JP3346789B2 - 持効性の生物分解性微粒子状物およびその調製方法 - Google Patents

持効性の生物分解性微粒子状物およびその調製方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は治療上活性なペプチドま
たはその生理学的に許容しうる塩を活性物質として含有
するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（＝ＰＬＧＡ）
に基づく持効性の生物分解性微粒子状物および該微粒子
状物の調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】胃腸管中で酵素により破壊される製剤、
例えば蛋白質またはペプチドの製剤の場合には、鼻およ
び皮膚投与−吸収率の低いことが多い−の外に非経口製
剤形が特に重要である。ある種の疾患の長期治療には、
医薬を数週間にわたって連続的に放出する非経口デポー
製剤形を開発することが望ましいようである。文献には
移植(例えば EP-B-0,058,481号対照）の外に、マイクロ
カプセル／ミクロスフィアもまたこれらの目的のために
記載されている。
【０００３】これら注入形態の除去操作を回避するため
に、生物分解性ポリマーが使用される。ポリアミド、ポ
リ無水物、ポリ（オルト）エステルおよびポリアセター
ルの外にポリエステルが特に用いられる。通常、単量体
の乳酸およびグリコール酸またはそれらのコポリマーに
基づくポリエステルが適当なポリマーとして記載されて
いる。
【０００４】マイクロカプセル／ミクロスフィアの調製
には種々の手法例えば相分離（EP-B-0,052,510号）、溶
媒抽出(EP-B-0,145,240号）または噴霧乾燥(EP-A-0,31
5,875号＝南アフリカ特許 88/8396, CH 666,406 A5, De
rwent Ref. No. 88-228036/33対照）が適当である。そ
の他の手法に比較して、噴霧乾燥はその他記載の手法の
場合よりも原則としてカプセル化効率が高いことおよび
カプセル化にその他の補助剤を全く必要としない利点が
ある。該補助剤はその後製品中に汚染をもたらす可能性
がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】不利な点としては噴霧
乾燥は比較的高温で、すなわち原則としてそれぞれの溶
媒の沸点よりも遥かに高い温度で実施されなければなら
ない点にある。乳酸およびグリコール酸のコポリマー
（ＰＬＧＡ）の懸濁液、乳液または溶液を慣用条件下で
噴霧乾燥に付す場合には、微粒子状物（microparticle
s）が全く得られずに、注射可能なデポー形態に適当で
ない糸のような構造が得られる（EP-A-0,315,875号）。
CH 666,406 A5 に記載の５９℃での噴霧乾燥により得ら
れるマイクロカプセルはＤ,Ｌ−オリゴラクトイル−Ｎ
−(Ｌ)−フェニルアラニン以外には生物学的に分解可能
な支持物質としてのＰＬＧＡを含有していない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】意外なことに、本発明に
よればＰＬＧＡポリマー溶液および適当な水性懸濁液お
よび乳液を６０℃以下の噴霧温度および５００ＮＬ／時
以上の噴霧流速にして噴霧すると微粒子状物が得られる
ということが見出された。これらの微粒子状物はさら
に、前記のその他の手法によって調製される微粒子状物
と比較すると、１％以下というより少ない残留溶媒含有
量（有機溶媒、水）を有する点に特徴がある。後者は特
に注射可能薬物の場合には極めて重要である。なぜなら
ばその場合には製剤の純度に対する要求が高いからであ
る。
【０００７】
【発明の目的】すなわち、本発明は活性物質としてペプ
チドおよび担体物質としてポリ（ラクチド−コ−グリコ
リド）（ＰＬＧＡ）を含有し、５００ＮＬ／時以上の噴
霧流速で６０℃以下の温度において噴霧乾燥することに
より得られる微粒子状物に関する（１ＮＬ＝２２.４１
５リットル）。
【０００８】前記および後記の態様において微粒子状物
