DK165355B - Fremgangsmaade til mikroindkapsling af laegemidler - Google Patents

Fremgangsmaade til mikroindkapsling af laegemidler Download PDF

Info

Publication number
DK165355B
DK165355B DK474585A DK474585A DK165355B DK 165355 B DK165355 B DK 165355B DK 474585 A DK474585 A DK 474585A DK 474585 A DK474585 A DK 474585A DK 165355 B DK165355 B DK 165355B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
solvent
microcapsules
drug
trp
leu
Prior art date
Application number
DK474585A
Other languages
English (en)
Other versions
DK474585A (da
DK474585D0 (da
DK165355C (da
Inventor
Piero Orsolini
Rolland-Yves Mauvernay
Romano Deghenghi
Original Assignee
Debiopharm Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debiopharm Sa filed Critical Debiopharm Sa
Publication of DK474585D0 publication Critical patent/DK474585D0/da
Publication of DK474585A publication Critical patent/DK474585A/da
Publication of DK165355B publication Critical patent/DK165355B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165355C publication Critical patent/DK165355C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/20—After-treatment of capsule walls, e.g. hardening
    • B01J13/206—Hardening; drying
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Description

DK 165355B
Mikroindkapsling af lægemiddelholdige stoffer er en etableret teknik, som især muliggør beskyttelse og reguleret administration af lægemiddelholdige stoffer med en kort halveringstid in vivo. Den resulterende galeniske form har 5 oftest form af en injicerbar suspension med en meget høj effektivitet.
»
Der er beskrevet forskellige udførelsesmetoder i litteraturen (jfr. fx europæisk offentliggørelsesskrift nr.
0052510). Én af de mest anvendte mikroindkapslingsmetoder 10 ved faseadskillelse kan beskrives som følger: a) en biokompatibel polymer opløses først i et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel (fx CH2C12), b) en vandig opløsning af det udvalgte lægemiddelholdige stof dispergeres derefter i den- ovenfor nævnte organiske 15 opløsning, c) en ikke-kompatibel polymer såsom siliconeolie indføres derefter under omrøring i den som beskrevet under b) vundne dispersion, hvilket får uudviklede mikrokapsler til at blive dannet ved udfældning af den indledningsvis opløste 20 polymer på det dispergerede lægemiddelholdige stof, d) den under c) vundne blanding hældes derefter i et overskud af et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel og ikke-opløsningsmiddel for den udfældede polymer såsom fx heptan, hvilket forårsager hærdning af mikrokaps- 25 lerne ved ekstraktion af det organiske udgangsopløsningsmiddel (fx CH2C12), der stadig er indeholdt i massen af den udfældede polymer, e) de således hærdede mikrokapsler filtreres, vaskes og tørres eller steriliseres endog i henhold til sædvanlige 30 teknikker.
DK 165355B
2
De analyser/ som er blevet udført, viser, at mikrokapsler-ne, der var tørret til konstant vægt, stadig indeholder en høj vægtandel af uønskede organiske forbindelser såsom det under trin d) ovenfor anvendte heptan. I mange tilfælde 5 viser mængden af resterende organisk opløsningsmiddel sig faktisk at være lige så stor som eller endog højere end mængden af den mikroindkapslede aktive bestanddel (lægemid-delholdigt stof), hvilket i høj grad kompromitterede enhver farmaceutisk anvendelse af sådanne præparater.
10 Uafhængigt af det foregående har det vist sig, at der ofte fås aggregater af mikrokapsler under faseadskillelsestrinnet samt under hærdningen af mikrokapslerne, hvilket resulterer i betydelige fald i udbyttet eller endog i, at visse portioner ikke er acceptable og således er blevet ubruge-15 lige.
I henhold til USA-patentskrift nr. 4.166.800 kan forekomsten af et sådant fænomen undgås ved at arbejde ved temperaturer på mellem -100°C og -40°C under faseadskillelsestrinnet samt under hærdningen ved tilsætning af et ikke-op-20 løsningsmiddel af polymeren. Heptan er anført som et godt ikke-opløsningsmiddel for hærdningen.
At udføre industrielle operationer ved sådanne lave temperaturer er kostbart og er en kilde til komplikationer. Anvendelsen af organiske opløsningsmidler såsom fx heptan i 25 industriel målestok er endvidere en alvorlig ulempe på grund af udsendelse af store mængder brandfarlige eller endog toxiske dampe.
De i det foregående anførte vanskeligheder kan med fordel overvindes ved den foreliggende opfindelse. Det har uventet 30 vist sig, at ved at arbejde ved en temperatur på mellem ca.
0QC og 25°C under hærdningen af mikrokapslerne og ved som ikke-opløsningsmiddel under hærdningstrinnet at anvende et fluoreret eller et fluorhalogeneret carbonhydrid eller en blanding af sådanne carbonhydrider i et overskud i forhold
DK 165355B
3 til det samlede volumen opløsningsmiddel og ikke-opløsningsmiddel, der resulterede fra faseadskillelsestrinnet, er en eventuel dannelse af aggregater med held blevet elimineret. Det har også vist sig, at de således vundne 5 mikrokapsler kun indeholder en meget lille restmængde af uønskede organiske forbindelser eller i hvert fald en rest, som er fuldstændig acceptabel til terapeutisk administration af disse mikrokapsler.
Udover den gunstige egenskab, at carbonhydriderne let kan 10 elimineres under de sædvanlige tørringsoperationer, frembyder de endvidere den fordel, at de er ikke-toxiske og ikke-brandfarlige, og de er således egnet til anvendelse i industriel målestok.
Afhængig af det enkelte tilfælde kan der opnås en reduktion 15 af mængden af resterende ikke-opløsningsmiddel i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vundne mikrokapsler på 10-1 eller endog derunder.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vundne mikrokapsler er endvidere betydelig mere stabile end dem, der vindes 20 ved de sædvanlige metoder. Det blev især iagttaget, at overtrækslaget af polymer var betydelig mindre udsat for nedbrydning, fx ved hydrolyse, under ældningstests.
Udtrykket "ikke-opløsningsmiddel" i det foregående skal betegne en flydende organisk med vand ikke-blandbar for-25 bindelse, som ikke forårsager opløsning af den polymer, der udgør den essentielle masse af mikrokapslerne. Når den sættes til en vandig organisk suspension af uudviklede mikrokapsler (trin c) ovenfor), bevirker den hærdning af mikrokapslerne ved ekstraktion af det organiske opløsnings-30 middel, der indledningsvis var indeholdt i polymermassen, fx CH2C12.
Det er blevet iagttaget, at fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er velegnet til mikroindkapsling af
DK 165355B
4 flere forskellige lægemiddelholdige vandopløselige stoffer.
Som eksempler på lægemiddelholdige stoffer kan nævnes vandopløselige polypeptider såsom frigivelseshormonet for luteiniseringshormon og for det follikelstimulerende hormon 5 (LH-RH), eller én af de syntetiske analoge deraf (jfr. i denne forbindelse schweizisk patentskrift nr. 615.662), somatostatin eller én af de syntetiske analoge dertil, humant eller animalsk calcitonin, humant eller animalsk væksthormon, frigivelseshormonet for væksthormon, et carlo diopeptid såsom ANP (humant 1-28) eller et naturligt eller rekombinant interferon.
De lægemiddelholdige stoffer, som med fordel kan mikroind-kapsles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan generelt vælges blandt stoffer, som har en antiinflammatorisk, 15 antitumor-, immunodepressiv, antithrombotisk, neuroleptisk, antidepressiv eller antihypertensiv virkning, eller blandt de ikke-toxiske vandopløselige salte af sådanne stoffer.
Som eksempel på et ikke-opløsningsmiddel i den foreliggende opfindelses forstand kan der med fordel anvendes de kommer-20 cielt tilgængelige fluorerede eller fluorhalogenerede aliphatiske carbonhydrider såsom dem, der forhandles under navnet FREON®. Disse carbonhydrider vælges fortrinsvis blandt dem, som er i flydende form ved atmosfærisk tryk og ved en temperatur på mellem ca. 0°C og ca. 25°C. Særlig 25 interessante resultater blev iagttaget, når der anvendtes trichlorfluormethan, 1,1,2-trichlortrifluorethan eller 1,2-dichlortetrafluorethan. Denne liste er imidlertid ikke udtømmende.
Ifølge opfindelsen anvendes dette ikke-opløsningsmiddel i 30 et overskud' i forhold til den samlede mængde opløsningsmiddel og ikke-opløsningsmiddel, der resulterer fra faseadskillelsestrinnet. Det foretrækkes at anvende et overskud på mindst 5:1 eller endog 10:1, afhængig af det enkelte tilfælde. Dannelse af aggregater undgås således med held.
5
DK 165355 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes med held ved fremstillingen af mikrokapsler, der er baseret på en række biokompatible polymerer. Som eksempler på sådanne polymerer kan nævnes polymerer af L-lactid, D,L-lactid eller copoly-5 merer af D,L-lactid og glycolid.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1
Overtrækning af en placebo ved mikroindkapsling A. 1,0 g af en copolymer af D,L-lactid og glycolid, ca.
10 50:50 (gennemsnitlig molekylvægt 53.000), blev først opløst ved 25°C i 50 g methylenchlorid og anbragt i en reaktionsbeholder forsynet med en omrøringsturbine. Derefter blev der gradvis sat 300 μΐ vand til den organiske blanding.
Under denne tilsætning opretholdtes omrøringen ved ca.
15 2000 omdr./minut. 30 ml siliconeolie (Dow Corning Fluid 200) blev derefter ved 25°C sat til reaktionsmediet under omrøring og med en hastighed på ca. 2 ml/minut. Når tilsætningen af siliconeolie var færdig, blev blandingen indeholdende de uudviklede mikrokapsler ved 25°C hældt i 2 20 1 1,1,2-trichlortrifluorethan, hvilket fik dem til at hærde, og blandingen blev omrørt i 30 minutter ved ca. 800 omdr./minut. Efter filtrering blev det resulterende produkt tørret under reduceret tryk i 24 timer. Det således vundne produkt blev isoleret i et udbytte på 76% (af det teore-. 25 tiske).
B. Den ovenfor beskrevne proces blev gentaget under praktisk talt identiske betingelser, idet l,1,2-trichlortri-fluorethanet blev erstattet med en identisk mængde tri-chlorf1uormethan, og hærdningen blev udført ved 15°c.
DK 165355B
6 C. Til sammenligning blev den ovenfor beskrevne proces gentaget, idet det under hærdningstrinnet anvendte ikke-op-løsningsmiddel var heptan.
Hver af de således fremstillede prøver blev derefter tørret 5 under vakuum i løbet af et længere tidsrum, indtil der var opnået en konstant vægt. De vundne resultater er anført nedenfor:
Prøve Vægttab Resterende ikke-opløsningsmiddel 10 A 3% 5% (1,1,2-trichlortrifluorethan) B 15% 0,5% (trichlorfluormethan) C 5% 8% (heptan) EKSEMPEL 2 15 Overtrækning af et decapeptid ved mikroindkapsling
De mikroindkapslingsoperationer, der førte til fremstilling af en farmakologisk aktiv overtrukket forbindelse, blev udført med forbindelsen med følgende formel (forbindelse' A): 20 (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2·
Denne forbindelse var vundet i henhold til den fremgangsmåde, der fx er beskrevet i schweizisk patentskrift nr.
615.662; den havde et polypeptidindhold på ca. 80 vægtprocent. 1,0 g copolymer af D,L-lactid og glycolid, ca. 50:50 25 (gennemsnitlig molekylvægt ca. 53.000), blev først ved 25°C opløst i 50 g methylenchlorid og anbragt i en reaktionsbeholder forsynet med en omrøringsturbine. En opløsning af 30,4 mg forbindelse A i 300 μΐ sterilt vand blev fremstillet separat, og derefter blev denne opløsning gradvis sat 7
DK 165355 B
til den organiske blanding. Under denne tilsætning blev agitation af blandingen opretholdt -ved ca. 2000 omdr./-minut. 30 ml siliconeolie (Dow Corning Fluid 200) blev derefter ved 25°C sat til reaktionsblandingen under om-5 røring med en hastighed på ca. 2 ml/minut. Når tilsætningen af siliconeolien var færdig, blev blandingen indeholdende de uudviklede mikrokapsler ved 15° C hældt i 2 1 trichlor-fluormethan for at få dem til at hærde, og blandingen blev omrørt i 30 minutter ved ca. 800 omdr./minut. Efter fil- 10 trering blev det resulterende produkt tørret under reduceret tryk indtil konstant vægt.
Det således vundne produkt blev isoleret i et udbytte på 70% (af det teoretiske).
Karakterisering: 15 - sfæriske partikler med en diameter på 30-40 μη (be stemt ved fotografier taget med et scanning-elektronmikroskop) ; indhold af overtrukket produkt 2,07 vægtprocent (effektivitet af indkapslingen: 70% af det teoretiske).
20 Indholdet af overtrukket forbindelse måles efter opløsning af mikrokapslerne i methylenchlorid, ekstraktion med en phosphatpuffer (pH 7,4) og titrering ved højtryksvæskechromatografi.
De således vundne mikrokapsler kan administreres in vivo.
25 om ønsket efter gammabestråling (2 Mrad).
EKSEMPEL 3
De i eksempel 2 beskrevne operationer blev gentaget, men med den forskel, at 30,4 mg decapeptid blev suspenderet i methylenchlorid uden først at være blevet opløst i vand.
DK 165355B
8 EKSEMPEL 4
De i eksempel 3 beskrevne operationer blev gentaget, men med erstatning af det under hærdningstrinnet anvendte trichlorfluormethan med en tilsvarende mængde 1,1,2,tri-5 chlortrifluorethan. I dette tilfælde blev operationerne udført ved 25°C.
De således vundne mikrokapsler blev underkastet en ældningstest på 12 måneder; det blev fundet, at kinetikken af decapeptid-afgivelse in vitro ikke blev modificeret i løbet 10 af dette tidsrum.
Mikrokapslerne, som var hærdet i heptan (sammenligningsprøver) og underkastet samme test, udviste derimod en betydelig forandring i deres egenskaber.
EKSEMPEL 5 15 Følgende polypeptider blev mikroindkapslet i henhold til fremgangsmåden ifølge eksempel 3, dvs. uden først at være blevet opløst i vand. Som i eksempel 3 blev hærdningstrinnet udført ved 15eC, og det benyttede ikke-opløsningsmiddel var trichlorfluormethan: 20 - humant calcitonin - somatostatin - bovint væksthormon.
De vundne mikrokapsler kan sammenlignes med dem, der er vundet med decapeptidet ifølge eksempel 2, hvad angår 25 stabilitet og afgivelse af den aktive bestanddel (in vitro og in vivo målinger) .

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til mikro indkapsling af laegemiddelholdige stoffer ved faseadskillelse, hvilken fremgangsmåde omfatter, at 5 a) en biokompatibel polymer først opløses i et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel; b) en vandig opløsning af det udvalgte laegemiddelholdige stof derefter dispergeres i den ovenfor nævnte organiske opløsning; 10 c) siliconeolie derefter indføres under omrøring i den i trin b) vundne dispersion, hvilket får uudviklede mikrokap-sler til at dannes ved udfældning af den indledningsvis opløste polymer på det dispergerede laegemiddelholdige stof; d) den i trin c) opnåede, vundne blanding derefter hældes i 15 et overskud af et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel og ikke-opløsningsmiddel for den udfældede polymer, hvilket forårsager hærdning af mikrokapslerne ved ekstraktion af det organiske opløsningsmiddel, der stadig er indeholdt i massen af den udfældede polymer, 20 kendetegnet ved, at der i trin d) anvendes et ikke-opløsningsmiddel, som er et fluoreret eller et fluor-halogeneret aliphatisk carbonhydrid eller en blanding af fluorerede eller fluorhalogenerede carbonhydrider, idet carbonhydridet eller blandingen af carbonhydrider anvendes 25 i et overskud på mindst 5:1, beregnet som volumen af opløsningsmiddel og ikke-opløsningsmiddel hidrørende fra trin c), og at hærdningstrinnet for mikrokapslerne forløber ved en temperatur på mellem ca. 0eC og ca 25°C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, at det fluorerede aliphatiske carbonhydrid er en fluorhalogenmethan eller en fluorhalo-genethan. DK 165355B
3. Fremgangsmåde ifølge krav i eller 2, kendetegnet ved, at det fluorhalogenerede ali-phatiske carbonhydrid er trichlorfluormethan, 1,1,2-tri-chlortrifluorethan eller 1,2-dichlortetrafluorethan.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at mikrokapslerne er baseret på poly-L-lactid, poly-D,L-lactid eller en copolymer af D,L-lactid og glycolid.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det lægemiddelholdige vandopløselige stof er et polypeptid.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 15 1-5, kendetegnet ved, at det lægemiddelholdige stof er frigivelseshormonet for luteiniseringshormon og for det follikelstimulerende hormon (LH-RH) eller én af de syntetiske analoge dertil, somatostatin eller én af de synte-20 tiske analoge deraf, humant eller animalsk calcitonin, humant eller animalsk væksthormon, frigivelseshormonet for væksthormon, et cardiopeptid eller et naturligt eller rekombinant interferon.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, 25 kendetegnet ved, at den syntetiske analog af LH-RH er valgt blandt følgende polypeptider: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 eller 3 0 (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, hvor R1 betegner lavere alkyl. DK 165355 B
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det lægemiddelholdige stof er et stof med antiinflammatorisk, antitumor-, immuno-5 depressiv, antithrombotisk, neuroleptisk, antidepressiv eller antihypertensiv virkning eller et ikke-toxisk vandopløseligt salt af et sådant stof. 4
DK474585A 1984-10-17 1985-10-16 Fremgangsmaade til mikroindkapsling af laegemidler DK165355C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH497984 1984-10-17
CH4979/84A CH660302A5 (fr) 1984-10-17 1984-10-17 Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK474585D0 DK474585D0 (da) 1985-10-16
DK474585A DK474585A (da) 1986-04-18
DK165355B true DK165355B (da) 1992-11-16
DK165355C DK165355C (da) 1993-04-05

Family

ID=4285848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK474585A DK165355C (da) 1984-10-17 1985-10-16 Fremgangsmaade til mikroindkapsling af laegemidler

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4673595A (da)
JP (1) JPS6197216A (da)
AT (1) AT392586B (da)
BE (1) BE903463A (da)
CA (1) CA1259567A (da)
CH (1) CH660302A5 (da)
DE (1) DE3536902A1 (da)
DK (1) DK165355C (da)
ES (1) ES8701495A1 (da)
FR (1) FR2571617B1 (da)
GB (1) GB2165517B (da)
IE (1) IE58245B1 (da)
IT (2) IT8505236A1 (da)
NL (1) NL192249C (da)
SE (1) SE462780B (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4832686A (en) * 1986-06-24 1989-05-23 Anderson Mark E Method for administering interleukin-2
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
AU2810189A (en) * 1987-10-30 1989-05-23 Stolle Research & Development Corporation Low residual solvent microspheres and microencapsulation process
US6056992A (en) * 1988-06-02 2000-05-02 Campbell Soup Company Encapsulated additives
IL92344A0 (en) * 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
DE4223169C1 (de) 1992-07-10 1993-11-25 Ferring Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
US20030180368A1 (en) * 1998-03-14 2003-09-25 Cenes Drug Delivery Limited Production of microparticles
KR100321854B1 (ko) * 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
US6833191B2 (en) * 2001-11-20 2004-12-21 Encap Technologies, Llc Microencapsulated particles and process for manufacturing same
KR100722607B1 (ko) * 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
KR101411349B1 (ko) 2010-12-24 2014-06-25 주식회사 삼양바이오팜 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
BR112016002342A8 (pt) 2013-08-06 2018-01-23 Dong Kook Pharm Co Ltd microesfera entecavir, método para preparação de uma microesfera entecavir, e, composição farmacêutica
MX2020003681A (es) 2017-09-26 2020-08-03 Nanomi B V Metodo para preparar microparticulas por tecnica de doble emulsion.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3173878A (en) * 1960-02-26 1965-03-16 Ibm Process of making microcapsules
JPS5134879A (en) * 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
CH649217A5 (de) * 1977-08-25 1985-05-15 Sandoz Ag Bromocriptin enthaltende mikrokapseln.
US4166800A (en) * 1977-08-25 1979-09-04 Sandoz, Inc. Processes for preparation of microspheres
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides

Also Published As

Publication number Publication date
NL8502787A (nl) 1986-05-16
BE903463A (fr) 1986-02-17
DK474585A (da) 1986-04-18
DK474585D0 (da) 1985-10-16
IE58245B1 (en) 1993-08-11
SE462780B (sv) 1990-09-03
GB8525398D0 (en) 1985-11-20
FR2571617B1 (fr) 1988-08-19
GB2165517A (en) 1986-04-16
NL192249B (nl) 1996-12-02
NL192249C (nl) 1997-04-03
CA1259567A (en) 1989-09-19
IT8505236A0 (it) 1985-10-15
ATA301185A (de) 1990-10-15
FR2571617A1 (fr) 1986-04-18
DK165355C (da) 1993-04-05
AT392586B (de) 1991-04-25
SE8504835L (sv) 1986-04-18
GB2165517B (en) 1988-08-10
US4673595A (en) 1987-06-16
IE852459L (en) 1986-04-17
ES8701495A1 (es) 1986-12-16
ES547915A0 (es) 1986-12-16
CH660302A5 (fr) 1987-04-15
DE3536902C2 (da) 1991-08-01
SE8504835D0 (sv) 1985-10-16
IT8505236A1 (it) 1987-04-15
JPS6197216A (ja) 1986-05-15
IT1187226B (it) 1987-12-16
DE3536902A1 (de) 1986-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165355B (da) Fremgangsmaade til mikroindkapsling af laegemidler
DK176219B1 (da) Depotpræparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US5503851A (en) Microencapsulation of water-soluble medicaments
US4897268A (en) Drug delivery system and method of making the same
CA2100925C (en) Process for preparing microspheres for the prolonged release of the lhrh hormone and its analogues, microspheres and formulations obtained
EP0052510B2 (en) Microencapsulation of water soluble polypeptides
KR100482262B1 (ko) 서방성입자
KR102218655B1 (ko) 제어된 방출 특성을 갖는 펩티드 적재된 plga 마이크로스피어의 제조방법
KR20190064509A (ko) 안전성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법
SE504279C2 (sv) Metod för framställning av en farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar innehållande peptider
CA2184654A1 (en) Method of production of sustained-release preparation
EP1716847A1 (en) Bioabsorbable pharmaceutical formulation comprising a PLGA copolymer
KR20080034838A (ko) 골 형태형성 단백질 제형
CA2063883C (en) Long-acting biodegradable microparticles and a process for their preparation
JPS6143119A (ja) マイクロカプセルおよびそれらの製法ならびに注射組成物
CN102552103B (zh) 拉米夫定固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
CH665558A5 (en) Phase sepn. prodn. of microcapsules for water soluble pharmaceuticals - using fluoro-substd. aliphatic hydrocarbon as non-solvent in the hardening stage
JPH09291040A (ja) 後発白内障治療予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
AHB Application shelved due to non-payment
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK