PL169387B1 - Sposób wytwarzania preparatu o przedluzonym i kontrolowanym uwalnianiu peptydowejsubstancji leczniczej PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania preparatu o przedluzonym i kontrolowanym uwalnianiu peptydowejsubstancji leczniczej PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169387B1
PL169387B1 PL92298504A PL29850492A PL169387B1 PL 169387 B1 PL169387 B1 PL 169387B1 PL 92298504 A PL92298504 A PL 92298504A PL 29850492 A PL29850492 A PL 29850492A PL 169387 B1 PL169387 B1 PL 169387B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
water
peptide
emulsion
salt
aqueous medium
Prior art date
Application number
PL92298504A
Other languages
English (en)
Other versions
PL298504A1 (en
Inventor
Frederic Heimgartner
Piero Orsolini
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of PL298504A1 publication Critical patent/PL298504A1/xx
Publication of PL169387B1 publication Critical patent/PL169387B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2257—Prolactin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania preparatu o przedluzonym i kontrolowanym uwalnianiu peptydo- wej substancji leczniczej o wzorze (I): Ac-D-Na1-D-pClPhe-R3 -Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D- Ala-NH 2 (I), w którym R3 oznacza D-Pal lub D-Trp, znamienny tym, ze rozpuszczalna w wodzie sól peptydu o wzorze (I) przeprowadza sie w sól peptydu nierozpuszczalna w wodzie, te nierozpuszczalna w wodzie sól peptydu przeprowadza sie w stan zawiesiny w srodowisku organicznym, zawierajacym rozpuszczone biodegradowalne tworzywo polimeryczne, te zawie- sine organiczna dysperguje sie w srodowisku wodnym, które tworzy ciagla faze otrzymanej emulsji, a emulsje te przeprowadza sie do nadmiaru srodowiska wodnego i otrzymane przy tym mikrosfery ostatecznie oddziela sie od tej fazy cieklej. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu peptydowej substancji leczniczej o wzorze (I): Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-TyrD-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (I), w którym R3 oznacza D-Pal lu D-Trp.
Peptydy takie są analogami LHRH i mogą być korzystnie stosowane w leczeniu zaburzeń zależnych od hormonów. We wzorze (I), o ile nie podano inaczej, aminokwasy są oznakowane w sposób tradycyjny i wykazują konfigurację-L; D-Nal oznacza D-3-(2-naftylo)-alaninę a D-Pal oznacza D-3-(3-pirydylo)-alaninę.
Preparat wytworzony sposobem według wynalazku ma postać mikrosfer z biodegradowalnego tworzywa polimerycznego, w którym inkorporowano nierozpuszczalną w wodzie sól peptydu o wzorze (I). Preparat taki, który mieści w sobie na przykład co najmniej 5% wagowych soli nierozpuszczalnej w stosunku do masy tworzywa polimerycznego ulegającego biodegradacji, może uwalniać peptyd o wzorze (I) w sposób kontrolowany w ciągu wielu dni: po podaniu go drogą pozajelitową człowiekowi lub zwierzęciu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu peptydowej substancji leczniczej o wzorze (I): Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-TyrD-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (I), w którym R5 oznacza D-Pal lub D-Trp, polegający na tym, że rozpuszczalną w wodzie sól peptydu o wzorze (I) przeprowadza się w sól peptydu nierozpuszczalną w wodzie, tę nierozpuszczalną w wodzie sól peptydu przeprowadza się w stan zawiesiny w środowisku organicznym, zawierającym rozpuszczone biodegradowalne tworzywo polimeryczne, tę zawiesinę organiczną dysperguje się w środowisku wodnym, które tworzy ciągłą fazę otrzymanej emulsji, a emulsję tę przeprowadza się do nadmiaru środowiska wodnego i otrzymane przy tym mikrosfery ostatecznie oddziela się od tej fazy ciekłej.
169 387
Korzystnie w sposobie według wynalazku przed przeprowadzeniem emulsji olej-w-wodzie do nadmiaru środowiska wodnego przeprowadza się częściowe odparowanie rozpuszczalnika organicznego, tworzącego tę fazę olejową. Korzystnie jako nierozpuszczalną w wodzie sól peptydu stosuje się pamoesan, taninian, stearynian lub palmitynian.
W sposobie według wynalazku jako biodegradowalne tworzywo polimeryczne stosuje się polilaktyd, poliglikolid lub kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego, a jako kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego korzystnie stosuje się kopolimer L- lub D,L-mlekowego, zawierający 45-90% molowych jednostek kwasu mlekowego i 55-10% molowych jednostek kwasu glikolowego.
Do chwili obecnej, do wytwarzania kompozycji o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczych proponowano różne rozwiązania, w których zastosowano wytwarzanie implantów ulegających biodegradacji, mikrokapsułkowanie lub wytwarzanie porowatych matryc ulegających biodegradacji mających, na przykład, postać mikrokulek lub mikrocząsteczek o różnych rozmiarach. Można tu przytoczyć opis patentowy EP A 0052510 dla mikroenkapsulacji przez rozdzielanie faz leków rozpuszczalnych w wodzie oraz opis patentowy EP A 0058481 lub USA3976071 dla wytwarzania implantów lub ulegających biodegradacji porowatych matryc zasadniczo na bazie polilaktydu lub ko-polilaktydu-glikolidu. Techniki te odwołują się do wcześniejszego rozpuszczenia w rozpuszczalniku organicznym polimeru lub kopolimeru ulegającego biodegradacji użytego jako nośnik, w razie potrzeby do rozpuszczenia samej substancji leczniczej. W związku z opisem patentowym FR-2649 319 (firmy Sandoz) należy zauważyć, że niniejsze rozwiązanie podaje sposób, który wspomnianą substancję czynną o wzorze I po raz pierwszy przeprowadza w postać galenową, wykazującą doskonałe właściwości. Produkt ten handlowo nazywa się Cetrorelix. Jest on potężnym LH-RH-antagonistą o możliwościach zastosowania w dziedzinie endokrynologii, ginekologii, zapobiegania ciąży i onkologii. Środek ten jest pozbawiony działania obrzękogennego i wykazuje polepszone działanie antagonistyczne. W odróżnieniu od sposobu, który został opisany we francuskim opisie patentowym FR-2649319 wprowadzanie tej substancji czynnej w etapie drugim (tj. w dotychczasowym etapie b) następuje nie do roztworu lecz do zawiesiny w środowisku organicznym. Sposób ten umożliwia kontrolowane nastawianie wielkości mikrokapsułek na drodze podjęcia takich środków, jak zmiana szybkości mieszania i czasu trwania mieszania. Również możliwe jest nastawienie zawartości peptydu w tych mikrokapsułkach np. na 15% do 20%. Wreszcie sposób według wynalazku umożliwia zwiększone wykorzystanie substancji peptydowej, którą inkorporuje się w mikrokapsułkach. Mikrokapsułki te zawierają nierozpuszczalną w wodzie sól peptydu i uwalniają peptyd z opóźnieniem, gdy zostają przeprowadzone w zawiesinę w środowisku wodnym.
W przeciwieństwie do niniejszego zgłoszenia opis patentowy DE-42 23 134 omawia sposób, w którym nierozpuszczalną w wodzie sól peptydu i biodegradowalny polimer miele się i przy uziarnieniu poniżej 200pm na sucho miesza się ze sobą, po czym poddaje się progresywnemu ściskaniu wstępnemu i wytłaczaniu. Po tym następuje zmielenie w niskiej temperaturze (kriogeniczne sproszkowanie).
Różnica w postępowaniu według opisu patentowego FR-2491 351 polega na tym, że rozpuszczalnik substancji biodegradowalnej usuwa się przykładowo pod zmniejszonym ciśnieniem, zanim nastąpi dalsze utwardzenie mikrokapsułek przez dodanie wody. W porównaniu z tym przeciwstawieniem nieco upraszcza się w opisie DE 42 23 282 ten sposób, usuwając na drodze zwykłego dalszego rozcieńczania wodą.
Inne techniki, również prowadzące do tworzenia mikrokapsułek lub mikrokulek, odwołują się do procesów emulgowania, przy czym zasadnicza faza takich sposobów polega na uzyskaniu emulsji typu olej-w-wodzie z organicznego roztworu tworzywa polimerycznego i z wodnego roztworu peptydu (patrz opisy patentowe US-A 4384975,3891570,4389330,3737337,4652441 lub WO-90/13361). We wszystkich jednak przypadkach specjalista, aby maksymalnie ograniczyć straty peptydowych substancji aktywnych znakomicie rozpuszczalnych w wodzie, jest zmuszony do opracowania technik skomplikowanych i trudnych do opanowania, na przykład takich jak podwójne emulgowanie.
Wykorzystując podczas tego procesu tworzenie emulsji typu olej-w-wodzie a następnie jej przeniesienie do środowiska wodnego, sposób według wynalazku pozwala wbrew wszelkim oczekiwaniom korzystnie usunąć wady znanych obecnie technik.
