naar twee liter water dat op 10°C gehouden werd; dit gebeurde onder roeren 40 totdat het mengsel homogeen was.
De microbolletjes van PGLA werden uit het reactiemengsel geïsoleerd en gezuiverd door achtereenvolgens uitwassen met water en centrifugeren, en tenslotte werden ze afgefiltreerd en onder verlaagde druk gedroogd. Zo werd 1,25 g aan PLGA-microbolletjes opgevangen (opbrengst 63%), waarvan meer dan 96% der deeltjes een doorsnede beneden 100 pm had (de top zat bij 55-85 pm).
45 Analyse (oplossen van het vaste PLGA, extractie en bepaling van het peptide met HPLG) liet zien dat de belading met pamoaat van D-Trp6-LHRH op 9,05 gew.% kwam (berekend 10%).
De aldus verkregen microbolletjes ondergingen vervolgens steriliseren met gamma-straling terwijl ze in een geëigende steriele drager zaten. Proeven in vivo (bepaling van het bloedgehalte en testosteron van mannelijke ratten) bevestigden een regelmatige afgifte van de werkzame stof over ten minste 21 dagen, wat 50 het testosterongehalte vanaf dag nr. 4 (injectie op dag 0) deed dalen tot waarden die typerend voor gecastreerde dieren zijn.
Tijd (dagen) Testosteron (ng/ml) 55 0 3,7 2 5,1 194576 4
Tijd (dagen) Testosteron (ng/ml) 5 4 0,7 7 0,6 11 0,8 14 1,2 io 18 1·9 21 2,0 25 2,0
Voorbeeld 2 15 Precies dezelfde procedure als in voorbeeld 1 werd gevolgd behalve dat op 1,440 g PLGA (75:25) nu 0,560 g pamoaat van D-Trp6-LHRH gebruikt werd.
Er werd 1,49 g aan PLGA-microbolietjes opgevangen (opbrengst 75%) en meer dan 90% der deeltjes daarvan had een doorsnede kleiner dan 100 pm. De belading was 16,3 gew.% (berekend 20%).
20 Voorbeeld 3
Precies dezelfde procedure werd gevolgd als in voorbeeld 1, beginnende met 0,140 g pamoaat van D-Trpe-LHRH en 0,860 g polybutyleen-l,4-succinaat (inherente viscositeit in HFIP ongeveer 0,35 dl/g).
De ontstane organisch/waterige emulsie werd ineens overgebracht in 500 ml water en het ontstane mengsel onderging achtereenvolgens centrifugeren en uitwassen met water, affiltreren en tenslotte dragen 25 onder verlaagde druk; dit gaf 0,52 g (52% opbrengst) aan polysuccinaat-microbolletjes. Belading: 2,87 gew.% (berekend 10%).
Voorbeeld 4
Om te beginnen werd het acetaat van een analoga van somatostanine volgens de formule 30 I I
D-Phe-Cys-Tyr-D-T rp-Lys-Val-Cys-T rp-NH2 met gebruikelijke technieken in het overeenkomstige pamoaat omgezet, wat deeltjes met een gemiddelde grootte van ongeveer 10 pm gaf.
Van dit pamoaat werd 0,266 g in de procedure van voorbeeld 1 gebruikt met 1,734 g PLGA (75:25). Na 35 het uitschenken van de organisch/waterige emulsie in twee liter water van 10°C, homogeniseren, centrifugeren en dezelfde behandelingen als hierboven beschreven werd 1,23 g (62% opbrengst) aan PLGA-microbolletjes opgevangen, met meer dan 98% deeltjes met een doorsnede kleiner dan 100 pm (een top bij 40-65 pm). De lading 8,7 gew.% (in theorie 10%).
40 Voorbeeld 5
Precies dezelfde procedure werd toegepast als in voorbeeld 4, met 0,532 g pamoaat van het somatostatine-analoga op 1,468 g PLGA (75:25). Men kreeg 1,21 g PLGA-microbolletjes (60% opbrengst) met een belading van 17,5 gew.% (in theorie 10%).
