NL192249C - Werkwijze voor het micro-inkapselen door fasescheiding van in water oplosbare geneeskrachtige stoffen. - Google Patents
Werkwijze voor het micro-inkapselen door fasescheiding van in water oplosbare geneeskrachtige stoffen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192249C NL192249C NL8502787A NL8502787A NL192249C NL 192249 C NL192249 C NL 192249C NL 8502787 A NL8502787 A NL 8502787A NL 8502787 A NL8502787 A NL 8502787A NL 192249 C NL192249 C NL 192249C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- solvent
- microcapsules
- water
- fluorine
- polymer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/20—After-treatment of capsule walls, e.g. hardening
- B01J13/206—Hardening; drying
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Description
1 192249
Werkwijze voor het micro-inkapselen door faseschelding van in water oplosbare geneeskrachtige stoffen
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het micro-inkapselen door fasescheiding van in water 5 oplosbare geneeskrachtige stoffen, omvattende de stappen van: a) het oplossen van een bioverenigbaar polymeer in een organisch oplosmiddel, b) het vormen van een gedispergeerde fase die de gekozen geneeskrachtige stof omvat in de bovengenoemde organische oplossing, c) het toevoegen onder roeren van een niet-oplosmiddel voor het bioverenigbare polymeer aan de onder b) 10 verkregen dispersie, waardoor microcapsules in staat van wording ontstaan door afzetting van het aanvankelijk opgeloste polymeer op de gedispergeerde geneeskrachtige stof, d) het vervolgens uitgieten van het onder c) verkregen mengsel in een overmaat niet met water mengbaar organisch oplosmiddel, dat een niet-oplosmiddel voor het afgezette polymeer is en verschilt van het niet-oplosmiddel van stap c), waardoor de microcapsules worden gehard door extractie van het aanvanke- 15 lijke organische oplosmiddel dat zich nog in de afgezette polymeermassa bevindt, welke stap plaatsvindt bij een temperatuur tussen 0 en 25°C, e) het vervolgens filtreren, wassen en drogen van de aldus geharde microcapsules.
De micro-inkapseling van geneeskrachtige stoffen is een beproefde methode voor met neurie het beschermen en beheerst toedienen van geneeskrachtige stoffen met een korte haifwaardetijd in vivo. De 20 resulterende galenische vorm is meestal een zeer doeltreffende injecteerbare suspensie.
De werkwijze zoals beschreven in de aanhef is bekend uit de Europese octrooiaanvrage 52510. Als niet-oplosmiddel voor stap d) gebruikt men in dit octrooischrift een alkaan als organisch oplosmiddel, meer in het bijzonder heptaan.
Uitgevoerde analyses hebben aangetoond, dat de tot constant gewicht gedroogde microcapsules die met 25 deze werkwijze zijn vervaardigd nog altijd een aanzienlijke gewichtshoeveelheid ongewenste organische verbindingen bevatten, zoals bijvoorbeeld het heptaan. In talrijke gevallen is zelfs gebleken, dat de resterende hoeveelheid organisch oplosmiddel gelijk en zelfs groter kon zijn dan die van de micro-ingekapselde actieve stof (geneeskrachtige stof).
Omdat, zoals algemeen bekend is, de aanwezigheid van koolwaterstoffen in farmaceutische producten 30 moet worden vermeden in verband met de potentiële giftigheid ervan, wordt de farmaceutische toepassing van dergelijke preparaten aanzienlijk beperkt.
Onafhankelijk van het bovenstaande werd vastgesteld, dat men zowel bij de fasescheiding als bij de harding van de microcapsules vaak aggregaten van microcapsules verkrijgt, die kunnen leiden tot belangrijke opbrengstverliezen en zelfs tot totale verwerping van bepaalde onbruikbaar geworden partijen.
35 Volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.166.800 kan men het optreden van een dergelijk verschijnsel vermijden door te werken bij temperaturen van -100° tot -40°C, zowel bij de fasescheiding als bij de harding onder toevoeging van een niet-oplosmiddel voor het polymeer. Heptaan en fiuorkoolwaterstoffen als trichloormonofluormethaan en 1,2,2-trichloor-1,1,2-trifluorethaan worden aangegeven als voor de harding te kiezen niet-oplosmiddel.
40 Het uitvoeren van industriële bewerkingen bij zodanige lage temperaturen is duur en oorzaak van complicaties. Op technische schaal biedt het gebruik van organische oplosmiddelen als heptaan bovendien een groot nadeel, te weten het ontwijken van onvlambare en zelfs toxische dampen in grote hoeveelheden.
De uitvinding voorziet nu in een werkwijze zoals omschreven in de aanhef, daardoor gekenmerkt dat men bij stap d) als niet-oplosmiddel een alifatische fluor- of fluorhalogeenkoolwaterstof of een mengsel van 45 fluor- of fluorhalogeenkoolwaterstoffen gebruikt en dat de volume-overmaat niet-oplosmiddel in stap d) ten minste 5:1 is ten opzichte van het volume oplosmiddel en het bij stap c) gebruikte niet-oplosmiddel.
Met de werkwijze kan aggregaatvorming goed worden vermeden.
Er werd bovendien vastgesteld, dat men aldus microcapsules verkreeg met een zeer gering residu aan ongewenste organische verbindingen, of ten hoogste een residu, dat volkomen aanvaardbaar was voor de 50 therapeutische toediening van genoemde microcapsules.
Behalve dat zij bij de gebruikelijke droogbewerkingen gemakkelijk kunnen worden verwijderd, bieden genoemde koolwaterstoffen nog het voordeel, dat zij niet toxisch en onontvlambaar zijn en dientengevolge voor gebruik op industriële schaal geschikt zijn.
Van geval tot geval kan de vermindering aan het gehalte aan resterend niet-oplosmiddel in de volgens 55 de werkwijze van de uitvinding verkregen microcapsules gaan van 10% van het heptaan of zelfs minder voor de alifatische fluor- of fluorhalogeenkoolwaterstof.
De volgens de werkwijze van de uitvinding verkregen microcapsules zijn bovendien duidelijk stabieler 192249 2 dan de volgens de gebruikelijke werkwijze verkregen capsules. Met name werd tijdens verouderingsproeven waargenomen, dat de bekledingslaag van polymeer duidelijk minder onderhevig was aan afbraak, bijvoorbeeld hydrolyse.
De boven gebruikte uitdrukking niet-oplosmiddel heeft betrekking op een vloeibare organische verbinding, 5 die niet met water vermengbaar is, en ook geen enkele oplossende werking uitoefent op het polymeer, dat in wezen de massa van de micro-capsules vormt. Toegevoegd aan een waterig organische suspensie van microcapsules in staat van wording (bovenstaande trap C) veroorzaakt het harding van deze capsules door extractie van het aanvankelijke oplosmiddel, dat zich in de polymeeimassa bevindt, bijvoorbeeld CH2C12.
Er werd waargenomen, dat de werkwijze van de onderhavige uitvinding geschikt was voor de micro-10 inkapseling van sterk uiteenlopende, in water oplosbare geneeskrachtige stoffen: de water oplosbare stof heeft een oplosbaarheid in water (bij 25°C) van meer dan 100 pg/ml. Voorbeelden van geneeskrachtige stoffen zijn het hormoon, dat het luteiniserende hormoon vrijmaakt en het hormoon, dat de follikels stimuleert (LH-RH) of één van zijn synthetische analogen (zie het Zwitserse octrooischrift 615662), of ook somatostatine of één van zijn synthetische analogen, menselijk of dierlijk calcitonine, menselijk of dierlijk 15 groeihormoon, het hormoon, dat het groeihormoon vrijmaakt, een cardiopeptide, zoals ANP (menselijk 1-28), of een natuurlijk of hercombineerd interferon.
Als niet-oplosmiddel in de betekenis van de onderhavige uitvinding kan men goed gebruik maken van alifatische fluor- of fluorhalogeenkoolwaterstoffen zoals FREON van E.l. Dupont de Nemours. Deze verbindingen zijn vloeibaar bij heersende druk en een temperatuur van 0-25°C. Bijzonder goede resultaten 20 werden verkregen met trichloorfluormethaan en 1,1,2-trichloorfluorethaan en 1,2-dichloortetrafluorethaan. Volgens de uitvinding gebruikt men dit niet-oplosmiddel in overmaat ten opzichte van het totaal volume aan oplosmiddel en niet-oplosmiddel, dat men bij de fasescheiding gebruikt. Men gebruikt soms bij voorkeur een volume-overmaat van ten minste 10:1,
De werkwijze van de uitvinding kan met succes worden toegepast op de bereiding van microcapsules op 25 basis van zeer uiteenlopende bioverenigbare polymeren. Voorbeelden van dergelijke polymeren zijn polymeren van L-lactide, D,L-lactide of copolymeren van D,L-lactide en glycolide.
De voorbeelden I—IV lichten de uitvinding toe; in de voorbeelden II—IV hebben de verkregen microcapsules een grootte van 40-50 pm.
30 Voorbeeld I
Bekleding van een decapeptide door microinkapseling
Men bereidde een microingekapseld preparaat van de farmacologisch actieve verbinding met de formule (= verbinding A): (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 35 Deze verbinding was verkregen volgens de werkwijze, die bijvoorbeeld wordt beschreven in het Zwitserse octrooischrift 615.662. Zij heeft een peptidegehalte van 80 gew.%. 1,0 g copolymeer van D,L-lactide en glycolide gewdln 50:50 (gemiddeld mol. gew. 53.000) werd eerst bij 25°C in 50 g methy-leenchloride (= 38 ml) opgelost en in een van een tubineroerder voorziene reactor gebracht. Men bereidde apart een oplossing van 30,4 g verbinding A in 300 ml steriel water en voegde deze oplossing daarna 40 langzaam bij het organische mengsel. Tijdens dit toevoegen bleef men met 2000 om./min. roeren. Vervolgens bracht men 30 ml polysiloxanolie (Dow Coming Fluid 200) bij 25°C onder roeren in het reactiemengsel met een snelheid van 2 ml/min. Toen de polysiloxanolie was toegevoegd goot men het mengsel, dat de microcapsules in staat van wording bevatte, bij 15°C in 2 I trichloorfluormethaan teneinde de capsules te harden en roerde nog 30 min. bij 800 omw./min. Na filtratie droogde men het resulterende 45 product onder verlaagde druk tot constant gewicht.
Het aldus verkregen product werd gewonnen met een rendement van 70% (theorie).
Eigenschappen:
Bolvormige deeltjes met een middellijn van 30-40 pm (bepaald door electronemicroscopische foto’s).
50 Gehalte aan beklede verbinding 2,07 gew.% (rendement van de inkapseling: 70% van de theorie). Het gehalte aan beklede verbinding wordt gemeten na oplossing van de microcapsules in methyleenchloride, extractie met een fosfaatbuffer (pH 7,4), titratie en met behulp van vloeistofchromatografie onder hoge druk.
De aldus verkregen microcapsules kunnen daarna in vivo worden toegediend, eventueel na pyrogeen 55 vrijgemaakt te zijn door gamma-bestraling (2 Mrad).
Claims (2)
1. Werkwijze voor het micro-inkapselen door fasescheiding van in water oplosbare geneeskrachtige stoffen, omvattende de stappen van: 30 a. het oplossen van een bioverenigbaar polymeer in een organisch oplosmiddel, b. het vormen van een gedispergeerde fase die de gekozen geneeskrachtige stof omvat in de bovengenoemde organische oplossing, c. het toevoegen onder roeren van een niet-oplosmiddel voor het bioverenigbare polymeer aan de onder b verkregen dispersie, waardoor microcapsules in staat van wording ontstaan door afzetting van het 35 aanvankelijk opgeloste polymeer op de gedispergeerde geneeskrachtige stof, d. het vervolgens uitgieten van het onder c verkregen mengsel in een overmaat niet met water mengbaar organisch oplosmiddel, dat een niet-oplosmiddel voor het afgezette polymeer is en verschilt van het niet-oplosmiddel van stap c, waardoor de microcapsules worden gehard door extractie van het aanvankelijke organische oplosmiddel dat zich nog in de afgezette polymeermassa bevindt, welke stap plaatsvindt 40 bij een temperatuur tussen 0 en 25°C, e. het vervolgens filtreren, wassen en drogen van de aldus geharde microcapsules, met het kenmerk, dat men bij stap d als niet-oplosmiddel een alifatische fluor- of fluortialogeenkoolwaterstof of een mengsel van fluor- of fluorhalogeenwaterstoffen gebruikt en dat de volume-overmaat niet-oplosmiddel in stap d ten minste 5:1 is ten opzichte van het volume oplosmiddel en het bij stap c gebruikte niet-oplosmiddel.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als alifatische fluorhaiogeenkoolwaterstof trichloorfluormethaan, 1,1,2-trichloortrifluorethaan of 1,2-trichloortetrafluorethaan gebruikt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH4979/84A CH660302A5 (fr) | 1984-10-17 | 1984-10-17 | Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles. |
CH497984 | 1984-10-17 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8502787A NL8502787A (nl) | 1986-05-16 |
NL192249B NL192249B (nl) | 1996-12-02 |
NL192249C true NL192249C (nl) | 1997-04-03 |
Family
ID=4285848
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8502787A NL192249C (nl) | 1984-10-17 | 1985-10-11 | Werkwijze voor het micro-inkapselen door fasescheiding van in water oplosbare geneeskrachtige stoffen. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4673595A (nl) |
JP (1) | JPS6197216A (nl) |
AT (1) | AT392586B (nl) |
BE (1) | BE903463A (nl) |
CA (1) | CA1259567A (nl) |
CH (1) | CH660302A5 (nl) |
DE (1) | DE3536902A1 (nl) |
DK (1) | DK165355C (nl) |
ES (1) | ES8701495A1 (nl) |
FR (1) | FR2571617B1 (nl) |
GB (1) | GB2165517B (nl) |
IE (1) | IE58245B1 (nl) |
IT (2) | IT1187226B (nl) |
NL (1) | NL192249C (nl) |
SE (1) | SE462780B (nl) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4832686A (en) * | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
AU2810189A (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-23 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
US6056992A (en) * | 1988-06-02 | 2000-05-02 | Campbell Soup Company | Encapsulated additives |
IL92344A0 (en) * | 1989-01-04 | 1990-07-26 | Gist Brocades Nv | Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules |
HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
DE4223169C1 (de) | 1992-07-10 | 1993-11-25 | Ferring Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe |
FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
KR100321854B1 (ko) * | 1998-12-30 | 2002-08-28 | 동국제약 주식회사 | 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법 |
US6833191B2 (en) * | 2001-11-20 | 2004-12-21 | Encap Technologies, Llc | Microencapsulated particles and process for manufacturing same |
KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
KR101411349B1 (ko) | 2010-12-24 | 2014-06-25 | 주식회사 삼양바이오팜 | 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
JP2016527308A (ja) | 2013-08-06 | 2016-09-08 | ドン クック ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | エンテカビル微小球及びこれを含む非経口投与用医薬組成物 |
AU2018341389A1 (en) | 2017-09-26 | 2020-04-23 | Nanomi B.V. | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3173878A (en) * | 1960-02-26 | 1965-03-16 | Ibm | Process of making microcapsules |
JPS5134879A (en) * | 1974-09-19 | 1976-03-24 | Eisai Co Ltd | Bishochukuryushinoseizoho |
US4166800A (en) * | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
CH644768A5 (de) * | 1977-08-25 | 1984-08-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von mikrokugeln. |
PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
-
1984
- 1984-10-17 CH CH4979/84A patent/CH660302A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-10-07 IE IE245985A patent/IE58245B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 NL NL8502787A patent/NL192249C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 CA CA000492804A patent/CA1259567A/en not_active Expired
- 1985-10-15 US US06/787,249 patent/US4673595A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-15 IT IT05236/85A patent/IT1187226B/it active
- 1985-10-15 IT IT1985A05236A patent/IT8505236A1/it unknown
- 1985-10-15 GB GB08525398A patent/GB2165517B/en not_active Expired
- 1985-10-16 DK DK474585A patent/DK165355C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 ES ES547915A patent/ES8701495A1/es not_active Expired
- 1985-10-16 SE SE8504835A patent/SE462780B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 DE DE19853536902 patent/DE3536902A1/de active Granted
- 1985-10-16 FR FR8515356A patent/FR2571617B1/fr not_active Expired
- 1985-10-17 AT AT3011/85A patent/AT392586B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 JP JP60234390A patent/JPS6197216A/ja active Pending
- 1985-10-17 BE BE0/215739A patent/BE903463A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK165355B (da) | 1992-11-16 |
IT8505236A1 (it) | 1987-04-15 |
IT1187226B (it) | 1987-12-16 |
GB8525398D0 (en) | 1985-11-20 |
ES8701495A1 (es) | 1986-12-16 |
GB2165517B (en) | 1988-08-10 |
SE8504835L (sv) | 1986-04-18 |
ATA301185A (de) | 1990-10-15 |
US4673595A (en) | 1987-06-16 |
NL8502787A (nl) | 1986-05-16 |
SE8504835D0 (sv) | 1985-10-16 |
IT8505236A0 (it) | 1985-10-15 |
FR2571617A1 (fr) | 1986-04-18 |
BE903463A (fr) | 1986-02-17 |
SE462780B (sv) | 1990-09-03 |
FR2571617B1 (fr) | 1988-08-19 |
GB2165517A (en) | 1986-04-16 |
IE58245B1 (en) | 1993-08-11 |
JPS6197216A (ja) | 1986-05-15 |
DK165355C (da) | 1993-04-05 |
DK474585A (da) | 1986-04-18 |
DK474585D0 (da) | 1985-10-16 |
CH660302A5 (fr) | 1987-04-15 |
DE3536902C2 (nl) | 1991-08-01 |
NL192249B (nl) | 1996-12-02 |
CA1259567A (en) | 1989-09-19 |
IE852459L (en) | 1986-04-17 |
DE3536902A1 (de) | 1986-04-17 |
ES547915A0 (es) | 1986-12-16 |
AT392586B (de) | 1991-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL192249C (nl) | Werkwijze voor het micro-inkapselen door fasescheiding van in water oplosbare geneeskrachtige stoffen. | |
JP3761591B2 (ja) | Lhrhホルモンおよびその類似体を徐々に放出する微小球体の製造方法と、その微小球体と、それを含む製剤 | |
US5503851A (en) | Microencapsulation of water-soluble medicaments | |
NL194577C (nl) | Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen. | |
Guterres et al. | Poly (DL-lactide) nanocapsules containing diclofenac: I. Formulation and stability study | |
US5609886A (en) | Microspheres for the controlled release of water-soluble substances and process for preparing them | |
KR100482262B1 (ko) | 서방성입자 | |
CA2053913C (fr) | Microspheres pour la liberation controlee des substances hydrosolubles et procede de preparation | |
JP2000511110A (ja) | 超臨界流体を使用したマイクロカプセル化方法 | |
JPS63232840A (ja) | 微小カプセル形物質の分散コロイド系の製造方法 | |
FR2484281A1 (fr) | Procede de preparation de microspheres comportant un noyau solide et une matiere polymere | |
JP2003526503A (ja) | ナノカプセルの形態にあるコロイド粒子の調製方法 | |
KR20170031520A (ko) | 자발적 공극 폐쇄 기능성을 갖는 고분자 미립구 및 이의 제조방법 | |
KR100341261B1 (ko) | 건조가공입자의제조방법,그로부터얻어진건조가공입자및이들입자를함유하는제약조성물 | |
BG107885A (bg) | Микрочастици с подобрен профил на отделяне и метод за получаването им | |
CN109966174B (zh) | 一种胶囊分散体的制备方法及其应用 | |
JP2003171264A (ja) | マイクロカプセル及びその製造方法 | |
CH665558A5 (en) | Phase sepn. prodn. of microcapsules for water soluble pharmaceuticals - using fluoro-substd. aliphatic hydrocarbon as non-solvent in the hardening stage | |
CN114404385A (zh) | 一种牛血清白蛋白微球及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: DEBIO RECHERCHE PHARMACEUTIQUE S.A. |
|
V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20050501 |