169 387
W istocie, przez prowadzenie najpierw przekształcania soli peptydowej rozpuszczalnej w wodzie w sól peptydową nierozpuszczalną w wodzie, wynalazek oferuje specjaliście szczególnie oryginalny sposób wykorzystania względnych rozpuszczalności użytych składników, a zwłaszcza użytych rozpuszczalników i „nierozpuszczalników“.
Omawiany sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że:
a. przeprowadza się sól peptydu o wzorze (I) rozpuszczalną w wodzie w sól peptydu nierozpuszczalną w wodzie;
b. wymienioną wyżej sól peptydu nierozpuszczalną w wodzie zawiesza się w środowisku organicznym zawierającym w postaci rozpuszczonej tworzywo polimeryczne ulegające biodegradacji;
c. wymienioną wyżej zawiesinę organiczną dyspreguje się w środowisku wodnym tworzącym fazę ciągłą omawianej emulsji;
d. wymienioną wyżej emulsję przenosi się do nadmiaru środowiska wodnego i na koniec oddziela tak otrzymane mikrosfery od fazy ciekłej.
Pierwsza faza procesu polega na przeprowadzeniu, za pomocą znanych technik, soli peptydu rozpuszczalnej w wodzie w sól peptydu nierozpuszczalną w wodzie. Przez „rozpuszczalną w wodzie rozumie się sól peptydową mającą rozpuszczalność w wodzie większą lub równą 0,1 mg/ml w 25°C, korzystnie większą lub równą 1,0 mg/ml.
Przez „nierozpuszczalną w wodzie“ rozumie się sól peptydową mającą rozpuszczalność w wodzie mniejszą lub równą 0,1 mg/ml , w 25°C. Definicji tej odpowiadają takie sole peptydów jak pamoesan, taninian, stearynian lub palmitynian.
Jako tworzywo polimeryczne ulegające biodegradacji stosuje się polilaktyd, poliglikolid, kopolimer kwasów mlekowego i glikolowego.
Jako wyróżniające się tworzywo polimeryczne należy wymienić kopolimery kwasów mlekowego i glikolowego (PLGA), zwłaszcza kopolimery kwasu L- lub D,L-mlekowego zawierające 45 do 90% (% molowy) jednostek kwasu mlekowego i odpowiednio 55 do 10%o (% molowy) jednostek kwasu glikolowego.
Jako wybrany rozpuszczalnik tworzywa polimerycznego stosuje się rozpuszczalnik organiczny taki jak na przykład chlorek metylenu, przy czym we wszystkich przypadkach rozpuszczalnik zachowuje się jak „nierozpuszczalnik dla zatrzymanej soli peptydu.
Według wynalazku, wymienioną wyżej sól, po zawieszaniu w roztworze organicznym tworzywa polimerycznego wprowadza się do wcześniej określonej ilości środowiska wodnego, zazwyczaj wody z dodatkiem odpowiedniego środka powierzchniowo czynnego. Ma to na celu szybkie utworzenie jednorodnej emulsji, typu olej-w-wodzie, przy czym środowisko wodne odgrywa rolę fazy ciągłej. Na sporządzanie takiej emulsji wpływają różne czynniki, które z kolei warunkują rozmiar lub strukturę mikrokulek powstających w procesie. Jednym z czynników, który należy brać pod uwagę, jest szybkość dodawania roztworu organicznego do środowiska wodnego; innym może być temperatura lub szybkość mieszania bądź energia dyspergowania (sonikacja), przy czym ten ostatni parametr wpływa, zwłaszcza na rozmiar końcowych mikrokulek. Do decyzji specjalisty należy stosowanie metod i warunków emulgowania odpowiednich dla wytyczonego celu.
Podczas sporządzania wymienionej wyżej emulsji może również okazać się korzystne modyfikowanie stosunku objętościowego występujących faz, zwłaszcza zmniejszenie objętości początkowej fazy organicznej w stosunku do objętości fazy wodnej. W zależności od przypadku, biorąc pod uwagę lotność użytych rozpuszczalników organicznych, na przykład chlorku metylenu, już samorzutne odparowanie zachodzące podczas mieszania może okazać się wystarczające; w innych przypadkach można przyspieszyć pożądane zjawisko prowadząc częściowe odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po ustabilizowaniu emulsji organiczo-wodnej przenosi się ją do nadmiarowej ilości środowiska wodnego, zazwyczaj wody. Operacja ta ma na celu wspomożenie twardnienia zarodów mikrokulek utworzonych w emulsji, poprzez ekstrakcję rozpuszczalnika organicznego jeszcze obecnego w tych mikrokulkach. Operacja ta ma również na celu równoczesne usunięcie jeszcze obecnych śladów środka powierzchniowo czynnego, które mogłyby być zatrzymane w masie polimeru
169 387 podczas końcowego twardnienia. Należy zaznaczyć, że woda jest „nierozpuszczalnikiem“ zarówno dla tworzywa polimerycznego ulegającego biodegradacji takiego jak np. PLGA, jak i dla soli peptydu obecnej wewnątrz omawianych mikrosfer. Sytuacja ta sprzyja także koniecznej ekstrakcji resztek rozpuszczalnika polimeru, na przykład CH2-G2.
Po przeniesieniu omawianej wyżej emulsji do nadmiaru środowiska wodnego odbiera się stwardniałe mikrosfery stosując zwykłe techniki, na przykład wirowanie, filtrację lub dekantację. Podobnie prowadzi się przemywanie, oczyszczanie i suszenie.
Jedną z zalet sposobu z wynalazku jest to, że pozwala on na uzyskanie mikrosfer, których rozmiar może być dokładnie kontrolowany, przy czym kontrola ta odbywa się zasadniczo podczas wytwarzania emulsji (na przykład przez szybkość mieszania). Inna zaleta polega na szczególnie wysokim stopniu obciążenia peptydowego jaki można uzyskać, to znaczy 5, 10 a nawet 20% wagowych lub więcej, zależnie od przypadku. Ponadto, wydajność inkorporowania peptydu lub soli peptydu jest szczególnie wysoka; jest to zwłaszcza spowodowane wcześniejszym przeprowadzeniem soli peptydowej rozpuszczalnej w wodzie w sól nierozpuszczalną w wodzie.
Mikrosfery otrzymane zgodnie ze sposobem z wynalazku z wyżej wymienionych składników są następnie stosowane, po odpowiedniej sterylizacji, do wytwarzania zawiesin przeznaczonych do podawania drogą pozajelitową, na przykład przez wstrzyknięcie śródmięśniowe lub podskórne.
Wynalazek jest zilustrowany za pomocą poniższych przykładów.
Przykład I. 3g octanu analogu LHRH o wzorze Ac-D-Na1-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 przeprowadzono w odpowiedni pamoesan za pomocą zwykłych technik i przerobiono tak, aby uzyskać cząstki o średnim rozmiarze około 10 mikrometrów.
0,317 g tego pamoesanu oraz 1,683 g PLGA 75:25 (% molowy) zawieszono w 20 ml CH2Cl2, po czym zawiesinę tę dodano do 20 ml CH2Cl2 zawierającego w postaci rozpuszczonej 1,683 g kopolimeru kwasów D,L-mlekowego i glikolowego (PLGA) 75:25 (% molowy/lepkość 0,82 w HFIP). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przy mieszaniu tak, aby uzyskać doskonale jednorodną zawiesinę.
Otrzymaną zawiesinę wprowadzono następnie jednorazowo do 500 ml roztworu metylocelulozy o stężeniu 0,075% w wodzie i kontynuowano mieszanie mieszaniny w ciągu około 90 minut w temperaturze pokojowej (szybkość mieszania 90 obrotów/minutę). Przekształcanie się emulsji kontrolowano okresowo, przeciętnie co 30 minut, przez pobranie próbki i zbadanie obecnych mikrokulek pod mikroskopem.
Po zakończeniu mieszania (ustabilizowanie się redukcji rozmiaru mikrokulek) emulsję tę przeniesiono jednorazowo do 21 wody utrzymywanej przy około 10°C, mieszając mieszaninę aż do jej ujednorodnienia.
Mikrosfery PLGA wyodrębniono z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczono przez kolejne wirowania na zmianę z przemywaniem wodą, a na koniec odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w ten sposób 1,61 g (wyd. 80%) mikrosfer PLGA zawierających ponad 94% cząstek o średnicy mniejszej od 100pm (maks. 55-85 ^m).
Po analizie (rozpuszczenie masy PLGA, ekstrakcja i oznaczenie peptydu za pomocą HPLC) stwierdzono, że stopień obciążenia mikrosfer pamoesanem wynosi 9,05% wagowych (teoretycznie: 10%).
Tak otrzymane mikrosfery poddano następnie sterylizacji za pomocą promieni gamma i zawieszono w odpowiednim sterylnym nośniku. Testy in vivo (oznaczenie poziomu testosteronu krwi u samców szczurów) potwierdziły regularne uwalnianie substancji aktywnej.
Przykład II. Postępowano dokładnie jak podano w przykładzie I, stosując 0,634 g pamoesanu analogu LHRH na 1,366 g PLGA 75:25.
Mikrosfery PLGA: 1,70 g (wyd. 85%).
Stopień obciążenia: 18,3% (teoretycznie: 20%).
Tak otrzymane mikrosfery poddano następnie sterylizacji za pomocą promieni gamma i zawieszono w odpowiednim sterylnym nośniku. Test in vivo (oznaczenie poziomu analogu w surowicy krwi u samców szczurów) potwierdziły regularne uwalnianie biologiczne znaczącej ilości substancji aktywnej w ciągu co najmniej 24 dni.
169 387
Czas (dni) Oznaczenie peptydu (mg/ml)
0 + 3 godziny 47,1
I 48,9
2 52,2
3 46,9
6 50,4
8 40,1
10 42,1
14 29,8
16 33,5
20 33,0
24 25,6
Rezultaty te zostały również potwierdzone analizami przeprowadzonymi na obiektach uśmierconych przy J30: utrata masy jąder o co najmniej 80%, utrata masy pęcherzyków nasiennych o co najmniej 90%.
Przykład III. Potworzono proces z przykładu I, stosując 3g octanu analogu LHRH o wzorze Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2.
Po przeprowadzeniu tego octanu w odpowiedni pamoesan a następnie obróbce takiej jak opisana w przykładzie I, otrzymano mikrosfery z tworzywa polimerycznego posiadające takie same charakterystyki jak poprzednio.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania preparatu o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu peptydowej substancji leczniczej o wzorze (I): Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 (I), w którym R3 oznacza D-Pal lub D-Trp, znamienny tym, że rozpuszczalną w wodzie sól peptydu o wzorze (I) przeprowadza się w sól peptydu nierozpuszczalną w wodzie, tę nierozpuszczalną w wodzie sól peptydu przeprowadza się w stan zawiesiny w środowisku organicznym, zawierającym rozpuszczone biodegradowalne tworzywo polimeryczne, tę zawiesinę organiczną dysperguje się w środowisku wodnym, które tworzy ciągłą fazę otrzymanej emulsji, a emulsję tę przeprowadza się do nadmiaru środowiska wodnego i otrzymane przy tym mikrosfery ostatecznie oddziela się od tej fazy ciekłej.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przed przeprowadzeniem emulsji olej-w-wodzie do nadmiaru środowiska wodnego prowadzi się częściowe odparowanie rozpuszczalnika organicznego, tworzącego tę fazę olejową.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nierozpuszczalną w wodzie sól peptydu stosuje się pamoesan, taninian, stearynian lub palmitynian.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako biodegradowalne tworzywo polimeryczne stosuje się polilaktyd, poliglikolid lub kopolimer kwasów mlekowego i glikolowego.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako kopolimer kwasów mlekowego i glikolowego stosuje się kopolimer z kwasu L- lub L,D-mlekowego, zawierający 45-90% molowych jednostek kwasu mlekowego i 55-10% molowych jednostek kwasu glikolowego.
PL92298504A 1991-07-22 1992-07-15 Sposób wytwarzania preparatu o przedluzonym i kontrolowanym uwalnianiu peptydowejsubstancji leczniczej PL PL PL PL PL PL PL PL169387B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2178/91A CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1991-07-22 Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
PCT/CH1992/000146 WO1993001802A1 (fr) 1991-07-22 1992-07-15 Composition pour la liberation prolongee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL298504A1 PL298504A1 (en) 1994-01-10
PL169387B1 true PL169387B1 (pl) 1996-07-31

Family

ID=4227716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92298504A PL169387B1 (pl) 1991-07-22 1992-07-15 Sposób wytwarzania preparatu o przedluzonym i kontrolowanym uwalnianiu peptydowejsubstancji leczniczej PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5445832A (pl)
JP (2) JP3600252B2 (pl)
KR (1) KR930702018A (pl)
CN (1) CN1054543C (pl)
AT (2) AT403348B (pl)
AU (2) AU652844B2 (pl)
BE (2) BE1005696A3 (pl)
BR (1) BR9205375A (pl)
CA (2) CA2074322C (pl)
CH (2) CH683149A5 (pl)
CZ (1) CZ287585B6 (pl)
DE (3) DE9219084U1 (pl)
DK (2) DK176219B1 (pl)
EE (1) EE03014B1 (pl)
ES (2) ES2050070B1 (pl)
FI (2) FI105318B (pl)
FR (2) FR2680109B1 (pl)
GB (2) GB2257909B (pl)
GR (2) GR1002548B (pl)
HR (1) HRP920229A2 (pl)
HU (1) HU218203B (pl)
IE (2) IE71199B1 (pl)
IL (2) IL102591A (pl)
IT (2) IT1259891B (pl)
LU (2) LU88151A1 (pl)
MX (1) MX9204268A (pl)
NL (2) NL194576C (pl)
NO (2) NO304057B1 (pl)
NZ (1) NZ243643A (pl)
PH (1) PH31564A (pl)
PL (1) PL169387B1 (pl)
PT (2) PT100712B (pl)
RU (1) RU2103994C1 (pl)
SE (2) SE512609C2 (pl)
SI (1) SI9200152B (pl)
SK (1) SK280612B6 (pl)
TW (1) TW260610B (pl)
UA (1) UA35569C2 (pl)
WO (1) WO1993001802A1 (pl)
ZA (2) ZA925486B (pl)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
EP0626170A3 (en) 1993-05-10 1996-03-27 Sandoz Ltd Stabilization of pharmacologically active compounds in delayed release agents.
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
KR0162872B1 (ko) * 1996-04-01 1998-12-01 김은영 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법
US20020111603A1 (en) * 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
AU5678398A (en) * 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
AR012448A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Ipsen Pharma Biotech Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada
US6465015B1 (en) * 1998-02-24 2002-10-15 Arch Chemicals, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
CA2324254C (en) * 1998-03-18 2005-01-04 University Technology Corporation Sustained-release composition including amorphous polymer
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
ATE226083T1 (de) * 1998-07-23 2002-11-15 Sod Conseils Rech Applic Verkapselung wasserlöslicher peptide
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
US20070009605A1 (en) * 1998-07-23 2007-01-11 Ignatious Francis X Encapsulation of water soluble peptides
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6682724B2 (en) 1999-02-23 2004-01-27 Arch Chemcials, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
US6317623B1 (en) * 1999-03-12 2001-11-13 Medrad, Inc. Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures
AU3556400A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
EP1044683A1 (en) * 1999-04-15 2000-10-18 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
EP1343478B1 (en) 2000-12-21 2007-10-10 Alrise Biosystems GmbH Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7312192B2 (en) 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7166571B2 (en) 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7196059B2 (en) 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
JP2005504090A (ja) * 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
KR100885070B1 (ko) * 2002-05-08 2009-02-25 재단법인서울대학교산학협력재단 Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드
AU2003236521A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Nobex Corporation Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
US7655618B2 (en) 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
CA2509755A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
SG168407A1 (en) 2003-01-28 2011-02-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20100143485A1 (en) * 2003-03-05 2010-06-10 Hudnut Paul S Oxycontin controlled release formulations and methods of using same
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
AU2004287875B2 (en) 2003-11-05 2011-06-02 Bausch + Lomb Ireland Limited Modulators of cellular adhesion
BRPI0513508B1 (pt) * 2004-07-19 2021-06-01 Biocon Limited Conjugados de insulina-oligômero, formulações e usos desses
PT1781264E (pt) 2004-08-04 2013-10-16 Evonik Corp Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma
ES2255426B1 (es) 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006078903A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Matthews Richard H Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives
MX2007013213A (es) * 2005-04-25 2007-12-12 Amgen Inc Composiciones de liberacion prolongada de peptidos biodegradables que contienen porogenos.
DK2444079T3 (en) 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
US20060280786A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Rabinow Barrett E Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
BRPI0618661A2 (pt) * 2005-11-15 2011-09-06 Baxter Int composições de inibidores de lipoxigenase
CA2631811C (en) 2005-12-22 2017-06-20 Novartis Ag Sustained release formulation comprising octreotide and two or more polylactide-co-glycolide polymers
US9301792B2 (en) * 2006-01-27 2016-04-05 Stryker Corporation Low pressure delivery system and method for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment
KR100722607B1 (ko) 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
RU2326655C1 (ru) * 2006-11-09 2008-06-20 Федеральное государственное учреждение "48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации" Способ инкапсулирования белоксодержащих веществ в микросферы из сополимера полилактид-полигликолид
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8211905B1 (en) 2007-05-22 2012-07-03 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties
US20080293695A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US7858663B1 (en) 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US9421266B2 (en) 2007-05-22 2016-08-23 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of pseudoephedrine drug products
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US10183001B1 (en) 2007-05-22 2019-01-22 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features
US8329720B1 (en) 2007-05-22 2012-12-11 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
PL2164467T3 (pl) * 2007-06-06 2017-07-31 Debiopharm Research & Manufacturing Sa Kompozycja farmaceutyczna o powolnym uwalnianiu wytworzona z mikrocząstek
JP5868594B2 (ja) 2007-10-16 2016-02-24 バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 経口投与可能な固形医薬組成物及びそのプロセス
ES2630406T3 (es) 2007-10-19 2017-08-21 Sarcode Bioscience Inc. Composición y procedimientos para el tratamiento de la retinopatía diabética
ES2718612T3 (es) 2007-12-20 2019-07-03 Evonik Corp Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc ADMINISTRATION OF LFA-1 ANTAGONISTS TO THE GASTROINTESTINAL SYSTEM
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
WO2010119319A1 (en) 2009-03-09 2010-10-21 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363965B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
KR20120104270A (ko) 2009-12-23 2012-09-20 데피안떼 파마슈띠까 에스.에이. 심혈관계 질환 치료에 유용한 복합 조성물
ES2385240B1 (es) 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2835018C (en) 2011-05-04 2020-04-21 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
US9585896B2 (en) 2012-04-04 2017-03-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof
EP2833740B1 (en) 2012-04-04 2016-09-14 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
EP2851085B1 (en) * 2012-05-14 2019-06-26 Teijin Limited Protein ccomposition sterilized by radiation
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014132134A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Pronova Biopharma Norge As A composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN106061494A (zh) 2013-10-10 2016-10-26 辛纳吉制药公司 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂
US10046058B2 (en) * 2014-12-02 2018-08-14 Rezolute, Inc. Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates
BR112017023164A2 (en) 2015-04-28 2018-07-24 Pronova Biopharma Norge As and method of preventing and / or treating non-alcoholic steatohepatitis in an individual in need thereof
WO2017123634A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
MX2020003681A (es) 2017-09-26 2020-08-03 Nanomi B V Metodo para preparar microparticulas por tecnica de doble emulsion.
HRP20241643T1 (hr) 2017-12-06 2025-02-14 Basf As Derivati masnih kiselina za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa
WO2026050206A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Combinations of glp-1 and guanylate cyclase c (gc-c) receptor agonists

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2010115A1 (de) * 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
JPS523342B2 (pl) * 1972-01-26 1977-01-27
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
ATE61935T1 (de) * 1985-02-07 1991-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
CH672887A5 (pl) * 1987-10-14 1990-01-15 Debiopharm Sa
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
WO1990013361A1 (en) * 1989-05-04 1990-11-15 Southern Research Institute Improved encapsulation process and products therefrom
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CH679207A5 (pl) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
CH681425A5 (pl) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.

Also Published As

Publication number Publication date
PT100712A (pt) 1993-10-29
FR2680109B1 (fr) 1994-09-02
IT1259892B (it) 1996-03-28
FI105318B (fi) 2000-07-31
IE922367A1 (en) 1993-01-27
DK93992A (da) 1993-01-23
ITBS920092A1 (it) 1994-01-21
BE1005696A3 (fr) 1993-12-21
NL194577B (nl) 2002-04-02
ATA148992A (de) 1997-06-15
SI9200152B (sl) 1998-06-30
PT100713B (pt) 1999-07-30
CA2074322C (en) 2003-04-08
KR930702018A (ko) 1993-09-08
UA35569C2 (uk) 2001-04-16
DK176218B1 (da) 2007-02-26
JP3600252B2 (ja) 2004-12-15
GB2257909A (en) 1993-01-27
IE69967B1 (en) 1996-10-16
NL194576C (nl) 2002-08-05
IL102590A (en) 1997-07-13
AT403348B (de) 1998-01-26
IT1259891B (it) 1996-03-28
HUT64234A (en) 1993-12-28
MX9204268A (es) 1994-03-31
ITBS920092A0 (it) 1992-07-21
NO922886D0 (no) 1992-07-21
AU652844B2 (en) 1994-09-08
SI9200152A (en) 1993-03-31
CA2074322A1 (en) 1993-01-23
PT100712B (pt) 1999-07-30
AU651711B2 (en) 1994-07-28
AU2043792A (en) 1993-01-28
GB9215479D0 (en) 1992-09-02
LU88150A1 (fr) 1993-02-15
NL194577C (nl) 2002-08-05
DE4223282A1 (de) 1993-01-28
GB2257909B (en) 1996-01-10
AT408609B (de) 2002-01-25
CN1070344A (zh) 1993-03-31
SE9202213L (sv) 1993-01-23
FR2679450B1 (fr) 1995-06-09
IL102591A0 (en) 1993-01-14
JPH06172208A (ja) 1994-06-21
NL194576B (nl) 2002-04-02
WO1993001802A1 (fr) 1993-02-04
FI923320A0 (fi) 1992-07-21
CA2074320C (en) 1999-04-06
SE9202212L (sv) 1993-01-23
DE9219084U1 (de) 1997-09-25
US5637568A (en) 1997-06-10
ES2050070A1 (es) 1994-05-01
AU2043692A (en) 1993-01-28
DK93892D0 (da) 1992-07-21
BE1005697A5 (fr) 1993-12-21
HU9301186D0 (en) 1993-07-28
IE922366A1 (en) 1993-01-27
JP2842736B2 (ja) 1999-01-06
ZA925486B (en) 1993-04-28
DK93992D0 (da) 1992-07-21
GB2257973A (en) 1993-01-27
NO304136B1 (no) 1998-11-02
ZA925485B (en) 1993-04-28
GB2257973B (en) 1996-02-28
IL102590A0 (en) 1993-01-14
CN1054543C (zh) 2000-07-19
NZ243643A (en) 1993-10-26
ES2037621A1 (es) 1993-06-16
SE9202212D0 (sv) 1992-07-21
NL9201309A (nl) 1993-02-16
SE512670C2 (sv) 2000-04-17
CH683149A5 (fr) 1994-01-31
PL298504A1 (en) 1994-01-10
NO922886L (no) 1993-01-25
GB9215480D0 (en) 1992-09-02
CZ287585B6 (cs) 2000-12-13
IL102591A (en) 1997-06-10
FI923321L (fi) 1993-01-23
RU2103994C1 (ru) 1998-02-10
GR920100323A (el) 1993-05-24
FI923320L (fi) 1993-01-23
HRP920229A2 (en) 1996-04-30
LU88151A1 (fr) 1993-02-15
NO922885D0 (no) 1992-07-21
GR1002548B (el) 1997-01-28
SK38293A3 (en) 1993-08-11
IE71199B1 (en) 1997-02-12
FI923321A0 (fi) 1992-07-21
ITBS920093A1 (it) 1994-01-21
NO304057B1 (no) 1998-10-19
CA2074320A1 (en) 1993-01-23
TW260610B (pl) 1995-10-21
SE9202213D0 (sv) 1992-07-21
EE03014B1 (et) 1997-08-15
SK280612B6 (sk) 2000-05-16
SE512609C2 (sv) 2000-04-10
ES2037621B1 (es) 1994-02-01
ATA148892A (de) 2001-06-15
CZ66093A3 (en) 1994-01-19
NO922885L (no) 1993-01-25
ES2050070B1 (es) 1994-10-01
JPH05221855A (ja) 1993-08-31
ITBS920093A0 (it) 1992-07-21
PH31564A (en) 1998-11-03
PT100713A (pt) 1993-08-31
US5445832A (en) 1995-08-29
NL9201310A (nl) 1993-02-16
DE4223284C2 (de) 1997-07-31
FR2679450A1 (fr) 1993-01-29
DE4223284A1 (de) 1993-01-28
BR9205375A (pt) 1994-03-08
DK176219B1 (da) 2007-02-26
HU218203B (hu) 2000-06-28
FI106925B (fi) 2001-05-15
CH683592A5 (fr) 1994-04-15
FR2680109A1 (fr) 1993-02-12
DK93892A (da) 1993-01-23
GR1001446B (el) 1993-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169387B1 (pl) Sposób wytwarzania preparatu o przedluzonym i kontrolowanym uwalnianiu peptydowejsubstancji leczniczej PL PL PL PL PL PL PL
US4675189A (en) Microencapsulation of water soluble active polypeptides
CA2100925C (en) Process for preparing microspheres for the prolonged release of the lhrh hormone and its analogues, microspheres and formulations obtained
US5575987A (en) Method of producing sustained-release microcapsules
FI101454B (fi) Polymeeri pitkitetysti vapauttavaa valmistetta varten, menetelmä sen v almistamiseksi sekä menetelmä valmisteen valmistamiseksi
DE69730093T2 (de) Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US5503851A (en) Microencapsulation of water-soluble medicaments
EP0052510B2 (en) Microencapsulation of water soluble polypeptides
EP0145240A2 (en) Method for producing Microcapsule
JP2008505057A (ja) 徐放性組成物、その製造法および用途
Bei et al. SHORT COMMUNICATION A new stabilizer used in microencapsulation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070715