DK176218B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et depotpræparat - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af et depotpræparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK176218B1 DK176218B1 DK199200938A DK93892A DK176218B1 DK 176218 B1 DK176218 B1 DK 176218B1 DK 199200938 A DK199200938 A DK 199200938A DK 93892 A DK93892 A DK 93892A DK 176218 B1 DK176218 B1 DK 176218B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trp
- cys
- phe
- tyr
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 41
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 15
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 12
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 8
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 7
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010071384 Peptide T Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 108010080511 serum sodium transport inhibitor Proteins 0.000 claims description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-[1-[[1-[[1-amino-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CS)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CS)NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 claims 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N Glu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- -1 pamoate Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2257—Prolactin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 176218 B1
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et præparat, der er beregnet til vedvarende og kontrolleret frigivelse af medikamentelle peptidstoffer, der er vundet i form af mikrosfærer af bionedbrydeligt polymert materiale, der indeholder det medikamentelle stof.
5
Fremgangsmåden har til formål at tilvejebringe et præparat, der er beregnet til vedvarende og kontrolleret frigivelse af medikamentelle peptidstoffer, der er vundet i form af mikrosfærer af bionedbrydeligt polymert materiale, der indeholder det medikamentelle stof.
10
Ifølge fremgangsmåden omdannes først et vandopløseligt peptid eller peptidsalt til et vanduopløseligt peptidsalt, derefter suspenderes peptidsaltet i en opløsning af bionedbrydeligt polymert materiale, hvorpå suspensionen omdannes til en emulsion af olie-i-vand-typen, og til sidst isoleres mikrosfærerne af det bionedbrydelige 15 polymere materiale efter overførsel af olie-i-vand-emulsionen til et overskud af et vandigt medium,
Hidtil er der blevet foreslået forskellige løsninger til fremstilling af præparater, der vedvarende og kontrolleret kan frigive medikamentelle stoffer ved at anvende 20 fremstilling af bionedbrydelige implantater, mikroindkapsling eller fremstilling af bionedbrydelige porøse matricer, der er vundet fx som mikrosfærer eller mikropar-tikler af forskellig størrelse. I denne henseende kan nævnes EP-A-0052510, der omhandler mikroindkapsling ved faseadskillelse af vandopløseiige lægemidler, og EP-A-0058481 eller US-A-3976071, der omhandler fremstilling af implantater eller 25 af bionedbrydelige porøse matricer, hovedsageligt baseret på polylaktid eller copo-lylaktid-glykolid. Disse teknikker anvender forudgående opløsning i et organisk opløsningsmiddel af den bionedbrydelige polymer eller copolymer, der anvendes som støtte og, om nødvendigt, opløsning af selve det medikamentelle stof.
30 Andre teknikker, ved hjælp af hvilke der også kan tilvejebringes mikrokapsler eller mikrosfærer, anvender emulgeringsmetoder, hvor det vigtigste trin i sådanne fremgangsmåder er opnåelsen af en emulsion af olie-i-vand-typen fra en organisk opløsning af polymert materiale og en vandig opløsning af peptidet - se i denne henseende US-A-4384975, 3891570, 4389330, 3737337, 4652441 eller 35 W090/13361. Under alle omstændigheder er fagfolk imidlertid nødt til at udvikle 2 DK 176218 B1 teknikker, som er komplekse og vanskelige at styre, for i si høj grad som muligt at reducere tabene af de særdeles vandopløselige aktive peptidstoffer, som fx en dobbeltemulgering.
5 Ved anvendelse af en fremgangsmåde, hvori der dannes en emulsion af olie-i-vand-typen, som derefter overføres til et vandigt medium, gør opfindelsen det muligt mod alle forventninger at overvinde manglerne ved de hidtil kendte teknikker.
Ved at starte med at omdanne et vandopiøseligt peptid eller peptidsalt til et vand-10 uopløseligt peptidsalt gør opfindelsen det muligt for fagfolk på en hidtil ukendt made at drage fordel af de anvendte bestanddeles relative opløseligheder, og især af de anvendte opløsningsmidlers og "ikke-opløsningsmidlers" relative opløseligheder.
15 Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at: a. et vandopiøseligt peptid eller peptidsalt omdannes til et tilsvarende vanduoplø-seligt peptidsalt, idet vandopløselighed refererer til en opløselighed lig med eller 20 over 0,1 mg/ml ved 25°C, og vanduopløselighed refererer til en opløselighed på mindre end 0,1 mg/ml ved 25°C; b. det vanduopløselige peptid eller peptidsalt suspenderes i organisk medium indeholdende det bionedbrydelige polymere materiale i opløst tilstand; 25 c. den organiske suspension dispergeres i vandigt medium dannende den kontinuerlige fase af den resulterende emulsion; d. emulsionen overføres til et overskud af vandigt medium, og til sidst skilles de 30 således vundne mikrosfærer fra den flydende fase. 1 beskrivelsen er udtrykket "medikamentelt peptidstof" anvendt til primært at betegne et naturligt eller et syntetisk polypeptid, som er fysiologisk aktivt, og som omfatter 3-45 aminosyrer. Antallet af de polypeptider, som kan behandles i over-35 ensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er ganske stort og omfat- 3 DK 176218 B1 ter især oxytocin, vasopressin, corticotrophin, calcitonin, epidermal vækstfaktor (EGF), prolactin, inhibitin, interferon, somatostatin, insulin, glucagon, aurikulær natriuretisk faktor (ANF), endorphin, en renininhibitor, luteiniserende hormonfrigi-vende hormon (LHRH), væksthormonfrigørende hormon (GHRH), peptid T eller en 5 af de syntetiske analoger eller homologer deraf.
Fortrinsvis kan nævnes polypeptider såsom LHRH eller somatostatin eller en af de syntetiske homologer eller analoger deraf såsom 10 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2 D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 D-Phe-fcys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, 15 AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,
AcPhe-c!:ys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2,
Ac-DNal-DpCl-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-20 Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHR1, eller (pyro)Glu-HiS'Trp'Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 (R1 = lavere alkyl).
25
Den første fase i fremgangsmåden består i, at et vandopløseligt peptid eller peptidsalt ved hjælp af sædvanlige teknikker omdannes til et vanduopløseligt peptidsalt.
Med "vandopløselig" menes et peptid eller peptidderivat med en vandopløselighed, der er større eller lig med 0,1 mg/ml ved 25°C, fortrinsvis større eller lig med 1,0 30 mg/ml.
Med "vanduopløselig" menes et peptidsalt med en vandopløselighed, der er mindre end 0,1 mg/ml ved 25°C. Peptidsalte såsom pamoat, tannat, stearat eller paimitat opfylder denne betingelse.
35 4 DK 176218 B1
Med hensyn til det bionedbrydelige polymere materiale er de mest almindeligt anvendte materialer polymerer såsom polylaktid, polyglykolid, copolymer af mælke-og glykolsyrer, polyester såsom polyalkylenfumarat eller -succinat eller yderligere polyorthoester, polyacetat eller polyanhydrid.
5
Blandt de foretrukne polymere materialer kan nævnes copolymererne af mælke- og glykolsyrer (PLGA) og især copolymererne af L- eller D,L-mælkesyre indeholdende henholdsvis 45-90 molprocent mælkesyreenheder og 55-10 molprocent glykolsyre-enheder.
10 I denne forbindelse kan også nævnes forskellige polyalkylenfumarater eller -succi-nater, især poly-l,4-butylensuccinat, poly-2,3-butylensuccinat, poly-l,4-butylen-fumarat eller poly-2,3-butylenfumarat. Disse polymerer fremstilles let som beskrevet i litteraturen eller kan erhverves hos specialiserede firmaer.
15
Hvad angår det opløsningsmiddel, der er valgt til det polymere materiale, kan der anvendes et organisk opløsningsmiddel som fx methylenchlorid, men under alle omstændigheder skal opløsningsmidlet være et "ikke-opløsningsmiddel" for det valgte peptidsalt.
20 Når først saltet er suspenderet i den organiske opløsning af det polymere materiale, inkorporeres ifølge opfindelsen denne opløsning i en forudbestemt mængde af et vandigt medium, sædvanligvis i vand suppleret med et egnet overfladeaktivt middel. Formålet er hurtigt at danne en homogen emulsion af olie-i-vand typen, 25 idet det vandige medium tilvejebringer den kontinuerlige fase. Forskellige faktorer skal tages i betragtning, når der fremstilles en sådan emulsion, idet disse faktorer successivt påvirker størrelsen eller strukturen af de mikrosfærer, der fremkommer ved fremgangsmåden. En af de faktorer, der skal tages i betragtning, er tilsætningshastigheden for den organiske opløsning til det vandige medium; en anden 30 faktor kan være temperaturen eller yderligere omrøringshastigheden eller disper-geringsenergien {ultralydsbehandling), idet sidstnævnte parameter især påvirker størrelsen på de endelige mikrosfærer. Det er muligt for fagfolk at vælge de fremgangsmåder og emulgeringstilstande, der er egnede til at opnå det ønskede mål.
5 DK 176218 B1
Ved fremstillingen af emulsionen kan det også være en fordel at modificere volumenforholdet for de faser, der er i kontakt med hinanden, især at sænke den organiske fases oprindelige volumen i forhold til den vandige fases volumen. På grund de anvendte organiske opløsningsmidler flygtighed - fx methylenchlorid - kan den 5 fordampning, der sker spontant under omrøring, i nogle tilfælde vise sig at være tilstrækkelig; i andre tilfælde kan dette ønskelige fænomen fremskyndes ved at anvende delvis fordampning under reduceret tryk.
Nar først den organisk-vandige emulsion er blevet stabiliseret, overføres den til en 10 overskydende mængde af et vandigt medium, sædvanligvis vand. Formålet med denne proces er at intensivere hærdningen af de embryoniske mikrosfærer, der dannes i emulsionen, ved at ekstrahere det organiske opløsningsmiddel, der stadig er tilbage inden i mi krosfærerne. Denne proces har også til formål samtidig at fjerne de spormængder af det overfladeaktive stof, som kan være tilbage i selve 15 polymeren under den sidste hærdende fase. Det skal bemærkes, at vand er et "ikke-opløsningsmiddel" både for det bionedbrydelige polymere materiale såsom PLGA fx og for det peptidsalt, der er fanget inden i mikrosfærerne. Denne situation er særdeles gunstig for den uundværlige ekstraktion af det tilbageværende polymeropløsningsmiddel som fx CH2C12.
20 Når emulsionen er overført til et overskud af et vandigt medium, opsamles de hærdede mikrosfærer under anvendelse af sædvanlige teknikker, fx centrifugering, filtrering eller tyngdebundfældning. Det samme gælder vaskningen, oprensningen og tørreprocesserne.
25
En af fordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, at den gør det muligt at opnå mikrosfærer, hvis størrelse kan styres nøjagtigt, idet denne styring hovedsageligt finder sted under fremstillingen af emulsionen (fx omrøringshastighed). En anden fordel er, at der kan opnås et særligt højt peptidindhold, som udgør 5, 10 30 eller 20 vægtprocent eller endnu højere afhængig af forholdene. Desuden er udbyttet af peptidsaltinkorporeringen særligt højt; dette skyldes hovedsageligt den forudgående omdannelse af det valgte peptid fra et vandopløseligt derivat til et vanduopløseligt salt.
6 DK 176218 B1
De mi krosfærer, der er vundet i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen ud fra de ovennævnte bestanddele, anvendes derefter, efter at være blevet steriliseret på passende måde, til fremstilling af suspensioner, der anvendes til parenteral administration, fx ved intramuskulær eller subkutan injektion.
5
Opfindelsen illustreres af de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 10 3 g af acetatet af D-Trp6-LHRH med formlen: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-l\IH2 15 blev omdannet til det tilsvarende pamoat under anvendelse af sædvanlige teknikker. Efter findeling fremkommer dette salt som dannet af mikropartikler med en amorf struktur med en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca. 10 pm. Opløselighed: Mindre end 0,025 mg/mt i H20 ved 40°C.
20 0,280 g af pamoatet af D-Trp6-LHRH blev derefter suspenderet i 20 ml CH2C12, og suspensionen blev sat til 20 ml CH2CI2 indeholdende 1,720 g opløst copolymer af D,L-mælke og glykolsyrer (PLGA) 75:25 (molprocent/indre viskositet ("inherent viscosity") på 0,82 i HFIP). Blandingen blev fremstillet ved stuetemperatur under omrøring, hvilket gav en suspension, som var fuldstændig homogen.
25
Den resulterende suspension blev derefter på én gang hældt i 500 ml vand indeholdende 0,075% opløst methoxycellulose, og omrøringen af blandingen blev fortsat i ca. 90 min. ved stuetemperatur (omrøringshastighed: 900 omdr. i min.).
30 Udviklingen i emulsionen blev kontrolleret med regelmæssige mellemrum, i gennemsnit hvert 30. minut ved at tage en prøve og undersøge de vundne mikrosfæ-rer under et mikroskop.
7 DK 176218 B1
Da omrøringen var tilendebragt (stabilisering af reduktionen i mikrosfærernes størrelse), blev emulsionen på én gang overført til 2 I vand, der blev holdt ved ca.
10°C under omrøring, indtil blandingen var homogen.
5 PLGA-m i krosfærerne blev isoleret fra reaktionsblandingen og oprenset ved successive centrifugeringer vekslende med vaskefaser med H20 og blev til sidst filtreret og tørret under reduceret tryk. 1,25 g PLGA-m i krosfærer blev således opsamlet (udbytte: 63%), som indeholdt mere end 96% partikler med en diameter på mindre end 100 pm (maximum ved 55-85 μίτι).
ίο
Analysen (opløsning af den faste PLGA, ekstraktion og bestemmelse af peptidet ved HPLC) viser, at indholdet af pamoatet af D-Trp6-LHRH i mikrosfærerne udgør 9,05 vægtprocent (teoretisk 10%).
15 De således vundne mikrosfærer blev derefter underkastet sterilisation med gammastråler og suspenderet i en egnet steril bærer. In vivo forsøg (bestemmelse af testosteron-niveauet i blodet hos hanrotter) bekræftede regelmæssig frigivelse af det aktive stof over mindst 21 dage, hvilket fra D4 (injektion ved DO) gav et fald i testosteronniveauet til værdier, der er typiske for kastrerede dyr.