はまたマイクロカプセルおよびミクロスフィアを意味す
るものと解される。すなわち該微粒子状物は、活性物質
がポリマーにより完全または部分的に支持されている粒
子および活性物質がＰＬＧＡマトリックス中に分散され
ている粒子の両者を意味する。
【０００９】ペプチドは天然および合成のペプチド並び
にまたそれらの生理学的に許容しうる塩を意味するもの
と解される。
【００１０】〔調製方法〕本発明はさらに活性物質とし
てのペプチドおよび担体物質としてのＰＬＧＡを含有す
る微粒子状物の調製方法にも関する。それはペプチドを
担体物質の溶液中に懸濁または溶解するかまたはペプチ
ド水溶液を担体物質の溶液中に乳化し次に該懸濁液、溶
液または乳液を５００ＮＬ／時以上の噴霧流速で６０℃
以下の温度において噴霧乾燥することからなる。
【００１１】本発明の微粒子状物は水溶性ペプチドを含
有するのが好ましい。該ペプチドの分子量は８００以上
であるのが好ましい。特に適当なペプチドはＬＨＲＨア
ゴニストおよびアンタゴニスト例えばブセレリン（buse
relin）、ＨＯＥ ０１３（Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-
Ser-Tyr-D-Ser-(α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2,EP
-A-0,263,521号対照）、ナファレリン（nafarelin）、
トリプトレリン（triptorelin）、ロイプロレリン（leu
prorelin）およびゴセレリン（geserelin）である。そ
の他の型のペプチド例えばＴＲＨ、バソプレシン（vaso
pressin）、カルシトニン（calcitonin）、インスリン
またはＨＯＥ ４２７（＝エビラチド(ebiratide)、〔４
−メチオニンジオキシド、８−Ｄ−リジン、９−フェニ
ルアミン〕−α−ＭＳＨ−（４−９）−（８−アミノオ
クチル）アミドトリアセテート、EP-A-0,179,332号対
照）もまた適当である。
【００１２】生物学的に分解可能な支持物質はＰＬＧＡ
である。微粒子状物からの活性物質の放出は、活性物質
の物理化学的性質によるだけではなく、ポリマーまたは
ポリマー混合物の性質例えば分子量、該ポリマー中の乳
酸単位およびグリコール酸単位のモル組成および配列に
よっても影響される。担体物質は例えば５０：５０ＰＬ
ＧＡおよび４０：６０ ＰＬＧＡの混合物からなること
ができる。分子量または固有粘度が高ければ高い程、活
性物質の放出はより長く続く。固有粘度（２０℃、クロ
ロホルム、０.１％）は０.１〜０.８dl／ｇであるのが
好ましい。ラクチド単位対グリコシド単位のモル比は例
えば８５：１５〜４０：６０、好ましくは５０：５０ポ
リ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）が使用され、
その粘度は０.１〜０.７dl／ｇ、特に０.１〜０.５dl／
ｇである。
【００１３】ポリマーの諸性質によるが、本発明方法で
調製される微粒子状物は好ましくは２週間〜３ケ月にわ
たって活性物質を放出する。
【００１４】充填（loading）の程度もまた、活性化合
物放出の期間に、たとえ小さくても影響を及ぼす。本発
明方法では２０％以下好ましくは１２％以下のペプチド
充填度を有する微粒子状物が有利に得られる。
【００１５】本発明方法で調製される微粒子状物におい
て、さらに放出に影響を与える粒径は２００μｍ以下好
ましくは１００μｍ以下である。特に粒径は５０μｍ以
下であるのが好ましい。
【００１６】該微粒子状物はポリマー溶液中における活
性物質の溶液、乳液または懸濁液の噴霧乾燥によって調
製される。用いることのできる溶媒は例えばクロロホル
ム、メチレンクロライド、ＤＭＦ、アセトン、酢酸エチ
ル、氷酢酸および水またはそれらの混合物である。メチ
レンクロライド、氷酢酸および水を用いるのが好まし
い。
【００１７】本発明方法ではペプチドを水中に溶解し次
いで例えばメチレンクロライド中のＰＬＧＡの溶液に加
えるのが好ましい。こうして得られた乳液を噴霧乾燥す
るのが好ましい。噴霧はまた、例えばメタノールの添加
