DE3536902C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Mikrokapselung durch
Phasentrennung von wasserlöslichen Arzneimittelsubstanzen.
Die Mikrokapselung von Arzneimittelsubstanzen ist eine bewährte
Technik, die insbesondere den Schutz und die gesteuerte
Verabreichung von Arzneimittelsubstanzen gestattet, welche nur
eine kurze Halbwertslebensdauer in vivo haben. Das fertig
konfektionierte Präparat (die galenische Darreichungsform)
liegt zumeist in Form einer injizierbaren Suspension von
sehr hoher Wirksamkeit vor.
In der Literatur sind verschiedene Ausführungsmöglichkeiten
beschreiben (vergleiche beispielsweise die Europäische Veröffentlichungsschrift
Nr. 00 52 510). Eines der gebräuchlichsten
Verfahren der Mikrokapselung durch Phasentrennung (Pha
sentrennungs-Mikrokapselung) kann wie folgt beschrieben werden:
- (a) als erstes wird ein biokompatibles Polymer in einem nicht mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel (beispielsweise CH₂Cl₂) gelöst;
- (b) sodann wird eine wäßrige Lösung der jeweiligen ausgewählten Arzneimittelsubstanz in der vorstehend erwähnten organischen Lösung dispergiert;
- (c) sodann wird ein sogenanntes nicht-kompatibles Polymer wie beispielsweise ein Siliconöl unter Umrühren in die gemäß Verfahrensschritt (b) erhaltene Dispersion eingebracht, wodurch es zur Bildung von Embryonal- oder Rohkapseln durch Abscheidung des anfänglich gelösten Polymers auf der dispergierten Arzneimittelsubstanz kommt;
- (d) das gemäß Verfahrensstufe (c) erhaltene Gemisch wird sodann in einen Überschuß eines mit Wasser nicht mischbaren und das abgeschiedene Polymer nicht lösenden organischen Lösungsmittels ("Nicht-Lösungsmittels") wie beispielsweise Heptan gegossen, was die Härtung der Mikrokapseln durch Extraktion des in der Masse des abgeschiedenen Polymers noch enthaltenen anfänglichen organischen Lösungsmittels (beispielsweise CH₂Cl₂) bewirkt;
- (e) die so gehärteten Mikrokapseln werden sodann nach üblichen Verfahren gefiltert, gewaschen und getrocknet und gegebenenfalls sterilisiert.
Die Durchführung von Analysen hat gezeigt, daß die bis zu konstantem
Gewicht getrockneten Mikrokapseln noch einen höheren Gewichtsanteil
an unerwünschten organischen Verbindungen, wie
beispielsweise dem in der obenerwähnten Verfahrensstufe (d)
verwendeten Heptan, enthalten. Tatsächlich hat es sich in
vielen Fällen erwiesen, daß der Mengenanteil des residuellen
organischen Lösungsmittels equivalent dem oder sogar größer
als der eigentliche mikrogekapselte Wirkstoff (d. h. die
Arzneimittelsubstanz) sein kann, was jede pharmazeutische
Anwendung derartiger Präparate stark beeinträchtigte.
Unabhängig von dem Vorstehenden ergab sich ferner auch, daß
man häufig Aggregate oder Zusammenballungen von Mikrokapseln
erhielt, und zwar sowohl im Verfahrensstadium der Phasentrennung
als auch im Stadium der Trocknung der Mikrokapseln, was zu beträchtlichen
Ausbeute-Einbußen bis zum totalen Ausschuß bestimmter
Partien oder Chargen, die auf diese Art unbrauchbar geworden waren,
führte.
Gemäß der US-PS 41 66 800 kann man das Auftreten eines derartigen
Phänomens dadurch vermeiden, daß man bei Temperaturen
zwischen -100 und -40°C arbeitet, und zwar sowohl bei der
Phasentrennung wie bei der Härtung durch Zugabe eines das
Polymer nicht lösenden Lösungsmittels. Heptan wird als derartiges,
das Polymer nicht lösende Lösungsmittel der Wahl
für diese Härtung angegeben.
Die Durchführung industrieller Verfahrensarbeitsgänge bei
so niedrigen Temperaturen ist aufwendig und kostspielig
und bildet eine Quelle von Komplikationen. Des weiteren
stellt im industriellen Maßstab die Verwendung von organischen
Lösungsmitteln wie beispielsweise Heptan ein beträchtliches
Handicap dar, nämlich angesichts der Emanation
von entzündlichen oder sogar toxischen Dämpfen in
großen Mengen.
Die vorstehend dargelegten Schwierigkeiten lassen sich
durch die vorliegende Erfindung in vorteilhafter Weise
lösen. Tatsächlich wurde unerwartet festgestellt, daß
in vorteilhafter Weise jede Bildung von Aggregaten oder
Zusammenballungen unterdrückt wird, wenn man gemäß
Anspruch 1 für die Härtung der Mikrokapseln bei einer
Temperatur im Bereich zwischen 0 und 25°C arbeitet und
als Nicht-Lösungsmittel (inaktives Lösungsmittel, d. h.
als das Lösungsmittel, welches das anfängliche, abgeschiedene
Polymer nicht löst) im Verlauf der Verfahrensstufe
der Härtung einen aliphatischen Fluor- oder Fluor
halogen-Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch derartiger
Kohlenwasserstoffe verwendet, und zwar im Überschuß
von wenigstens 5 : 1 bezogen auf das Gesamtvolumen an
aus der Verfahrensstufe der Phasentrennung herrührendem
Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel und wenn das gemäß
Verfahrensstufe (c) von Anspruch 1 erhaltene Gemisch in
das im Überschuß vorliegende Nicht-Lösungsmittel eingegossen
wird. Es wurde ferner festgestellt, daß man auf
diese Weise Mikrokapseln mit einem sehr geringen residuellen
Restgehalt an unerwünschten organischen Verbindungen,
oder jedenfalls mit einem für die therapeutische Anwendung
der Mikrokapseln vollkommen annehmbaren Restgehalt, erhält.
Neben der Eigenschaft, daß sie bei den üblichen Trocknungsvorgängen
leicht eliminierbar sind, haben die genannten
Kohlenwasserstoffe noch den weiteren Vorteil, daß sie nicht
toxisch und nicht-entzündlich bzw. nicht-entflammbar sind
und sich deshalb zur Verwendung in industriellem Maßstab
besonders eignen.
Je nachdem kann die Verringerung des Anteils an residuellem
Nicht-Lösungsmittel in den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltenen Mikrokapseln von 10 für Heptan auf 1, oder
sogar noch weniger bei einem aliphatischen Fluor- oder
Fluorhalogen-Kohlenwasserstoff betragen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Mikrokapseln
sind des weiteren deutlich stabiler als die mit
Hilfe der bekannten Verfahren erhaltenen. So wurde beobachtet,
daß die Polymer-Hüllschicht bei Alterungsversuchen deutlich
weniger beeinträchtigt wird, beispielsweise durch Hydrolyse.
Der weiter oben verwendete Ausdruck Nicht-Lösungsmittel dient
zur Bezeichnung einer mit Wasser nicht vermischbaren flüssigen
organischen Verbindung, welche keinerlei Auflösung des
die Hauptmasse der Mikrokapseln bildenden Polymers bewirkt.
Bei Zugabe zu einer organischen wäßrigen Suspension von
Embryonal- bzw. Rohmikrokapseln (Verfahrensstadium (c) wie
oben aufgeführt), bewirkt das Nicht-Lösungsmittel die Härtung
der Rohmikrokapseln durch Extraktion des in der Masse des
Polymers enthaltenen anfänglichen organischen Lösungsmittels,
beispielsweise CH₂Cl₂.
Es hat sich ergeben, daß das erfindungsgemäße Verfahren
die Mikrokapselung der verschiedensten wasserlöslichen
Arzneimittelsubstanzen gestattet. Als nicht einschränkende
Beispiele von Arzneimittelsubstanzen seien wasserlösliche
Polypeptide wie beispielsweise das Hormon der Freisetzung
des luteogenen Hormons und des follikobtropen Hormons
(LH-RH) oder eines seiner synthetischen Analogen (vergleiche
hierzu die schweizerische Patentschrift 6 15 662) genannt, des weiteren
Somatostatin oder eines seiner synthetischen Analogen,
menschliches oder tierisches Calcitonin, menschliches oder
tierisches Wachstumshormon, das Hormon der Freisetzung des
Wachstumshormons, ein Cardiopeptid wie beispielsweise ANP
(menschlich 1-28) oder ein natürliches oder rekombiniertes
Interferon.
Allgemeiner gesehen können die vorteilhaft nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren mikrokapselbaren Arzneimittelsubstanzen
unter den Substanzen mit Antientzündungs- oder
entzündungshemmender Wirkung, Immunsuppressiva, Antithrombotika,
Neuroleptika, Antihypotonika, Antihypertonika oder
den wasserlöslichen, nichttoxischen Salzen derartiger Substanzen
gewählt werden.
Als Nicht-Lösungsmittel im Sinn der vorliegenden Erfindung
eignen sich vorzugsweise zur Anwendung die im Handel befindlichen
aliphatischen Fluor- oder Fluorhalogen-Kohlenwasserstoffe,
wie beispielsweise die unter der Gattungsbezeichnung
FERON im Handel befindlichen Kohlenwasserstoffe. Unter diesen
Kohlenwasserstoffen werden vorzugsweise solche ausgewählt,
die bei Umgebungsdruck und einer Temperatur im Bereich zwischen
etwa 0°C und etwa 25°C in flüssiger Form vorliegen. Besonders
interessante Ergebnisse wurden bei Verwendung von Trichlorfluormethan
und 1,1,2-Trichlortrifluoräthan oder von 1,2-
Dichlortetrafluoräthan beobachtet. Diese Aufzählung ist
jedoch keineswegs erschöpfend.
Erfindungsgemäß wird das genannte Nicht-Lösungsmittel im
Überschuß von wenigstens 5 : 1 bezogen auf das Gesamtvolumen
an aus der Phasentrennung herrührendem Lösungsmittel
und Nicht-Lösungsmittel angewandt. Vorzugsweise
findet je nach dem Einzelfall ein Überschuß von 10 : 1
Anwendung. Auf diese Weise wird vorteilhaft die Bildung
von Aggregaten bzw. Zusammenballungen vermieden.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich erfolgreich
zur Anwendung bei der Herstellung von Mikrokapseln auf
der Basis der unterschiedlichsten biokompatiblen Polymeren.
Als Beispiele derartiger Polymere seien die Polymere
von L-Lactid, von D,L-Lactid oder Copolymere von D,L-Lactid
und Glycolid genannt.
- A. 1,0 g eines Copolymers von D,L-Lactid und Glycolid (im Verhältnis von etwa 50 : 50) (mittleres Molekulargewicht 53 000) wurden zunächst bei 25°C in 50 g Methylenchlorid gelöst und in einen mit einem Turbinen-Rührwerk ausgerüsteten Reaktionsbehälter eingebracht. Danach wurden dem organischen Gemisch fortschreitend 300 Mikro-Liter Wasser zugegeben. Während dieser Zugabe wurde das Gemisch mit etwa 2000 U/Min. in Umrührung gehalten. Sodann wurden 30 ml Siliconöl bei 25°C in das in Umrührung gehaltene Reaktionsgemisch mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 ml/Min. zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Siliconöls wurde das die Embryonal- bzw. Rohmikrokapseln enthaltende Gemisch zur Härtung der Kapseln bei 25°C in 2 l 1,1,2-Trichlor-Trifluoräthan gegossen und etwa 30 Minuten lang bei etwa 800 U/Min. gerührt. Nach dem Abfiltern wurde das erhaltene Produkt bei vermindertem Druck 24 Stunden lang getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mit einer Ausbeute von 76% (theoretisch) abgetrennt.
- B. Die vorstehend beschriebenen Arbeitsschritte wurden unter praktisch identischen Bedingungen wiederholt, wobei jedoch das 1,1,2-Trichlor-Trifluoräthan durch eine gleiche Menge Trichlorfluormethan ersetzt wurde und die Härtung bei 15°C erfolgte.
- C. Zu Vergleichszwecken wurden die vorstehend beschriebenen Arbeitsschritte wiederholt, wobei jedoch als Nicht-Lösungsmittel in der Härtungsstufe Heptan verwendet wurde.
Die so hergestellten Proben wurden sodann sämtlich unter
Vakuum über eine längere Periode bis zum Erreichen eines
konstanten Gewichts getrocknet. Die beobachteten Ergebnisse
sind nachfolgend zusammengestellt:
Die zur Herstellung einer ummantelten pharmakologisch aktiven
Verbindung führenden Mikrokapselungsverfahrensschritte wurden mit der Verbindung der folgenden Formel (=Verbindung A)
durchgeführt:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂.
Diese Verbindung war nach dem beispielsweise in der Schweizer
Patentschrift 615 662 beschriebenem Verfahren erhalten worden;
sie besaß einen Peptidgehalt von etwa 80 Gew.-%. 1,0 g eines
Copolymers von D,L-Lactid und Glycolid (im Verhältnis von etwa
50 : 50) (mittleres Molekulargewicht etwa 53 000) wurde zunächst
bei 25°C in 50 g Methylenchlorid gelöst und in einen mit
einem Turbinen-Rührwerk ausgerüsteten Reaktionsbehälter eingebracht.
Gesondert wurde eine Lösung von 30,4 mg der Verbindung
A in 300 Mikro-Liter sterilisiertem Wasser hergestellt und
diese Lösung sodann fortschreitend dem organischen Gemisch
zugegeben. Während dieser Zugabe wurde das Gemisch mit
etwa 2000 U/Min. in Umrührung gehalten. Sodann wurden 30 ml
Siliconöl bei 25°C in das in Umrührung
gehaltene Reaktionsgemisch eingeführt, mit einer Geschwindigkeit
von etwa 2 ml/Min. Nach Abschluß der Zugabe des Silikonöls
wurde das die Embryonal- oder Rohmikrokapseln enthaltende
Gemisch zur Erhärtung der Rohmikrokapseln bei 15°C in 2 l
Trichlorfluormethan eingefüllt und 30 Minuten lang mit etwa
800 U/Min. gerührt. Nach dem Abfiltern wurde das erhaltene
Produkt unter reduziertem Druck bis zum Erreichen eines konstanten
Gewichts getrocknet.
Das so erhaltene Produkt wurde mit einer Ausbeute von 70%
(theoretischer Wert) abgetrennt.
Charakterisierung:
- - kugelförmige Teilchen mit Durchmessern im Bereich zwischen 30 und 40 Mikron (Bestimmung anhand von Aufnahmen mit einem Elektronenmikroskop mit Zeilenabtastung);
- - Gehalt an ummantelter Verbindung 2,07 Gew.-% (Wirkungsgrad der Kapselung: 70% des theoretischen Wertes). Der Gehalt an ummantelter Verbindung wird nach Auflösen der Mikrokapseln in Methylenchlorid, Extraktion mit Hilfe eines Phosphat-Tampons (pH 7,4) und Titrierung mit Hilfe eines Hochdruck-Flüssigchromatographieverfahrens gemessen.
Die so erhaltenen Mikrokapseln können sodann in vivo nach
eventueller Gammabestrahlung (2 Mrad) verabreicht werden.
Die Verfahrensgänge und Arbeitsschritte gemäß Beispiel 2
wurden wiederholt, mit dem Unterschied, daß die 30,4 mg
Decapeptid ohne vorherige Auflösung in Wasser in dem
Methylenchlorid suspendiert wurden.
Die Verfahrensschritte nach Beispiel 3 wurden wiederholt,
wobei jedoch das in der Härtungsstufe verwendete Trichlorfluormethan
durch eine entsprechende Menge 1,1,2-Trichlor-
Trifluoräthan ersetzt wurde. In diesem Fall wurden die Verfahrensschritte
bei 25°C durchgeführt.
Die so erhaltenen Mikrokapseln wurden einem Alterungstest
über 12 Monate unterzogen: Es wurde so festgestellt, daß
die Kinetik der Freisetzung des Decapeptids in vitro sich
über diese Periode nicht veränderte.
Mit Heptan gehärtete Mikrokapseln (Vergleichsproben), die
dem gleichen Test unterworfen wurden, zeigten demgegenüber
eine signifikante Änderung ihrer Eigenschaften.
Die nachfolgend genannten Polypeptide wurden gemäß der Vorgangsweise
nach Beispiel 3, d. h. ohne vorherige Auflösung
in Wasser, mikrogekapselt. Ebenso wie in Beispiel 3 wurde
die Härtungsverfahrensstufe bei 15°C durchgeführt und als
Nicht-Lösungsmittel wurde Trichlorfluormethan verwendet:
- - menschliches Calcitonin,
- - Somatostatin,
- - Rinder-Wachstumshormon.
Die hierbei erhaltenen Mikrokapseln sind hinsichtlich Stabilität
und Erhaltung des Wirkstoffs (Messung in vitro und
in vivo) vergleichbar den mit dem Decapeptid in Beispiel 2
erhaltenen Mikrokapseln.
Claims (9)
1. Verfahren zur Mikrokapselung von wasserlöslichen
Arzneimittelsubstanzen durch Phasentrennung, mit
den Verfahrensschritten
- (a) Lösen eines biokompatiblen Polymers in einem nicht mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel;
- (b) Dispergieren der jeweiligen ausgewählten Arzneimittelsubstanz oder einer wäßrigen Lösung hiervon in der vorstehend erwähnten organischen Lösung;
- (c) Einbringen eines Siliconöls unter Umrühren in die gemäß Verfahrensschritt (b) erhaltene Dispersion, zur Bildung von Embryonal- oder Rohkapseln durch Abscheiden des anfänglich gelösten Polymers auf der dispergierten Arzneimittelsubstanz;
- (d) Kontaktieren des gemäß Verfahrensstufe () erhaltenen Gemischs mit einem mit Wasser nicht mischbaren und das abgeschiedene Polymer nicht lösenden organischen Lösungsmittel ("Nicht-Lösungsmittel"), zur Härtung der Mikrokapseln durch Extraktion des in der Masse des abgeschiedenen Polymers noch enthaltenen anfänglichen organischen Lösungsmittels;
dadurch gekennzeichnet,
- - daß in der Härtungs-Verfahrensstufe (d) als "Nicht-Lösungsmittel" ein aliphatischer Fluor- oder Fluor halogen-Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch von Fluor- oder Fluorhalogen-Kohlenwasserstoffen verwendet und dieser Kohlenwasserstoff oder dieses Kohlenwasserstoffgemisch in einem Überschuß von wenigstens 5 : 1 bezogen auf das aus der Verfahrensstufe (c) herrührende Lösungsmittel- und "Nicht-Lösungsmittel"- Volumen eingesetzt wird,
- - daß die Kontaktierung in der Härtungs-Verfahrensstufe (d) durch Eingießen des aus der Phasentrennungs-Verfahrensstufe (c) erhaltenen Gemischs in das im Überschuß vorliegende "Nicht-Lösungsmittel" erfolgt,
- - und daß die Verfahrensstufe der Härtung der Mikrokapseln bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0 und 25°C vorgenommen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß der aliphatische Fluorhalogen-Kohlenwasserstoff ein
Fluorhalogenmethan oder ein Fluorhalogenäthan ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß der aliphatische Fluorhalogen-Kohlenwasserstoff
Trichlorfluormethan, 1,1,2-Trichlortrifluoräthan oder
1,2-Dichlor-Tetrafluoräthan ist.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Mikrokapseln auf der Basis von Poly-L-Lactid,
Poly-D,L-Lactid oder Copolymer von D,L-Lactid und Glycolid
hergestellt werden.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß die wasserlösliche Arzneimittelsubstanz ein Polypeptid
ist.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Arzneimittelsubstanz das Hormon der Freisetzung
des luteogenen Hormons und des follikolotropen Hormons
(LH-RH) oder eines ihrer synthetischen Analogen, Somatostatin
oder eines seiner synthetischen Analogen, menschliches
oder tierisches Calcitonin, menschliches oder tierisches
Wachstumshormon, das Hormon der Freisetzung von Wachstumshormon,
ein Cardiopeptid oder ein natürliches oder rekombiniertes
Interferon ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Arzneimittelsubstanz ein synthetisches Analog von
LH-RH aus den folgenden Polypeptiden ist:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂,
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂,
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR¹ oder
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR¹(R¹= niedriges Alkyl).
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂,
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR¹ oder
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR¹(R¹= niedriges Alkyl).
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Arzneimittelsubstanz eine Substanz mit antiphlogistischer,
Antitumor-, immunsuppressiver, antithrombotischer,
neuroleptischer, antihypotonischer, antihypertonischer
Wirkungsrichtung oder ein wasserlösliches, nicht-toxisches
Salz einer derartigen Substanz ist.
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