20 TID (dage) TESTOSTERON (ng/ml) 0 3/7 2 5,1 4 0,7 7 0,6 11 0,8 14 1,2 18 1,9 21 2,0 25 2,0 8 DK 176218 B1 EKSEMPEL 2 Nøjagtig den samme fremgangsmåde blev anvendt som i eksempel 1, bortset fra at der blev anvendt 0,560 g af pamoatet af D-Trp6-LHRH sammen med 1,440 g 5 PLGA 75:25 (molprocent).
1,49 g PLGA-mikrosfærer blev opsamlet (udbytte: 75%), og de indeholdt mere end 90% partikler med en diameter på mindre end 100 pm.
10 Indholdsniveau: 16,3 vægtprocent (teoretisk: 20%).
EKSEMPEL 3
Den samme fremgangsmåde blev anvendt som i eksempel 1 under anvendelse af 15 0,140 g af pamoatet af D-Trp6-LHRH og 0,860 g poly-l,4-butylensuccinat (indre viskositet i HFIP, ca. 0,35).
Den resulterende organisk-vandige emulsion blev overført på én gang til 500 ml vand, og den resulterende blanding blev underkastet successiv centrifugering og 20 H20-vaskebehandlinger, filtrering og til sidst tørring under reduceret tryk, hvilket gav 0,52 g (udbytte: 52%) polysuccinatmikrosfærer.
Indholdsniveau: 2,87 vægtprocent (teoretisk 10%).
25 EKSEMPEL 4 Først blev acetatet af en somatostatinanalog med formlen: D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Va!-Cys-Trp-NFl2 30 omdannet til det tilsvarende pamoat under anvendelse af sædvanlige teknikker, hvilket gav partikler med en gennemsnitlig størrelse på ca. 10 pm.
0,266 g af pamoatet og 1,734 g PLGA 75:25 (molprocent) blev derefter anvendt i 35 overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1. Efter at den organisk-van- 9 DK 176218 B1 dige emulsion var blevet hældt i 2 I H20 ved 10°C, homogeniseret, centrifugeret og underkastet de samme efterfølgende behandlinger som beskrevet ovenfor, blev 1,23 g (udbytte: 62%) PLGA mikrosfærer opsamlet, som indeholdt mere end 98% partikler med en diameter på mindre end 100 pm (maximum ved 40-65 μίτι).
5
Indholdsniveau: 8,7 vægtprocent (teoretisk 10%).
EKSEMPEL 5 10 Nøjagtig den samme fremgangsmåde blev anvendt som i eksempel 4 under anvendelse af 0,532 g af pamoatet af somatostatinanalogen sammen med 1,468 g PLGA 75:25.
PLGA-mikrosfærer: 1,21 g (udbytte: 60%).
15
Indholdsniveau: 17,5 vægtprocent (teoretisk 20%).
De således vundne mikrosfærer, der blev steriliseret ved hjælp af gammastråler, blev til sidst suspenderet i en egnet steril bærer. In vivo forsøg (bestemmelse af 20 somatostatinanalogniveauet i blodserum hos rotter, som havde fået én injektion ved JO) bekræfter en kontrolleret frigivelse af en detekterbar mængde aktivt stof over en periode på 20 dage (injektion: IM).
TID (dage) BESTEMMELSE AF PEPTID (ng/ml) 0 + 3 timer 64,0 1 15,0 2 10,0 3 5,0 6 3,0 8 2,0 10 2,0 14 1,5 16 1,5 20 1,5 10 DK 176218 B1 EKSEMPEL 6 3 g af acetatet afen LHRH-analog med formlen: 5 Ac-D-!Mal-D-pCI-Phe-D-Pa1-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 blev omdannet til det tilsvarende pamoat ved sædvanlige teknikker og behandlet på en sådan måde, at der blev vundet partikler med en gennemsnitlig størrelse på ca. 10 μΠΊ.
10 0,317 g af pamoatet og 1,683 g PLGA 75:25 (molprocent) blev derefter behandlet ifølge fremgangsmåden i eksempel 1, hvilket til sidst gav 1,61 g (udbytte: 80%) PLGA-mikrosfærer, som indeholdt mere end 94% partikler med en diameter på mindre end 100 rim (maximum ved 55-85 μητι).
15
Indholdsniveau: 9,05 vægtprocent (teoretisk 10%).
EKSEMPEL 7 20 Nøjagtig den samme fremgangsmåde blev anvendt som i eksempel 6 under anvendelse af 0,634 g af pamoatet af LHRH-analogen sammen med 1,366 g PLGA 75:25.
PLGA-mikrosfærer: 1,70 g (udbytte: 85%).
25 Indholdsniveau: 18,3% (teoretisk: 20%)
De således vundne mikrosfærer blev derefter underkastet gammastrålesterilisation og suspenderet i en egnet steril bærer. In vivo forsøg (bestemmelse af analogniveauet i blodserum hos hanrotter) bekræfter regelmæssig frigivelse afen biologisk 30 signifikant mængde af aktivt stof over mindst 24 dage.
n DK 176218 B1 TID (dage) BESTEMMELSE AF PEPTID (ng/ml) 0 + 3 timer 47,1 1 48,9 2 52,2 3 46,9 6 50,4 8 40,1 10 42,1 14 29,8 16 33,5 20 33,0 24 25,6
Disse resultater blev yderligere bekræftet af analyser udført på dyr, der blev aflivet på D30: vægttab for testiklerne pa mindst 80%, vægttab for sædblærer på mindst 5 90%.
EKSEMPEL 8 Nøjagtig den samme fremgangsmåde blev anvendt som i eksempel 1 under anven-10 delse af 0,05 g af pamoatet af laksecalcitonin og 1,0 g copolymer af D,L-mælke-/glykolsyrer 50:50 (molprocent).
De sædvanlige in vivo forsøg bekræfter en kontrolleret frigivelse af det aktive stof over en periode på ca. 8 dage.
15
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat, der er beregnet til vedvarende og kontrolleret frigivelse af medikamentelle peptidstoffer, der er vundet i form af mi- 5 krosfærer af bionedbrydeligt polymert materiale indeholdende det medikamentelle stof, kendetegnet ved, at a) et vandopløseligt peptid eller peptidsalt omdannes til et tilsvarende vanduoplø-10 seligt peptidsalt idet vandopløselighed refererer til en opløselighed på lig med eller over 0,1 mg/m! ved 25°C, og vanduopløselighed refererer til en opløselighed der er mindre end 0,1 mg/ml ved 25°C; b) det vanduopløselige peptidsalt suspenderes i organisk medium indeholdende det 15 bionedbrydelige polymere materiale i opløst tilstand; c) den organiske suspension dispergeres i vandigt medium dannende den kontinuerlige fase af den resulterende emulsion; 20 d) emulsionen overføres til et overskud af vandigt medium, og til sidst skilles de således vundne mikrosfærer fra den flydende fase.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der udføres en delvis afdampning af det organiske opløs-25 ningsmiddel, der danner oliefasen, inden overførslen af olie-i-vand-emulsionen til et overskud af vandigt medium.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det medikamentelle peptid-stof er et naturligt eller et synte-30 tisk polypeptid omfattende 3-45 aminosyrer.
4. Fremgangsmåde ifølge ét hvilket som helst af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at det medikamentelle stof er valgt blandt oxytocin, vasopressin, corticotrophin, calcitonin, epidermal vækstfaktor (EGF), prolactin, inhibitin, inter-35 feron, somatostatin, insulin, glucagon, aurikulær natriuretisk faktor (ANF), en- DK 176218 B1 dorphin, en renininhibitor, luteiniserende hormonfrigivende hormon (LHRH), væksthormon-frigørende hormon (GHRH), peptid T eller en af deres syntetiske analoger eller homologer.
5. Fremgangsmåde ifølge ét hvilket som helst af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at det medikamentelle stof er LHRH eller somatostatin eller en af deres syntetiske analoger eller homologer, valgt blandt D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, f—-1
10 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2 D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 i-- i D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, AcPhe-dys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,
15 AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, Ac-DNal-DpCI-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NHz, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHR1, 20 eller (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 (R1 = lavere alkyl).
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det vanduopløselige peptidsalt er pamoat, tannat, stearat eller palmitat.
7. Fremgangsmåde ifølge ét hvilket som helst af kravene 1 til 6, 30 kendetegnet ved, at det bionedbrydelige polymere materiale er polylaktid, poiygly-kolid, copolymer af mælke-og glykolsyrer, polyester såsom polyalkylenfumarat eller -succinat eller yderligere polyorthoester, polyacetal eller polyanhydrid. DK 176218 B1
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at copolymeren af mælke- og glykolsyrer er en copolymer af L-eller (D, L)-maelkesyre indeholdende 45-90 molprocent mælkesyreenheder og henholdsvis 55-10 molprocent glykolsyreenheder. 5
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at polyalkyienfumaratet eller -succinatet er poly-l,4-butylen-suc-cinat, poly-2,3- butylensuccinat, poly-l,4-butylenfumarat eller poly-2,3-butylenfu-marat. 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH217891 | 1991-07-22 | ||
| CH2178/91A CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK93892D0 DK93892D0 (da) | 1992-07-21 |
| DK93892A DK93892A (da) | 1993-01-23 |
| DK176218B1 true DK176218B1 (da) | 2007-02-26 |
Family
ID=4227716
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199200939A DK176219B1 (da) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Depotpræparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| DK199200938A DK176218B1 (da) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af et depotpræparat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199200939A DK176219B1 (da) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Depotpræparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5445832A (da) |
| JP (2) | JP2842736B2 (da) |
| KR (1) | KR930702018A (da) |
| CN (1) | CN1054543C (da) |
| AT (2) | AT408609B (da) |
| AU (2) | AU652844B2 (da) |
| BE (2) | BE1005697A5 (da) |
| BR (1) | BR9205375A (da) |
| CA (2) | CA2074320C (da) |
| CH (2) | CH683149A5 (da) |
| CZ (1) | CZ287585B6 (da) |
| DE (3) | DE4223282A1 (da) |
| DK (2) | DK176219B1 (da) |
| EE (1) | EE03014B1 (da) |
| ES (2) | ES2050070B1 (da) |
| FI (2) | FI106925B (da) |
| FR (2) | FR2679450B1 (da) |
| GB (2) | GB2257973B (da) |
| GR (2) | GR1002548B (da) |
| HR (1) | HRP920229A2 (da) |
| HU (1) | HU218203B (da) |
| IE (2) | IE69967B1 (da) |
| IL (2) | IL102591A (da) |
| IT (2) | IT1259891B (da) |
| LU (2) | LU88150A1 (da) |
| MX (1) | MX9204268A (da) |
| NL (2) | NL194577C (da) |
| NO (2) | NO304057B1 (da) |
| NZ (1) | NZ243643A (da) |
| PH (1) | PH31564A (da) |
| PL (1) | PL169387B1 (da) |
| PT (2) | PT100713B (da) |
| RU (1) | RU2103994C1 (da) |
| SE (2) | SE512609C2 (da) |
| SI (1) | SI9200152B (da) |
| SK (1) | SK280612B6 (da) |
| TW (1) | TW260610B (da) |
| UA (1) | UA35569C2 (da) |
| WO (1) | WO1993001802A1 (da) |
| ZA (2) | ZA925486B (da) |
Families Citing this family (105)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5681811A (en) * | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| US6191105B1 (en) | 1993-05-10 | 2001-02-20 | Protein Delivery, Inc. | Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin |
| DE4320201A1 (de) * | 1993-06-18 | 1995-01-12 | Asta Medica Ag | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
| US6087324A (en) * | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| AU6242096A (en) | 1995-06-27 | 1997-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
| US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| KR0162872B1 (ko) * | 1996-04-01 | 1998-12-01 | 김은영 | 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법 |
| US20020111603A1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-08-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process |
| AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| TW577759B (en) * | 1997-04-18 | 2004-03-01 | Ipsen Pharma Biotech | Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation |
| AU3108299A (en) * | 1998-03-18 | 1999-10-11 | University Technology Corporation | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| SE9801288D0 (sv) * | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Vaccine delivery system and metod of production |
| US6270700B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-08-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| US20070009605A1 (en) * | 1998-07-23 | 2007-01-11 | Ignatious Francis X | Encapsulation of water soluble peptides |
| EP1240896A3 (en) * | 1998-07-23 | 2003-03-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Encapsulation of water soluble peptides |
| WO2000004916A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
| GB2344519B (en) * | 1998-12-07 | 2004-05-19 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Sterile therapeutic compositions |
| IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
| US6682724B2 (en) | 1999-02-23 | 2004-01-27 | Arch Chemcials, Inc. | Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles |
| US6204308B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6317623B1 (en) * | 1999-03-12 | 2001-11-13 | Medrad, Inc. | Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures |
| EP1161257A2 (en) | 1999-03-17 | 2001-12-12 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising tgf-beta |
| EP1044683A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
| ES2169980B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| US6309454B1 (en) | 2000-05-12 | 2001-10-30 | Johnson & Johnson Medical Limited | Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof |
| AU2002235253A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents |
| US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| JP2005504090A (ja) * | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| KR100885070B1 (ko) * | 2002-05-08 | 2009-02-25 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드 |
| US7655618B2 (en) | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| AU2003303634B2 (en) * | 2002-12-27 | 2009-10-01 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| EP1594517B1 (en) | 2003-01-28 | 2007-06-20 | Microbia, Inc. | Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2004078147A2 (en) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Pr Pharmaceuticals | Oxytocin controlled release formulations and methods of using same |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| ES2383525T3 (es) | 2003-11-05 | 2012-06-21 | Sarcode Bioscience Inc. | Moduladores de la adhesión celular |
| CA2580313C (en) | 2004-07-19 | 2016-03-15 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| AU2005325213B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-10-07 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| ES2255426B1 (es) | 2004-10-19 | 2007-08-16 | Gp Pharm, S.A. | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
| EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7608612B2 (en) * | 2005-01-21 | 2009-10-27 | Richard H. Matthews | Radiosensitizer formulations and methods for use |
| US20080095849A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-04-24 | Amgen Inc. | Peptide sustained release compositions and uses thereof |
| PT1881823E (pt) * | 2005-05-17 | 2015-03-02 | Sarcode Bioscience Inc | Composições e métodos para o tratamento de transtornos oculares |
| AU2006259594A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Baxter Healthcare S.A. | Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions |
| US20070134341A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-06-14 | Kipp James E | Compositions of lipoxygenase inhibitors |
| PL1968549T3 (pl) * | 2005-12-22 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Preparat o podtrzymywanym uwalnianiu zawierający okterotyd i dwa lub większą liczbę polimerów typu poli(mleczan-co-glikolan) |
| EP1983917B1 (en) | 2006-01-27 | 2014-06-25 | Spinal Ventures, LLC | Low pressure delivery system for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment |
| KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
| US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
| US8211905B1 (en) | 2007-05-22 | 2012-07-03 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US20080293695A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-11-27 | David William Bristol | Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance |
| US7858663B1 (en) | 2007-10-31 | 2010-12-28 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US8329720B1 (en) | 2007-05-22 | 2012-12-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties |
| US9421266B2 (en) | 2007-05-22 | 2016-08-23 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of pseudoephedrine drug products |
| US10183001B1 (en) | 2007-05-22 | 2019-01-22 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| WO2008151257A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EA019284B1 (ru) * | 2007-06-06 | 2014-02-28 | Дебиофарм Рисёрч Энд Мэньюфэкчуринг Са | Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, приготовленная из микрочастиц |
| JP5868594B2 (ja) | 2007-10-16 | 2016-02-24 | バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 経口投与可能な固形医薬組成物及びそのプロセス |
| MX2010004281A (es) | 2007-10-19 | 2010-09-10 | Sarcode Corp | Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica. |
| JP5502751B2 (ja) | 2007-12-20 | 2014-05-28 | エボニック コーポレイション | 低残留溶媒濃度を有する微粒子を調製するためのプロセス |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| WO2009139817A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| JP2011516607A (ja) * | 2008-04-15 | 2011-05-26 | サーコード コーポレイション | 胃腸系へのｌｆａ−１アンタゴニストの送達 |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US20100062057A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
| PH12019500030A1 (en) | 2009-03-09 | 2020-02-10 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof |
| WO2011050175A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| ES2363965B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm S.A. | Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| JP2013515719A (ja) | 2009-12-23 | 2013-05-09 | デフィアンテ・ファルマセウティカ・ソシエダデ・アノニマ | 循環器疾患の処置に有用な組み合わせ組成物 |
| ES2385240B1 (es) | 2010-07-26 | 2013-09-23 | Gp-Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN103635446B (zh) | 2011-05-04 | 2016-02-03 | 巴兰斯医疗公司 | 戊四唑衍生物 |
| WO2013072767A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture |
| EP2833881A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-02-11 | Pronova BioPharma Norge AS | Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for psoriasis, and methods and uses thereof |
| DK2833740T3 (da) | 2012-04-04 | 2017-01-02 | Pronova Biopharma Norge As | Sammensætninger omfattende omega-3-fedtsyrer og D-vitamin til acne vulgaris og/eller eksem og fremgangsmåder og anvendelser deraf |
| KR102037555B1 (ko) * | 2012-05-14 | 2019-10-28 | 데이진 가부시키가이샤 | 멸균 조성물 |
| EP3715345B8 (en) | 2012-07-25 | 2024-05-29 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Preparation of lfa-1 inhibitor |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| AR094941A1 (es) | 2013-02-28 | 2015-09-09 | Olaf Hustvedt Svein | Una composición que comprende un compuesto lipídico, un triglicérido y un tensioactivo, y métodos para usarla |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP2968439A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CN106061494A (zh) | 2013-10-10 | 2016-10-26 | 辛纳吉制药公司 | 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂 |
| US10046058B2 (en) * | 2014-12-02 | 2018-08-14 | Rezolute, Inc. | Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates |
| JP6784696B2 (ja) | 2015-04-28 | 2020-11-11 | プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ エーエス | 硫黄を含有する構造的に強化された脂肪酸の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための使用 |
| US10653744B2 (en) | 2016-01-11 | 2020-05-19 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| AU2018341389A1 (en) | 2017-09-26 | 2020-04-23 | Nanomi B.V. | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique |
| SG11202005007VA (en) | 2017-12-06 | 2020-06-29 | Basf As | Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
| JPS523342B2 (da) * | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
| US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
| IL79134A (en) * | 1985-07-29 | 1991-06-10 | American Cyanamid Co | Continuous release peptide implants for parenteral administration |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| CH672887A5 (da) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
| JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| AU5741590A (en) * | 1989-05-04 | 1990-11-29 | Southern Research Institute | Improved encapsulation process and products therefrom |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| CH679207A5 (da) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| CH681425A5 (da) * | 1990-11-14 | 1993-03-31 | Debio Rech Pharma Sa | |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
-
1991
- 1991-07-22 CH CH2178/91A patent/CH683149A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-15 RU RU93004902A patent/RU2103994C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 CZ CZ1993660A patent/CZ287585B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 WO PCT/CH1992/000146 patent/WO1993001802A1/fr active IP Right Grant
- 1992-07-15 DE DE4223282A patent/DE4223282A1/de not_active Ceased
- 1992-07-15 SK SK382-93A patent/SK280612B6/sk unknown
- 1992-07-15 CH CH882/93A patent/CH683592A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 HU HU9301186A patent/HU218203B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 PL PL92298504A patent/PL169387B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 DE DE4223284A patent/DE4223284C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-15 BR BR9205375A patent/BR9205375A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-15 DE DE9219084U patent/DE9219084U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-15 UA UA93004548A patent/UA35569C2/uk unknown
- 1992-07-16 US US07/915,478 patent/US5445832A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 BE BE9200672A patent/BE1005697A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 BE BE9200671A patent/BE1005696A3/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-20 HR HR920229A patent/HRP920229A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1992-07-21 IL IL102591A patent/IL102591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IT ITBS920092A patent/IT1259891B/it active IP Right Grant
- 1992-07-21 GR GR920100323A patent/GR1002548B/el not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE922366A patent/IE69967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE922367A patent/IE71199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 NO NO922886A patent/NO304057B1/no unknown
- 1992-07-21 NZ NZ243643A patent/NZ243643A/en unknown
- 1992-07-21 AT AT0148892A patent/AT408609B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 GR GR920100322A patent/GR1001446B/el unknown
- 1992-07-21 CN CN92109509A patent/CN1054543C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 AU AU20437/92A patent/AU652844B2/en not_active Expired
- 1992-07-21 IL IL102590A patent/IL102590A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 DK DK199200939A patent/DK176219B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 ZA ZA925486A patent/ZA925486B/xx unknown
- 1992-07-21 SI SI9200152A patent/SI9200152B/sl unknown
- 1992-07-21 TW TW081105749A patent/TW260610B/zh active
- 1992-07-21 GB GB9215480A patent/GB2257973B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 JP JP4194313A patent/JP2842736B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 LU LU88150A patent/LU88150A1/fr unknown
- 1992-07-21 PT PT100713A patent/PT100713B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 FR FR9208991A patent/FR2679450B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 GB GB9215479A patent/GB2257909B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 PT PT100712A patent/PT100712B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 NO NO922885A patent/NO304136B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 FI FI923321A patent/FI106925B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 ES ES09201523A patent/ES2050070B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 LU LU88151A patent/LU88151A1/fr unknown
- 1992-07-21 FR FR929208992A patent/FR2680109B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 NL NL9201310A patent/NL194577C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 NL NL9201309A patent/NL194576C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 ES ES9201522A patent/ES2037621B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 SE SE9202212A patent/SE512609C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 AT AT0148992A patent/AT403348B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IT ITBS920093A patent/IT1259892B/it active IP Right Grant
- 1992-07-21 SE SE9202213A patent/SE512670C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 MX MX9204268A patent/MX9204268A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 CA CA002074320A patent/CA2074320C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 FI FI923320A patent/FI105318B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 JP JP19431092A patent/JP3600252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 AU AU20436/92A patent/AU651711B2/en not_active Ceased
- 1992-07-21 DK DK199200938A patent/DK176218B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 ZA ZA925485A patent/ZA925485B/xx unknown
- 1992-07-21 CA CA002074322A patent/CA2074322C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 PH PH44682A patent/PH31564A/en unknown
-
1993
- 1993-03-22 KR KR1019930700851A patent/KR930702018A/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-16 US US08/210,097 patent/US5637568A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 EE EE9400282A patent/EE03014B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK176218B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et depotpræparat | |
| KR100293882B1 (ko) | 카르복시말단폴리에스테르와펩티드와의염 | |
| LT3278B (en) | Microcapsules and process for preparing thereof | |
| KR20030051687A (ko) | 분자량이 감소된 정제 아밀로펙틴-기제 녹말을 갖는서방투여용 생분해성 미세입자 | |
| JP3346789B2 (ja) | 持効性の生物分解性微粒子状物およびその調製方法 | |
| JPS6143119A (ja) | マイクロカプセルおよびそれらの製法ならびに注射組成物 | |
| JP2716747B2 (ja) | 薬剤の放出を制御するためのポリエステルを主成分とする薬剤組成物 | |
| JP2003516960A (ja) | 薬剤の徐放性放出のためのマイクロカプセル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |