FI99084C - Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta - Google Patents
Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta Download PDFInfo
- Publication number
- FI99084C FI99084C FI921248A FI921248A FI99084C FI 99084 C FI99084 C FI 99084C FI 921248 A FI921248 A FI 921248A FI 921248 A FI921248 A FI 921248A FI 99084 C FI99084 C FI 99084C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- day
- plga
- active substance
- microparticles
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
99084
Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaa-lina PLGA:ta 5
Keksintö koskee menetelmää kestovaikutteisten bioha joavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta.
10 Parenteraalisillä lääkeainemuodoilla on merkitystä nenän ja ihon kautta tapahtuvan annostelun ohella, joilla esiintyy usein vain vähäistä imeytymistä, ennen kaikkea sellaisille lääkeaineille, jotka hajoavat entsymaattisesti maha-suolistoalueella, kuten esim. proteiinit ja pepti-15 dit.
Tiettyjen sairausten pitkäaikaishoitoon olisi toivottavaa kehittää parenteraalisia depotlääkemuotoja, jotka vapauttavat lääkeainetta jatkuvasti useamman viikon ajan. Kirjallisuudessa tähän tarkoitukseen esitetään siirrän-20 näisten ohella (vrt. esim. EP-julkaisu B-0 058 481) myös mikrokapseleita/mikropallosia.
Jotta vältytään näiden injektiomuotojen operatiiviselta poistamiselta, käytetään biohajoavia polymeerejä. Polyamidien, polyanhydridien, poly(orto)esterien, polyase-25 taalien ohella käytetään ennen kaikkea polyestereitä.
Enimmäkseen kuvataan maitohappo- ja glykolihappomonomee-reihin tai niiden kopolymeereihin pohjautuvia polyestereitä sopivina polymeereinä.
Mikrokapseleiden/mikropallosten valmistamiseksi tu-30 levät kysymykseen erilaiset menetelmät, kuten esim. faa-sinerotus (EP-julkaisu B-0 052 510), liuotinuutto (EP-julkaisu B-0 145 240) tai suihkukuivaus (EP-julkaisu A-0 315 875 = ZA-patenttijulkaisu 88/8 396, CH-julkaisu 666 406, A5, vrt. Derwent Ref. No. 88-228 036/33). Suihku-35 kuivauksella on se etu muihin menetelmiin nähden, että kapselointitehokkuus on siinä yleensä suurempi kuin muissa 2 99084 mainituissa menetelmissä eikä kapseloinnissa tarvita muita apuaineita, jotka johtaisivat sitten mahdollisiin epäpuhtauksiin tuotteessa. Haittapuolena on se, että suihkukui-vaus täytyy suorittaa korkeammissa lämpötiloissa, ts.
5 yleensä paljon yli kulloistenkin liuottimien kiehumispisteen. Mikäli maito- ja glykolihapon (PLGA) kopolymeerien suspensiot, emulsiot tai liuokset saatetaan tavanomaisiin suihkukuivausolosuhteisiin, niin tällöin ei saada mikrohiukkasia, vaan lankamaisia muodostelmia, jotka eivät so-10 vellu injektoitavaan depotmuotoon (EP-julkaisu A-0 315 875). CH-julkaisussa 666 406 A5 kuvatut, 59 °C:ssa suihkukuivauksen avulla saadut mikrokapselit eivät sisällä biologisesti hajoavana kantajamateriaalina PLGA:ta vaan D,L-oligolaktoyyli-N-(L)-fenyylialaniinia.
15 Nyt on yllättävästi havaittu että PLGA-polymeeri- liuoksia ja vastaavia vesipitoisia suspensioita ja emulsioita voidaan suihkuttaa mikrohiukkasiksi, kun suihkutus-lämpötila on alle 60 eC ja suihkuvirtaus on yli 500 NL/h. Verrattuna mikrohiukkasiin, joita valmistetaan muiden mai-20 nittujen menetelmien mukaisesti, näille mikrohiukkasille on ominaista lisäksi vielä pieni jäännösliuottimen pitoisuus (orgaaninen liuotin, vesi), joka on alle 1 %. Viimeksi mainitulla on suurta merkitystä erityisesti injektoi tavuudelle, sillä siinä asetetaan suuret vaatimukset 25 lääkeaineen puhtaudelle.
Keksintö koskee siten mikrohiukkasten valmistamista, jotka sisältävät peptidiä vaikuttavana aineena ja poly ( laktidikoglykolidia ) (PLGA) kantajamateriaalina, joille mikrohiukkasille on tunnusomaista, että niitä saadaan 30 suihkukuivaamalla alle 60 eC:n lämpötilassa suihkuvirtauk sessa, joka on yli 500 NL/h (1 NL = 22,415 litraa).
Mikrohiukkasilla ymmärretään edellä sekä jäljempänä myös mikrokapseleita ja mikropallosia, eli siis sekä sellaisia osasia, joissa vaikuttava aine on suljettu polymee-35 rin sisään täydellisesti tai osittain, että myös sellaisia 3 99084 osasia, joissa vaikuttava aine on jakautunut PLGA-matrii-siin.
Peptideillä tarkoitetaan luonnon ja synteettisiä peptidejä sekä niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suolo-5 ja.
Keksintö koskee myös menetelmää mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että peptidi suspendoidaan tai liuo-10 tetaan kantajamateriaalin liuokseen tai peptidin vesipitoinen liuos emulgoidaan kantajamateriaalin liuokseen ja suspensio, liuos tai emulsio suihkutetaan alle 60 °C:n lämpötilassa suihkuvirtauksessa, joka on yli 500 NL/h.
Keksinnön mukaisesti valmistetut mikrohiukkaset si-15 sältävät edullisesti vesiliukoisia peptidejä. Peptidien molekyylipaino on edullisesti yli 800. Erityisen sopivia peptidejä ovat LHRH-agonistit ja -antagonistit kuten esim. busereliini, HOE 013 (Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2, vrt. EP-julkaisu 20 A-0 263 521), nafareliini, triptoreliini, leuproreliini ja gosereliini. Muun tyyppiset peptidit ovat samoin sopivia, kuten esim. TRH, vasopressiini, kalsitoniini, insuliini tai HOE 427 (»epiratidi, [4-metioniinidioksidi, 8-D-lysii-ni, 9-fenyyliamiini]-a-MSH-(4-9)-(8-amino-oktyyli)amidit-25 riasetaatti, vrt. EP-julkaisu A-0-179 332).
Biologisesti hajoava kantajamateriaali on PLGA. Vaikutusaineen vapautumiseen mikrohiukkasista ei vaikuta vain vaikutusaineen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, vaan myös polymeerin tai polymeeriseosten ominaisuudet 30 kuten molekyylipaino, moolinen koostumus, maitohappo- ja glykolihappoyksiköiden järjestys polymeerissä. Kantajamateriaali voi koostua esimerkiksi PLGA:n 50:50 ja PLGA:n 40:60 seoksesta. Mitä korkeampi molekyylipaino tai sisäinen viskositeetti on, sitä kauemmin vaikuttavan aineen 35 vapautuminen kestää. Sisäinen viskositeetti (20 °C, kloro- 4 99084 fonni, 0,1 %) on edullisesti 0,1 - 0,8 dl/g. Laktidin moo-lisuhde glykolidiyksiköihin nähden on esimerkiksi 85:15 -40:60, edullisesti käytetään poly(d, 1-laktidikoglykolidia) 50:50, jonka viskositeetti on 0,1 - 0,7 dl/g, erityisesti 5 0,1 - 0,5 dl/g.
Polymeerin kulloisistakin ominaisuuksista riippuen keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti valmistetut mikrohiukkaset vapauttavat vaikutusaineen aikajaksona, joka on edullisesti 2 viikosta 3 kuukauteen. Vaikuttavan aineen 10 määrällä on samoin, joskin toissijainen, vaikutus vaikuttavan aineen vapautumisen kestoon. Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan edullisesti mikrohiukkasia, joissa peptidin määrä on alle 20 %, edullisesti alle 12 %.
Hiukkaskoko, joka samoin vaikuttaa vapautumiseen, 15 on keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti valmistetuilla mikrohiukkasilla pienempi kuin 200 pm, edullisesti pienempi kuin 100 pm. Erityisesti hiukkaskoko on pienempi kuin 50 pm.
Mikrohiukkasten valmistus tapahtuu suihkuttamalla 20 polymeeriliuoksessa olevan vaikuttavan aineen liuosta, emulsiota tai suspensiota. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi kloroformia, metyleenikloridia, DMF:ää, asetonia, etikkahappoetyyliesteriä, jääetikkaa ja vettä tai niiden seoksia. Edullisesti käytetään metyleenikloridia, 25 jääetikkaa ja vettä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä peptidi liuotetaan edullisesti veteen ja saatetaan PLGA:n liuokseen esimerkiksi metyleenikloridissa. Tällöin muodostuva emulsio edullisesti suihkutetaan. Suihkutus voi tapahtua myös esi-30 merkiksi metanolin lisäämisen jälkeen, jolloin syntyy liuos .
Suihkutuslämpötila on edullisesti 50 - 30 °C, erityisesti 40 - 30 °C. Suihkutusnopeus ei saa olla liian alhainen, sillä muutoin voi tapahtua langanmuodostusta. 35 Suihkutusnopeus on edullisesti noin 800 NL/h, sillä suu- 5 99084 remmassa suihkutusnopeudessa kuivumisominaisuudet ovat paremmat.
Suihkutusväliaineen, kuten ilman tai typen paineen tulisi olla 3-8 baaria käytettäessä laboratoriosuihku-5 tuslaitetta (esimerkiksi BUchi Mini Spray Dryer 190). Suihkutuslaitteen pumpunteho tulee sovittaa tilanteeseen sopivaksi (3-20 ml/min). Vastaavalla aspiraattorin säädöllä esimerkiksi asteikkolukemaan 18 taataan, että kaikki suihkutusväliaineessa oleva ilma tai typpi poistuu.
10 PLGA-polymeeri tulisi liuottaa mahdollisimman vä häiseen määrään liuotinta, jolloin polymeerit, joissa lak-tidin osuus on suuri, vaativat suuremman määrän liuotinta. Periaatteessa polymeerin konsentraatio suihkutettavassa liuoksessa, emulsiossa, suspensiossa tulee valita siten, 15 että suihkutus valituissa olosuhteissa on mahdollista. Edullisesti PLGA:n konsentraatio metyleenikloridissa on alle 15 paino-% metyleenikloridista laskettuna.
Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkeissä PLGA:lle annettu viskositeetti on 20 0,1-prosenttisen kloroformiliuoksen sisäinen viskositeetti 20 eC:ssa, jolloin viskositeetti on mitattu tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
Suihkutusparametri a) aspiraattori ja b) pumpunteho säädetään kaikissa esimerkeissä asteikkolukemaan 18 (aspi-: 25 raattorille) ja vastaavasti asteikkolukemaan 6 (pumpunte- holle).
Esimerkki 1
Suihkutusväliaine - jääetikka a) 0,064 g busereliiniasetaattia liuotetaan 30 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 1,936 g PLGArta 50:50 (IV = 0,4 dl/g) ja 40 g jääetikkaa, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti: 1. tulolämpötila 50 °C 35 2. suihkutusnopeus 800 NL/h 6 99084
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumisky-kyisenä jauheena. Saanto: 1,2 g - 60 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 3 % Jäännösliuottimen pitoisuus: jääetikka 0,8 % 5 b) Samalla tavalla valmistetaan mikrohiukkasia käyttämällä 0,192 g busereliiniasetaattia ja 1,808 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g). Saanto: 1,2 g - 60 % teoreettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 9 % 10 Jäännösliuottimen pitoisuus: jääetikka 0,8 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro -vapauttamismäärät seuraavasti: 20 mg mikrohiukkasia saatetaan 2,0 ml:aan fosfaat-tipuskuriliuosta, jonka pH on 7,4, ja eluoidaan 24 tunnin 15 ajan +37 eC:ssa. Kun eluaatti on erotettu mikrohiukkasista, testataan eluaatti HPLC-menetelmän avulla busereliini-pitoisuuden suhteen. Jäljelle jääneet mikrohiukkaset liuotetaan uudestaan 2,0 ml:aan fosfaattipuskuria ja eluoidaan jälleen 24 tunnin ajan 37 °C:ssa. Tätä prosessia jat-20 ketään analogisesti 56 päivää.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon:
Vaikuttavan aineen Vaikuttavan aineen 25 pitoisuus pitoisuus 3 % 9 % 2. päivä 5,8 pg 23,2 pg 9. päivä <0,7 pg 57,7 pg 30 16. päivä 13,4 pg 51,9 pg 23. päivä 20,3 pg 16,7 pg 30. päivä 13,2 pg 8,4 pg 37. päivä 4,1 pg 3,4 pg 44. päivä 2,5 pg 1,5 pg 35 51. päivä 0,7 pg 0,7 pg 56. päivä 0,7 pg 0,7 pg 7 99084
Esimerkki 2
Suihkutusväliaine - kloroformi a) 0,108 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-5 homogenoimislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,892 g PLGA:ta 50:50 (IV 0,4 dl/g) ja 92 g kloroformia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti: 1. tulolämpötila 30 °C 10 2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumisky-kyisenä jauheena. Saanto: 0,9 g = 45 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 5 % b) Samalla tavalla valmistetaan mikrohiukkasia 15 käyttämällä 0,152 g busereliiniasetaattia ja 1,848 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g). Saanto: 1 g = 50 % teoreettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 7 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro 20 -vapauttamismäärät kuten esimerkissä 1 35 päivän aikana.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon:
Vaikuttavan aineen Vaikuttavan aineen 25 pitoisuus pitoisuus 5 % 7 % 2. päivä 44,7 pg 56,2 pg 9. päivä 7,3 pg 10,1 pg 30 16. päivä 30,3 pg 37,8 pg 23. päivä 30,0 pg 38,6 pg 30. päivä 10,9 pg 13,6 pg 35. päivä 11,5 pg 14,5 pg 8 99084
Esimerkki 3
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi/metanoli a) 0,128 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2.0 g:aan vettä. Vesiliuos sekoitetaan liuoksen kanssa, 5 jossa on 1,872 g PLGA:ta 50:50 (IV * 0,4 dl/g) ja 46 g metyleenikloridia. Seokseen lisätään 9 g metanolia. Syntyy kirkas liuos, joka suihkutetaan laboratoriosuihkukui-vaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
10 1. tulolämpötila 30 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumisky-kyisenä jauheena. Saanto: 1,2 g = 60 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 % 15 Jäännösliuottimen pitoisuus: vesi 0,9 % metyleenikloridi 0,06 % metanoli <0,01 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro 20 -vapauttamismäärät kuten esimerkissä 1 28 päivän aikana.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon:
Vaikuttavan aineen pitoisuus 25 6 % 2. päivä 93,7 pg 9. päivä 5,1 pg 16. päivä 7,4 pg 30 23. päivä 12,1 pg 28. päivä 12,1 pg
Esimerkki 4
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi/metanoli 35 a) 0,084 g busereliiniasetaattia liuotetaan 4.0 g:aan vettä. Vesiliuos sekoitetaan liuoksen kanssa, 9 99084 jossa on 1,916 g PLGArta 50:50 (IV - 0,42 dl/g) ja 65 ml metyleenikloridia. Seokseen lisätään 25 g metanolia. Syntyy kirkas liuos, joka suihkutetaan laboratoriosuihkukui-vaimessa.
5 Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumisky-kyisenä jauheena. Saanto: 0,8 g = 40 % teoreettisesta.
10 Vaikuttavan aineen pitoisuus: 4 % b) Samalla tavalla valmistetaan mikrohiukkasia käyttämällä 0,168 g busereliiniasetaattia ja 1,832 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,42 dl/g). Saanto: 0,8 g = 40 % teoreettisesta.
15 Vaikuttavan aineen pitoisuus: 8 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro -vapauttamismäärät seuraavasti: 20 mg mikrohiukkasia liuotetaan 2,0 ml:aan fosfaattipus-kuriliuosta, jonka pH on 7,4, ja eluoidaan 24 tunnin ajan 20 +37 eC:ssa. Kun eluaatti on erotettu mikrohiukkasista, testataan eluaatti radioimmunologisen määritysmenetelmän (RIA) avulla busereliinipitoisuuden suhteen. Jäljelle jääneet mikrohiukkaset liuotetaan uudestaan 2,0 ml:aan fosfaattipuskuria ja eluoidaan jälleen 24 tunnin ajan 25 37 °C:ssa. Tätä prosessia jatketaan analogisesti 63 päivän aj an.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon: 10 99084
Vaikuttavan aineen Vaikuttavan aineen pitoisuus pitoisuus 4 % 8 % 5 2. päivä 129,3 pg 280,1 ug 9. päivä 1,7 pg 4,7 pg 16. päivä 1,9 pg 5,7 pg 23. päivä 6,3 pg 3,0 pg 30. päivä 6,4 pg 8,1 pg 10 37. päivä 3,1 pg 5,6 pg 44. päivä 1,6 pg 3,9 pg 51. päivä 3,1 pg 2,4 pg 58. päivä 0,7 pg 1,4 pg 63. päivä 0,7 pg 1,4 pg 15
Esimerkki 5
Suihkutusvällaine - kloroformi/vesi/dimetyylifor- mamidi a) 0,13 g busereliiniasetaattia liuotetaan 20 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staatto- rihomogenoimislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,87 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g), 41,4 g kloroformia ja 4,6 g dimetyyliformamidia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukui-vaimessa.
25 Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 1,2 g = 60 % teoreettisesta.
30 Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro -vapauttamismäärät kuten esimerkissä 4 63 päivän aikana.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon: 11 99084
Vaikuttavan aineen pitoisuus 6 % 2. päivä 32,1 pg • 5 9. päivä 16,8 pg 16. päivä 49,1 pg 23. päivä 39,1 pg 30. päivä 17,5 pg 37. päivä 5,7 pg 10 44. päivä 2,5 pg 51. päivä 2,5 pg 58. päivä 1,4 pg 63. päivä 1,4 pg 15 Esimerkki 6
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi a) 0,085 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 gtaan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoimislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,915 g 20 PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g) ja 46 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 eC
2. suihkutusnopeus 800 NL/h 25 Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi senä jauheena. Saanto: 0,6 g = 30 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 4 % b) Samalla tavalla valmistetaan mikrohiukkasia käyttämällä 0,128 g busereliiniasetaattia ja 1,872 g 30 PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g). Saanto: 0,7 g = 35 % teo- * .. reettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 % c) sekä käyttämällä 0,170 g busereliiniasetaattia ja 1,872 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g). Saanto: 0,4 g = 35 20 % teoreettisesta.
12 99084
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 8 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro -vapauttamismäärät kuten esimerkissä 4 63 päivän aikana.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät 5 on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon:
Vaikuttavan ai- Vaikuttavan ai- Vaikuttavan aineen pitoisuus neen pitoisuus neen pitoisuus 4 % 6 % 8 % 10 2. päivä 39,4 pg 49,8 pg 88,0 pg 9. päivä 1,1 pg 2,7 pg 4,7 pg 16. päivä 5,9 pg 34,3 pg 21,7 pg 23. päivä 17,1 pg 51,5 pg 28,0 pg 15 30. päivä 4,2 pg 18,4 pg 3,2 pg 37. päivä 1,5 pg 5,8 pg 2,2 pg 44. päivä 1,7 pg 2,5 pg 2,8 pg 51. päivä 0,4 pg 0,8 pg 2,4 pg 58. päivä 0,3 pg 0,7 pg 2,5 pg 20 63. päivä 0,3 pg 0,3 pg 2,5 pg
Esimerkki 7
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0,032 g busereliiniasetaattia liuotetaan 1,0 g:aan 25 vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi-mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 0,968 g PLGA:ta 85:15 ja 23 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laborato-riosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
30 1. tulolämpötila 40 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 0,7 g = 70 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 3 % 13 99084
Esimerkki 8
Suihkutusvällaine - metyleenikloridi/vesi 0. 064 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi- 5 mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,936 g PLGA:ta 50:50 (IV » 0,7 dl/g) ja 92 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 40 eC
10 2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 0,9 g = 45 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 3 %
Vaikuttavan aineen vapautumisen määritys on analo- 15 ginen esimerkin 1 kanssa.
Vaikuttavan aineen pitoisuus 3 H
20 2. päivä 48,1 pg 23. päivä 3,9 pg 37. päivä 7,1 pg 44. päivä 3,9 pg 51. päivä 1,0 pg 25
Esimerkki 9
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0. 106 g busereliiniasetaattia liuotetaan 1,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi- 30 mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 0,894 g PLGA:ta 50:50 (IV * 0,1 dl/g) ja 23 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 40 eC
35 2. suihkutusnopeus 800 NL/h 14 99084
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 0,3 g - 30 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 10 %
Vaikuttavan aineen vapautumisen määritys on analo-5 ginen esimerkin 1 kanssa.
Vaikuttavan aineen pitoisuus 10 % 10 2. päivä 32,7 pg 9. päivä 19,6 pg 16. päivä 20,6 pg 23. päivä 15,4 pg 28. päivä 15,4 pg 15
Esimerkki 10
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0. 13 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi- 20 mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,87 g PLGA:ta 75:25 (IV * 0,5 dl/g) ja 46 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 eC
25 2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 1,2 g = 60 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 %
Esimerkki 11 30 Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0,128 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi-mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,872 g PLGA:ta 75:25 (IV * 0,8 dl/g) ja 138 g metyleenikloridia, ja suih- 35 kutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
15 99084
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 °C
2. sulhkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-' 5 senä jauheena. Saanto: 0,9 g - 45 % teoreettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 %
Esimerkki 12
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0,13 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 g:aan 10 vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi-mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,87 g PLGA:ta 47:53 (IV - 0,3 dl/g) ja 46 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
15 1. tulolämpötila 30 °C
2. sulhkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 1,3 g = 65 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 % 20 Esimerkki 13
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi 0. 13.g busereliiniasetaattia suspendoidaan rootto-ri-staattori-homogenoimislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,87 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g) ja 46 g metyleeni- 25 kloridia. Suspensio suihkutetaan laboratoriosuihkukuivai messa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 40 °C
2. sulhkutusnopeus 800 NL/h 30 Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi- senä jauheena. Saanto: 0,5 g = 25 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 %
Esimerkki 14
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 35 a) 0,2 g reagenssia Hoe 427 liuotetaan 1,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi- 16 99084 mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 3,8 g PLGArta 50:50 (IV 0,4 dl/g) ja 92 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratorlosulhkukulvalmessa.
Sulhkutusparametrlt säädetään seuraavasti:
5 1. tulolämpötila 40 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 1,9 g - 48 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 5 % 10 b) Samalla tavalla valmistetaan mikrohiukkasia käyttämällä 0,6 g reagenssia Hoe 427 ja 3,4 g PLGA:ta 50:50 (IV - 0,4 dl/g). Saanto: 2,8 g = 70 % teoreettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 15 % 15 c) sekä käyttämällä 0,4 g reagenssia Hoe 427 ja 3,6 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g). Saanto: 2 g = 50 % teoreettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 10 %
Esimerkki 15 20 Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0. 08.g reagenssia Hoe 013 liuotetaan 1,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoimis-laitteen avulla liuokseen, jossa on 0,92 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g) ja 23 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan 25 laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-30 senä jauheena. Saanto: 0,5 g = 50 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 %
Vaikuttavan aineen vapautumisen määritys on analoginen esimerkin 1 kanssa.
17 99084
Vaikuttavan aineen pitoisuus 6 % 2. päivä 13,9 pg ' 5 9. päivä 5,9 pg 16. päivä 3,1 pg 23. päivä 3,7 pg 28. päivä 2,2 pg
Claims (4)
1. Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana 5 aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajama-teriaalina PLGA:ta, tunnettu siitä, että peptidi suspendoidaan tai liuotetaan kantajamateriaalin liuokseen tai peptidin vesipitoinen liuos emulgoidaan kantaja-materiaalin liuokseen ja suspensio, liuos tai emulsio 10 suihkutetaan alle 60 eC:n lämpötilassa suihkuvirtauksessa, joka on yli 500 NL/h.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttavana aineena käytetään vesiliukoista peptidiä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että se täyttää yhden tai useampia seu-raavista ehdoista: a) peptidi on LHRH-agonisti tai LHRH-antagonisti, b) kantajamateriaali on PLGA 50:50, 20 c) PLGA:n sisäinen viskositeetti on 0,1 - 0,5 dl/g (20 eC, kloroformi, 0,1 %), d) liuotin on kloroformi, metyleenikloridi, jää-etikka, metanoli, dimetyyliformamidi tai vesi tai vähintään kahden tällaisen liuottimen seos ja .'25 e) suihkutusnopeus on noin 800 NL/h.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se täyttää yhden tai useampia seu-raavista ehdoista: a) peptidi on busereliiniasetaatti tai HOE 013, 30 b) kantajamateriaali on PLGA 50:50, c) PLGA:n sisäinen viskositeetti on 0,1 - 0,5 dl/g (20 °C, kloroformi, 0,1 %), d) liuotin on metyleenikloridi, jääetikka tai vesi tai kahden tällaisen liuottimen seos ja 35 e) suihkutusnopeus on noin 800 NL/h. 19 99084
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4109746 | 1991-03-25 | ||
DE4109746 | 1991-03-25 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI921248A0 FI921248A0 (fi) | 1992-03-23 |
FI921248A FI921248A (fi) | 1992-09-26 |
FI99084B FI99084B (fi) | 1997-06-30 |
FI99084C true FI99084C (fi) | 1997-10-10 |
Family
ID=6428150
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI921248A FI99084C (fi) | 1991-03-25 | 1992-03-23 | Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0505966B1 (fi) |
JP (1) | JP3346789B2 (fi) |
KR (1) | KR100203253B1 (fi) |
AT (1) | ATE124254T1 (fi) |
AU (1) | AU653210B2 (fi) |
CA (1) | CA2063883C (fi) |
CY (1) | CY2032A (fi) |
CZ (1) | CZ284756B6 (fi) |
DE (1) | DE59202649D1 (fi) |
DK (1) | DK0505966T3 (fi) |
ES (1) | ES2076592T3 (fi) |
FI (1) | FI99084C (fi) |
HR (1) | HRP940838B1 (fi) |
IE (1) | IE67555B1 (fi) |
IL (1) | IL101346A0 (fi) |
MY (1) | MY109719A (fi) |
NO (1) | NO302856B1 (fi) |
NZ (1) | NZ242073A (fi) |
YU (1) | YU48420B (fi) |
ZA (1) | ZA922130B (fi) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69220317T2 (de) * | 1991-10-01 | 1997-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe |
JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
AU4198793A (en) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
ATE175132T1 (de) * | 1992-10-26 | 1999-01-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
CA2192782C (en) * | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
KR100321854B1 (ko) * | 1998-12-30 | 2002-08-28 | 동국제약 주식회사 | 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법 |
WO2002094321A1 (fr) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions favorisant la guérison d'une fracture osseuse |
EP1389467B1 (en) | 2001-05-23 | 2013-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Therapeutic composition for the regenerative treatment of cartilage diseases |
US8088726B2 (en) | 2002-06-25 | 2012-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing sustained-release composition |
JP4792457B2 (ja) * | 2004-03-26 | 2011-10-12 | ユニヴァーシタ’デグリ ステュディ ディ パルマ | 高度に呼吸に適したインスリンのマイクロ粒子 |
KR100722607B1 (ko) * | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
FR2934856B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede d'obtention de la forme cristalline v de l'agomelatine |
BR102012011209A2 (pt) * | 2012-05-11 | 2014-03-25 | Bioactive Biomateriais Ltda | Material tridimensional polimérico biodegradável e processo de preparo de material tridimensional polimérico biodegradável |
CN105963257B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-01-22 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种缓释微粒的制备方法 |
CN105963258B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-01-22 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种缓释微粒的制备方法 |
CN109985585A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-07-09 | 苏州岸谷纳米技术有限公司 | 一种生物降解高分子微球的快速制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
NZ221411A (en) * | 1986-08-11 | 1989-10-27 | Innovata Biomed Ltd | Pharmaceutical compositions containing microcapsules and a surfactant |
DE3710175A1 (de) * | 1987-02-12 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Mehrteilige implantierbare arzneizubereitung mit langzeitwirkung |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
DE3738228A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln |
HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
-
1992
- 1992-03-16 YU YU26392A patent/YU48420B/sh unknown
- 1992-03-20 NZ NZ242073A patent/NZ242073A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 DE DE59202649T patent/DE59202649D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 IL IL101346A patent/IL101346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 MY MYPI92000482A patent/MY109719A/en unknown
- 1992-03-23 AT AT92104995T patent/ATE124254T1/de active
- 1992-03-23 ES ES92104995T patent/ES2076592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 FI FI921248A patent/FI99084C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 DK DK92104995.3T patent/DK0505966T3/da active
- 1992-03-23 KR KR1019920004740A patent/KR100203253B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 EP EP92104995A patent/EP0505966B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 CA CA002063883A patent/CA2063883C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 NO NO921147A patent/NO302856B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 CZ CS92887A patent/CZ284756B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 ZA ZA922130A patent/ZA922130B/xx unknown
- 1992-03-24 AU AU13109/92A patent/AU653210B2/en not_active Expired
- 1992-03-24 JP JP06551992A patent/JP3346789B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-25 IE IE920956A patent/IE67555B1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-26 HR HR940838A patent/HRP940838B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY203298A patent/CY2032A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ284756B6 (cs) | 1999-02-17 |
ZA922130B (en) | 1992-11-25 |
MY109719A (en) | 1997-05-31 |
DK0505966T3 (da) | 1995-10-30 |
KR920017645A (ko) | 1992-10-21 |
CS88792A3 (en) | 1992-10-14 |
CA2063883A1 (en) | 1992-09-26 |
JP3346789B2 (ja) | 2002-11-18 |
EP0505966B1 (de) | 1995-06-28 |
FI921248A0 (fi) | 1992-03-23 |
NO921147D0 (no) | 1992-03-24 |
IE67555B1 (en) | 1996-04-17 |
JPH0570363A (ja) | 1993-03-23 |
IE920956A1 (en) | 1992-10-07 |
HRP940838A2 (en) | 1997-06-30 |
ES2076592T3 (es) | 1995-11-01 |
HRP940838B1 (en) | 2000-12-31 |
ATE124254T1 (de) | 1995-07-15 |
AU1310992A (en) | 1992-10-01 |
NZ242073A (en) | 1993-08-26 |
FI99084B (fi) | 1997-06-30 |
CA2063883C (en) | 2001-12-11 |
YU26392A (sh) | 1994-12-28 |
EP0505966A1 (de) | 1992-09-30 |
IL101346A0 (en) | 1992-11-15 |
CY2032A (en) | 1998-02-20 |
DE59202649D1 (de) | 1995-08-03 |
AU653210B2 (en) | 1994-09-22 |
KR100203253B1 (ko) | 1999-06-15 |
YU48420B (sh) | 1998-07-10 |
NO302856B1 (no) | 1998-05-04 |
NO921147L (no) | 1992-09-28 |
FI921248A (fi) | 1992-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI99084C (fi) | Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta | |
FI104954B (fi) | Menetelmä proteiinien tai polypeptidien ja hydrofobisten biologisesti hajoavien polymeerien väliseen vuorovaikutukseen perustuvan systeemin valmistamiseksi lääkeaineiden antamiseksi kontrolloidusti | |
Herrmann et al. | Somatostatin containing biodegradable microspheres prepared by a modified solvent evaporation method based on W/O/W-multiple emulsions | |
DK175849B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af mikropartikler omfattende et lægemiddelstof, formulering med forlænget afgivelse, octreotidpamoat og fremgangsmåde til fremstilling heraf | |
US5480868A (en) | Sustained-release preparation | |
US9877922B2 (en) | Process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability | |
US5639480A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
US5538739A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
US4675189A (en) | Microencapsulation of water soluble active polypeptides | |
FI96919B (fi) | Veteen liukenemattomia polypeptidejä | |
Toshiro et al. | Effects of counteranion of TRH and loading amount on control of TRH release from copoly (dl-lactic/glycolic acid) microspheres prepared by an in-water drying method | |
US5635216A (en) | Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof | |
SK131699A3 (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes, method for the production thereof | |
IL112286A (en) | Process for the production of a microparticle and microparticle obtained thereby |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MA | Patent expired |