De aldus verkregen microbolletjes, met gammastraling gesteriliseerd, werden tenslotte in een geëigende 45 steriele drager gesuspendeerd. Bij proeven in vivo (bepaling van het bloedgehalte aan het somatostatine-analoga in ratten die 1 injectie op dag 0 gekregen hadden) bevestigde een beheerste afgifte van een aantoonbare hoeveelheid werkzame stof over 20 dagen (injectie op de eerste dag).
Tijd (dagen) Bepaling van het peptide (ng/ml) 50 --—----- 0 + 3 uur 64,0 1 15,0 2 10,0 3 5,0 55 6 3,0 8 2,0
Claims (2)
1. Werkwijze voor de bereiding van een preparaat bedoeld voor de aanhoudende en gecontroleerde afgifte van een medicamenteus peptide in de vorm van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere 20 stof die de medicamenteuze stof insluit, waarbij men een suspensie van het peptide in een oplossing van de biologisch afbreekbare polymere stof in een organisch medium dispergeert in een waterig medium ter vorming van een olie-in-wateremulsie, het oplosmiddel uit de oliefase verwijdert, zodat microbolletjes worden gevormd en de microbolletjes isoleert, met het kenmerk, dat men a) een in water oplosbaar natuurlijk of synthetisch peptide met 3 tot 45 aminozuren met uitzondering van 25 Ac-D-Nal-D-p-CIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-D-Ala-NH2, en Ac-D-Nal-D-pCIPhe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit- Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 of een zout van dat peptide omzet in een in water onoplosbaar pamoaat-, tannaat-, stearaat- of palmitaatzout van dat peptide, b) dat in water onoplosbare zout suspendeert in een organisch medium dat de biologisch afbreekbare polymere stof in opgeloste vorm bevat, 30 c) die organische suspensie dispergeert in water waaraan een geschikte oppervlakte-actieve stof is toegevoegd dat dan de continue fase van een stabiele olie-in-wateremulsie wordt, en d) die emulsie in een overmaat water brengt en men de aldus verkregen microbolletjes van de vloeistoffase scheidt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk dat er voor het overbrengen van de olie-in- 35 wateremulsie in een overmaat water een gedeeltelijke verdamping van het organische oplosmiddel dat de oliefase vormt, uitgevoerd wordt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2178/91A CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| CH217891 | 1991-07-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9201309A NL9201309A (nl) | 1993-02-16 |
| NL194576B NL194576B (nl) | 2002-04-02 |
| NL194576C true NL194576C (nl) | 2002-08-05 |
Family
ID=4227716
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9201309A NL194576C (nl) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Werkwijze voor de bereiding van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een medicamenteus peptide bevatten. |
| NL9201310A NL194577C (nl) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9201310A NL194577C (nl) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen. |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5445832A (nl) |
| JP (2) | JP3600252B2 (nl) |
| KR (1) | KR930702018A (nl) |
| CN (1) | CN1054543C (nl) |
| AT (2) | AT403348B (nl) |
| AU (2) | AU651711B2 (nl) |
| BE (2) | BE1005697A5 (nl) |
| BR (1) | BR9205375A (nl) |
| CA (2) | CA2074322C (nl) |
| CH (2) | CH683149A5 (nl) |
| CZ (1) | CZ287585B6 (nl) |
| DE (3) | DE4223282A1 (nl) |
| DK (2) | DK176218B1 (nl) |
| EE (1) | EE03014B1 (nl) |
| ES (2) | ES2037621B1 (nl) |
| FI (2) | FI105318B (nl) |
| FR (2) | FR2680109B1 (nl) |
| GB (2) | GB2257909B (nl) |
| GR (2) | GR1002548B (nl) |
| HR (1) | HRP920229A2 (nl) |
| HU (1) | HU218203B (nl) |
| IE (2) | IE69967B1 (nl) |
| IL (2) | IL102591A (nl) |
| IT (2) | IT1259892B (nl) |
| LU (2) | LU88150A1 (nl) |
| MX (1) | MX9204268A (nl) |
| NL (2) | NL194576C (nl) |
| NO (2) | NO304057B1 (nl) |
| NZ (1) | NZ243643A (nl) |
| PH (1) | PH31564A (nl) |
| PL (1) | PL169387B1 (nl) |
| PT (2) | PT100713B (nl) |
| RU (1) | RU2103994C1 (nl) |
| SE (2) | SE512609C2 (nl) |
| SI (1) | SI9200152B (nl) |
| SK (1) | SK280612B6 (nl) |
| TW (1) | TW260610B (nl) |
| UA (1) | UA35569C2 (nl) |
| WO (1) | WO1993001802A1 (nl) |
| ZA (2) | ZA925486B (nl) |
Families Citing this family (105)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5681811A (en) * | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| US6191105B1 (en) | 1993-05-10 | 2001-02-20 | Protein Delivery, Inc. | Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin |
| DE4320201A1 (de) * | 1993-06-18 | 1995-01-12 | Asta Medica Ag | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
| US6087324A (en) * | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| CA2224381A1 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
| US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| KR0162872B1 (ko) * | 1996-04-01 | 1998-12-01 | 김은영 | 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법 |
| US20020111603A1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-08-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process |
| AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| MY118835A (en) * | 1997-04-18 | 2005-01-31 | Ipsen Pharma Biotech | Sustained release compositions and the process for their preparation |
| US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| EP1073419A4 (en) * | 1998-03-18 | 2009-03-25 | Univ Technology Corp | COMPOSITION, CONTAINING AMORPHOUS POLYMER, FOR DELAYED RELEASE. |
| SE9801288D0 (sv) * | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Vaccine delivery system and metod of production |
| US20070009605A1 (en) * | 1998-07-23 | 2007-01-11 | Ignatious Francis X | Encapsulation of water soluble peptides |
| WO2000004916A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| US6270700B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-08-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| EP1240896A3 (en) * | 1998-07-23 | 2003-03-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Encapsulation of water soluble peptides |
| US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
| GB2344519B (en) * | 1998-12-07 | 2004-05-19 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Sterile therapeutic compositions |
| IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
| US6682724B2 (en) | 1999-02-23 | 2004-01-27 | Arch Chemcials, Inc. | Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles |
| US6204308B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6317623B1 (en) * | 1999-03-12 | 2001-11-13 | Medrad, Inc. | Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures |
| WO2000054797A2 (en) | 1999-03-17 | 2000-09-21 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising tgf-beta |
| EP1044683A1 (en) | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
| ES2169980B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| US6309454B1 (en) | 2000-05-12 | 2001-10-30 | Johnson & Johnson Medical Limited | Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof |
| ES2292634T3 (es) | 2000-12-21 | 2008-03-16 | Alrise Biosystems Gmbh | Procedimiento de transicion de fase inducida para la produccion de microparticulas que contienen agentes hidrofilos activos. |
| US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| EP1429749A2 (en) * | 2001-09-26 | 2004-06-23 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| KR100885070B1 (ko) * | 2002-05-08 | 2009-02-25 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드 |
| US7655618B2 (en) | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| WO2004060387A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| MXPA05008097A (es) | 2003-01-28 | 2006-02-08 | Microbia Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de desordenes gastrointestinales. |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP1605894A2 (en) * | 2003-03-05 | 2005-12-21 | PR Pharmaceuticals | Oxytocin controlled release formulations and methods of using same |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| PL1682537T3 (pl) | 2003-11-05 | 2012-09-28 | Sarcode Bioscience Inc | Modulatory adhezji komórkowej |
| EP2626368B1 (en) | 2004-07-19 | 2016-12-21 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| WO2006078320A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-07-27 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| ES2255426B1 (es) | 2004-10-19 | 2007-08-16 | Gp Pharm, S.A. | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7608612B2 (en) * | 2005-01-21 | 2009-10-27 | Richard H. Matthews | Radiosensitizer formulations and methods for use |
| US20080095849A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-04-24 | Amgen Inc. | Peptide sustained release compositions and uses thereof |
| CA2609053C (en) * | 2005-05-17 | 2017-04-25 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of eye disorders |
| CA2608930A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions |
| JP2009516003A (ja) * | 2005-11-15 | 2009-04-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物 |
| RU2464972C2 (ru) * | 2005-12-22 | 2012-10-27 | Новартис Аг | Композиции с замедленным высвобождением, включающие октреотид и два или более сополимера полилактида и гликолида |
| WO2007089739A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Stryker Corporation | Low pressure delivery system and method for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment |
| KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
| US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US7858663B1 (en) | 2007-10-31 | 2010-12-28 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts |
| US8211905B1 (en) | 2007-05-22 | 2012-07-03 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US20080293695A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-11-27 | David William Bristol | Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance |
| US10183001B1 (en) | 2007-05-22 | 2019-01-22 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features |
| US8329720B1 (en) | 2007-05-22 | 2012-12-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties |
| US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US9421266B2 (en) | 2007-05-22 | 2016-08-23 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of pseudoephedrine drug products |
