BR102012011209A2 - Material tridimensional polimérico biodegradável e processo de preparo de material tridimensional polimérico biodegradável - Google Patents

Material tridimensional polimérico biodegradável e processo de preparo de material tridimensional polimérico biodegradável Download PDF

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Walter Israel Rojas Cabrera
Karina Nakajima
Luana Bendo
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Bioactive Biomateriais Ltda
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Abstract

MATERIAL TRIDIMENSIONAL POLÍMERICO BIODEGRADÁVEL E PROCESSO DE PREPARO DE MATERILA TRIDIMENSIONAL POLIMÉRICO BIODEGRADÁVEL. A presente invenção se refere a um material (matriz) tridimensional polimérico formado por fibras nanométricas e/ou micrométricas dispostas aleatoriamente em camadas. Essa matriz tridimensional, também denominada suporte, apresenta interconectividades que favorecem a migração e crescimento celular atuando como suporte pra promoção da regeneração tecidual após enxertamento. Tal estrutura pode conter, ainda, micro e/ou nanoparticulas esféricas formadas por polímeros contendo substâncias como fármacos e outros compostos ativos adjuvantes ao processo de regeneração, bem como materiais cerâmicos. Em especial, tal estrutura é destinada à regeneração de tecidos ósseos podendo ser, dependendo das características de seus componentes, também destinada à regeneração de tecidos moles e cartilaginosos. a presente invenção ainda descreve o processo de obtenção dessa matriz tridimensional, que é obtida utilizando a técnica de spray drying utilizando polímeros biocompatíveis e biodegradáveis, podendo, adicionalmente, ser acrescido outro (s) componente (s) como fármacos, cerâmicas e ftores de crescimento, que favoreçam a ação destinada.

Description

MATERIAL TRIDIMENSIONAL POLIMÉRICO BIODEGRADÁVEL E PROCESSO DE PREPARO DE MATERIAL TRIDIMENSIONAL POLIMÉRICO
BIODEGRADÁVEL
Campo de aplicação
A presente invenção se insere no campo da engenharia
de tecidos, uma vez que se refere a um material (matriz) tridimensional polimérica que atua como suporte para a promoção da regeneração tecidual após enxertamento no tecido ósseo.
Adicionalmente, esta invenção se refere ao processo de
obtenção do referido material.
Descrição do estado da técnica
A regeneração óssea guiada prevê a recuperação do tecido ósseo previamente lesionado a partir da indução do 15 processo de reparação, levando a uma redução no tempo de regeneração com a formação de um tecido ósseo de alta qualidade. Atualmente, há diversas formas de promoção da regeneração óssea guiada: a partir de enxertos (também denominados de implantes) ósseos autólogos, homólogos e 20 heterólogos (nos quais o tecido advém, respectivamente, do próprio paciente, de um banco de ossos humanos ou é de origem animal) e mais recentemente, a partir de enxertos sintéticos (aloplásticos).
A utilização de enxertos autólogos é, ainda, o melhor 25 procedimento quando considerado a biossegurança e o potencial osteogênico, visto que o tecido ósseo do paciente já apresenta o microambiente indutor (células, fatores solúveis e matriz extracelular) estabelecido. Contudo, o uso desse tipo de enxerto limita-se pelo tamanho do 30 fragmento ósseo passível de ser utilizado sem que haja maiores danos ao indivíduo, sendo necessária a intervenção cirúrgica em um tecido sadio. Alternativamente, o uso de enxertos homólogos e heterólogos supera essa questão, porém, o risco potencial de contaminações reflete no 5 rigoroso controle de micro organismos como vírus, bactérias e fungos pelo qual tais enxertos devem ser submetidos.
De maneira geral, os enxertos aloplásticos são estruturas tridimensionais, também denominados de suporte ou "scaffolds", sintéticas ou naturais, que apresentam 10 algumas características intrínsecas de forma a favorecerem seu uso no tecido ósseo, dentre elas podemos citar: biocompatibilidade, osteocondução, osteoindução e osteointegração. Ainda, devido a função de sustentação promovida pelos ossos, tais implantes devem apresentar 15 resistência mecânica suficiente para manter a estrutura do esqueleto.
Considerando também a interação entre os enxertos aloplásticos e o organismo, estes não devem induzir resposta inflamatória persistente ou alergênica e não devem ser carcinogênicos, teratogênicos ou mutagênicos. Em relação aos materiais aloplásticos passíveis de serem utilizados como implantes ósseos temos metais, cerâmicas, e polímeros. Dentre os materiais metálicos mais utilizados atualmente pode-se citar titânio e suas ligas, aço inoxidável além de outras ligas contendo cobalto, crômio, níquel e magnésio. Tais materiais, a exceção da liga de magnésio, não são biodegradados e devem apresentar alta resistência à corrosão uma vez que o desgaste do material pode induzir resposta inflamatória local, levando a necessidade da remoção/reposição do implante. Como alternativa aos implantes metálicos, os quais substituem o tecido lesado, surgiu o conceito de enxertos ósseos que promovem a regeneração óssea (regeneração óssea guiada) , sendo totalmente biodegradados e substituídos pelo osso neoformado. Esses enxertos atuam em simbiose com o organismo, fornecendo um arcabouço de sustentação para a migração, proliferação e diferenciação celular além de prover substâncias ativas que induzem a regeneração óssea; em contrapartida, o microambiente local cria condições adequadas para promover a degradação do material.
As primeiras patentes relacionadas ao uso de implantes aloplásticos para a regeneração óssea guiada datam das décadas de 1970 e 1980 (US 3, 849, 805; US 4, 309, 488; US 4,619,655), as quais descreviam a preparação e uso de materiais biocompatíveis e biodegradáveis para indução do processo.
Inicialmente, os principais materiais utilizados com tal propósito foram as cerâmicas, mais especificamente hidroxiapatita (HA) e tricálcio fosfato (TCP), compostos que mimetizam a matriz mineral óssea, apresentando ótima osteocondutividade, porém, baixa resistência mecânica e taxa de degradação lenta. Mais recentemente, contudo, a aplicação de polímeros biodegradáveis tornou-se uma alternativa mais viável devido a versatilidade estrutural e funcional desse tipo de suporte ("scaffold").
Os materiais poliméricos podem ser divididos em sintéticos e naturais, utilizados isoladamente ou em associação e, em muitos casos, acrescidos de cerâmicas e outras substâncias como fármacos, fatores de crescimento e citocinas. Ainda, a possibilidade de induzir a proliferação de células in situ (osteoblásticas e/ou mesenquimais, por exemplo) sobre tais suportes ("scaffolds") previamente ao enxertamento favorece a integração destes ao organismo, acelerando o processo de regeneração óssea.