後に実施することもできるが、その際には溶液が生成す
る。
【００１８】噴霧温度は好ましくは５０°〜３０℃であ
るが、特に４０°〜３０℃が好ましい。噴霧流速は余り
に低くすぎてはならない。さもないと糸形成が起こり得
る。より良好な乾燥性はより高い噴霧流速に関連するの
で、約８００ＮＬ／時が好ましい。
【００１９】実験室用噴霧装置（例えば Buechi Mini S
pray Dryer 190）を使用する場合には、噴霧媒体例えば
空気または窒素の圧力は３〜８バールであるべきであ
る。噴霧装置のポンプ容量は諸条件に適合させなければ
ならない（３〜２０ml／分）。アスピレーターの例えば
１８個のスケール目盛りを適当に調整することによっ
て、噴霧媒体中の空気または窒素のすべてを確実に除去
できる。
【００２０】ラクチド含量の高いポリマーはより多量の
溶媒を必要とするが、ＰＬＧＡポリマーはできるだけ少
量の溶媒中に溶解するべきである。原則的には噴霧する
溶液、乳液または懸濁液中におけるポリマーの濃度は、
選択の条件下で噴霧が可能であるように選択されるべき
である。メチレンクロライド中におけるＰＬＧＡの濃度
はメチレンクロライド基準で計算して１５重量％以下で
あるのが好ましい。
【００２１】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。
【００２２】各実施例中に記載のＰＬＧＡについての粘
度は、一般的に慣用な手法で測定される２０℃でのクロ
ロホルム中における０.１％溶液の固有粘度である。
【００２３】噴霧パラメーター ａ）アスピレーターお
よびｂ）ポンプ容量は全実施例において、１８（アスピ
レーターについて）または６（ポンプ容量について）の
スケール目盛りに調整されている。
【００２４】実施例１：噴霧媒体−氷酢酸 ａ） ブセレリンアセテート０.０６４ｇを水２.０ｇ中
に溶解する。この水溶液を氷酢酸４０ｇ中に溶解した５
０：５０ ＰＬＧＡ（ＩＶ＝０.４dl／ｇ）１.９３６ｇ
の溶液と混合し、ついで実験室用スプレードライヤーで
噴霧乾燥する。噴霧パラメーターは下記のように調整す
る。 １． 入口温度 ５０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
１.２ｇ＝理論量の６０％。 活性物質含量： （充填度）：３％ 残留溶媒含量： 氷酢酸：０.８％
【００２５】ｂ） 同様の方法で、ブセレリンアセテー
ト０.１９２ｇおよび５０：５０ ＰＬＧＡ（ＩＶ＝０.
４dl／ｇ）１.８０８ｇを用いて微粒子状物が調製され
る。収量：１.２ｇ＝理論量の６０％。 活性物質含量：９％ 残留溶媒含量： 氷酢酸：０.８％ 微粒子状物２０mgについて、インビトロ放出速度を以下
のようにして測定した。
【００２６】微粒子状物２０mgをpH７.４のホスフェー
トバッファー溶液２.０ml中に導入し、＋３７℃で２４
時間溶出させる。微粒子状物から溶出物を分離した後
に、その溶出物をＨＰＬＣ法を用いてブセレリン含量に
ついて試験する。残留する微粒子状物を再びホスフェー
トバッファー２.０mlに加えそして再び３７℃で２４時
間溶出させる。この操作を同様にして５６日間にわたり
続ける。
【００２７】溶出物から測定されるブセレリンアセテー
トの量は、抜粋形態で下記表１に示されるとおりであ
る。
【００２８】
【表１】
【００２９】実施例２：噴霧媒体−クロロホルム ａ） ブセレリンアセテート０.１０８ｇを水２.０ｇ中
に溶解する。ロータ−ステータ ホモジナイザー（rotor
-stator homogenizer）を用いて、その水溶液を、クロ
ロホルム９２ｇ中に溶解した５０：５０ ＰＬＧＡ（Ｉ
Ｖ＝０.４dl／ｇ）１.８９２ｇの溶液中で乳化しついで
実験室用スプレードライヤーで噴霧乾燥する。噴霧パラ
メータは下記のように調整する。 １． 入口温度 ３０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
０.９ｇ＝理論量の４５％。 活性物質含量：５％
【００３０】ｂ） 同様の方法で、ブセレリンアセテー
ト０.１５２ｇおよび５０：５０ ＰＬＧＡ（ＩＶ＝０.