| US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX2009012856A (es) * | 2007-06-06 | 2009-12-15 | Debio Rech Pharma Sa | Composicion farmaceutica de liberacion lenta hecha de microparticulas. |
| AU2008313248B2 (en) | 2007-10-16 | 2012-04-26 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
| EP3797775A1 (en) | 2007-10-19 | 2021-03-31 | Novartis AG | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
| US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| US8080562B2 (en) | 2008-04-15 | 2011-12-20 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| WO2009128932A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Sarcode Corporation | Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US20100062057A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
| CN104146955A (zh) | 2009-03-09 | 2014-11-19 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
| US8378105B2 (en) | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| ES2363965B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm S.A. | Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| WO2011078712A1 (pt) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Dafiante Farmacêutica S.A. | Composição de combinação útil para tratamento de doenças cardiovasculares |
| ES2385240B1 (es) | 2010-07-26 | 2013-09-23 | Gp-Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MX362218B (es) | 2011-05-04 | 2019-01-09 | Balance Therapeutics Inc | Derivados de pentilentetrazol. |
| WO2013072767A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture |
| US20150079164A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-03-19 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof |
| EP2833881A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-02-11 | Pronova BioPharma Norge AS | Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for psoriasis, and methods and uses thereof |
| RU2695522C2 (ru) * | 2012-05-14 | 2019-07-23 | Тейдзин Лимитед | Стерильная композиция |
| CN104797574B (zh) | 2012-07-25 | 2019-11-22 | 原生质生物科学股份有限公司 | Lfa-1抑制剂及其多晶型物 |
| CA2902348C (en) | 2013-02-25 | 2021-11-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AR094941A1 (es) | 2013-02-28 | 2015-09-09 | Olaf Hustvedt Svein | Una composición que comprende un compuesto lipídico, un triglicérido y un tensioactivo, y métodos para usarla |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EA201690732A1 (ru) | 2013-10-10 | 2016-12-30 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, используемые для лечения индуцированных опиоидами дисфункций |
| US20160151511A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-02 | Antriabio, Inc. | Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity |
| CN107530306A (zh) | 2015-04-28 | 2018-01-02 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 |
| WO2017123634A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| AU2018341389A1 (en) | 2017-09-26 | 2020-04-23 | Nanomi B.V. | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique |
| AU2018381124B2 (en) | 2017-12-06 | 2024-06-27 | Basf As | Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
| JPS523342B2 (nl) * | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
| US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| DE3678308D1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
| IL79134A (en) * | 1985-07-29 | 1991-06-10 | American Cyanamid Co | Continuous release peptide implants for parenteral administration |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
| CH672887A5 (nl) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| CA2050911C (en) * | 1989-05-04 | 1997-07-15 | Thomas R. Tice | Encapsulation process and products therefrom |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| CH681425A5 (nl) * | 1990-11-14 | 1993-03-31 | Debio Rech Pharma Sa | |
| CH679207A5 (nl) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
-
1991
- 1991-07-22 CH CH2178/91A patent/CH683149A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-15 DE DE4223282A patent/DE4223282A1/de not_active Ceased
- 1992-07-15 WO PCT/CH1992/000146 patent/WO1993001802A1/fr active IP Right Grant
- 1992-07-15 DE DE9219084U patent/DE9219084U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-15 RU RU93004902A patent/RU2103994C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 CZ CZ1993660A patent/CZ287585B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 BR BR9205375A patent/BR9205375A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-15 HU HU9301186A patent/HU218203B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 SK SK382-93A patent/SK280612B6/sk unknown
- 1992-07-15 PL PL92298504A patent/PL169387B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 DE DE4223284A patent/DE4223284C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-15 UA UA93004548A patent/UA35569C2/uk unknown