Assim como os materiais metálicos, os enxertos
biodegradáveis devem ser biocompatíveis, osteocondutores e osteoindutores, porém, outras características são primordiais para a viabilização desses suportes: presença de macro e micro porosidade, taxa de degradação adequada, 10 não produzir compostos de degradação tóxicos, apresentar hidrofilicidade e propriedades mecânicas aceitáveis (elasticidade, dureza, resistência). A presença de macro e micro poros associada a hidrofilicidade são características importantes para adesão, migração e proliferação celular em 15 toda a extensão do suporte (inclusive nas regiões mais internas) promovendo, assim, a integração do enxerto ao organismo.
Uma vez formada a estrutura celular no suporte, um microambiente indutor passa a ser estabelecido induzindo processos essenciais para a regeneração óssea: angiogênese, diferenciação osteoblástica, deposição de matriz orgânica, mineralização e remodelamento (decorrente da diferenciação osteoclástica). Para que todo esse processo se complete, no entanto, é necessário que a taxa de formação óssea seja diretamente proporcional a taxa de degradação do material, resultando na substituição deste último por um tecido ósseo de boa qualidade. Ainda, a escolha do tipo de material a ser enxertado depende não só de sua morfologia e propriedades físico-químicas, mas da região a ser implantada uma vez que há a necessidade de modulação das características mecânicas mais adequadas.
Os polímeros biodegradáveis utilizados na engenharia tecidual podem ser divididos em naturais e sintéticos, em estruturas homopoliméricas ou copoliméricas. Os polímeros naturais são basicamente constituídos por proteínas ou polissacarídeos que podem se dispor tridimensionalmente formando, literalmente, uma matriz extracelular (MEC) idêntica ao do tecido. Em suma, a MEC é o principal constituinte estrutural dos tecidos, fornecendo não só um arcabouço para as células, mas atuando diretamente na sinalização celular, promovendo processos como diferenciação, proliferação, migração e sobrevivência. Ainda, é capaz de armazenar e distribuir fatores de crescimento e outras moléculas importantes para o controle das funções celulares. A MEC é formada por uma multivariedade de macromoléculas dispostas principalmente em forma de fibras com diâmetros variando de 50 a 500nm; dentre os principais constituintes podemos citar o colágeno, fibronectina, fibrinogênio, ácido hialurônico, laminina e proteoglicanos. Logo, a utilização dessas macromoléculas presentes na MEC como polímeros naturais para a promoção da regeneração tecidual é muito explorada e utilizada na clínica. Alternativamente, os polímeros sintéticos atuam mimetizando a MEC, porém, com a vantagem de serem mais versáteis quanto a estruturação mecânica quando comparados aos polímeros naturais e serem mais facilmente obtidos. A síntese ocorre a partir da polimerização de monômeros, formando homopolímeros ou copolímeros, sendo que a possibilidade de modulação do tamanho da cadeia e a interação de diferentes monômeros determina características como degradabilidade, rigidez e elasticidade. Há diversos tipos de polímeros sintéticos, os quais podem ser citados de forma não limitada: polilactídeo, poliglicolídeo, policaprolactona e seus copolímeros; poliuretanos; policarbonatos;
polifosfoesteres; polidioxanona; polianidridas.
Atualmente, o grande desafio da engenharia tecidual, em especial da regeneração óssea guiada, é a síntese de enxertos aloplásticos biodegradáveis capazes de promover a recuperação em menor tempo resultando em um tecido de boa qualidade. Para isso, o preparo de compósitos, ou seja, estruturas contendo mais de um componente, apresenta-se mais promissor.
A associação de polímeros biodegradáveis a cerâmicas, fármacos e fatores de crescimento já são explorados comercialmente, assim com é explorada também na presente invenção. Além disso, os enxertos podem ser fabricados na forma de membranas, injetáveis e matrizes tridimensionais (também denominadas de suporte ou de "scaffolds"), favorecendo diversas aplicações. Nessa última categoria, a estruturação do suporte é de extrema importância: tamanho e homogeneidade de poros, além de suas interconectividades, são essenciais para a migração celular.
Na presente invenção, contudo, são fabricadas matrizes tridimensionais apresentando estruturas na forma de fibras nanométricas e/ou micrométricas dispostas aleatoriamente em camadas, conferindo uma disposição similar a matriz extracelular. Nesta disposição, o material mimetiza melhor as condições biológicas do tecido, favorecendo ainda mais os processos de adesão, migração, proliferação e diferenciação celular e, em última instância, da regeneração tecidual, quando comparado aos materiais porosos disponíveis atualmente.
Nessa matriz fibrosa formada por polímeros biodegradáveis, podem ser associados outros compostos como cerâmicas, fármacos e fatores de crescimento para atuarem sinergicamente à matriz polimérica aumentando o potencial osteoindutor e osteocondutor do material.
De fato, a vantagem de uma matriz tridimensional em forma de fibras é a sua capacidade de armazenar e distribuir as cerâmicas, fármacos e fatores de crescimento de forma idêntica ao que ocorre no meio biológico.
Problemas existentes
A fabricação de matrizes tridimensionais poliméricas para o uso na engenharia tecidual pode ser realizada por diversas metodologias, resultando em materiais com características específicas favorecendo a heterogeneidade de aplicação. Em especial, para a produção de enxertos aloplásticos destinados à regeneração óssea guiada, a estrutura porosa com resistência mecânica adequada é essencial para o preenchimento da região óssea a ser regenerada.
Uma das formas mais simples de produção dos suportes poliméricos é pelo processo de modelagem por solvente/lixiviação (US2006/0094112 Al; US 2009/0048358 Al). Neste, o polímero de forma isolada ou em associação a outros constituintes, como cerâmicas, são dissolvidos em uma pequena quantidade de solvente juntamente com partículas de sais com tamanhos e dimensões específicos e posteriormente modelados. 0 material, então passa pelo processo de lixiviação, no qual a evaporação do solvente acarreta na formação de macro poros e a retirada das partículas de sais leva ã formação de micro/nano porosidades. Essa metodologia, contudo, é limitada, pois só 5 é possível a construção de suportes com estruturas porosas e não fibrilares.
Da mesma forma, técnicas que visam a rápida remoção do solvente, como freeze drying, separação de fase termicamente induzida, precipitação por imersão, dentre 10 outras, restringem-se somente à formação de poros. Visto que a matriz extracelular dos tecidos dispõem-se em forma de fibras entrelaçadas, a estruturação do suporte polimérico numa forma similar pode promover uma melhor integração deste ao organismo. Por essa razão, suportes 15 reabsorvíveis para a regeneração com estruturas fibrilares, cujos diâmetros podem variar de 5nm a ΙΟΟμιη, já foram patenteadas (US2010/0136086; US2011/0142804 Al).
Uma metodologia recentemente adotada pela bioengenharia para a produção de suportes é a fabricação de forma livre sólida ("solid freeform fabrication"), muito utilizada na prototipagem de materiais. A partir de projetos computadorizados é possível criar estruturas tridimensionais complexas utilizando polímeros e cerâmicas; dessa forma um mesmo suporte pode apresentar estruturas porosas e fibrilares. Dentre as principais técnicas de fabricação de forma livre sólida temos a sinterização seletiva a laser, impressão em 3-D, estereolitografia e modelagem pro fusão e deposição (US 6,454,811 BI; US 6,530,958 BI; US 7,718,351 B2) Todas as técnicas, contudo, dependem de equipamentos específicos para tal aplicação tornando a produção muito custosa.
A técnica mais explorada para a manufatura de matrizes tridimensionais fibrilares, contudo, é a de "electrospinning". Esta técnica utiliza um campo elétrico 5 de alta voltagem aplicado à agulha injetora da solução/emulsão polimérica resultando em forças eletrostáticas de repulsão sobre o líquido, fazendo com que este seja expulso da agulha injetora não em forma de gota, mas em feixes finos. Devido à formação de feixes 10 extremamente finos, durante o processo o solvente evapora- se resultando na formação das fibras poliméricas com diâmetros que podem variar vários micrômetros a menores de IOOnm, os quais são depositados em camadas sobre uma plataforma. Porém, essa técnica também depende de 15 equipamentos desenvolvidos para esse único intuito. Devido a grande demanda de desenvolvimento de novos suportes para a promoção da regeneração óssea guiada, outras metodologias de manufatura são imprescindíveis na área de biotecnologia.
Na presente invenção, introduzimos o uso da Spray dryer para criar suportes tridimensionais, que podem apresentar uma heterogeneidade de estruturas em especial, fibras e poros nas escalas micro e nano métricas.
Como mencionado anteriormente, a presente invenção inova por trazer matrizes tridimensionais contendo 25 estruturas fibrilares e porosas e por serem obtidas pela técnica de spray drying, uma vez que não há descrição do uso desta metodologia para a síntese de suportes destinados a regeneração tecidual.
Como dito, esses suportes tridimensionais podem ser constituídos, de forma não limitada, por polímeros, cerâmicas, fármacos, fatores de crescimento, além de compostos fitoterápicos e/ou seus constituintes ativos isolados.
A vantagem da utilização da metodologia de spray drying, além da vasta possibilidade de manipulação estrutural, decorre do fato de esse equipamento poder ser utilizado para outras finalidades: obtenção de produtos sólidos em forma de pó ou grânulos a partir de soluções/emulsões; encapsulação de substâncias; obtenção de nano partículas; dentre outras.
Objetivos da Invenção
A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de enxertos aloplásticos, também denominados suportes, formados por uma matriz polimérica tridimensional e destinados a recuperação de tecidos ósseos, em especial, mas podendo ser utilizados para reparação de tecidos moles e cartilaginosos. 0 material polimérico estrutural do suporte é biocompatível e biodegradável, assim como todos os constituintes do produto, podendo apresentar-se na forma de homopolímeros, copolímeros ou ainda em associação, sendo sintéticos e/ou naturais.
A matriz tridimensional é caracterizada por conter estruturas poliméricas fibrilares e porosas, podendo ser acrescido de compostos ativos, como cerâmicas e fármacos, indutores do processo de regeneração.
A presente invenção também descreve o processo de obtenção desses suportes, compósito ou não, pelo processo de "spray dryer", o qual pode ser utilizado não somente para a síntese dos suportes, mas também para o recobrimento de materiais. Breve Descrição da Invenção
A presente invenção se refere a um material (matriz) tridimensional polimérico formado por fibras nanométricas e/ou micrométricas dispostas aleatoriamente em camadas.
Essa matriz tridimensional, também denominada suporte, apresenta interconectividades que favorecem a migração e crescimento celular atuando como suporte para promoção da regeneração tecidual após enxertamento. Tal estrutura pode conter, ainda, micro e/ou nanopartículas esféricas ou semi- 10 esféricas formadas por polímeros contendo substâncias como fármacos e outros compostos ativos adjuvantes ao processo de regeneração, bem como materiais cerâmicos.
Em especial, tal estrutura é destinada à regeneração de tecidos ósseos podendo ser, dependendo das características de seus componentes, também destinada à regeneração de tecidos moles e cartilaginosos.
A presente invenção ainda descreve o processo de obtenção dessa matriz tridimensional, que é obtida utilizando a técnica de "spray drying" utilizando polímeros 20 biocompatíveis e biodegradáveis, podendo, adicionalmente, ser acrescido outro(s) componente(s) como fármacos, cerâmicas e fatores de crescimento, que favoreçam a ação destinada.
Descrição das figuras:
A figura 1 é uma fotomicrografia do suporte composto
pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30.
A figura 2 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-8-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30. A figura 3 é uma fotomicrografia da nanofibra presente no suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-ε- caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30.
A figura 4 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 40:60.
A figura 5 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 40:60.
A figura 6 é uma fotomicrografia do suporte composto
pelo copolímero poli(L-lactide-co-e-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1500.
A figura 7 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 10% PEG 4000.
A figura 8: fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de β-TCP.
A figura 9 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de β-TCP.
A figura 10 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-e-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de HÁ.
A figura 11 é uma fotomicrografia do suporte composto
pelo copolímero poli(L-lactide-co-£-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de HA.
A figura 12 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli (L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1000 e 3% de β- TCP.
A figura 13 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1000 e 3% de HA.
A figura 14 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1000, 1,5% de β- TCP e 1,5% de HA.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção descreve matrizes poliméricas tridimensionais caracterizadas por estruturas fibrilares, porosas, esféricas e semiesféricas, podendo conter substâncias adjuvantes, como cerâmicas e fármacos, aplicáveis à indução do processo de regeneração tecidual, em especial, o tecido ósseo. As estruturas fibrilares podem apresentar-se intercaladas a poros interconectados e a estruturas esféricas e semiesféricas dispersas aleatoriamente no suporte. As substâncias adjuvantes também podem localizar-se dispersamente à matriz ou de forma encapsulada por esta (promovendo uma liberação controlada do composto).
A presente invenção ainda descreve o processo de obtenção dessa matriz tridimensional, que é obtida utilizando a técnica de spray drying.
Material Tridimensional Polimérico Biodegradável
O material polimérico tridimensional é uma matriz polimérica biodegradável, sendo matriz sinônimo de suporte e, ainda, de "scaffold", o qual refere-se genericamente a qualquer estrutura que apresenta largura, profundidade e altura, atuando como suporte para a adesão, migração, proliferação, diferenciação celular e permitindo a reestruturação do tecido lesionado.
De forma geral, considera-se polímeros biodegradáveis e biocompatíveis qualquer material estruturado em cadeias 5 (diméricas ou poliméricas) associadas em forma de homopolímeros ou copolímeros, seja de materiais sintéticos ou naturais, que não promovam qualquer reação deletéria ao organismo e cuja degradação decorra de processos fisiológicos (como por exemplo, hidrólise, degradação 10 enzimática, dentre outros) sem que haja a produção de compostos tóxicos.
A presente invenção destinada ao enxertamento em tecidos vivos contém uma matriz polimérica em uma proporção de 10% a 100% (p/p), preferencialmente de 50% a 100%, em 15 especial de 75% a 100% (p/p), formado por polímeros naturais e/ou sintéticos. Essa variação ocorre visto que de acordo com a abordagem terapêutica, é possível utilizar uma pequena ou uma grande porcentagem de polímeros, uma vez que a porcentagem de polímeros se relaciona com a obtenção das 20 propriedades mecânicas e de degradabilidade ideais.
Dentre os polímeros naturais passíveis de serem utilizados na manufatura dos scaffolds temos em especial colágeno, fibrina, fibronectina, fibrinogênio, laminina, proteoglicanos, elastina, ácido hialurônico, condroitin 25 sulfato, poliaminoácidos, polissacarídeos, quitosana, quitina, seda, alginato, porém, pode-se utilizar qualquer outro polímero de origem vegetal ou animal. Dentre os polímeros sintéticos temos a classe de poliésteres de cadeia alifática saturada, do qual fazem parte os 30 poliglicolídeos (PGA), polilactídeos (PLA) e policaprolactonas (PCL), bem como a combinação destes na forma de copolímeros, em especial, mas não limitado a, poli(lactide-co-8-caprolactona) (PLCL) e poli(lactide-co- glicolídeo) (PLGA).
Além desses polímeros sintéticos, pode-se utilizar: fumarato de polipropileno (PPF), polihidroxialkanoatos (PHA), polianidridas, poliacetal, poliortoésteres, policarbonatos, poliuretanos, polifosfazenos,
polifosfoesteres, dentre outros.
Considerando a hidrofobicidade de alguns polímeros citados anteriormente, também é possível acrescentar de 1% a 50% polímeros hidrofílicos, em especial, mas de forma não limitada, o polietilenoglicol (PEG). Para o desenvolvimento das matrizes poliméricas tridimensionais é possível a utilização dos polímeros/copolímeros isoladamente (conforme as matrizes constantes nas figuras 1 a 5) ou em associação (conforme as matrizes constantes nas figuras 6 e 7).
A figura 1 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30, demonstrando estruturas porosas e em forma de fibras. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
A figura 2 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-8-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30, demonstrando estruturas esféricas, semiesféricas e em forma de fibras. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 2000x.
A figura 3 é uma fotomicrografia da nanofibra presente no suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-ε- caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 35000x.
A figura 4 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-e-caprolactona) - PLCL - na proporção 40:60, demonstrando as estruturas em forma de micro e nanofibras. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
A figura 5 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 40:60, demonstrando estruturas semiesféricas e fibrilares. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 800x.
A figura 6 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1500, demonstrando as microporosidades. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
A figura 7 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 10% PEG 4000, demonstrando as estruturas porosas e em forma de fibras. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento lOOOx.
De forma geral, considera-se cerâmica qualquer material inorgânico e não metálico, cuja síntese depende do aquecimento a altas temperaturas, resultando em um material 25 cristalino (por exemplo, tri-cálcio fosfato) ou amorfo (por exemplo, vidro). Para a invenção aqui discriminada, também considera-se como parte do material cerâmico qualquer sal incorporado a este e que possa atuar efetivamente no processo de regeneração.
Os suportes também podem conter material cerâmico na proporção que varia de 0,01% a 90%, mas preferencialmente de 0,1% a 50%, em especial de 0,5% a 10% (p/p). Dentre os materiais cerâmicos passíveis de serem utilizados temos em especial a hidroxiapatita (HA), β-tricálcio fosfato (β-TCP) 5 e vidros bioativos. Essa variação ocorre visto que de acordo com a abordagem terapêutica, é possível utilizar uma pequena ou uma grande porcentagem de cerâmicas, uma vez que a porcentagem de cerâmicas se relaciona com a obtenção das propriedades mecânicas e de degradabilidade ideais.
Ainda é possível adicionar outros compostos que
associam íons de zinco (Zn), manganês (Mn), fluoreto (F), estânio (Sn), magnésio (Mg), cádmio (Cd) e ítrio (Y) ao material cerâmico em proporções que podem variar de 0,0001% a 10% (massa íon/massa cerâmica). De maneira geral, por 15 esse processo de obtenção do suporte, as cerâmicas podem depositar-se na superfície do material polimérico ou de forma encasulada pelo polímero (conforme as matrizes constantes nas figuras 8 a 14).
A figura 8: fotomicrografia do suporte composto pelo 20 copolímero poli(L-lactide-co-e-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de β-TCP, demonstrando as estruturas em forma de fibras e a deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
A figura 9 é uma fotomicrografia do suporte composto
pelo copolímero poli(L-lactide-co-e-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de β-TCP, demonstrando, no detalhe, a deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 3500x.
A figura 10 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de HA, demonstrando as estruturas em forma de fibras e a deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 500x.
A figura 11 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-£-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de HA, demonstrando, no detalhe, a deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
A figura 12 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-8-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1000 e 3% de β- TCP, demonstrando as estruturas semiesféricas, em forma de 15 fibras além da deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
A figura 13 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-8-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1000 e 3% de HA, 20 demonstrando as estruturas semiesféricas, em forma de fibras além da deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento IOOOx.
A figura 14 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - 25 na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1000, 1,5% de β- TCP e 1,5% de HA, demonstrando deposição do material cerâmico HA (A) e β-TCP (B) . Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 3500x.
De forma geral, considera-se fármaco qualquer substância química estruturalmente definida e que apresenta propriedade(s) farmacológica(s) ao interagir com sistemas biológicos, podendo causar modificações na fisiologia e/ou fisiopatologia do organismo, de forma sistêmica ou local. Os fármacos podem ser sintéticos ou naturais.
Na presente invenção, também é possível acrescentar fármacos, de forma isolada ou em associação, com finalidades profiláticas, de tratamento ou ainda de promoção da regeneração tecidual.
De fato, considerando-se o procedimento invasivo de enxertamento do material aloplástico, a introdução de antibióticos e anti-inflamatórios ao suporte permite uma administração local e controlada do fármaco aumentando sua eficácia e restringindo possíveis efeitos tóxicos sistêmicos. Da mesma forma, em casos de tumores, por exemplo, é possível direcionar o tratamento quimioterápico sem que haja maiores danos ao indivíduo.
Dentre os antitumorais mais utilizados para controle de tumores ósseos temos a cisplatina, doxorrubicina, ifosfamida, metotrexano, ciclofosfamida, etoposido, irinotecano. A concentração de uso desses fármacos podem variar de 0,1% a 50% (p/p), em especial, 1% a 40% (p/p), mas preferencialmente de 2% a 20% (p/p) . A variação é justificada pela necessidade terapêutica específica para a situação que se deseja tratar com o suporte/matriz polimérica biodegradável.
Considerando a regeneração óssea guiada, pode-se incluir no suporte antibióticos das seguintes classes: macrolídeos, em especial, eritromicina e azitromicina; tetraciclinas, em especial, tretraciclina, doxiciclina e minociclina; β-lactâmicos, em especial, penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e clavunatos;
glicopeptídeos, em especial, vancomicina; aminoglicosídeos, em especial, estreptomicina, gentamicina e tobramicina; e as licosamidas, em especial, clindamicina.
Quando considerado a regeneração tecidual como um todo (tecidos moles e cartilaginosos), pode-se utilizar qualquer classe de antibióticos acima descritas além das fluoroquinolonas e as sulfamidas. A concentração de uso desses fármacos pode variar de 0,1% a 50% (p/p), em especial de 0,5% a 30% (p/p), mas preferencialmente de 1% a 15% (p/p)· A variação é justificada pela necessidade terapêutica específica para a situação que se deseja tratar com o suporte/matriz polimérica biodegradável.
Para a regeneração óssea guiada, o uso de anti- inf lamatórios estereoidais e não estereoidais podem prejudicar o processo de formação óssea, logo, preconiza-se o uso de fármacos alternativos como os hipolipemiantes. Dentre os hipolipemiantes podemos citar a classe das estatinas, em especial, sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, os quais podem ser acrescidos ao scaffold na concentração de 0,01% a 50% (p/p), em especial de 0,1% a 30% (p/p), mas preferencialmente de 0,5% a 10% (p/p). A variação é justificada pela necessidade terapêutica específica para a situação que se deseja tratar com o suporte/matriz polimérica biodegradável.
Considerando o uso dos suporte para outros propósitos, como regeneração de tecidos moles e cartilaginosos, pode-se incluir anti-inflamatórios esteroidais, em especial os glicocorticoides, dos quais podemos citar: dexametasona, betametasona, prednisolona, metilprednisolona,
hidrocortisona, cortisona, corticosterona. Também é possível incluir os anti-inflamatórios não-esteroidais, em especial os inibidores da COX, dos quais podemos citar: fármacos das classes dos salicilatos (ácido acetilsalicílico, salicilatos); dos ácidos indol e indol acéticos (indometacina, sulindaco, etodolac); dos ácidos hetero aril-acéticos (diclofenaco, cetorolaco,
aceclofenaco, tolmetina); dos ácidos arilpropiônicos (ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, oxaprozina); dos ácidos antranílicos (ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico); dos ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, meloxicam); dos alcanones (nabumetona); dos coxibes (rofecoxib, celecoxib, etoricoxib); do para-aminofenol (paracetamol); dos sulfonanilidas (nimesulida). A concentração de uso dos anti-inflamatórios pode variar de 0,01% a 50% (p/p), em especial de 0,1% a 30% (p/p), mas preferencialmente de 1% a 20% (p/p)· A variação é justificada pela necessidade terapêutica específica para a situação que se deseja tratar com o suporte/matriz polimérica biodegradável.
Em relação à regeneração óssea guiada, pode-se utilizar fármacos que promovam processos como angiogênese, mineralização, diferenciação e proliferação osteoblástica. A sinvastatina, além de apresentar ação hipolipemiante, também atua induzindo diretamente nesses processos.
Outros compostos, em especial fatores de crescimento e citocinas, já foram estudados com esse propósito e são citados, de forma não limitante, como possíveis ativos do suporte: proteínas morfogenéticas óssea ("bone morphogenetic protein" - BMP), fator de crescimento do endotélio vascular ("vascular endotelial growth fator" - VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas ("platelet derived growth fator" - PDGF), fator de 5 crescimento de fibroblasto ("fibroblast growth fator" - FGF), fator de crescimento insulínico ("insulin growth fator" - IGF), fator de crescimento transformador β ("transforming growth fator" - TGF- β), fator de estimulação de colônia granulocítica ("granulocyte colony- 10 stimulating fator" - G-CSF), angiopoitina, trombina, dentre outros. Essas substâncias podem ser acrescidas nas concentrações que podem variar de 0,001% a 50% (p/p), em especial de 0,1% a 20% (p/p), mas preferencialmente de 0,5% a 10% (p/p). A variação é justificada pela necessidade 15 terapêutica específica para a situação que se deseja tratar com o suporte/matriz polimérica biodegradável.
Os fármacos e fatores de crescimento podem apresentar- se de forma dispersa sobre o suporte ou encapsulada pelos polímeros durante o processo de síntese. Neste último caso, 20 é possível promover uma liberação controlada dos fármacos, modulando-se a concentração, o período (início imediato ou tardio) e a duração (por horas, dias ou meses) de liberação dos mesmos. Por essa razão, para cada fármaco a concentração de uso deve levar em consideração a resposta 25 farmacológica esperada, em que haja uma eficácia clínica satisfatória sem toxicidade para o organismo de forma local ou sistêmica; logo, as faixas de concentrações aqui citadas são amplas para evitar qualquer incoerência nas formulações.
Processo de Preparo de Material Tridimensional Polimérico Biodegradável utilizando Spray Dryer
Na presente invenção, os suportes são sintetizados utilizando a metodologia de spray drying. A partir desta técnica, é possível a formação de filamentos, ou fibras, em escala micro e nanométricas a partir do atomizador. Neste caso, o material é direcionado pela câmara de secagem até ser depositado na parte inferior, em forma de camadas aleatoriamente dispersadas. Logo, é possível a obtenção de suportes formados por uma malha de fibras depositadas em múltiplas camadas, as quais podem ser compostas de um único tipo de polímero, por diferentes polímeros intercalados ou por uma mistura de diferentes polímeros. Neste caso, a geometria do suporte depende da quantidade de polímero depositado.
0 processo de fabricação de material tridimensional polimérico biodegradável utilizando "spray dryer" compreende as seguintes etapas:
a) Pesagem dos polímeros e substâncias adjuvantes;
b) Dissolução/dispersão do(s) polímero(s);
c) Realização da técnica de "Spray drying" da solução/emulsão/suspensão;
0 processo pode adicionalmente compreender uma etapa posterior a etapa "b" de dissolução/dispersão dos adjuvantes à solução/emulsão/suspensão polimérica;
0 processo pode conter adicionalmente uma etapa final de incorporação dos adjuvantes termossensíveis, bem como pode conter etapas finais adicionais, nas quais são intercalados diferentes tipos de matriz tridimensional polimérica além das mesmas serem recobertas com outros compostos, como nanopartículas contendo fármacos, grânulos de cerâmicas, dentre outros obtidos pela técnica de spray drying num único processo.
Na etapa "a" são pesados os polímeros e as substâncias adjuvantes (cerâmicas e/ou fármacos).
Na etapa "b" é realizada a dissolução/dispersão do(s)
polímero(s) no solvente apropriado até a obtenção da concentração desejada e considerando a viscosidade. Na etapa "b" prepara-se uma solução/emulsão/suspensão contendo o polímero dissolvido no solvente mais apropriado. Para 10 promover a formação das fibras a solução/emulsão/suspensão deve apresentar viscosidade apropriada que pode variar de 0,lm Pa.s a lOPa.s (a 20°C) , em especial de ImPa.s a 3Pa.s (a 20°C). De preferência, pelo menos um dos polímeros presentes na composição deve apresentar características 15 elastoméricas para obter uma maior eficiência de formação das fibras a partir do atomizador do "spray dryer".
Na etapa opcional de dissolução/dispersão dos adjuvantes à solução/emulsão/suspensão polimérica, é possível ainda acrescentar à solução/emulsão/suspensão 20 qualquer outra substância adjuvante (cerâmicas e/ou fármacos) previamente à secagem no spray dryer de forma que estas sejam incorporadas à matriz polimérica durante o processo de spray drying.
Na etapa "c", para a formação do suporte ("scaffold"), 25 a solução/emulsão/suspensão obtida na etapa anterior é mantida sob agitação constante e é secada por spray dryer utilizando os seguintes parâmetros (considerando o equipamento Buchi Mini Spray Dryer B-290. Para outros modelos, utilizar parâmetros equivalentes): aspiração: 70% 30 a 100%; temperatura de entrada (inlet) : 50°C a 120°C (de acordo com a temperatura de ebulição do solvente utilizado); temperatura de saída (outlet): 40°C a 80°C (de acordo com a temperatura de ebulição do solvente utilizado); pressão do gás: 20mm a 50mm (de acordo com as 5 características do polímeros utilizados e da viscosidade da solução/emulsão/suspensão); taxa de bombeamento: 20% a 50% (de acordo com as características do polímeros utilizados e da viscosidade da solução/emulsão/suspensão); limpeza do bico injetor: 1 a 8/minuto.
O suporte é obtido na parte inferior da câmara de
secagem. Quando fármacos e cerâmicas estiverem dispersos na solução/emulsão/suspensão é possível que durante o processo de secagem, o polímero envolva esses componentes, obtendo- se ao final do processo partículas encapsuladas desses 15 constituintes. Os parâmetros do equipamento utilizados para a secagem dependem do tipo de solvente e dos compostos presentes na solução sendo exemplificados a seguir; qualquer tipo de "spray dryer" pode ser utilizado para a obtenção desses suportes.
Na etapa adicional final, em caso de substâncias
adjuvantes termossensíveis (cerâmicas e/ou fármacos), é possível fazer a incorporação destes após a estruturação da matriz polimérica.
Exeieplos de Realização da Invenção
A seguir, cita-se alguns exemplos, não limitantes, de
matrizes poliméricas tridimensionais e o modo de obtenção por spray dryer utilizando o equipamento Buchi Mini Spray Dryer B-290:
Exemplo 1: Síntese de matriz polimérica tridimensional composta por PLCL na proporção 70:30 (PL:CL) Tabela 1: Parâmetros da spray dryer
Parâmetro Valores Temperatura inlet (0C) 85 Temperatura outlet (°C) 50 Pressão do gás (mm) 30 Taxa de aspiração (%) 95 Taxa de bombeamento (%) 30 Limpeza do bico injetor 4 (/min) Dissolver 1 grama do copolímero PLCL na proporção 70:30 em diclorometano até obter uma viscosidade de 30mPa.s e manter sob homogeneização constante durante o processo de spray drying. O produto obtido (figuras 1 a 3) apresenta estruturas fibrilares e porosas.
A figura 1 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-8-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30, demonstrando estruturas porosas e em forma de fibras. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
A figura 2 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-e-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30, demonstrando estruturas esféricas, semiesféricas e em forma de fibras. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 2000x.
A figura 3 é uma fotomicrografia da nanofibra presente no suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-ε- caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 35000x.
Exemplo 2: Síntese de matriz polimérica tridimensional composta por PLCL na proporção 40:60 (PL:CL) Tabela 2: Parâmetros da spray dryer
Parâmetro Valores
Temperatura inlet (0C) 85
Temperatura outlet (0C) 50
Pressão do gás (mm) 25
Taxa de aspiração (%) 95
Taxa de bombeamento (%) 30
Limpeza do bico injetor 4
(/min)_
Dissolver 1 grama do copolímero PLCL na proporção 40:60 em diclorometano até obter uma viscosidade de 30mPa.s e manter sob homogeneização constante durante o processo de spray drying. 0 produto obtido (figuras 4 e 5) apresenta estruturas fibrilares.
A figura 4 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-e-caprolactona) - PLCL - na proporção 40:60, demonstrando as estruturas em forma de micro e nanofibras. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
A figura 5 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-e-caprolactona) - PLCL - na proporção 40:60, demonstrando estruturas semiesféricas e fibrilares. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 800x.
Exemplo 3: Síntese de matriz polimérica tridimensional composta por PLCL na proporção 70:30 (PL:CL) acrescido de 50% de PEG 1500 ou PEG 4000 Tabela 3: Parâmetros da spray dryer
Parâmetro Valores Temperatura inlet (0C) 85 Temperatura outlet (°C) 4 5
Pressão do gás (mm) 30
Taxa de aspiração (%) 95
Taxa de bombeamento (%) 25
Limpeza do bico injetor 2
(/min)_
Dissolver 1 grama do copolímero PLCL na proporção 70:30 e 0,5 gramas de PEG 1500 ou PEG 4000 em diclorometano até obter uma viscosidade de 30mPa.s e manter sob homogeneização constante durante o processo de spray 5 drying. 0 produto obtido (figuras 6 e 7) apresenta características porosa (com poros que podem variar na escala nano e micrométrica) e fibrilares sendo, contudo, mais hidrofílica.
A figura 6 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1500, demonstrando as microporosidades. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
A figura 7 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 10% PEG 4000, demonstrando as estruturas porosas e em forma de fibras. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento lOOOx.
Exemplo 4: Síntese de matriz polimérica tridimensional composta por PLCL na proporção 70:30 (PL:CL) acrescido de 3% de β-TCP
Tabela 4: Parâmetros da spray dryer
Parâmetro Valores Temperatura inlet (0C) 85 Temperatura outlet (°C) 4 9 Pressão do gás (mm) 30 Taxa de aspiração (%) 95 Taxa de bombeamento (%) 25 Limpeza do bico injetor 2 (/min)_
Dissolver 10 gramas do copolímero PLCL na proporção 70:30 e 0,3 gramas de β-TCP em diclorometano até obter uma viscosidade de 30mPa.s. Obtém-se uma suspenção a qual deve ser mantida sob homogeneização constante durante o processo 5 de spray drying. 0 produto obtido (figuras 8 e 9) apresenta estruturas fibrilares com a cerâmica sendo depositada na superfície do polímero ou sendo encapsulada por este.
A figura 8: fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na 10 proporção 70:30 acrescido de 3% de β-TCP, demonstrando as estruturas em forma de fibras e a deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
A figura 9 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-£-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de β-TCP, demonstrando, no detalhe, a deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 3500x.
Exemplo 5: Síntese de matriz polimérica tridimensional composta por PLCL na proporção 70:30 (PL:CL) acrescido de 3% de HA.
Tabela 5: Parâmetros da spray dryer
Parâmetro Valores Temperatura inlet (0C) 85 Temperatura outlet (0C) 50
Pressão do gás (mm) 30
Taxa de aspiração (%) 95
Taxa de bombeamento (%) 25
Limpeza do bico injetor 2
(/min)_
Dissolver 10 gramas do copolímero PLCL na proporção 70:30 e 0,3 gramas de HA em diclorometano até obter uma viscosidade de 30mPa.s. Obtém-se uma suspenção a qual deve ser mantida sob homogeneização constante durante o processo de spray drying. 0 produto obtido (figuras 10 e 11) apresenta estruturas fibrilares com a cerâmica sendo depositada na superfície do polímero ou sendo encapsulada por este.
A figura 10 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de HA, demonstrando as estruturas em forma de fibras e a deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 500x.
A figura 11 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-8-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 3% de HA, demonstrando, no detalhe, a deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
Exemplo 6: Síntese de matriz polimérica tridimensional composta por PLCL na proporção 70:30 (PL:CL) acrescido de 50% de PEG 1000 e 3% de β-TCP
Tabela 6: Parâmetros da spray dryer
Parâmetro Valores Temperatura inlet (cC) 85
Temperatura outlet (°C) 4 9
Pressão do gás (mm) 30
Taxa de aspiração (%) 95
Taxa de bombeamento (%) 25
Limpeza do bico injetor 2
(/min)_
Dissolver 10 gramas do copolímero PLCL na proporção 70:30, 10 gramas de PEG 1000 e 0,6 gramas de β-TCP em diclorometano até obter uma viscosidade de 30mPa.s. Obtém- se uma suspenção a qual deve ser mantida sob homogeneização 5 constante durante o processo de spray drying. O produto obtido (figura 12) apresenta estruturas fibrilares com a cerâmica sendo depositada na superfície do polímero ou sendo encapsulada por este.
A figura 12 é uma fotomicrografia do suporte composto 10 pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1000 e 3% de β- TCP, demonstrando as estruturas semiesféricas, em forma de fibras além da deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 1500x.
Exemplo 7: Síntese de matriz polimérica tridimensional composta por PLCL na proporção 70:30 (PL:CL) acrescido de 50% de PEG 100 e 3% de HA
Tabela 7: Parâmetros da spray dryer
Parâmetro Valores
Temperatura inlet (0C) 85
Temperatura outlet (0C) 50
Pressão do gás (mm) 30
Taxa de aspiração (%) 95 Taxa de bombeamento (%) 25 Limpeza do bico injetor 2 (/min)_
Dissolver 10 gramas do copolímero PLCL na proporção 70:30, 10 gramas de PEG 1000 e 0,6 gramas de HA em diclorometano até obter uma viscosidade de 30mPa.s. Obtém- se uma suspenção a qual deve ser mantida sob homogeneização 5 constante durante o processo de spray drying. 0 produto obtido (figura 13) apresenta estruturas fibrilares com a cerâmica sendo depositada na superfície do polímero ou sendo encapsulada por este.
A figura 13 é uma fotomicrografia do suporte composto 10 pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1000 e 3% de HA, demonstrando as estruturas semiesféricas, em forma de fibras além da deposição do material cerâmico. Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento IOOOx.
Exemplo 8: Síntese de matriz polimérica tridimensional composta por PLCL na proporção 70:30 (PL:CL) acrescido de 50% de PEG 100, 1,5% de β-TCP e 1,5% de HA
Tabela 8: Parâmetros da spray dryer
Parâmetro Valores Temperatura inlet (0C) 85 Temperatura outlet (0C) 50 Pressão do gás (mm) 30 Taxa de aspiração (%) 95 Taxa de bombeamento (%) 25 Limpeza do bico injebeletor 2 (/min) Dissolver 10 gramas do copolímero PLCL na proporção 70:30, 10 gramas de PEG 1000, 0,3 gramas de HA e 0,3 gramas de β-TCP em diclorometano até obter uma viscosidade de 30mPa.s. Obtém-se uma suspenção a qual deve ser mantida sob homogeneização constante durante o processo de spray drying. 0 produto obtido (figura 14) apresenta estruturas fibrilares com a cerâmica sendo depositada na superfície do polímero ou sendo encapsulada por este.
A figura 14 é uma fotomicrografia do suporte composto pelo copolímero poli(L-lactide-co-s-caprolactona) - PLCL - na proporção 70:30 acrescido de 50% de PEG 1000, 1,5% de β- TCP e 1,5% de HA, demonstrando deposição do material cerâmico HA (A) e β-TCP (B) . Avaliação por microscopia eletrônica de varredura, aumento 3500x.
Embora a versão preferida da invenção tenha sido ilustrada e descrita, deve ser compreendido que a mesma não é limitada. Diversas modificações, mudanças, variações, substituições e equivalentes poderão ocorrer, sem desviar do escopo da presente invenção.

Claims (43)

1. Material tridimensional polimérico biodegradável caracterizado pelo fato de compreender uma matriz polimérica sintetizada por técnica de "spray dryer", constituída por polímeros de origem natural ou sintética em combinação ou isoladamente, selecionados do grupo que consiste em: colágeno; fibrina; fibronectina; fibrinogênio; laminina; proteoglicanos; elastina; ácido hialurônico; condroitin sulfato; poliaminoácidos; polissacarídeos; quitosana; quitina; seda; alginato; poliésteres de cadeia alifática saturada; poliglicolídeos (PGA); polilactídeos (PLA) e policaprolactonas (PCL), bem como a combinação destes na forma de copolímeros; poli(lactide-co-ε- caprolactona) (PLCL); poli(lactide-co-glicolídeo) (PLGA); fumarato de polipropileno (PPF); polihidroxialkanoatos (PHA); polianidridas; poliacetal; poliortoésteres; policarbonatos; poliuretanos; polifosfazenos; e polifosfoesteres.
2. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato dos polímeros de origem natural ou sintética estarem em uma proporção de 10% a 100% (p/p).
3. Material, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato dos polímeros de origem natural ou sintética estarem em uma proporção de 50% a 100% (p/p).
4. Material, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato dos polímeros de origem natural ou sintética estarem em uma proporção de 75% a 100% (p/p).
5. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda conter um polímero hidrofílico 1% a 50% polímeros hidrofílicos.
6. Material, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato do polímero hidrofílico ser o polietilenoglicol (PEG).
7. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda conter material cerâmico selecionado do grupo que consiste em: hidroxiapatita (HA) , β-tricálcio fosfato (β-TCP) e vidros bioativos.
8. Material, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato das cerâmicas se depositarem na superfície do material polimérico ou serem encasuladas pelo polímero.
9. Material, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato do material cerâmico estar em uma proporção que varia de 0,01% a 90%.
10. Material, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato do material cerâmico estar em uma proporção que varia de 0,1% a 50%.
11. Material, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato do material cerâmico estar em uma proporção que varia de 0,5% a 10% (p/p).
12. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda conter compostos que associam íons de zinco (Zn), manganês (Mn), fluoreto (F), estânio (Sn), magnésio (Mg), cádmio (Cd) e ítrio (Y) ao material cerâmico em proporções que podem variar de 0,0001% a 10% (massa íon/massa cerâmica).
13. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda conter quimioterápicos sintéticos ou naturais de forma isolada ou em associação, dispersos sobre o suporte ou encapsulados pelos polímeros, selecionados do grupo que consiste em: cisplatina; doxorrubicina; ifosfamida; metotrexano; ciclofosfamida; etoposido; irinotecano.
14. Material, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato do quimioterápico estar em proporção que varia de 0,1% a 50% (p/p).
15. Material, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato do quimioterápico estar em proporção que varia de 1% a 40% (p/p).
16. Material, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato do quimioterápico estar em proporção que varia de 2% a 20% (p/p).
17. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda conter antibióticos sintéticos ou naturais de forma isolada ou em associação, dispersos sobre o suporte ou encapsulados pelos polímeros, selecionados do grupo que consiste em: macrolídeos: eritromicina e azitromicina, tetraciclinas: tretraciclina e doxiciclina e minociclina, β-lactâmicos: penicilinas e cefalosporinas e carbapenêmicos e clavunatos, glicopeptídeos: vancomicina, aminoglicosídeos: estreptomicina e gentamicina e tobramicina, as licosamidas: clindamicina; fluoroquinolonas e as sulfamidas.
18. Material, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato do antibiótico estar em proporção que varia de 0,1% a 50% (p/p).
19. Material, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato do antibiótico estar em proporção que varia de 0,5% a 30% (p/p).
20. Material, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato do antibiótico estar em proporção que varia de 1% a 15% (p/p).
21. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda conter hipolipemiantes sintéticos ou naturais de forma isolada ou em associação, dispersos sobre o suporte ou encapsulados pelos polímeros, selecionados do grupo que consiste em estatinas: sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina.
22. Material, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato do antibiótico estar em proporção que varia de 0,01% a 50% (p/p).
23. Material, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato do antibiótico estar em proporção que varia de 0,1% a 30% (p/p).
24.Material, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato do antibiótico estar em proporção que varia de 0,5% a 10% (p/p).
25. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda conter antiinflamatórios não esteroidais sintéticos ou naturais de forma isolada ou em associação, dispersos sobre o suporte ou encapsulados pelos polímeros, selecionados do grupo que consiste em: glicocorticoides: dexametasona, betametasona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, cortisona, corticosterona; inibidores da COX: fármacos das classes dos salicilatos ácido acetilsalicílico, salicilatos; dos ácidos indol e indol acéticos: indometacina, sulindaco, etodolac; dos ácidos hetero aril-acéticos: diclofenaco, cetorolaco, aceclofenaco, tolmetina; dos ácidos arilpropiônicos: ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, oxaprozina; dos ácidos antranílicos: ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico; dos ácidos enólicos: piroxicam, tenoxicam, meloxicam; dos alcanones: nabumetona; dos coxibes: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib; do para- aminofenol: paracetamol; dos sulfonanilidas: nimesulida.
26. Material, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato do anti-inflamatório não esteroidal estar em proporção que varia de 0,01% a 50% (p/p).
27. Material, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato do anti-inflamatório não esteroidal estar em proporção que varia de 0,1% a 30% (p/p).
28. Material, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato do anti-inflamatório não esteroidal estar em proporção que varia de 1% a 20% (p/p).
29. Material, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda conter outros fármacos sintéticos ou naturais de forma isolada ou em associação, dispersos sobre o suporte ou encapsulados pelos polímeros, selecionados do grupo que consiste em: proteínas morfogenéticas óssea (BMP); fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF); fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF); fator de crescimento de fibroblasto (FGF); fator de crescimento insulínico (IGF); fator de crescimento transformador β (TGF- β); fator de estimulação de colônia granulocítica (G-CSF); angiopoitina; trombina.
30. Material, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato do fármaco estar em proporção que varia de 0,001% a 50% (p/p).
31. Material, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato do fármaco estar em proporção que varia de 0,1% a 20% (p/p).
32. Material, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato do fármaco estar em proporção que varia de 0,5% a 10% (p/p).
33. Processo de preparo de material tridimensional polimérico biodegradável caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a) Pesagem dos polímeros e substâncias adjuvantes; b) Dissolução/dispersão do(s) polímero(s); c) Realização da técnica de "Spray drying" da solução/emulsão/suspensão.
34. Processo, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de ainda compreender uma etapa posterior a etapa "b" de dissolução/dispersão dos adjuvantes à solução/emulsão/suspensão polimérica e/ou uma etapa posterior a etapa "c" de incorporação dos adjuvantes termossensíveis.
35.Processo, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de ainda compreender uma etapa final de intercalação de diferentes tipos de matriz tridimensional polimérica e/ou de recobrimento com nanopartículas contendo fármacos e/ou grânulos de cerâmicas.
36. Processo, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de na etapa "a" serem pesadas os polímeros e as substâncias adjuvantes cerâmicas e/ou fármacos.
37. Processo, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de na etapa "a" serem pesadas os polímeros e as substâncias adjuvantes cerâmicas e/ou fármacos.
38. Processo, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de na etapa "b" ser realizada a dissolução/dispersão do(s) polímero(s) no solvente apropriado até a obtenção da concentração desejada e uma solução/emulsão/suspensão com viscosidade que variar de 0,Im Pa.s a lOPa.s (20°C).
39. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de a viscosidade da solução/emulsão/suspensão varia de ImPa.s a 3Pa.s (20°C).
40. Processo, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de na etapa "c", a solução/emulsão/suspensão é mantida sob agitação constante e é seca por "spray dryer" no inferior da câmara de secagem do equipamento utilizando os seguintes parâmetros: aspiração: 70% a 100%; temperatura de entrada: 50°C a 120°C; temperatura de saída: 40°C a 80°C; pressão do gás: 20mm a 50mm; taxa de bombeamento: 20% a 50%; e limpeza do bico injetor: 1 a 8/minuto.
41. Processo, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato do processo permitir que as substâncias adjuvantes sejam depositadas sobre o polímero ou encapsuladas pelo polímero.
42. Processo, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato do equipamento ser um equipamento convencional de "spray dryer".
43. Processo, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato do equipamento ser um Buchi Mini Spray Dryer B-290.
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