DE3536902A1 - Verfahren zur mikrokapselung durch phasentrennung von wasserloeslichen arzneimittelsubstanzen - Google Patents

Verfahren zur mikrokapselung durch phasentrennung von wasserloeslichen arzneimittelsubstanzen

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Description

Verfahren zur Mikrokapselung durch Phasentrennung von wasserlöslichen Arzneimittelsubstanzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Mikrokapselung durch Phasentrennung von wasserlöslichen Arzneimittelsubstanzen.
Die Mikrokapselung von Arzneimittelsubstanzen ist eine bewährte Technik, die insbesondere den Schutz und die gesteuerte Verabreichung von Arzneimittelsubstanzen gestattet, welche nur eine kurze Halbwertslebensdauer in vivo haben. Das fertig konfektionierte Präparat (die galenische Darreichungsform) liegt zumeist in Form einer injizierbaren Suspension von sehr hoher Wirksamkeit vor.
In der Literatur sind verschiedene Ausführungsmöglichkeiten beschrieben (vergleiche beispielsweise die Europäische Veröffentlichungsschrift Nr. 0052510). Eines der gebräuchlichsten Verfahren der Mikrokapselung durch Phasentrennung (Phasentrennungs-Mikrokapselung) kann wie folgt beschrieben werden:
(a) als erstes wird ein biokompatibles Polymer in einem nicht mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel (beispielsweise CH Cl2) gelöst;
(b) sodann wird eine wäßrige Lösung der jeweiligen ausgewählten Arzneimittelsubstanz in der vorstehend erwähnten organischen Lösung dispergiert;
(c) sodann wird ein sogenanntes nicht-kompatibles Polymer wie beispielsweise ein Siliconöl unter Umrühren in die gemäß Verfahrensschritt (b) erhaltene Dispersion eingebracht,
wodurch es zur Bildung von Embryonal- oder Rohkapseln durch Abscheidung des anfänglich gelösten Polymers auf der dispergierten Arzneimittelsubstanz kommt;
(d) das gemäß Verfahrensstufe (c) erhaltene Gemisch wird sodann in einen Überschuß eines mit Wasser nicht mischbaren und das abgeschiedene Polymer nicht lösenden organischen Lösungsmittels ("Nicht-Lösungsmittels") wie beispielsweise Heptan gegossen, was die Härtung der Mikrokapseln durch Extraktion des in der Masse des abgeschiedenen Polymers noch enthaltenen anfänglichen organischen Lösungsmittels (beispielsweise CH CL) bewirkt;
(e) die so gehärteten Mikrokapseln werden sodann nach üblichen Verfahren gefiltert, gewaschen und getrocknet und gegebenenfalls sterilisiert.
Die Durchführung von Analysen hat gezeigt, daß die bis zu konstantem Gewicht getrockneten Mikrokapseln noch einen höheren Gewichtsanteil an unerwünschten organischen Verbindungen, wie beispielsweise dem in der oben erwähnten Verfahrensstufe (d) verwendeten Heptan, enthalten. Tatsächlich hat es sich in vielen Fällen erwiesen, daß der Mengenanteil des residuellen organischen Lösungsmittels equivalent dem oder sogar größer als der eigentliche mikrogekapselte Wirkstoff (d.h. die Arzneimittelsubstanz) sein kann, was jede pharmazeutische Anwendung derartiger Präparate stark beeinträchtigte.
Unabhängig von dem Vorstehenden ergab sich ferner auch, daß man häufig Aggregate oder Zusammenballungen von Mikrokapseln erhielt, und zwar sowohl im Verfahrensstadium der Phasentrennung als auch im Stadium der Trocknung der Mikrokapseln, vas zu beträchtlichen Ausbeute-Einbußen bis zum totalen Ausschuß bestimmter Partien oder Chargen, die auf diese Art unbrauchbar geworden waren, führte.
Gemäß der US-PS 4 166 800 kann man das Auftreten eines derartigen Phänomens dadurch vermeiden, daß man bei Temperaturen zwischen -100 und -40 C arbeitet, und zwar sowohl bei der
Phasentrennung wie bei der Härtung durch Zugabe eines das Polymer nicht lösenden Lösungsmittels. Heptan wird als derartiges, das Polymer nicht lösende Lösungsmittel der Wahl für diese Härtung angegeben.
Die Durchführung industrieller Verfahrensarbeitsgänge bei so niedrigen Temperaturen ist aufwendig und kostspielig und bildet eine Quelle von Komplikationen. Des weiteren stellt im industriellen Maßstab die Verwendung von organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Heptan ein beträchtliches Handicap dar, nämlich angesichts der Emanation von entzündlichen oder sogar toxischen Dämpfen in großen Mengen.
Die vorstehend dargelegten Schwierigkeiten lassen sich durch die vorliegende Erfindung in vorteilhafter Weise lösen. Tatsächlich wurde unerwartet festgestellt, daß in vorteilhafter Weise jede Bildung von Aggregaten oder Zusammenballungen unterdrückt wird, wenn man für die Härtung der Mikrokapseln bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0 und etwa 25 C arbeitet und als Nicht-Lösungsmittel (inaktives Lösungsmittel, d.h. als das Lösungsmittel, welches das anfängliche, abgeschiedene Polymer nicht löst) im Verlauf der Verfahrensstufe der Härtung einen Fluor- oder Fluorhalogen-Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch derartiger Kohlenwasserstoffe verwendet, und zwar im Überschuß bezogen auf das Gesamtvolumen an aus der Verfahrensstufe der Phasentrennung herrührendem Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel :. Es wurde ferner festgestellt, daß man auf diese Weise Mikrokapseln mit einem sehr geringen residuellen Restgehalt an unerwünschten organischen Verbindungen, oder jedenfalls mit einem für die therapeutische Anwendung der Mikrokapselm vollkommen annehmbaren Restgehalt, erhält.
Neben der Eigenschaft, daß sie bei den üblichen Trocknungsvorgängen leicht eliminierbar sind, haben die genannten Kohlenwasserstoffe noch den weiteren Vorteil, daß sie nicht toxisch und nicht-entzündlich bzw. nicht-entflammbar sind und sich deshalb zur Verwendung in industriellem Maßstab besonders eignen.
Je nachdem kann die Verringerung des Anteils an residuellem Nicht-Lösungsmittel in den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Mikrokapseln von 10 für Heptan auf 1, oder sogar noch weniger bei einem aliphatischen Fluor- oder Fluorhalogen-Kohlenwasserstoff betragen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Mikrokapseln sind des weiteren deutlich stabiler als die mit Hilfe der bekannten Verfahren erhaltenen. So wurde beobachtet, daß die Polymer-Hüllschicht bei Alterungsversuchen deutlich weniger beeinträchtigt wird, beispielsweise durch Hydrolyse.
Der weiter oben verwendete Ausdruck Nicht-Lösungsmittel dient zur Bezeichnung einer mit Wasser nicht vermischbaren flüssigen organischen Verbindung, welche keinerlei Auflösung des die Hauptmasse der Mikrokapseln bildenden Polymers bewirkt. Bei Zugabe zu einer organischen wäßrigen Suspension von Embryonal- bzw. Rohmikrokapseln (Verfahrensstadium (c) wie oben aufgeführt^ bewirkt das Nicht-Lösungsmittel die Härtung der Rohmikrokapseln durch Extraktion des in der Masse des Polymers enthaltenen anfänglichen organischen Lösungsmittels, beispielsweise CH„C1 .
Es hat sich ergeben, daß das erfindungsgemäße Verfahren die Mikrokapselung der verschiedendsten wasserlöslichen Arzneimittelsubstanzen gestattet. Als nicht einschränkende
Beispiele von Arzneimittelsubstanzen seien wasserlösliche Polypeptide wie beispielsweise das Hormon der Freisetzung des luteogenen Hormons und des follikobtropen Hormons (LH-RH) oder eines seiner synthetischen Analogen (vergleiche hierzu die schweizerische Patentschrift 615.662η, des weiteren Somatostatin oder eines seiner synthetischen Analogen, menschliches oder tierisches Calcitonin, menschliches oder tierisches Wachstumshormon, das Hormon der Freisetzung des Wachstumshormons, ein Cardiopeptid wie beispielsweise ANP (menschlich 1-28) oder ein natürliches oder rekombiniertes Interferon.
Allgemeiner gesehen können die vorteilhaft nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mikrokapselbaren Arzneimittelsubstanzen unter den Substanzen mit Antientzündungs- oder entzündungshemmender Wirkung, Immunsuppressiva, Antithrombö-' tika, Neuroleptika, Antihypotonika, Antihypertonika oder den wasserlöslichen, nicht toxischen Salzen derartiger Substanzen gewählt werden.
Als Nicht-Lösungsmittel im Sinn der vorliegenden Erfindung eignen sich vorzugsweise zur Anwendung die im Handel befindlichen aliphatischen Fluor- oder Fluorhalogen-Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise die unter der Gattungsbezeichnung FREON im Handel befindlichen Kohlenwasserstoffe. Unter diesen > Kohlenwasserstoffen werden vorzugsweise solche ausgewählt,
die bei Umgebungsdruck und einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0 c und etwa 25 C in flüssiger Form vorliegen. Besonders interessante Ergebnisse wurden bei Verwendung von Trichlorfluormethan und 1,1,2-Trichlortrifluoräthan oder von 1,2-Dichlortetrafluoräthan beobachtet. Diese Aufzählung ist jedoch keineswegs erschöpfend.
Erfindungsgemäß wird das genannte Nicht-Lösungsmittel im Überschuß bezogen auf das Gesamtvolumen an aus der Phasentrennung herrührendenLösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel angewandt. Vorzugsweise findet je nach dem Einzelfall ein Überschuß von wenigstens 5:1, ja sogar 10:1 Anwendung. Auf diese Weise wird vorteilhaft die Bildung von Aggregaten bzw. Zusammenballungen vermieden.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich erfolgreich zur Anwendung bei der Herstellung von Mikrokapseln auf der Basis der unterschiedlichsten biokompatiblen Polymeren. Als Beispiele derartiger Polymere seien die Polymere von L-Lactid, von D,L-Lactid oder Copolymere von D,L-Lactid und Glycolid genannt.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand spezieller Beispiele näher beschrieben, denen jedoch keinerlei einschränkende Bedeutung zukommt.
Beispiel 1 Einhüllung eines Placebo-Präparats durch Mikrokapselung
A. 1,0 g eines Copolymers von D,L-Lactid und Glycolid (im Verhältnis von etwa 50:50) (mittleres Molekulargewicht 531OOO) wurden zunächst bei 25 C in 50 g * Methylenchlorid gelöst und in einen mit einem Turbinen-Rührwerk ausgerüsteten Reaktionsbehälter eingebracht. Danach wurden dem organischen Gemisch fortschreitend 300 Mikro-Liter Wasser zugegeben. Während dieser Zugabe wurde das Gemisch mit etwa 2000 U/Min, in Umrührung gehalten. Sodann wurden 30 ml Siliconöl (Dow Corning Fluid 200) bei 25 C in das in Umrührung gehaltene Reak-
AO
tionsgemisch mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 ml/Min. zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Siliconöls wurde das die Embryonal- bzw. Rohmikrokapseln enthaltende Gemisch zur Härtung der Kapseln bei 25°C in 2 1 1,1,2-Trichlor-Trifluoräthan gegossen und etwa 30 Minuten lang bei etwa 800 U/Min, gerührt. Nach dem Abfiltern wurde das erhaltene Produkt bei vermindertem Druck 24 Stunden lang getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mit einer Ausbeute von 76 % (theoretisch) abgetrennt.
B. Die vorstehend beschriebenen Arbeitsschritte wurden unter praktisch identischen Bedingungen wiederholt, wobei jedoch das 1,1,2-Trichlor-Trifluoräthan durch eine gleiche Menge Trichlorfluormethan ersetzt wurde und die Härtung bei 15 C erfolgte.
C. Zu Vergleichszwecken wurden die vorstehend beschriebenen Arbeitsschritte wiederholt, wobei jedoch als Nicht-Lösungsmittel in der Härtungsstufe Heptan verwendet wurde.
Die so hergestellten Proben wurden sodann sämtlich unter Vakuum über eine längere Periode bis zum Erreichen eines konstanten Gewichts getrocknet. Die beobachteten Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt:
Probe Gewichtsverlust Restgehalt an Lösungs
mittel
A 3 % 5 % (1,1,2-Trichlor-
trifluoräthan)
B 15 % 0,5 % (Trichlor-
fluormethan)
C 5 % 8 % (Heptan) ./.
Beispiel 2 Ummantelung eines Decapeptids durch Mikrokapselung
Die zur Herstellung einer ummantelten pharmakologisch aktiven Verbindung führenden Mikrokapselungsverfahrensschritte wurden mit der Verbindung der folgenden Formel (= Verbindung A) durchgeführt:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Diese Verbindung war nach dem beispielsweise in der Schweizer Patentschrift 615 662 beschriebenem Verfahren erhalten worden; sie besaß einen Peptidgehalt von etwa 80 Gew.-%. 1,0 g eines Copolymers von D,L-Lactid und Glycolid (im Verhältnis von etwa 50:50) (mittleres Molekulargewicht etwa 53.000) wurde zunächst bei 25 C in 50 g Methylenchlorid gelöst und in einen mit \
einem Turbinen-Rührwerk ausgerüsteten Reaktionsbehälter einge- \ bracht. Gesondert wurde eine Lösung von 30,4 mg der Verbindung A in 300 Mikro-Liter sterilisiertem Wasser hergestellt und diese Lösung sodann fortschreitend dem organischen Gemisch zugegeben. Während dieser Zugabe wurde das Gemisch mit etwa 2000 U/Min, in Umrührung gehalten. Sodann wurden 30 ml Siliconöl (Dow Corning Fluid 200) bei 25 C in das in Umrührung gehaltene Reaktionsgemisch eingeführt, mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 ml/Min. Nach Abschluß der Zugabe des Silikon-Öls wurde das die Embryonal- oder Rohmikrokapseln enthaltende Gemisch zur Erhärtung/Rohmikrokapseln bei 15 C in 2 1 TrxchiLorf luormethan eingefüllt und 30 Minuten lang mit etwa 800 U/Min, gerührt. Nach dem Abfiltern wurde das erhaltene Produkt unter reduziertem Druck bis zum Erreichen eines konstanten Gewichts getrocknet.
Das so erhaltene Produkt wurde mit einer Ausbeute von 70 % (theoretischer Wert) abgetrennt.
Charakterisierung:
- kugelförmige Teilchen mit Durchmessern im Bereich zwischen 30 und 40 Mikron (Bestimmung anhand von Aufnahmen mit einem Elektronenmikroskop mit Zeilenabtastung);
- Gehalt an ummantelter Verbindung 2,07 Gew.-% (Wirkungsgrad der Kapselung: 70 % des theoretischen Wertes). Der Gehalt an ummantelter Verbindung wird nach Auflösen der Mikrokapseln in Methylenchlorid, Extraktion mit Hilfe eines Phosphat-Tampons (pH 7,4) und Titrierung mit Hilfe eines Hochdruck-Flüssigchromatographieverfahrens gemessen.
Die so erhaltenen Mikrokapseln können sodann in vivo nach eventueller Gammabestrahlung (2 Mrad) verabreicht werden.
Beispiel 3
Die Verfahrensgänge und Arbeitsschritte gemäß Beispiel 2 wurden wiederholt, mit dem Unterschied, daß die 30,4 mg Decapeptid ohne vorherige Auflösung in Wasser in dem Methylenchlorid suspendiert wurden.
Beispiel 4
Die Verfahrensschritte nach Beispiel 3 wurden wiederholt, wobei jedoch das in der Härtungsstufe verwendete Trichlorfluormethan durch eine entsprechende Menge 1., 1 ,2-Trichlor-Trifluoräthan ersetzt wurde. In diesem Fall wurden die Verfahrensschritte bei 25 C durchgeführt.
- VB ~
Die so erhaltenen Mikrokapseln wurden einem Alterungstest über 12 Monate unterzogen: Es wurde so festgestellt, daß die Kinetik der Freisetzung des Decapeptids in vitro sich über diese Periode nicht veränderte.
Mit Heptan gehärtete Mikrokapseln (Vergleichsproben), die dem gleichen Test unterworfen wurden, zeigten demgegenüber eine signifikante Änderung ihrer Eigenschaften.
Beispiel 5
Die nachfolgend genannten Polypeptide wurden gemäß der Vorgangsweise nach Beispiel 3, d.h. ohne vorherige Auflösung in Wasser, mikrogekapselt. Ebenso wie in Beispiel 3 wurde die Härtungsverfahrensstufe bei 15°C durchgeführt und als Nicht-Lösungsmittel wurde Trichlorfluormethan verwendet: I
- menschliches Calcitonin i
- Somatostatin
- Rinder-Wachstumshormon.
Die hierbei erhaltenen Mikrokapseln sind hinsichtlich Stabilität und Erhaltung des Wirkstoffs (Messung in vitro und in vivo) vergleichbar den mit dem Decapeptid in Beispiel 2 erhaltenen Mikrokapseln.
ORIGINAL INSPECTED

Claims (9)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Mikrokapselung von wasserlöslichen Arzneimittelsubstanzen durch Phasentrennung, dadurch gekennzeichnet, daß die Verfahrensstufe der Härtung der Mikrokapseln bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0°C und etwa 25 C vorgenommen wird und daß man in dieser Verfahrensstufe als Nicht-Lösungsmittel einen aliphatischen Fluor- oder Fluorhalogen-Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch von Fluor- oder Fluorhalogen-Kohlenwasserstoffen verwendet, wobei dieser Kohlenwasserstoff oder dieses Kohlenwasserstoffgemisch im Überschuß bezogen auf das aus der Verfahrensstufe der Phasentrennung herrührende Lösungsmittel- und Nicht-Lösungsmittel-Volumen eingesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet , daß der Überschuß des in der Verfahrensstufe der Härtung der Mikrokapseln verwendeten Nicht-Lösungsmittels wenigstens 5:1 bezogen auf das aus der Verfahrensstufe der Phasentrennung herrührende Lösungsmittel und NichtLösungsmittel-Volumen beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß der aliphatisch^ Fluorhalogen-Kohlenwasserstoff ein Fluorhalogenmethan oder ein Fluorhalogenäthan ist.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Fluorhalogen-Kohlenwasserstoff
ORIGINAL INSPECTED
Trichlorfluormethan, 1,1,2-Trichlortrifluoräthan oder 1,2-Dichlor-Tetrafluoräthan ist.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet , daß die Mikrokapseln auf der Basis von Poly-L-Lactid, PoIy-D,L-Lactid oder Copolymer von D,L-Lactid und Glycolid hergestellt werden.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet , daß die wasserlösliche Arzneimittelsubstanζ ein PoIypeptid ist.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet , daß die Arzneimittelsubstanz das Hormon der Freisetzung des luteogenen Hormons und des follikolotropen Hormons (LH-RH) oder eines ihrer synthetischen Analogen, Somatostatin oder eines seiner synthetischen Analogen, menschliches oder tierisches Calcitonin, menschliches oder tierisches Wachstumshormon, das Hormon der Freisetzung von Wachstumshormon, ein Cardiopeptid oder ein natürliches oder rekombiniertes Interferon ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet , daß die Arzneimittelsubstanz ein synthetisches Analog von LH-RH aus den folgenden Polypeptiden ist:
3536302
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NHp,
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH.,,
4 (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser—Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR oder
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR (R = niedriges Alkyl) .
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß die Arzneimittelsubstanz eine Substanz mit antiphlogistischer, Antitumor-, immunsuppressiver, antithrombotischer, neuroleptischer, antihypotonischer, antihypertonischer Wirkungsrichtung oder ein wasserlösliches, nicht-toxisches Salz einer derartigen Substanz ist.
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