SE512609C2 - Förfarande för framställning av mikrosfärer - Google Patents
Förfarande för framställning av mikrosfärerInfo
- Publication number
- SE512609C2 SE512609C2 SE9202212A SE9202212A SE512609C2 SE 512609 C2 SE512609 C2 SE 512609C2 SE 9202212 A SE9202212 A SE 9202212A SE 9202212 A SE9202212 A SE 9202212A SE 512609 C2 SE512609 C2 SE 512609C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- trp
- phe
- peptide
- tyr
- lys
- Prior art date
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 7
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 7
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010071384 Peptide T Proteins 0.000 claims description 2
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical group C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 108010080511 serum sodium transport inhibitor Proteins 0.000 claims description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims 2
- HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N Glu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- ZGKXAUIVGIBISK-SZMVWBNQSA-N Glu-His-Trp Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O ZGKXAUIVGIBISK-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 2
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- PAMGQOCXAUZSIM-ONEGZZNKSA-N (8e)-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-dioxecine-7,10-dione Chemical compound O=C/1OCCCCOC(=O)\C=C\1 PAMGQOCXAUZSIM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2257—Prolactin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
512 609 2 biologiskt nedbrytbara implantat, mikroinkapsling eller fram- ställning av' biologiskt nedbrytbara porösa matriser~ erhållna exempelvis såsom mikrosfärer eller mikropartiklar av olika dimen- sioner. I detta hänseende kan nämnas EP-A-0052510 för mikroin- kapsling genom fasseparation av vattenlösliga läkemedel och EP-A- 005848l eller US-A-3976071 för framställningen av implantat eller av biologiskt nedbrytbara porösa.matriser, baserade huvudsakligen på polylaktid eller på sampolylaktid-glykolid. Dessa tekniker utnyttjar en föregående upplösning i ett organiskt lösningsmedel av den biologiskt nedbrytbara polymeren eller sampolymeren som användes såsom bärare och, om så önskas, upplösningen av den medicinskt verksamma substansen själv.
Andra tekniker, som också är kapabla att ge mikrokapslar eller mikrosfärer, utnyttjar emulgeringsprocedurer, varvid det vikti- gaste steget av sådana procedurer är erhållandet av en emulsion av typen olja-i-vatten från en organisk lösning av polymert ma- terial och en vattenhaltig lösning av peptiden - se i detta hän- seende US-A-4384975, 3891570, 4389330, 3737337, 4652441 eller WO- 90/13361. I vilket fall som helst är emellertid fackmännen på området tvungna att utveckla tekniker som är komplicerade och svåra att kontrollera i syfte att så mycket som möjligt reducera förlusterna av'de ytterst vatten-lösliga.aktiva.peptidsubstanser- na, såsom exempelvis en dubbel emulgering.
UPPFINNINGEN I ett förfarande utnyttjande bildningen av en emulsion av olja-i- vatten-typ följt av dess överföring till ett vattenhaltigt medium möjliggör uppfinningen, mot alla förväntningar, att på fördelak- tigt sätt övervinna bristerna i tekniker kända till dato.
I verkligheten, genom att först gå tillväga så att en vatten-lös- lig peptid eller peptidderivat.omvandlasi.en vatten-olöslig pep- tid, resp. peptidsalt, tillhandahåller uppfinningen för fackmän- nen ett helt nytt medel dragande fördel av de relativa löslighe- terna hos ingredienserna som användes och i synnerhet av de in- volverade lösningsmedlen och "icke-lösningsmedlen". ,~ niiini 'Ä än »HÉÜiI 512 609 3 FÖREDRAGNA UTFÖRINGSFORMER AV UPPFINNINGEN I synnerhet är ändamålet med uppfinningen ett förfarande som kännetecknas av att: a. en vatten-löslig peptid eller peptidsalt omvandlas i. en vatten-olöslig peptid, resp. peptidsalt; b. nämnda vatten-olösliga peptid, resp. peptidsalt, suspenderas i ett organiskt medium innehållande det biologiskt ned- brytbara polymera materialet i upplöst tillstånd; c. nämnda organiska suspension dispergeras i ett vattenhaltigt medium bildande den kontinuerliga fasen av den resulterande emulsionen; d. nämnda emulsion föres över till ett överskott av ett vatten- haltigt medium, och slutligen separeras mikrosfärerna, som sålunda erhållits, från vätskefasen.
I uppfinningen användes "medicinskt aktiv peptidsubstans" för att beteckna primärt en naturlig eller en syntetisk polypeptid, som är fysiologiskt aktiv och som omfattar från 3 till 45 aminosyror.
Kretsen av polypeptider som kan behandlas i enligthet med förfarandet enligt uppfinningen är rätt omfattande och innefattar i synnerhet oxytocin, vasopressin, corticotrofin, calcitonin, epiderm tillväxtfaktor (EGF), prolaktin, inhibitin, interferon, somatostatin, insulin, glucagon, auriculär natriuretisk faktor (ANF), endorfin, en renin-inhibitor, luteiniseringshormon- frigörande hormon (LHRH), tillväxthormon-frigörande hormon (GHRH), peptid T eller en av deras syntetiska analoger eller homologer.
Företrädesvis kan sådana polypeptider nämnas såsom LHRH eller somatostatin eller en av deras syntetiska homologer eller analoger, såsom IH m l 512 609 D-Phe-c§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-cys-Thr-on, D-Phe-Cšs-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, D-Trp-c§š-Phe-D-Trp-Lys-Thr-cyš-Tnr-NH2, D-Phe-Cšs-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cfs-Thr-NH2, D-Phe-c§š-Tyr-D-Trp-Lys-val-cfs-Trp-NH2, AcPhe-cys-Phe-D-Trp-Lys-Tnr-cis-Thr-NH2, AcPhe-Cçs-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cvs-Trp-NH2, Ac-DNal-DpC1-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHR1, ellerL(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, (R1 = lägre alkyl).
Denna lista är emellertid inte uttömmande.
Den första fasen av processen består i omvandling medelst kon- ventionella tekniker av en vatten-löslig peptid eller peptidsalt i en vatten-olöslig peptid, resp. peptidsalt. Med "vatten-löslig" menas en peptid eller peptidderivat som har en vattenlöslighet över eller lika med 0,1 mg/ml vid 25°C, företrädesvis över eller lika med 1,0 mg/ml.
Med “vatten-olöslig" menas en peptid eller ett peptidderivat som har en vattenlöslighet mindre än eller lika med 0,1 mg/ml vid °C. Peptidsalter, sàamnpamoat, tannat, stearat eller palmitat, satisfierar denna definition. 512 609 Vad beträffar det biologiskt nedbrytbara polymera materialet är det vanligtvis använda polymerer, såsom en polylaktid, en po- lyglykolid, en sampolymer av mjölk- och glykol-syror, en poly- ester, såsom ett polyalkylenfumarat eller -succinat eller vidare en polyortoester, en polyacetal eller en polyanhydrid.
Bland de föredragna polymerarmaterialen bör nämnas sampolymererna av mjölk- och glykol-syror (PLGA) och i synnerhet sampolymererna av L- eller D,L-mjölksyra innehållande från 45 till 90% (molar) av mjölksyraenheter och resp. 55 till 10% (molar) av glykolsyra- enheter.
Man kan i detta sammanhang också nämna olika polyalkylenfumarater eller -succinater, och i synnerhet poly-1,4-butylen-succinatet, poly-2,3-butylen-succinatet, poly-1,4-butylen-fumaratet eller poly-2,3-butylen-fumaratet. Dessa polymerer är lätt framställda såsom beskrives i litteraturen eller kan erhållas från speciali- serade firmor.
Vad beträffar lösningsmedlet valt för det polymera materialet kan man använda ett organiskt lösningsmedel såsom exempelvis metylenklorid, men i vilket fall som helst måste lösningsmedlet vara ett "icke-lösningsmedel" för den valda peptiden eller peptidsaltet.
Enligt uppfinningen, sedan väl nämnda peptid eller salt suspende- rats i den organiska lösningen av det polymera. materialet, inkorporeras denna lösning i en förutbestämd mängd av ett vatten- haltigt medium, vanligast vatten kompletterat med ett lämpligt ytaktivt medel. Målet är att snabbt bilda en homogen emulsion av olja-i-vatten-typen, varvid nämnda vattenhaltiga medium fungerar genom att ge den kontinuerliga fasen. Olika faktorer skall beak- tas vid framställning av en sådan emulsion som i sin tur influ- erar storleken eller strukturen av mikrosfärerna som resulterare från förfarandet. En av faktorerna som måste tagas i betraktande är tillsatshastigheten av den organiska lösningen till det vatte- nhaltiga mediet; en annan kan vara temperaturen eller vidare om- MJ ä 512 609 6 röringshastighetæuaeller dispergeringsenergin (ultraljudsbehand- ling), med den sist nämnda parametern i synnerhet påverkande storleken av de slutliga mikrosfärerna. Det ligger inom fack- mannens förmåga att utvälja nætoderna och betingelserna för emulgering lämpliga för att uppnå det avsedda syftet.
Vid framställningen av nämnda emulsion kan det också visa sig fördelaktigt att modifiera volymförhållandet av faserna i kon- takt, i synnerhet att minska initialvolymen av den organiska fasen med avseende på den av den vattenhaltiga fasen. I några fall, beroende på flyktigheten av de organiska lösningsmedlen som användes - exempelvis metylenklorid - kan förångningen som äger rum spontant under omröringen redan visa sig tillräcklig; i andra fall, kan detta önskvärda fenomen accelereras genom att företaga en partiell föràngning under reducerat tryck.
