AT392586B - Verfahren zur mikroverkapselung von wasserloeslichen arzneimittelsubstanzen durch phasentrennung - Google Patents

Verfahren zur mikroverkapselung von wasserloeslichen arzneimittelsubstanzen durch phasentrennung Download PDF

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Description

AT 392 586 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Mikroverkapselung von wasserlöslichen Arzneimittelsubstanzen durch Phasentrennung.
Die Mikroverkapselung von Arzneimittelsubstanzen ist eine bewährte Technik, die insbesondere den Schutz und die gesteuerte Verabreichung von Arzneimittelsubstanzen gestattet, welche nur eine kurze Halbwertslebensdauer in vivo haben. Das fertig konfektionierte Präparat (die galenische Darreichungsform) liegt zumeist in Form einer injizierbaren Suspension von sehr hoho* Wirksamkeit vor.
In der Literatur sind verschiedene Ausführungsmöglichkeiten beschrieben (vgl. beispielsweise die EP-A2-0 052 510). Eines der gebräuchlichsten Verfahren der Mikroverkapselung durch Phasentrennung kann wie folgt beschrieben werden: (a) Als erstes wird ein biokompatibles Polymer in einem nicht mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel (beispielsweise CH2CI2) gelöst; (b) sodann wird eine wäßrige Lösung der jeweiligen ausgewählten Arzneimittelsubstanz in der vorstehend erwähnten organischen Lösung dispergiert; (c) sodann wird ein sogenanntes nicht-kompatibles Polymer, wie beispielsweise ein Siliconöl, unter Umrühren in die gemäß Verfahrensschritt (b) erhaltene Dispersion eingebracht, wodurch es zur Bildung von Embryonal- oder Rohkapseln durch Abscheidung des anfänglich gelösten Polymers auf der dispergierten Arzneimittelsubstanz kommt; (d) das gemäß Veifahrensstufe (c) erhaltene Gemisch wird sodann in einen Überschuß eines mit Wasser nicht mischbaren und das abgeschiedene Polymer nicht lösenden organischen Lösungsmittels ("Nicht-Lösungsmittel”), wie beispielsweise Heptan, gegossen, was die Härtung der Mikrokapseln durch Extraktion des in der Masse des abgeschiedenen Polymers noch enthaltenen anfänglichen organischen Lösungsmittels (beispielsweise CH2CI2) bewirkt; (e) die so gehärteten Mikrokapseln werden sodann nach üblichen Verfahren abfiltriert, gewaschen und getrocknet und gegebenenfalls sterilisiert.
Die Durchführung von Analysen hat gezeigt, daß die bis zu konstantem Gewicht getrockneten Mikrokapseln noch einen höheren Gewichtsanteil an unerwünschten organischen Verbindungen, wie beispielsweise dem in der oben erwähnten Verfahrensstufe (d) verwendeten Heptan, enthalten. Tatsächlich hat es sich in vielen Fällen erwiesen, daß der Restgehalt an organischem Lösungsmittel äquivalent dem oder sogar größer als der des eigentlichen mikroverkapselten Wirkstoffes (d. h. der Arzneimittelsubstanz) sein kann, was jede pharmazeutische Anwendung daartiger Präparate stark beeinträchtigte.
Unabhängig von dem Vorstehenden ergab sich ferner auch, daß man häufig Aggregate oder Zusammenballungen von Mikrokapseln erhielt, und zwar sowohl im Verfahrensstadium da-Phasentrennung als auch im Stadium der Trocknung der Mikrokapseln, was zu beträchtlichen Ausbeute-Einbußen bis zum totalen Ausschuß bestimmter Partien oder Chargen, die auf diese Art unbrauchbar geworden waren, führte.
Gemäß der FR-OS 2 400 950 (= US-PS 4 166 800) kann man das Auftreten eines derartigen Phänomens dadurch vermeiden, daß man zwingend bei Temperaturen zwischen -100 und -40 °C arbeitet, und zwar sowohl bei der Phasentrennung wie bei der Härtung durch Zugabe eines das Polymer nicht lösenden Lösungsmittels. Heptan wird als derartiges, das Polymer nicht lösendes Lösungsmittel der Wahl für diese Härtung angegeben.
Die Durchführung industrieller Verfahrensaibeitsgänge bei so niedrigen Temperaturen ist aufwendig und kostspielig und bildet eine Quelle von Komplikationen. Des weiteren stellt im industriellen Maßstab die Verwendung von organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Heptan, ein beträchtliches Handicap dar, nämlich angesichts der Emanation von entzündlichen oder sogar toxischen Dämpfen in großen Mengen. Ein weiteres nachteiliges Merkmal der Technologie dieses Standes da Technik liegt gemäß den Beispielen darin, daß der Mikroverkapselungsprozeß ein Ein-Topf-Prozeß ist. Es erfolgen dabei Phasen-Trennung und nachfolgender Härtungsschritt im gleichen Reaktor. Gemäß Beispiel 1 der US-PS 4 166 800 muß das härtende Nicht-Lösungsmittel dem Reaktionsgemisch aus dem vorhergehenden Schritt tropfenweise mit genau festgelegter Zugabegeschwindigkeit zugesetzt werden, was entsprechende Steuerung erfordert.
Die vorstehend targelegten Schwierigkeiten lassen sich durch die vorliegende Erfindung in vorteilhafter Weise lösen. Tatsächlich wurde unerwartet festgestellt, daß in vorteilhafter Weise jede Bildung von Aggregaten oder Zusammenballungen unterdrückt wird, wenn man für die Härtung der Mikrokapseln bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0 und 25 °C arbeitet und als Nicht-Lösungsmittel (inaktives Lösungsmittel, d. h. als das Lösungsmittel, welches das anfängliche, abgeschiedene Polymer nicht löst) im Verlauf der Verfahrensstufe da Härtung einen Fluor- oder Fluorchlor-Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch der genannten Halogen-Kohlenwasserstoffe verwendet, und zwar in einer Volumsmenge, welche wesentlich größer ist als das Gesamtvolumen der nach Ablauf der vorangegangenen Verfahrensstufe der Phasentrennung vorliegenden Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel. Es wurde ferner festgestellt, daß man auf diese Weise Mikrokapseln mit einem sehr geringen Restgehalt an unerwünschten organischen Verbindungen, oder jedenfalls mit einem für die therapeutische Anwendung da Mikrokapseln vollkommen annehmbaren Restgehalt an Lösungsmittel erhält.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Mikroverkapselung von wasserlöslichen Arzneimittelsubstanzen, vorzugsweise von Polypeptiden, wie Prolactoliberin (PRH) bzw. Gonadoliberin (LH-RH) oder eines ihrer synthetischen Analogen, Somatostatin oder eines seina synthetischen Analogen, -2-
AT 392 586 B menschliches oder tierisches Calciconin, menschliches oder tierisches Wachstumshormon, Somatoliberin (GH-RH), ein Cardiopeptid (Atrial Natriuretic Peptide) oder ein natürliches oder rekombiniertes Interferon, insbesondere von einem synthetischen Analogen von LH-RH, ausgewählt ans den folgenden Polypeptiden: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tip-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2» (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro^lu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 oder (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pn)-NHR^ (R* = niedriges Alkyl), bzw. von Substanzen mit antiphlogistischer, Antitumor-, immunsuppressiver, antithrombotischer, neuroleptischer, antihypotonischer, antihypertonischer Wirkungsrichtung oder wasserlöslichen, nicht-toxischen Salzen derartiger Substanzen, durch Phasentrennung, bei welchem a) ein biokompatibles Polymer, vorzugsweise ein Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid oder Copolymer von D,L-Lactid und Glycolid, in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst wird; b) dann eine wäßrige Lösung der jeweiligen ausgewählten Arzneimittelsubstanzen oder die Arzneimittelsubstanz in trockenem Zustand in der vorstehend erwähnten organischen Lösung dispergiert wird, c) danach ein Siliconöl unter Rühren in die gemäß Verfahrensschritt b) erhaltene Dispersion eingebracht wird, wobei es zur Bildung von Embryonal- oder Rohkapseln durch Abscheidung des anfänglich gelösten Polymers auf der dispergierten Arzneimittelsubstanz kommt, und schließlich d) das gemäß Verfahrensstufe c) erhaltene Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren und das abgeschiedene Polymer nicht lösenden organischen Lösungsmittel ("Nicht-Lösungsmittel") vermischt wird, wobei die Härtung der Mikrokapseln durch Extraktion des in der Masse des abgeschiedenen Polymers noch enthaltenen anfänglichen organischen Lösungsmittels erfolgt und bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0 und 25 °C vorgenommen wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in Verfahrensstufe d) als Nicht-Lösungsmittel einen aliphatischen Fluor- oder Fluorchlor-Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch von Fluor- oder Fluorchlor-Kohlenwasserstoffen einsetzt, wobei ein Volums-Verhältnis von mindestens 5 Vol.-Teilen dieses Fluor- oder Fluorchlor-Kohlenwasserstoffes oder Fluor- oder Fluorchlor-Kohlenwasserstoffgemisches zu 1 Vol.-Teil der Gesamtsumme der Volumina der nach Ablauf der Verfahrcnsstufe c) vorliegenden Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel eingehalten wird.
Durch die Anwendung des großen Überschusses der Fluor- bzw. Fluorchlor-Kohlenwasserstoffe wird eine Aggregation von weichen Mikrokapseln verhindert, obwohl die Härtung bei Raumtemperatur erfolgt. Ein stoßartiges Einbringen und gleichzeitiges Härten der weichen Mikrokapseln bei Raumtemperatur ist auch deshalb von Vorteil, weil bei dieser neuen Arbeitsweise eine Kondensation von Wasser im Reaktor und somit Spuren von Wasser, die in der Polymermasse der Mikrokapseln Zurückbleiben und nicht mehr leicht beseitigt werden können, vermieden werden. Solche Wasserspuren können besonders dann stören, wenn die Mikrokapseln einer Gamma-Bestrahlung, z. B. zur Sterilisation, unterworfen werden.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß eine aufwendige Steuerung für die tropfenweise Zugabe des härtenden Nicht-Lösungsmittels, wie sie gemäß dem Stand der Technik notwendig ist, entfallen kann.
Der Einsatz von Fluor-Kohlenwasserstoffen kann darüber hinaus die Kosten und die Komplexizität des gesamten Prozesses auch deshalb vermindern, weil kein Ausfrieren bzw. kein Vertrocknen der Reaktor-Atmosphäre vonnöten ist.
Neben der Eigenschaft, daß sie bei den üblichen Trocknungsvorgängen leicht entfembar sind, haben die erfindungsgemäß eingesetzten Fluor- oder Fhiorchlar-Kohlenwasserstoffe und deren Gemische noch den weiteren Vorteil, daß sie nicht toxisch und nicht-entzündlich bzw. nicht-entflammbar sind und sich deshalb zur Verwendung in industriellem Maßstab besonders eignen.
Das neue Verfahren ist, obwohl es ein Zweitopfverfahren ist, daher sicherer im Resultat und kostengünstiger als die bisher bekanntgewordenen Verfahren.
Die Verringerung des Restgehaltes an Nicht-Lösungsmittel in den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Mikrokapseln kann von 10 für Heptan auf 1 oder sogar noch weniger bei einem aliphatischen Fluoroder Fltwrchlor-Kohlenwasserstoff betragen (vgl. etwa Beispiel 1).
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Mikrokapseln sind des weiteren deutlich stabiler als die mit Hilfe der bekannten Verfahren erhaltenen. So wurde beobachtet, daß die Polymer-Hüllschicht bei Alterungsversuchen deutlich weniger beeinträchtigt wird, beispielsweise durch Hydrolyse.
Der weiter oben verwendete Ausdruck "Nicht-Lösungsmittel" dient zur Bezeichnung einer mit Wasser nicht vermischbaren flüssigen organischen Verbindung, welche keinerlei Auflösung des die Hauptmasse der Mikrokapseln bildenden Polymers bewirkt. Bei Zugäbe zu einer organischen wäßrigen Suspension von Embryonal- bzw. Rohmikrokapseln (Verfahrensstadium c) wie oben aufgeführt) bewirkt das Nicht-Lösungsmittel die Härtung der Rohmikrokapseln durch Extraktion des in der Masse des Polymers enthaltenen anfänglichen organischen Lösungsmittels, beispielsweise CH2CI2. -3-
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Es hat sich »geben, daß das erfindungsgemäße Verfahren die Mikroverkapselung der verschiedensten wasserlöslichen Arzneimittelsubstanzen gestattet Als Beispiele für Arzneimittelsubstanzen and oben schon wasserlösliche Polypeptide, wie beispielsweise das Hormon der Freisetzung des luteogenen Hormons (Prolactoliberin, PRH) und des follikolotropen Hormons (Gonadoliberin, LH-RH) oder eines sein» synthetischen Analogen (vgl. hierzu die CH-PS 615,622) genannt des weiteren Somatostatin od» eines sein» synthetisch») Analogen, menschliches oder ti»isches Calcitonin, menschliches od» tierisches Wachstumshormon, das Hormon der Freisetzung des Wachstumshormons, ein Cardiopeptid wie beispielsweise ANP (Atriol Natriuretic Peptide) (menschlich 1-28) oder ein natürliches od» rekombiniertes Interferon.
Allgemein» gesehen können die vorteilhaft nach dem »findungsgemäßen Verfahren mikroverkapselbaren Arzneimittelsubstanzen unter den Substanzen mit Antientzündungs- oder entzündungshemmend» Wirkung, Immunsuppressiva, Antithrombotika, Neuroleptika, Antihypotonika, Antihypertonika od» den wass»löslichen, nicht toxischen Salzen derartiger Substanzen gewählt werden.
Als im Sinn der vorliegenden Erfindung eingesetzte Lösungsmittel dienen im Handel befindliche aliphatische Fluor- oder Fluorchlor-Kohlenwass»stoffe, wie beispielsweise die unter der Gattungsbezeichnung FREON im Handel befindlichen Kohlenwasserstoffe. Unter diesen Kohlenwasserstoffen werden solche ausgewählt, die bei Umgebungsdruck und einer Temp»atur im Bereich zwischen 0 und 25 °C in flüssiger Form vorliegen. Besonders interessante Ergebnisse wurden bei Verwendung von Trichlorfluormethan und 1,1,2-Trichlortrifluoräthan oder von 1,2-Dichlortetrafluoräthan beobachtet Diese Aufzählung ist jedoch keineswegs erschöpfend.
Das genannte Nicht-Lösungsmittel auf Basis von Fluor- bzw. Fluorchlorkohlenwasserstoffen wird im Üb»schuß, bezogen auf das Gesamtvolumen an aus der Phasentrennung herrührenden Summe von Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel, sehr rasch mit dem aus den vorangegangenen Prozeßstufen hervorgegangenen Reaktionsgemisch in Kontakt gebracht. Der Überschuß beträgt wenigstens 5 : 1, ohne weiteres jedoch sogar 10:1. Auf diese Weise wird vorteilhaft die Bildung von Aggregaten bzw. Zusammenballungen vermieden.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich erfolgreich zur Anwendung bei der Herstellung von Mikrokapseln auf der Basis der unterschiedlichsten biokompatiblen Polymeren. Als Beispiele derartiger Polymere seien die Polymere von L-Lactid, von D,L-Lactid oder Copolymere von DJL-Lacüd und Glycolid genannt
Nachfolgend wird die Erfindung anhand speziell» Beispiele näh» beschrieben, wobei die Herstellung von Placebo-Mikrokapseln vorangestellt wird, um den Vorteil der erfindungsgemäß eingesetzten "Nicht-Lösungsmittel" gegenüber nicht halogenierten Kohlenwasserstoffen aufzuzeigen.
Beispiel 1
Herstellungvon Placebo^Mflcrokapseln A. 1,0 g eines Copolymers von D,L-Lactid und Glycolid (im Verhältnis von etwa 50 : 50) (mittlere Molekularmasse 53000) wurden zunächst bei 25 °C in 50 g Methylenchlorid gelöst und in einen mit einem Tuibinen-Rührwerk ausgerüsteten Reaktionsbehälter eingebracht Danach wurden dem organischen Gemisch fortschreitend 300 Mikro-Liter Wasser zugegeben. Während dieser Zugabe wurde das Gemisch mit etwa 2000 U/min in Umrührbewegung gehalten. Sodann wurden 30 ml Siliconöl (Dow Coming Fluid 200) bei 25 °C in das in Umrührbewegung gehaltene Reaktionsgemisch mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 ml/min zugegeben.
Nach Beendigung d» Zugabe des Siliconöls wurde das die Embryonal- bzw. Rohmikrokapseln enthaltende Gemisch zur Härtung d» Kapseln bei 25 °C in 211,1,2-Trichlor-Trifluoräthan gegossen und etwa 30 Minuten lang bei etwa 800 U/min gerührt. Nach dem Abfiltem wurde das erhaltene Produkt bei vermindertem Druck 24 Stunden lang getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mit einer Ausbeute von 76 % der Theorie abgetrennt. B. Die vorstehend beschriebenen Arbeitsschritte wurden unter praktisch identischen Bedingungen wied»holt, wobei jedoch das 1,1,2-Trichlor-Trifluoräthan durch eine gleiche Menge Trichlorfluormethan ersetzt wurde und die Härtung bei 15 °C erfolgte. C. Zu Vergleichszwecken wurden die vorstehend beschriebenen Arbeitsschritte wiederholt, wobei jedoch als Nicht-Lösungsmittel in der Härtungsstufe Heptan verwendet wurde. zusammengestellt: Probe Gewichtsverlust Restgehalt an Lösungsmittel A 3% 5 % (1,1,2-Trichlortrifluoräthan) B 15% 0,5 % (Trichlorfluormethan) C 5% 8 % (Heptan)
Die so hergestellten Proben wurden sodann sämtlich unter Vakuum über eine längere Periode bis zum Erreichen eines konstanten Gewichts getrocknet. Die beobachteten Ergebnisse sind nachfolgend -4-
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Das Vergleichsprodukt C zeigte jedoch - abgesehen von einem unerwünschten hohen Restgehalt an Lösungsmittel - im Falle des erfindungsgemäßen Wirkstoffzusatzes - wie bei Beispiel 4 ausgeführt - auch gegenüber dem Produkt A Nachteile. S Beispiel 2
Ummantelung eines Decapeptids durch Mikroverkapselung
Die zur Herstellung einer ummantelten pharmakologisch aktiven Verbindung führenden Mikroverkapselungsverfahrensschritte wurden mit der Verbindung der folgenden Formel (= Verbindung A) durchgeführk 10 (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Aig-ProUly-NH2
Diese Verbindung war nach dem beispielsweise in der CH-PS 615 662 beschriebenen Verfahren erhalten worden; sie besaß einen Peptidgehalt von etwa 80 Gew.-%. 1,0 g eines Copolymers von DL-Lactid und Glycolid 15 (im Verhältnis von etwa 50 : 50) (mittlere Molekularmasse etwa 53000) wurde zunächst bei 25 °C in 50 g Methylenchlorid gelöst und in einen mit einem Turbinen-Rührwerk ausgerüsteten Reaktionsbehälter eingebracht. Gesondert wurde eine Lösung von 30,4 mg der Verbindung A in 300 Mikro-Liter sterilisiertem Wasser hergestellt und diese Lösung sodann fortschreitend dem organischen Gemisch zugegeben. Während dieser Zugabe wurde das Gemisch mit etwa 2000 U/min in Umrührbewegung gehalten. Sodann wurden 30 ml Siliconöl (Dow 20 Coming Fluid 200) bei 25 °C in das in Umrührbewegung gehaltene Reaktionsgemisch eingeführt, mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 ml/min. Nach Abschluß der Zugabe des Silikonöls wurde das die Embryonal- oder Rohmikrokapseln enthaltende Gemisch zur Erhärtung der Rohmikrokapseln bei 15 °C in 21 Trichlorfluormethan eingefüllt und 30 Minuten lang mit etwa 800 U/min gerührt. Nach dem Abfiltem wurde das erhaltene Produkt unter reduziertem Druck bis zum Erreichen eines konstanten Gewichts getrocknet Das so erhaltene Produkt 25 wurde mit einer Ausbeute von 70 % (theoretischer Wat) abgetrennt.
Charakterisierung: - Kugelförmige Teilchen mit Durchmessern im Bereich zwischen 30 und 40 Mikron (Bestimmung anhand von Aufnahmen mit einem Elektronenmikroskop mit Zeilenabtastung); 30 - Gehalt an ummantelter Verbindung 2,07 Gew.-% (Wirkungsgrad der Kapselung: 70 % des theoretischen
Wertes). Der Gehalt an ummantelter Verbindung wird nach Auflösen der Mikrokapseln in Methylenchlorid, Extraktion mit Hilfe eines Phosphat-Tampons (pH 7,4) und Titrierung mit Hilfe eines Hochdruck-Flüssigchromatographieverfahrens gemessen.
Die so erhaltenen Mikrokapseln können sodann in vivo nach eventueller Gammabestrahlung (2 Mrad) 35 verabreicht werden.
Beispiels
Die Verfahrensgänge und Arbeitsschritte gemäß Beispiel 2 wurden wiederholt, mit dem Unterschied, daß die 30,4 mg Decapeptid ohne vorherige Auflösung in Wasser in dem Methylenchlorid suspendiert wurden. 40
Beispiel!
Die Verfahrensschritte nach Beispiel 3 wurden wiederholt, wobei jedoch das in der Härtungsstufe verwendete Trichlorfluormethan durch eine entsprechende Menge 1,1,2-Trichlor-Trifluoräthan ersetzt wurde. In diesem Fall wurden die Verfahrensschritte bei 25 °C durchgeführt. Die so erhaltenen Mikrokapseln wurden einem 45 Alterungstest über 12 Monate unterzogen: es wurde so festgestellt, daß die Kinetik der Freisetzung des Decapeptids in vitro sich über diese Periode nicht veränderte. Mit Heptan gehärtete Mikrokapseln (Vergleichsproben), die dem gleichen Test unterworfen wurden, zeigten demgegenüber eine signifikante Änderung ihrer Eigenschaften. 50 Beispiel 5
Die nachfolgend genannten Polypeptide wurden gemäß der Vorgangsweise nach Beispiel 3, d. h. ohne vorherige Auflösung in Wasser, mikroverkapselL Ebenso wie in Beispiel 3 wurde die Härtungsverfahrensstufe bei 15 °C durchgeführt und als Nicht-Lösungsmittel wurde Trichlorfluormethan verwendet: - menschliches Calcitonin 55 - Somatostatin - Rinder-Wachstumshormon.
Die hierbei erhaltenen Mikrokapseln sind hinsichtlich Stabilität und Erhaltung des Wirkstoffes (Messung in vitro und in vivo) vergleichbar den mit dem Decapeptid in Beispiel 2 erhaltenen Mikrokapseln. -5- 60

Claims (3)

  1. 5 AT 392 586 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Mikroverkapselung von wasserlöslichen Arzneimittelsubstanzen, vorzugsweise von Polypeptiden, wie Prolactoliberin (PRH) bzw. Gonadoliberin (LH-RH) oder eines ihrer synthetischen Analogen, 10 Somatostatin oder eines seiner synthetischen Analogen, menschliches oder tierisches Calcitonin, menschliches oder tierisches Wachstumshormon, Somatoliberin (GH-RH), ein Cardiopeptid (Atrial Natriuretic Peptide) oder ein natürliches oder rekombiniertes Interferon, insbesondere von einem synthetischen Analogen von LH-RH, ausgewählt aus den folgenden Polypeptiden: 15 (pyro)Glu-His-Tip-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Rie-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR^ oder (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-I>Tip-Leu-Arg-Pro-NHR* (R* = niedriges Alkyl), 20 bzw. von Substanzen mit antiphlogistischer, Antitumor-, immunsuppressiver, antithrombotischer, neuroleptischer, antihypotonischer, antihypertonischer Wirkungsrichtung oder wasserlöslichen, nicht-toxischen Salzen derartiger Substanzen, durch Phasentrennung, bei welchem a) ein biokompatibles Polymer, vorzugsweise ein Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid oder Copolymer von 25 D,L-Lactid und Glycolid, in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst wird, b) dann eine wäßrige Lösung der jeweiligen ausgewählten Arzneimittelsubstanzen oder die Arzneimittelsubstanz in trockenem Zustand in der vorstehend erwähnten organischen Lösung dispergiert wird, c) danach ein Siliconöl unter Rühren in die gemäß Verfahrensschritt b) erhaltene Dispersion eingebracht wird, wobei es zur Bildung von Embryonal- oder Rohkapseln durch Abscheidung des anfänglich gelösten Polymers auf 30 der dispergierten Aizneimittelsubstanz kommt, und schließlich d) das gemäß Verfahrensstufe c) erhaltene Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren und das abgeschiedene Polymer nicht lösenden organischen Lösungsmittel ("Nicht-Lösungsmittel") vermischt wird, wobei die Härtung der Mikrokapseln durch Extraktion des in der Masse des abgeschiedenen Polymers noch enthaltenen anfänglichen organischen Lösungsmittels erfolgt und bei einer Temperatur im Bereich zwischen 35 0 und 25 °C vorgenommen wird, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verfahrensstufe d) als Nicht-Lösungsmittel einen aliphatischen Fluoroder Fluorchlor-Kohlenwassersloff oder ein Gemisch von Fluor- oder Fluorchlor-Kohlenwasserstoffen einsetzt, wobei ein Volums-Verhältnis von mindestens 5 Vol.-Teilen dieses Fluor- oder Fluorchlor-Kohlenwasserstoffes oder Fluor- oder Fluorchlor-Kohlenwasserstoffgemisches zu 1 Vol.-Teil der Gesamtsumme der Volumina der nach 40 Ablauf der Verfahrensstufe c) vorliegenden Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel eingehalten wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Fluorchlor-Kohlenwasserstoff Fhiarchlormethan oder Fluorchloräthan ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Fluorchlor- Kohlenwasserstoff Trichlorfluormethan, 1,1,2-Trichlortrifluoräthan oder 1,2-Dichlor-Tetrafluoräthan ist. -6-
AT3011/85A 1984-10-17 1985-10-17 Verfahren zur mikroverkapselung von wasserloeslichen arzneimittelsubstanzen durch phasentrennung AT392586B (de)

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