４dl／ｇ）１.８４８ｇを用いて微粒子状物が調製され
る。収量：１ｇ＝理論量の５０％。 活性物質含量：７％ 微粒子状物２０mgについて、インビトロ放出速度を実施
例１と類似の方法で３５日間にわたって測定した。
【００３１】溶出物から測定されるブセレリンアセテー
トの量は、抜粋形態で下記表２に示されるとおりであ
る。
【００３２】
【表２】
【００３３】実施例３：噴霧流体−メチレンクロライド
／水／メタノール ａ） ブセレリンアセテート０.１２８ｇを水２.０ｇ中
に溶解する。この水溶液を、メチレンクロライド４６ｇ
中に溶解した５０：５０ ＰＬＧＡ（ＩＶ＝０.４dl／
ｇ）１.８７２ｇの溶液と混合する。この混合物にメタ
ノール９ｇを加える。透明な溶液が得られ、それを実験
室用スプレードライヤーで噴霧乾燥する。噴霧パラメー
ターは下記のように調整する。 １． 入口温度 ３０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
１.２ｇ＝理論量の６０％。 活性物質含量：６％ 残留溶媒含量： 水 ０.９％ メチレンクロライド ０.０６％ メタノール ＜０.０１％ 微粒子状物２０mgについて、インビトロ放出速度を実施
例１と類似の方法で２８日間にわたって測定した。
【００３４】溶出物から測定されるブセレリンアセテー
トの量は、抜粋形態で下記表３に示されるとおりであ
る。
【００３５】
【表３】
【００３６】実施例４：噴霧媒体−メチレンクロライド
／水／メタノール ａ） ブセレリンアセテート０.０８４ｇを水４.０ｇ中
に溶解する。この水溶液を、メチレンクロライド６５ml
中に溶解した５０：５０ ＰＬＧＡ（ＩＶ＝０.４２dl／
ｇ）１.９１６ｇの溶液と混合する。この混合物にメタ
ノール２５ｇを加える。透明溶液が得られ、それを実験
室用スプレードライヤーで噴霧乾燥する。噴霧パラメー
タは下記のように調整する。 １． 入口温度 ３０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
０.８ｇ＝理論量の４０％。 活性物質含量：４％
【００３７】ｂ） 同様の方法で、ブセレリンアセテー
ト０.１６８ｇおよび５０：５０ ＰＬＧＡ（ＩＶ＝０.
４２dl／ｇ）１.８３２ｇを用いて微粒子状物が調製さ
れる。収量：０.８ｇ＝理論量の４０％。 活性物質含量：８％ 微粒子状物２０mgについて、インビトロ放出速度を以下
のようにして測定した。
【００３８】微粒子状物２０mgをpH７.４のホスフェー
トバッファー溶液２.０ml中に導入し、＋３７℃で２４
時間溶出させる。微粒子状物から溶出物を分離した後
に、その溶出物をラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を用
いてブセレリン含量について試験する。残留する微粒子
状物を再びホスフェートバッファー２.０mlに加えそし
て再び３７℃で２４時間溶出させる。この操作を同様に
して６３日間続ける。
【００３９】溶出物から測定されるブセレリンアセテー
トの量は、抜粋形態で下記表４に示されるとおりであ
る。
【００４０】
【表４】
【００４１】実施例５：噴霧媒体−クロロホルム／水／
ジメチルホルムアミド ａ） ブセレリンアセテート０.１３ｇを水２.０ｇ中に
溶解する。ロータ−ステータホモジナイザーを用いてそ
の水溶液を、クロロホルム４１.４ｇおよびジメチルホ
ルムアミド４.６ｇ中に溶解した５０：５０ ＰＬＧＡ
（ＩＶ＝０.４dl／ｇ）１.８７ｇの溶液中で乳化しつい
で実験室用スプレードライヤーで噴霧乾燥する。噴霧パ
ラメータは下記のように調整する。 １． 入口温度 ３０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時
【００４２】微粒子状物が白色の流動性粉末として得ら
れる。収量：１.２ｇ＝理論量の６０％。 活性物質含量：６％ 微粒子状物２０mgについて、インビトロ放出速度を実施
例４と類似の方法で６３日間にわたって測定した。
【００４３】溶出物から測定されるブセレリンアセテー
トの量は、抜粋形態で下記表５に示されるとおりであ
る。
【００４４】
【表５】
【００４５】実施例６：噴霧媒体−メチレンクロライド ａ） ブセレリンアセテート０.０８５ｇを水２.０ｇ中
に溶解する。ロータ−ステータホモジナイザーを用いて
その水溶液を、メチレンクロライド４６ｇ中に溶解した
５０：５０ ＰＬＧＡ（ＩＶ＝０.４dl／ｇ）１.９１５
ｇの溶液中で乳化しついで実験室用スプレードライヤー
で噴霧乾燥する。噴霧パラメータは下記のように調整す
る。 １． 入口温度 ３０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
０.６ｇ＝理論量の３０％。 活性物質含量：４％
【００４６】ｂ） 同様の方法で、ブセレリンアセテー
ト０.１２８ｇおよび５０：５０ ＰＬＧＡ（ＩＶ＝０.
４dl／ｇ）１.８７２ｇを用いて微粒子状物が調製され
る。収量：０.７ｇ＝理論量の３５％。 活性物質含量：６％
【００４７】ｃ） さらにまたブセレリンアセテート
０.１７０ｇおよび５０：５０ ＰＬＧＡ（ＩＶ＝０.４d
l／ｇ）１.８７２ｇを用いて微粒子状物が調製される。
収量：０.４ｇ＝理論量の２０％。 活性物質含量：８％ 微粒子状物２０mgについて、インビトロ放出速度を実施
例４と類似の方法で６３日間にわたって測定した。
【００４８】溶出物から測定されるブセレリンアセテー
トの量は、抜粋形態で下記表６に示されるとおりであ
る。
【００４９】
【表６】
【００５０】実施例７：噴霧媒体−メチレンクロライド
／水 ブセレリンアセテート０.０３２ｇを水１.０ｇ中に溶解
する。ロータ−ステータホモジナイザーを用いてその水
溶液を、メチレンクロライド２３ｇ中に溶解した８５：
１５ ＰＬＧＡ ０.９６８ｇの溶液中で乳化しついで実
験室用スプレードライヤーで噴霧乾燥する。噴霧パラメ
ータは下記のように調整する。 １． 入口温度 ４０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
０.７ｇ＝理論量の７０％。 活性物質含量：３％
【００５１】実施例８：噴霧媒体−メチレンクロライド
／水 ブセレリンアセテート０.０６４ｇを水２.０ｇ中に溶解
する。ロータ−ステータホモジナイザーを用いてその溶
液を、メチレンクロライド９２ｇ中に溶解した５０：５
０ ＰＬＧＡ （ＩＶ＝０.７dl／ｇ）１.９３６ｇの溶液
中に乳化しついで実験室用スプレードライヤーで噴霧乾
燥する。噴霧パラメータは下記のように調整する。 １． 入口温度 ４０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
０.９ｇ＝理論量の４５％。 活性物質含量：３％ 実施例１と類似の方法で測定された活性物質の放出は下
記の表７に示されるとおりである。
【００５２】
【表７】
【００５３】実施例９：噴霧媒体−メチレンクロライド
／水 ブセレリンアセテート０.１０６ｇを水１.０ｇ中に溶解
する。ロータ−ステータホモジナイザーを用いてその水
溶液を、メチレンクロライド２３ｇ中に溶解した５０：
５０ ＰＬＧＡ （ＩＶ＝０.１dl／ｇ）０.８９４ｇの溶
液中に乳化しついで実験室用スプレードライヤーで噴霧
乾燥する。噴霧パラメータは下記のように調整する。 １． 入口温度 ４０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
０.３ｇ＝理論量の３０％。 活性物質含量：１０％ 実施例１と類似の方法で測定された活性物質の放出は下
記の表８に示されるとおりである。
【００５４】
【表８】
【００５５】実施例１０：噴霧媒体−メチレンクロライ
ド／水 ブセレリンアセテート０.１３ｇを水２.０ｇ中に溶解す
る。ロータ−ステータホモジナイザーを用いてその水溶
液を、メチレンクロライド４６ｇ中に溶解した７５：２
５ ＰＬＧＡ （ＩＶ＝０.５dl／ｇ）１.８７ｇの溶液中
に乳化しついで実験室用スプレードライヤーで噴霧乾燥
する。噴霧パラメータは下記のように調整する。 １． 入口温度 ３０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
１.２ｇ＝理論量の６０％。 活性物質含量：６％
【００５６】実施例１１：噴霧媒体−メチレンクロライ
ド／水 ブセレリンアセテート０.１２８ｇを水２.０ｇ中に溶解
する。ロータ−ステータホモジナイザーを用いてその水
溶液を、メチレンクロライド１３８ｇ中に溶解した７
５：２５ ＰＬＧＡ （ＩＶ＝０.８dl／ｇ）１.８７２ｇ
の溶液中に乳化しついで実験室用スプレードライヤーで
噴霧乾燥する。噴霧パラメータは下記のように調整す
る。 １． 入口温度 ３０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
０.９ｇ＝理論量の４５％。 活性物質含量：６％
【００５７】実施例１２：噴霧媒体−メチレンクロライ
ド／水 ブセレリンアセテート０.１３ｇを水２.０ｇ中に溶解す
る。ロータ−ステータホモジナイザーを用いてその水溶
液を、メチレンクロライド４６ｇ中に溶解した４７：５
３ ＰＬＧＡ （ＩＶ＝０.３dl／ｇ）１.８７ｇの溶液中
に乳化しついで実験室用スプレードライヤーで噴霧乾燥
する。噴霧パラメータは下記のように調整する。 １． 入口温度 ３０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
１.３ｇ＝理論量の６５％。 活性物質含量：６％
【００５８】実施例１３：噴霧媒体−メチレンクロライ
ド ブセレリンアセテート０.１３ｇを、５０：５０ ＰＬＧ
Ａ （ＩＶ＝０.４dl／ｇ）１.８７ｇおよびメチレンク
ロライド４６ｇの溶液中にロータ−ステータホモジナイ
ザーを用いて懸濁する。この懸濁液を実験室用スプレー
ドライヤーで噴霧乾燥する。噴霧パラメータは下記のよ
うに調整する。 １． 入口温度 ４０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
０.５ｇ＝理論量の２５％。 活性物質含量：６％
【００５９】実施例１４：噴霧媒体−メチレンクロライ
ド／水 ａ） Ｈｏｅ ４２７の０.２ｇを水１.０ｇ中に溶解す
る。ロータ−ステータホモジナイザーを用いてその水溶
液を、メチレンクロライド９２ｇ中に溶解した５０：５
０ ＰＬＧＡ （ＩＶ＝０.４dl／ｇ）３.８ｇの溶液中に
乳化しついで実験室用スプレードライヤーで噴霧乾燥す
る。噴霧パラメータは下記のように調整する。 １． 入口温度 ４０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
１.９ｇ＝理論量の４８％。 活性物質含量：５％
【００６０】ｂ） 同様の方法でＨｏｅ ４２７の０.６
ｇおよび５０：５０ ＰＬＧＡ （ＩＶ＝０.４dl／ｇ）
３.４ｇを用いて微粒子状物が調製される。収量：２.８
ｇ＝理論量の７０％。 活性物質含量：１５％
【００６１】ｃ） さらにまたＨｏｅ ４２７の０.４ｇ
および５０：５０ ＰＬＧＡ （ＩＶ＝０.４dl／ｇ）３.
６ｇを用いて微粒子状物が調製される。収量：２ｇ＝理
論量の５０％。 活性物質含量：１０％
【００６２】実施例１５：噴霧媒体−メチレンクロライ
ド／水 Ｈｏｅ ０１３の０.０８ｇを水１.０ｇ中に溶解する。
ロータ−ステータホモジナイザーを用いてその水溶液
を、メチレンクロライド２３ｇ中に溶解した５０：５０
ＰＬＧＡ （ＩＶ＝０.４dl／ｇ）０.９２ｇの溶液中に
乳化しついで実験室用スプレードライヤーで噴霧乾燥す
る。噴霧パラメータは下記のように調整する。 １． 入口温度 ３０℃ ２． 噴霧流速 ８００ＮＬ／時 微粒子状物が白色の流動性粉末として得られる。収量：
０.５ｇ＝理論量の５０％。 活性物質含量：６％ 実施例１と類似の方法で測定された活性物質の放出は下
記の表９に示されるとおりである。
【００６３】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−155942（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 9/14 A61K 38/04 A61K 47/34 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性物質として治療上活性のペプチドお
    よび担体物質としてポリ（ラクチド−コ−グリコリド）
    （ＰＬＧＡ）を含有する持効性の生物分解性微粒子状物
    の調製において、ペプチドを担体物質の溶液中に懸濁ま
    たは溶解するかまたはペプチド水溶液を担体物質の溶液
    中に乳化し、次に該懸濁液、溶液または乳液を５００Ｎ
    Ｌ／時以上の噴霧流速で６０℃以下の温度において噴霧
    乾燥することからなる方法であって、下記条件： ａ) ペプチドがＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアン
    タゴニストである、 ｂ) 担体物質が５０：５０ ＰＬＧＡである、 ｃ) ＰＬＧＡの固有粘度が０.１〜０.５dl／ｇ（２０
    ℃、クロロホルム、０.１％）である、 ｄ) 溶媒がクロロホルム、メチレンクロライド、氷酢
    酸、メタノール、ジメチルホルムアミドまたは水または
    上記溶媒の少なくとも２種類の混合物である、および ｅ) 噴霧流速が約８００ＮＬ／時であるの全ての条件が
    保たれる方法。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の方法により得られる微粒
    子状物。
  3. 【請求項３】 活性物質として治療上活性のペプチドお
    よび担体物質としてポリ（ラクチド−コ−グリコリド）
    （ＰＬＧＡ）を含有する持効性の生物分解性微粒子状物
    の調製において、ペプチドを担体物質の溶液中に懸濁ま
    たは溶解するかまたはペプチド水溶液を担体物質の溶液
    中に乳化し、次に該懸濁液、溶液または乳液を５００Ｎ
    Ｌ／時以上の噴霧流速で６０℃以下の温度において噴霧
    乾燥することからなる方法であって、下記条件： ａ) ペプチドがブセレリンアセテートまたはAc-D-(Naph
    thyl-Ala)-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser-(α-L-Rh
    a)-Leu-Arg-Pro-(Aza-gly)-NH 2 で特定されるペプチドで
    ある、 ｂ) 担体物質が５０：５０ ＰＬＧＡである、 ｃ) ＰＬＧＡの固有粘度が０.１〜０.５dl／ｇ（２０
    ℃、クロロホルム、０.１％）である、 ｄ) 溶媒がメチレンクロライド、氷酢酸または水または
    該溶媒の２種類の混合物である、および ｅ) 噴霧流速が約８００ＮＬ／時であるの全ての条件が
    保たれる方法。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の方法により得られる微粒
    子状物。
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