Sedan den organisk-vattenhaltiga emulsionen väl har stabilise- rats, så överföres den i en överskjutande mängd av ett vatten- haltigt medium, vanligast vatten. Syftet med denna operation är att intensifiera hårdnandet av de embryonala mikrosfärerna bildade i emulsionen genom extraktion av det organiska lösnings- medlet som fortfarande blivit kvar inuti nämnda mikrosfärer.
Denna operation syftar också till eliminering på samma gång av spårmängder av ytaktivt medel som kan ha blivit kvar i massan av polymeren under dess slutliga hårdningsfas. Det bör observeras, att vatten är ett “icke-lösningsmedel" för både det biologiskt nedbrytbara polymera materialet, såsom PLGA exempelvis, och för peptidsaltet innestängt inuti nämnda mikrosfärer. Denna situation är särskilt gynnsam för den ofrånkomliga extraktionen av det återstående polymerlösningsmedlet, såsom exempelvis CH2Cl2.
Sedan nämnda emulsion överförts i ett överskott av ett vatten- haltigt medium uppsamlas de hårdnade mikrosfärerna med användande av' konventionella tekniker, exempelvis genom centrifugering, filtrering eller genom tyngdkraftssedimentering. Detsamma gäller tvättnings-, renings- och torknings-operationerna. 512 609 7 En av fördelarna med förfarandet enligt uppfinningen är att det gör det möjligt att erhålla mikrosfärer, vilkas storlek kan nog- grant regleras, varvid denna reglering äger rum huvudsakligen under framställningen av emulsionen (exempelvis omröringshastig- heten). En annan fördel är att särskilt hög peptidfyllning kan uppnås, uppgående till 5, 10 eller 20_vikt% eller ännu högre, beroende på betingelserna. Vidare är utbytet av peptid- eller peptidsaltinkorporeringen särskilt högt; detta beror huvud- sakligen på den omvandlingen överföringen av den valda peptiden från ett vatten-lösligt derivat i ett vatten-olösligt derivat såsom ett salt t.ex.
Mikrosfärerna som erhållits enligt förfarandet enligt upp- finningen från de ovan nämnda ingredienserna användes sedan efter att ha vederbörligen steriliserats för framställningen av suspensioner för användning i parenteral administrering, exempelvis genom intramuskulär eller subkutan injektion.
Uppfinningen illustreras medelst följande exempel. Substanserna och arbetsbetingelserna som användes i dessa exempel begränsar inte uppfinningen på något sätt.
Exempel 1 3 g av acetatet av D-Trp-6-LHRH av formeln: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-GlY"NH2 omvandlades i det motsvarande pamoatet med användande av konven- tionella tekniker. Efter pulvrisering förefaller detta salt vara bildat av mikropartiklar av amorf struktur med en genomsnittlig partikelstorlek av approximativt 10 mikron. Löslighet: mindre än 0,025 mg/ml i H20 vid 40°C. 0,280 g av pamoatet av D-Trpö-LHRH suspenderades sedan i 20 ml CH2Cl2, och nämnda suspension sattes till 20 ml CH2Cl2, innehål- lande 1,720 g av upplöst sampolymer av D,L-mjölk- och glykolsyror (PLGA) 75:25 (mol%/logaritmiskt viskositetstal av 0,82 i HFIP).
,~ | HH H HH l H I 512 609 8 Blandningen framställdes vid rumstemperatur under omröring för att erhålla en suspension som var perfekt homogen.
Den resulterande suspensionen hälldes sedan, i en portion, i 500 ml vatten innehållande 0,075% upplöst metoxicellulosa, och omrö- ring av blandningen fortsattes i ungefär 90 min vid rumstempera- tur (omröringshastighet: 900 varv per minut). Utvecklingen av emulsionen övervakades med regelbundna tidsintervall, i genom- snitt varje 30 minut, genom tagande av ett prov och undersökning av de erhållna mikrosfärerna i mikroskop.
Sedan väl omröringen avslutats (stabilisering av storleksreduk- tionen hos mikrosfärerna), överfördes nämnda. emulsion, i en portion, i 2 liter vatten som hölls vid approximativt l0°C, under omröring av blandningen till homogenisering.
Mikrosfärerna av PLGA isolerades från reaktionsblandningen och renades genom successiva centrifugeringar omväxlande med tvätt- ningar med H20 och filtrerades och torkades slutligen under redu- cerat tryck. 1,25 g av PLGA-mikrosfärer uppsamlades sålunda (ut- byte: 63%), som innefattade mer än 96% partiklar med en diameter mindre än 100 mikron (maximum vid 55-85 mikron).
Analysen (upplösning av den fasta PLGA, extraktionen och bestäm- ningen av peptiden med HPLC) visar att innehållet av pamoatet av D-Trpó-LHRH av mikrosfärerna uppgår till 9,05 vikt% (teoretiskt: %).
Mikrosfärerna som sålunda.erhållits underkastades därefter steri- lisering med gamma-strålar och suspenderades i en lämplig steril vehikel. In-vivo-test (bestämning av blodtestosteron-nivån i han- ràttor) bekräftade den regelbundna frigöringen av den aktiva sub- stansen över minst 21 dagar, producerande från D4 (injektion vid DO) ett fall i testosteronnivån till värden typiska för kastrera- de djur. 512 609 TID (dagar) TESTOSTERON (ng/ml) 0 1 2 v 4 v 7 r 11 0,8 14 1,2 18 1,9 21 2,0 210 Exempel 2 Exakt samma procedur användes som i exempel 1, utom att 0,560 g av pamoatet av D-Trp6-LHRH användes för 1,440 g av PLGA 75:25 (mol%). 1,49 g av PLG-mikrosfärer uppsamlades (utbyte: 75%) och de omfat- tade mer än 90% partiklar med en diameter mindre än 100 mikron.
Fyllningsnivà: 16,3 vikt% (teoretiskt: 20%).
Exemgel 3 Samma procedur användes som i exempel 1, startande med 0,140 g av pamoatet av D-Trpö-LHRH och 0,860 g poly-l,4-butylensuccinat (logaritmiskt viskositetstal i HFIP approximativt 0,35).
Den resulterande organisk-vattenhaltiga emulsionen överfördes, i en portion, i 500 ml vatten och den resulterande blandningen ut- sattes för successiva centrifugerings- och H20-tvättningsbehand- lingar, filtrering och slutligen torkning under reducerat tryck till att ge 0,52 g (utbyte: 52%) av polysuccinat-mikrosfärer.
Fyllningsnivà: 2,87 vikt% (teoretiskt: 10%).
\Il|l|\ HIIIHVHïH H I \' 512 609 Exempel 4 Först omvandlades acetatet av en analog av somatostatin av formeln: D-Phe-Cvs-Tyr-D-Trp-Lys-Va1-Cvs-Trp-NH2 i det motsvarande pamoatet med användning av konventionella tek- niker för att erhålla partiklar med en genomsnittlig storlek av approximativt 10 mikron. 0,266 g av nämnda pamoat och 1,734 g av PLGA 75:25 (mol%) använ- des sedan i överensstämmelse med proceduren i exempel 1. Efter hällning av den organisk-vattenhaltiga emulsionen i 2 liter H20 vid l0°C, homogenisering, centrifugering och samma efterföljande behandlingar som beskrivits ovan, uppsamlades 1,23 g (utbyte: 62%) av PLGA-mikrosfärer, vilka omfattade mer än 98% partiklar med en diameter mindre än 100 mikron (maximum vid 40-65 mikron).
Fyllningsnivà: 8,7 vikt% (teoretiskt: 10%).
Exempel 5 Exakt samma procedur användes som i exempel 4, med 0,532 g av pamoatet av somatostatinanalogen för 1,468 g av PLGA 75:25.
Mikrosfärer av PLGA: 1,21 g (utbyte: 60%).
Fyllningsnivå: 17,5 vikt% (teoretiskt: 20%).
De sålunda erhållna mikrosfärerna steriliserades medelst gamma- strålar, suspenderades slutligen i en lämplig steril vehikel. In- vivo-test (bestämning av blodserumnivån av somatostatinanalogen i råttor som fått en injektion vid DO) bekräftar en reglerad fri- göring av en bestämbar mängd av aktiv substans över en period av dagar (injektion: IM). 512 609 ll TID (dagar) BESTÄMNING Av PEPTID (ng/ml) O + 3 timmar 64,0 1 15,0 2 10,0 3 5,0 6 310 e 2,0 210 14 1,5 16 1,5 1,5 Exempel 6 3 g av acetatet av en LHRH-analog av formeln: omvandlades motsvarande pamoatet genom konventionella tekniker och behandlades på sådant sätt att partiklar erhölls med en ge- nomsnittlig storlek av approximativt 10 mikron. 0,317 g av nämnda pamoat och 1,683 g av PLGA 75:25 (mol%) be- handlades därefter enligt proceduren i exempel 1 till att slut- ligen producera 1,61 g (ubyte: 80%) av PLGA-mikrosfärer inne- fattande mer än 94% partiklar med en diameter mindre än 100 mikron (maximum vid 55-85 mikron).
Fyllningsnivâ: 9,05 vikt% (teoretiskt: 10%).
Exempel 7 Exakt samma procedur användes som i exempel 6, med 0,634 g av pamoatet av LHRH-analogen för 1,366 g av PLGA 75:25.
PLGA mikrosfärer: 1,70 g (utbyte: 85%).
Fyllningsnivà: 18,3 vikt% (teoretiskt: 20%). | 1 512 609 12 Mikrosfärerna som sàlunda.erhållits underkastades därefter steri- lisering med gamma-strålar och suspenderades i en lämplig steril vehikel. In-vivo-test (bestämning av blodserumnivån av analogen i hanràttor) bekräftade den regelbundna frigöringen av en biolo- giskt signifikativ mängd av aktiv substans över åtminstone 24 dagar.