- 1992-07-15 CH CH882/93A patent/CH683592A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 US US07/915,478 patent/US5445832A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 BE BE9200672A patent/BE1005697A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 BE BE9200671A patent/BE1005696A3/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-20 HR HR920229A patent/HRP920229A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1992-07-21 AT AT0148992A patent/AT403348B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 AU AU20436/92A patent/AU651711B2/en not_active Ceased
- 1992-07-21 ZA ZA925486A patent/ZA925486B/xx unknown
- 1992-07-21 PT PT100713A patent/PT100713B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 GR GR920100323A patent/GR1002548B/el not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 PH PH44682A patent/PH31564A/en unknown
- 1992-07-21 NO NO922886A patent/NO304057B1/no unknown
- 1992-07-21 IL IL102591A patent/IL102591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IT ITBS920093A patent/IT1259892B/it active IP Right Grant
- 1992-07-21 FR FR929208992A patent/FR2680109B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 TW TW081105749A patent/TW260610B/zh active
- 1992-07-21 NO NO922885A patent/NO304136B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 CA CA002074322A patent/CA2074322C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 SI SI9200152A patent/SI9200152B/sl unknown
- 1992-07-21 LU LU88150A patent/LU88150A1/fr unknown
- 1992-07-21 FI FI923320A patent/FI105318B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 NZ NZ243643A patent/NZ243643A/en unknown
- 1992-07-21 GB GB9215479A patent/GB2257909B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 LU LU88151A patent/LU88151A1/fr unknown
- 1992-07-21 CA CA002074320A patent/CA2074320C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 DK DK199200938A patent/DK176218B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 ES ES9201522A patent/ES2037621B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 PT PT100712A patent/PT100712B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IT ITBS920092A patent/IT1259891B/it active IP Right Grant
- 1992-07-21 SE SE9202212A patent/SE512609C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE922366A patent/IE69967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IL IL102590A patent/IL102590A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 SE SE9202213A patent/SE512670C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 GB GB9215480A patent/GB2257973B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 ES ES09201523A patent/ES2050070B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 ZA ZA925485A patent/ZA925485B/xx unknown
- 1992-07-21 AT AT0148892A patent/AT408609B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 JP JP19431092A patent/JP3600252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 NL NL9201309A patent/NL194576C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 JP JP4194313A patent/JP2842736B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 NL NL9201310A patent/NL194577C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE922367A patent/IE71199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 GR GR920100322A patent/GR1001446B/el unknown
- 1992-07-21 AU AU20437/92A patent/AU652844B2/en not_active Expired
- 1992-07-21 FR FR9208991A patent/FR2679450B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 CN CN92109509A patent/CN1054543C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 FI FI923321A patent/FI106925B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 DK DK199200939A patent/DK176219B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 MX MX9204268A patent/MX9204268A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-22 KR KR1019930700851A patent/KR930702018A/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-16 US US08/210,097 patent/US5637568A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 EE EE9400282A patent/EE03014B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194576C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een medicamenteus peptide bevatten. | |
| CA2113243C (en) | Pharmaceutical compositions containing nanocapsules | |
| CA1262005A (en) | Polymer, production and use thereof | |
| JP3761591B2 (ja) | Ｌｈｒｈホルモンおよびその類似体を徐々に放出する微小球体の製造方法と、その微小球体と、それを含む製剤 | |
| US5503851A (en) | Microencapsulation of water-soluble medicaments | |
| US4897267A (en) | Microparticles comprising a biodegradable polymer controlling the release of an antimalaria active principle, pharmaceutical compositions comprising it and process for its preparation | |
| NL192249C (nl) | Werkwijze voor het micro-inkapselen door fasescheiding van in water oplosbare geneeskrachtige stoffen. | |
| EP0256726A2 (en) | Encapsulation of TRH or its analog | |
| HU195108B (en) | Process for producing microcapsules containing peptides | |
| WO2006123361A2 (en) | Microspheres containing goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP1871348A2 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| JPS6341416A (ja) | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20120721 |