TID (dagar) BEsTÄMNING Av PEPTID (ng/ml) 0 + 3 timmar 4771 1 48,9 2, 52,2 3 46,9 6 so,4 8 40,1 42,1 14 29,8 16 33,5 33,0 24 25,6 Dessa resultat bekräftas ytterligare genom analyser utförda pá försöksobjekt avlivade vid D30: viktförlust av testiklarna av minst 80%, viktförlust av sädesblåsorna av minst 90%.
Exempel 8 Exakt samma procedur användes som i exempel l, startande med 0,05 g av pamoatet av lax-kalcitonin och 1,0 g av sampolymer av D,L- mjölk-/glykolsyror 50:50 (mol%).
De konventionella in-vivo-testen bekräftar en reglerad frigöring av den aktiva substansen över en period av approximativt 8 dagar.
Ch
Claims (9)
1. Förfarande för framställning av en komposition utformad för fördröjd och reglerad frigöring av medicinskt aktiva substanser erhållen i form av mikrosfärer av ett biologiskt nedbrytbart polymert material inkorporerande nämnda medicinskt aktiva sub- stans, k ä n n e t e c k n a t av att a) en vatten-löslig peptid eller peptidsalt omvandlas i en vatten-olöslig peptid, resp. peptidsalt med en högsta löslighet av 0,1 mg/ml vid 25°C; b) nämnda'vatten-olösligapeptidfresp.peptidsalt,suspenderas i ett organiskt medium innehållande det biologiskt nedbryt- bara polymera materialet i upplöst tillstånd; c) nämnda organiska suspension dispergeras i ett vattenhaltigt medium bildande den kontinuerliga fasen av den resulterande emulsionen; d) nämnda emulsion föres över i ett överskott av ett vatten- haltigt medium, och slutligen separeras de sålunda erhållna mikrosfärerna från vätskefasen.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att före överföringen av olja-i-vatten-emulsionen i ett överskott av vattenhaltigt medium utföres en partiell föràngning av det orga- niska lösningsmedlet bildande oljefasen.
3. Förfarande enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att den medicinskt verksamma peptidsubstansen är en naturlig eller syntetisk polypeptid omfattande 3 till 45 aminosyror.
4. Förfarande enligt något av kraven 1 till 3, k ä n n e t e c k- n a t av att den medicinskt verksamma substansen är vald från oxytocin, vasopressin, corticotrofin, calcitoniñ, epiderm tiIl- växtfaktor (EGF), prolaktin, inhibitin, interferon, somatostatin, insulin, glukagon, aurikulär natriuretisk faktor (ANF), endorfin, enrenininhibitor,luteiniseringshormon-frigörandehormon(LHRH), tillväxthormon-reglerande hormon (GHRH), peptid T eller en av deras syntetiska analoger eller homologer. w * | ' W! ! MV» \H'rr|!w\r¶!~n- 512 609 14
5. Förfarande enligt något av kraven 1 till 4, k ä n n e t e c k- n a t av att den medicinskt verksamma substansen är LHRH eller somatostatin, eller en av deras syntetiska analoger eller homologer, som valts fràn D-Phe-c§§lPne-D-Trp-Lys-Thr-cis-Tnr-ox, D-Phe-c§š-Phe-D-Trp-Lys-Tnr-cisfwrp-NH2, D-Trp-c§š-Phe-D-Trp-Lys-Tnr-cyš-Thr-NH2, ' l D-Phe-Cys-Tyr~D-Trp-Lys-Val~Cys~Thr-NH2I D-Phe-Cšs-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cyš-Trp-NH2, Acphe-c§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-cyš-Thr-NH2, AcPhe-C§šlTyr-D-Trp-Lys-ValfCvs-Trp-NH2, Ac-DNal-DpCl~Phe-DPa1-Ser-Tyr-DCit~Leu-Arg-Pro-DAla-NH2, (pyro)Glu-His~Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D~Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp~D-Ser-Tyr-D-Leu~Leu-Arg-Pro-Gly-NHRl, eller (pyro)Glu-His-Trp-Ser~Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHRl, (Rl = lägre alkyl).
6. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att det vatten-olösliga peptidsaltet är ett pamoat, ett tannat, ett stearat eller ett palmitat.
7. Förfarande enligt något av kraven l till 6, k ä n n e t e c k- n a t av att det biologiskt nedbrytbara polymera materialet'är en polylaktid, en polyglykolid, en sampolymer av mjölk- och glykolsyror, en polyester såsom ett polyalkylenfumarat eller - succinat eller vidare en polyortoester, en polyacetal eller en polyanhydrid.
8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t av att 512 609 15 sampolymeren av mjölk- och glykolsyror är en sampolymer av L- eller D,L-mjölksyra innehållande från 45 till 90% (molar) av mjölksyraenheter och resp. 55 till 10% (molar) av glykolsyraen~ heïer.
9. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t av att polyalkylenfumaratet eller -succinatet är ett poly-l,4-butylen- succinat, ett poly-2,3-butylen-succinat, ett poly-1,4-butylen- fumarat eller ett poly-2,3-butylen-fumarat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2178/91A CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9202212D0 SE9202212D0 (sv) | 1992-07-21 |
| SE9202212L SE9202212L (sv) | 1993-01-23 |
| SE512609C2 true SE512609C2 (sv) | 2000-04-10 |
Family
ID=4227716
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9202212A SE512609C2 (sv) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Förfarande för framställning av mikrosfärer |
| SE9202213A SE512670C2 (sv) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Komposition för fördröjd och reglerad frigöring av en peptidsubstans och förfarande för dess framställning |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9202213A SE512670C2 (sv) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Komposition för fördröjd och reglerad frigöring av en peptidsubstans och förfarande för dess framställning |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5445832A (sv) |
| JP (2) | JP3600252B2 (sv) |
| KR (1) | KR930702018A (sv) |
| CN (1) | CN1054543C (sv) |
| AT (2) | AT403348B (sv) |
| AU (2) | AU651711B2 (sv) |
| BE (2) | BE1005697A5 (sv) |
| BR (1) | BR9205375A (sv) |
| CA (2) | CA2074322C (sv) |
| CH (2) | CH683149A5 (sv) |
| CZ (1) | CZ287585B6 (sv) |
| DE (3) | DE4223282A1 (sv) |
| DK (2) | DK176218B1 (sv) |
| EE (1) | EE03014B1 (sv) |
| ES (2) | ES2037621B1 (sv) |
| FI (2) | FI105318B (sv) |
| FR (2) | FR2680109B1 (sv) |
| GB (2) | GB2257909B (sv) |
| GR (2) | GR1002548B (sv) |
| HR (1) | HRP920229A2 (sv) |
| HU (1) | HU218203B (sv) |
| IE (2) | IE69967B1 (sv) |
| IL (2) | IL102591A (sv) |
| IT (2) | IT1259892B (sv) |
| LU (2) | LU88150A1 (sv) |
| MX (1) | MX9204268A (sv) |
| NL (2) | NL194576C (sv) |
| NO (2) | NO304057B1 (sv) |
| NZ (1) | NZ243643A (sv) |
| PH (1) | PH31564A (sv) |
| PL (1) | PL169387B1 (sv) |
| PT (2) | PT100713B (sv) |
| RU (1) | RU2103994C1 (sv) |
| SE (2) | SE512609C2 (sv) |
| SI (1) | SI9200152B (sv) |
| SK (1) | SK280612B6 (sv) |
| TW (1) | TW260610B (sv) |
| UA (1) | UA35569C2 (sv) |
| WO (1) | WO1993001802A1 (sv) |
| ZA (2) | ZA925486B (sv) |
Families Citing this family (105)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5681811A (en) * | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| US6191105B1 (en) | 1993-05-10 | 2001-02-20 | Protein Delivery, Inc. | Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin |
| DE4320201A1 (de) * | 1993-06-18 | 1995-01-12 | Asta Medica Ag | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
| US6087324A (en) * | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| CA2224381A1 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
| US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| KR0162872B1 (ko) * | 1996-04-01 | 1998-12-01 | 김은영 | 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법 |
| US20020111603A1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-08-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process |
| AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| MY118835A (en) * | 1997-04-18 | 2005-01-31 | Ipsen Pharma Biotech | Sustained release compositions and the process for their preparation |
| US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| EP1073419A4 (en) * | 1998-03-18 | 2009-03-25 | Univ Technology Corp | COMPOSITION, CONTAINING AMORPHOUS POLYMER, FOR DELAYED RELEASE. |
| SE9801288D0 (sv) * | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Vaccine delivery system and metod of production |
| US20070009605A1 (en) * | 1998-07-23 | 2007-01-11 | Ignatious Francis X | Encapsulation of water soluble peptides |
| WO2000004916A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| US6270700B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-08-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| EP1240896A3 (en) * | 1998-07-23 | 2003-03-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Encapsulation of water soluble peptides |
| US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
| GB2344519B (en) * | 1998-12-07 | 2004-05-19 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Sterile therapeutic compositions |
| IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
| US6682724B2 (en) | 1999-02-23 | 2004-01-27 | Arch Chemcials, Inc. | Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles |
| US6204308B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6317623B1 (en) * | 1999-03-12 | 2001-11-13 | Medrad, Inc. | Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures |
| WO2000054797A2 (en) | 1999-03-17 | 2000-09-21 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising tgf-beta |
| EP1044683A1 (en) | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
| ES2169980B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| US6309454B1 (en) | 2000-05-12 | 2001-10-30 | Johnson & Johnson Medical Limited | Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof |
| ES2292634T3 (es) | 2000-12-21 | 2008-03-16 | Alrise Biosystems Gmbh | Procedimiento de transicion de fase inducida para la produccion de microparticulas que contienen agentes hidrofilos activos. |
| US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| EP1429749A2 (en) * | 2001-09-26 | 2004-06-23 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| KR100885070B1 (ko) * | 2002-05-08 | 2009-02-25 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드 |
| US7655618B2 (en) | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| WO2004060387A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| MXPA05008097A (es) | 2003-01-28 | 2006-02-08 | Microbia Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de desordenes gastrointestinales. |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP1605894A2 (en) * | 2003-03-05 | 2005-12-21 | PR Pharmaceuticals | Oxytocin controlled release formulations and methods of using same |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| PL1682537T3 (pl) | 2003-11-05 | 2012-09-28 | Sarcode Bioscience Inc | Modulatory adhezji komórkowej |
| EP2626368B1 (en) | 2004-07-19 | 2016-12-21 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| WO2006078320A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-07-27 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| ES2255426B1 (es) | 2004-10-19 | 2007-08-16 | Gp Pharm, S.A. | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7608612B2 (en) * | 2005-01-21 | 2009-10-27 | Richard H. Matthews | Radiosensitizer formulations and methods for use |
| US20080095849A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-04-24 | Amgen Inc. | Peptide sustained release compositions and uses thereof |
| CA2609053C (en) * | 2005-05-17 | 2017-04-25 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of eye disorders |
| CA2608930A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions |
| JP2009516003A (ja) * | 2005-11-15 | 2009-04-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物 |
| RU2464972C2 (ru) * | 2005-12-22 | 2012-10-27 | Новартис Аг | Композиции с замедленным высвобождением, включающие октреотид и два или более сополимера полилактида и гликолида |
| WO2007089739A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Stryker Corporation | Low pressure delivery system and method for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment |
| KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
| US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US7858663B1 (en) | 2007-10-31 | 2010-12-28 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts |
| US8211905B1 (en) | 2007-05-22 | 2012-07-03 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US20080293695A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-11-27 | David William Bristol | Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance |
| US10183001B1 (en) | 2007-05-22 | 2019-01-22 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features |
| US8329720B1 (en) | 2007-05-22 | 2012-12-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties |
| US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US9421266B2 (en) | 2007-05-22 | 2016-08-23 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of pseudoephedrine drug products |
| US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX2009012856A (es) * | 2007-06-06 | 2009-12-15 | Debio Rech Pharma Sa | Composicion farmaceutica de liberacion lenta hecha de microparticulas. |
| AU2008313248B2 (en) | 2007-10-16 | 2012-04-26 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
| EP3797775A1 (en) | 2007-10-19 | 2021-03-31 | Novartis AG | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
| US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| US8080562B2 (en) | 2008-04-15 | 2011-12-20 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| WO2009128932A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Sarcode Corporation | Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US20100062057A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
| CN104146955A (zh) | 2009-03-09 | 2014-11-19 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
| US8378105B2 (en) | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| ES2363965B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm S.A. | Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| WO2011078712A1 (pt) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Dafiante Farmacêutica S.A. | Composição de combinação útil para tratamento de doenças cardiovasculares |
| ES2385240B1 (es) | 2010-07-26 | 2013-09-23 | Gp-Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MX362218B (es) | 2011-05-04 | 2019-01-09 | Balance Therapeutics Inc | Derivados de pentilentetrazol. |
| WO2013072767A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture |
| US20150079164A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-03-19 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof |
| EP2833881A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-02-11 | Pronova BioPharma Norge AS | Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for psoriasis, and methods and uses thereof |
| RU2695522C2 (ru) * | 2012-05-14 | 2019-07-23 | Тейдзин Лимитед | Стерильная композиция |
| CN104797574B (zh) | 2012-07-25 | 2019-11-22 | 原生质生物科学股份有限公司 | Lfa-1抑制剂及其多晶型物 |
| CA2902348C (en) | 2013-02-25 | 2021-11-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AR094941A1 (es) | 2013-02-28 | 2015-09-09 | Olaf Hustvedt Svein | Una composición que comprende un compuesto lipídico, un triglicérido y un tensioactivo, y métodos para usarla |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EA201690732A1 (ru) | 2013-10-10 | 2016-12-30 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, используемые для лечения индуцированных опиоидами дисфункций |
| US20160151511A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-02 | Antriabio, Inc. | Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity |
| CN107530306A (zh) | 2015-04-28 | 2018-01-02 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 |
| WO2017123634A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| AU2018341389A1 (en) | 2017-09-26 | 2020-04-23 | Nanomi B.V. | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique |
| AU2018381124B2 (en) | 2017-12-06 | 2024-06-27 | Basf As | Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
| JPS523342B2 (sv) * | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
| US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| DE3678308D1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
| IL79134A (en) * | 1985-07-29 | 1991-06-10 | American Cyanamid Co | Continuous release peptide implants for parenteral administration |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
| CH672887A5 (sv) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| CA2050911C (en) * | 1989-05-04 | 1997-07-15 | Thomas R. Tice | Encapsulation process and products therefrom |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| CH681425A5 (sv) * | 1990-11-14 | 1993-03-31 | Debio Rech Pharma Sa | |
| CH679207A5 (sv) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
-
1991
- 1991-07-22 CH CH2178/91A patent/CH683149A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-15 DE DE4223282A patent/DE4223282A1/de not_active Ceased
- 1992-07-15 WO PCT/CH1992/000146 patent/WO1993001802A1/fr active IP Right Grant
- 1992-07-15 DE DE9219084U patent/DE9219084U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-15 RU RU93004902A patent/RU2103994C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 CZ CZ1993660A patent/CZ287585B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 BR BR9205375A patent/BR9205375A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-15 HU HU9301186A patent/HU218203B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 SK SK382-93A patent/SK280612B6/sk unknown
- 1992-07-15 PL PL92298504A patent/PL169387B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 DE DE4223284A patent/DE4223284C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-15 UA UA93004548A patent/UA35569C2/uk unknown
- 1992-07-15 CH CH882/93A patent/CH683592A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 US US07/915,478 patent/US5445832A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 BE BE9200672A patent/BE1005697A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 BE BE9200671A patent/BE1005696A3/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-20 HR HR920229A patent/HRP920229A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1992-07-21 AT AT0148992A patent/AT403348B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 AU AU20436/92A patent/AU651711B2/en not_active Ceased
- 1992-07-21 ZA ZA925486A patent/ZA925486B/xx unknown
- 1992-07-21 PT PT100713A patent/PT100713B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 GR GR920100323A patent/GR1002548B/el not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 PH PH44682A patent/PH31564A/en unknown
- 1992-07-21 NO NO922886A patent/NO304057B1/no unknown
- 1992-07-21 IL IL102591A patent/IL102591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IT ITBS920093A patent/IT1259892B/it active IP Right Grant
- 1992-07-21 FR FR929208992A patent/FR2680109B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 TW TW081105749A patent/TW260610B/zh active
- 1992-07-21 NO NO922885A patent/NO304136B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 CA CA002074322A patent/CA2074322C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 SI SI9200152A patent/SI9200152B/sl unknown
- 1992-07-21 LU LU88150A patent/LU88150A1/fr unknown
- 1992-07-21 FI FI923320A patent/FI105318B/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 NZ NZ243643A patent/NZ243643A/en unknown
- 1992-07-21 GB GB9215479A patent/GB2257909B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 LU LU88151A patent/LU88151A1/fr unknown
- 1992-07-21 CA CA002074320A patent/CA2074320C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 DK DK199200938A patent/DK176218B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 ES ES9201522A patent/ES2037621B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 PT PT100712A patent/PT100712B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IT ITBS920092A patent/IT1259891B/it active IP Right Grant
- 1992-07-21 SE SE9202212A patent/SE512609C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE922366A patent/IE69967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IL IL102590A patent/IL102590A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 SE SE9202213A patent/SE512670C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 GB GB9215480A patent/GB2257973B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 ES ES09201523A patent/ES2050070B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 ZA ZA925485A patent/ZA925485B/xx unknown
- 1992-07-21 AT AT0148892A patent/AT408609B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 JP JP19431092A patent/JP3600252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 NL NL9201309A patent/NL194576C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 JP JP4194313A patent/JP2842736B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 NL NL9201310A patent/NL194577C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE922367A patent/IE71199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 GR GR920100322A patent/GR1001446B/el unknown
- 1992-07-21 AU AU20437/92A patent/AU652844B2/en not_active Expired
- 1992-07-21 FR FR9208991A patent/FR2679450B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 CN CN92109509A patent/CN1054543C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 FI FI923321A patent/FI106925B/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 DK DK199200939A patent/DK176219B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 MX MX9204268A patent/MX9204268A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-22 KR KR1019930700851A patent/KR930702018A/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-16 US US08/210,097 patent/US5637568A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 EE EE9400282A patent/EE03014B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE512609C2 (sv) | Förfarande för framställning av mikrosfärer | |
| US4675189A (en) | Microencapsulation of water soluble active polypeptides | |
| US5538739A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| JP3512408B2 (ja) | 水溶性物質の制御的放出用微小球及びそれらの製造方法 | |
| US5478564A (en) | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances | |
| EP0839525B1 (en) | Sustained-release preparation | |
| US5639480A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| US9877922B2 (en) | Process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability | |
| BR122019027412B1 (pt) | composição farmacêutica de liberação sustentada na forma de micropartículas, processo para preparação das ditas micropartículas, e kit de administração | |
| JP3346789B2 (ja) | 持効性の生物分解性微粒子状物およびその調製方法 | |
| US6616949B2 (en) | Process for producing microparticles | |
| CA2429103A1 (en) | Process for producing microparticles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |