JPH09291040A

JPH09291040A - 後発白内障治療予防剤

Info

Publication number: JPH09291040A
Application number: JP9039357A
Authority: JP
Inventors: Akira Kiritooshi; 彰切通; Tetsuo Sasabe; 哲生笹部; Shigeru Kamei; 茂亀井; Yasutaka Igari; 康孝猪狩; Noriko Watanabe; 則子渡辺; Yasuo Tano; 保雄田野
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Tano Yasuo; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Pharmaceutical Co Ltd; Tano Yasuo
Priority date: 1996-02-29
Filing date: 1997-02-24
Publication date: 1997-11-11

Abstract

(57)【要約】【課題】実用的な後発白内障治療予防剤を提供する。【解決手段】細胞接着阻害活性を有するポリペプチドと
乳酸−グリコール酸重合体とを含んでなる後発白内障治
療予防剤。【効果】本発明の後発白内障治療予防剤は、水晶体摘出
後の水晶体上皮細胞の水晶体後嚢への接着、伸展を阻害
し、後発白内障の治療予防剤として臨床上有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、後発白内障治療予
防剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】白内障手術に眼内レンズ挿入が一般化さ
れて以来、眼内レンズの嚢内（in thebag）固定が生理
的に最良の方法と考えられ、様々な術式が考案されてき
た。その中で最も確実性の高い方法は前嚢の一部を切開
して水晶体皮質および核を吸引除去し、その切開部から
眼内レンズを挿入するenvelope techniqueである。しか
しながら、この方法では、残存した水晶体上皮細胞が水
晶体後嚢部に移動および増殖して後嚢部に濁りを生じる
ことで発症する後発白内障が多発する。後発白内障の治
療には現在NdYAGレーザー切開法等の物理療法が一般的
であるものの、眼内レンズが変質する危険性が指摘され
ており、薬剤による後発白内障の治療予防法が待望され
ている。

【０００３】後発白内障の薬剤による治療予防法とし
て、水晶体上皮細胞の接着阻害剤が有用であると考えら
れ、後発白内障治療予防剤として、フィブロネクチンと
その受容体との結合に必須の最小単位としてのペプチド
であるArg-Gly-Asp (RGD)またはそのオリゴマー等が検
討されているが、医薬品として臨床適用するためには充
分ではない〔あたらしい眼科１０（７）：１２３５〜１
２３８，１９９３〕。フィブロネクチンとその受容体と
の結合に必須の最小単位としてのペプチドである Arg-G
ly-Asp (RGD) あるいはその類縁配列を有する化合物は
フィブロネクチンだけでなく、他の細胞接着因子と受容
体との結合を阻害することが知られている。それら化合
物として、特開平７−３１６１９３号公報にはシクロ(-
Arg-MeGly-Asp-R-)b で表される環状ペプチド誘導体
（ｂは１以上の整数）の合成法およびその用途が、ま
た特開平８−３１９０号公報には (Tyr-Ile-Gly-Ser-Ar
g)cで表されるポリペプチド（ｃは１ないし２０の整
数）の合成法およびその用途が開示されているが、後発
白内障への用途は知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】実用的な後発白内障治
療予防剤を提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記の問題点を解決する
ために鋭意研究の結果、細胞接着阻害活性を有するポリ
ペプチド徐放製剤が後発白内障の治療予防に実用的に有
効であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、（１）細胞接着阻害活性を有する
ポリペプチドと乳酸−グリコール酸重合体とを含んでな
る後発白内障治療予防剤、（２）乳酸−グリコール酸重
合体の乳酸／グリコール酸のモル比（％）が約１００／
０ないし４０／６０である上記（１）記載の治療予防
剤、（３）乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量
が約３，０００ないし約５０，０００である上記（１）
記載の治療予防剤、（４）ポリペプチドが、その構造中
にArg-Gly-Asp-Ser、Arg-MeGly-AspまたはTyr-Ile-Gly-
Ser-Argのアミノ酸配列を有する分子量１０，０００以
下の鎖状または環状ポリペプチドである上記（１）記載
の治療予防剤、（５）マイクロカプセルである上記
（１）記載の治療予防剤、（６）眼内注射用である上記
（１）記載の治療予防剤、及び（７）眼内レンズ装着用
である上記（１）記載の治療予防剤に関する。

【０００６】本明細書においてアミノ酸、ペプチド、保
護基等に関し、略号で表記する場合、IUPAC-IUB Commis
sion on Biochemical Nomenclature による略号あるい
は当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、
アミノ酸に関して光学異性体が存在する場合には、特に
明示しなければＬ体を示すものとする。

【０００７】本発明で用いられるポリペプチドとして
は、細胞接着阻害活性を有するポリペプチド（ペプチド
も含む）であれば特に限定されないが、例えば１．あたらしい眼科〔１０（７）：１２３５〜１２３
８，１９９３〕に記載の、式 (Arg-Gly-Asp-Ser)_a （Ｉ）〔式中、ａは１以上の整数を示す〕で表わされるポリペ
プチドまたはその塩、２．特開平７−３１６１９３号公報に記載の、式シクロ(-Arg-MeGly-Asp-R-)_b （II）〔式中、MeGlyはα−Ｎ−メチルグリシン残基を、Ｒは
アミノ酸残基あるいはペプチド残基を、ｂは１以上の整
数を示す〕で表わされる環状ポリペプチドまたはその
塩、及び３．特開平８−３１９０号公報に記載の、式 (Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)c (III) 〔式中、ｃは２ないし２０の整数を示す〕で表わされる
ポリペプチドまたはその塩等、その構造中にArg-Gly-As
p-Ser、Arg-MeGly-AspまたはTyr-Ile-Gly-Ser-Argのア
ミノ酸配列を有する鎖状または環状ポリペプチドが用い
られる。

【０００８】化合物（Ｉ）において、ａは１以上の整数
であり、好ましくは１ないし２０である。化合物（Ｉ）
は、その（）内のペプチド残基がａ回繰り返した構造
を有するが、鎖状構造の両末端ないし鎖状構造内の任意
の位置でペプチド結合を形成して環状構造を有していて
もよい。

【０００９】化合物（II）において、ｂは１以上の整数
であり、好ましくは２ないし５、更に好ましくは２ない
し３である。Ｒはアミノ酸残基あるいはペプチド残基を
示し、Ｒがペプチド残基である場合、そのペプチド残基
におけるアミノ酸残基数は５以下、好ましくは３以下で
ある。アミノ酸残基におけるアミノ酸とはα−アミノ酸
はもちろん、ほかのアミノ酸（β−アミノ酸、γ−アミ
ノ酸等）を意味する。α−アミノ酸以外のアミノ酸とし
ては、H₂N(CH₂)_nCOOH（ｎは２以上の整数）で表わされ
るアミノ酸が好ましく、例えば、３−アミノプロピオン
酸、４−アミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、６−
アミノカプロン酸、７−アミノペンタン酸、８−アミノ
カプリル酸等が挙げられる。ｎは好ましくは、８以下
の整数である。α−アミノ酸はＬ−アミノ酸、Ｄ−アミ
ノ酸、Ｄ，Ｌ−アミノ酸のいずれであってもよい。α−
アミノ酸は、好ましくはＬ−アミノ酸である。アミノ酸
残基の具体例としては、例えばフェニルグリシン、セリ
ン、トリプトファン、バリン、アスパラギン酸、アラニ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、リシン、ロイシ
ン、スレオニン等のアミノ酸の残基が挙げられる。Ｒは
好ましくはアミノ酸残基であり、特にフェニルグリシン
残基が好ましい。化合物（II）は、その（）内のペプ
チド残基がｂ回繰り返した鎖状構造の両末端ないし鎖状
構造内の任意の位置でペプチド結合を形成した環状構造
を有している。また、式（II）の（）のペプチド残基
がｂ回繰り返した鎖状構造を有している化合物も本発明
に適用できる。

【００１０】化合物（III）において、ｃは１ないし２
０であり、好ましくは２ないし２０である。化合物（II
I）は、その（）内のペプチド残基がｃ回繰り返した
構造を有するが、鎖状構造の両末端ないし鎖状構造内の
任意の位置でペプチド結合を形成して環状構造を有して
いてもよい。本発明では細胞接着阻害活性を有するポリ
ペプチドとして、好ましくは化合物（Ｉ）、更に好まし
くはａが４である(Arg-Gly-Asp-Ser)テトラマー〔以
下、単にRGDSテトラマーと表示することもある〕が用い
られる。

【００１１】前記化合物（Ｉ）、（II）及び（III）は
それ自身であってもその塩でも、またその誘導体でもよ
い。塩としては、具体的には有機酸（例、酢酸、酒石
酸、クエン酸等）や無機酸（例、炭酸、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等）等の酸との塩、有機塩基（例、トリエチ
ルアミン等の有機アミン類等）や無機塩基（例、ナトリ
ウム，カリウム等のアルカリ金属、カルシウム，マグネ
シウム，亜鉛等のアルカリ土類金属等）等の塩基との塩
が挙げられる。

【００１２】本発明で用いられるポリペプチドは、細胞
接着阻害活性も十分高く、かつ水溶性も高いことから、
分子量約１５，０００以下、好ましくは約１０，０００
以下であるものが用いられる。化合物（Ｉ）、（II）、
（III）またはその塩は自体公知の方法により製造でき
る。具体的には、例えば、前記のあたらしい眼科〔１０
（７）：１２３５〜１２３８，１９９３〕、特開平７−
３１６１９３号公報及び特開平８−３１９０号公報等に
記載の方法又はそれに準じる方法により製造できる。

【００１３】本発明の後発白内障治療予防剤は、前記ポ
リペプチドと乳酸-グリコール酸重合体（以下、ポリマ
ーと表示することもある）とを含んでなる徐放性製剤が
好ましい。本発明で用いられる乳酸-グリコール酸重合
体は、それが生体内分解性高分子物質であるかぎり特に
限定されないが、無触媒脱水重縮合で合成された重合体
が好ましい。無触媒脱水重縮合による乳酸-グリコール
酸重合体の製造法としては、例えば特開昭６１−２８５
２１号公報に記載の製造法等が挙げられる。乳酸-グリ
コール酸重合体の重合の形式は、ランダム、ブロック、
グラフトのいずれでもよい。また、乳酸、グリコール酸
が分子内に光学活性中心を有する場合、D-、L-、DL-体
のいずれも用いることができる。乳酸-グリコール酸重
合体は、単重合体であっても共重合体であってもよく、
本明細書では両者を含めて、乳酸-グリコール酸重合体
と称する。乳酸／グリコール酸のモル比（％）は、約１
００／０ないし４０／６０が好ましく、９０／１０ない
し５０／５０が更に好ましい。乳酸-グリコール酸重合
体の重量平均分子量は約３，０００から約５０，０００
が好ましく、約５，０００ないし約２０，０００が更に
好ましい。また、乳酸-グリコール酸重合体の分散度
（重量平均分子量／数平均分子量）は約１．２ないし約
４．０が好ましく、約１．５ないし約３．５が更に好ま
しい。本発明では、乳酸-グリコール酸重合体以外に、
例えばα-ヒドロキシカルボン酸類（例、グリコール
酸、乳酸等）等の１種から無触媒脱水重縮合で合成され
る重合体、ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ
酸）、ヒドロキシトリカルボン酸（例、クエン酸）等の
１種以上から無触媒脱水重縮合で合成される重合体、共
重合体あるいはこれらの混合物、ポリ-α-シアノアクリ
ル酸エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ-γ-ベンジル-L
-グルタミン酸等）、無水マレイン酸系重合体（例、ス
チレン-マレイン酸重合体等）等の生体内分解性高分子
物質を用いてもよい。該生体内分解性高分子物質の重合
の形式は、ランダム、ブロック、グラフトのいずれでも
よい。また、上記α-ヒドロキシカルボン酸類、ヒドロ
キシジカルボン酸類、ヒドロキシトリカルボン酸類が分
子内に光学活性中心を有する場合、D-、L-、DL-体のい
ずれも用いることができる。

【００１４】本発明で用いられる生体内分解性高分子物
質としては、更に、例えば蛋白質（例、ゼラチン、コラ
ーゲン、エラスチン、フィブリン等）、多糖類（例、ヒ
アルロン酸、デキストラン、アルギン酸、プルラン、ペ
クチン、アミロペクチン、エーテルセルロース等）等も
用いることができる。また、眼内レンズの主構成高分子
である生体適合性高分子（例、メタクリル酸メチル重合
体、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル重合体、６ナイ
ロン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリサ
ルフォン、エチレンビニールアセテート及びポリイミド
等）と上記の乳酸-グリコール酸重合体または生体内分
解性高分子物質とを組み合わせて用いてもよい。乳酸-
グリコール酸重合体とこれら生体適合性高分子と組み合
わせて用いる場合、生体適合性高分子は、乳酸-グリコ
ール酸重合体の生分解とそれによる薬物の徐放をそこな
うことなく、かつ細胞接着阻害活性を有するポリペプチ
ドの阻害活性がそこなわれない範囲で用いるのがよい。
通常、生体適合性高分子は、乳酸-グリコール酸重合体
の使用量より少ない量用いるのが好ましい。

【００１５】なお、本明細書での重量平均分子量、数平
均分子量および分散度とは、重量平均分子量が１２０，
０００、５２，０００、２２，０００、９，２００、
５，０５０、２，９５０、１，０５０、５８０、１６２
の９種類のポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエ
ーションクロマトグラフィー（GPC）で測定したポリス
チレン換算の分子量および算出した分散度をいう。測定
は、GPC カラム KF804Ｌx 2（昭和電工製）、RI モニタ
ー L-3300（日立製作所製）を使用、移動相としてクロ
ロホルムを用いて行った。

【００１６】徐放性製剤の製造法としては、例えば下記
の製造法等が挙げられる。Ｉ．有機溶媒に可溶なポリマーからのマイクロカプセル
の製造法。（Ａ）水中乾燥法本方法では、細胞接着阻害活性を有するポリペプチドま
たはその塩（以下、単に薬物と表示することがある）の
水溶液をポリマーの有機溶媒溶液に乳化したＷ／Ｏ型エ
マルション、あるいは薬物をポリマーの有機溶媒溶液に
分散したＳ／Ｏ型エマルションをまず調製する（以下、
これらＷ／Ｏ型エマルション及びＳ／Ｏ型エマルション
を、薬物を含んだ油相と表示することもある）。この際
の有機溶媒溶液中のポリマーの濃度は、ポリマーの種
類、分子量あるいは有機溶媒の種類によって異なるが、
例えば約０．０１ないし９０％(w/w)、さらに好ましく
は約０．１ないし８０％(w/w)、特に好ましくは約１な
いし７０％(w/w)である。

【００１７】前記有機溶媒は、沸点が１２０℃以下であ
ることが望ましい。該有機溶媒としてはハロゲン化炭化
水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
等）、アルコール類（エタノール、メタノール等）、ア
セトニトリル、アセトン等が挙げられる。これらは適宜
の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましく
はジクロロメタン、アセトニトリル、アセトンである。
特に好ましくはジクロロメタン、アセトンである。薬物
の水溶液をポリマーの有機溶媒溶液に乳化する場合、薬
物の水溶液中での濃度は、用いる薬物の種類、分子量あ
るいは水への溶解度によってそれぞれ異なるが、例えば
約０．００１ないし２００％(w/v)、好ましくは約０．
００１ないし１００％(w/v)、さらに好ましくは約０．
０１ないし８０％(w/v)、特に好ましくは約０．０５な
いし７０％(w/v)である。この際、該水溶液中にpH 調節
剤、安定化剤、保存剤等を加えてもよい。薬物の水溶液
とポリマーの有機溶媒溶液との容積比は約１／１，００
０ないし１／１、さらに好ましくは約１／１００ないし
１／２、特に好ましくは約１／５０ないし１／３であ
る。このようにして薬物の水溶液をポリマーの有機溶媒
溶液に乳化したＷ／Ｏ型エマルションを製造する。

【００１８】薬物をポリマーの有機溶媒溶液に分散する
場合、ポリマーの有機溶媒溶液中での濃度は前記と同様
の濃度であり、薬物とポリマーとの重量比は約１／１，
０００ないし１／１、さらに好ましくは約１／２００な
いし１／２、特に好ましくは約１／１００ないし１／５
である。前記乳化、分散は、例えばタービン型撹拌機、
ホモジナイザー等を用いて公知操作で行える。

【００１９】このようにして調製された薬物を含んだ油
相をアニオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、ポ
リオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロー
ス、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸などの乳化剤を
含んだ水相中に加えてＷ／Ｏ／Ｗ型またはＳ／Ｏ／Ｗ型
エマルションを形成させた後、公知の脱溶媒の方法（例
えば、プロペラ型撹拌機あるいはマグネティックスター
ラーなどで撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧して溶
媒を蒸発させる方法、ロータリーエバポレーターなどを
用いて真空度を調節しながら溶媒を蒸発させる方法な
ど）に従って油相中の溶媒を除去してマイクロカプセル
を調製する。該乳化剤は、１種類または２種類以上を組
み合わせて用いてもよく、その水相中の濃度は、約０．
００１ないし２０％(w/w)の範囲から適宜選択できる。
さらに好ましくは約０．０１ないし１０％(w/w)、特に
好ましくは約０．０５から５％(w/w)の範囲である。

【００２０】このように調製されたマイクロカプセル
は、遠心分離あるいは濾過して分取した後、マイクロカ
プセルの表面に付着している乳化剤などを水で繰り返し
除去し、再び水などに分散して凍結乾燥する。その後、
必要であれば、減圧下加温してマイクロカプセル中の水
分および有機溶媒の除去をさらに行う。好ましくは毎分
１０〜２０℃の昇温速度の条件下で示差走査熱量計で求
めた生体内分解性ポリマーの中間点ガラス転移温度より
も若干高い温度で行う。より好ましくは生体内分解性ポ
リマーの中間点ガラス転移温度からこれより約３０℃高
い温度範囲内で行う。とりわけ、生体内分解性ポリマー
として乳酸-グリコール酸重合体を用いる場合にはその
中間点ガラス転移温度以上中間点ガラス転移温度より２
０℃高い温度範囲、好ましくは、中間点ガラス転移温度
以上中間点ガラス転移温度より１０℃高い温度範囲で、
一般的にはマイクロカプセル自体が所定の温度に達した
後、１週間以内あるいは２ないし３日以内、より好まし
くは１２時間以上２４時間以内で行う。

【００２１】（Ｂ）相分離法本法によってマイクロカプセルを製造する場合には、前
記（Ａ）の薬物を含んだ油相にコアセルベーション剤を
撹拌下、徐々に加えてポリマーを析出、固化させる。該
コアセルベーション剤は油相体積の約０．０１ないし
１，０００倍から選ばれる。さらに好ましくは約０．０
５ないし５００倍から選ばれる。特に好ましくは約０．
１ないし２０倍から選ばれる。コアセルベーション剤と
しては、ポリマーを溶解する有機溶媒と混和する高分子
系、鉱物油系または植物油系の化合物等でポリマーを溶
解しないものであれば特に限定はされない。具体的に
は、例えばシリコン油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿
実油、ココナッツ油、アマニ油、鉱物油、n-ヘキサン、
n-ヘプタンなどが用いられる。これらは２種類以上混合
して使用してもよい。その後、必要であれば前記（Ａ）
と同様にして減圧下加温してマイクロカプセル中の水分
および有機溶媒の除去をさらに行う。

【００２２】水中乾燥法および相分離法での製造工程中
で、マイクロカプセル同士の凝集を防ぐために凝集防止
剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例えばマン
ニトール、ラクトース、ブドウ糖、デンプン類（例、コ
ーンスターチ等）などの水溶性多糖類、グリシン、フィ
ブリン、コラーゲン等のタンパク質、塩化ナトリウム、
リン酸水素ナトリウム等の無機塩類などが挙げられる。

【００２３】（Ｃ）噴霧乾燥法本法によってマイクロカプセルを製造する場合には、前
記（Ａ）の薬物を含んだ油相をノズルを用いてスプレー
ドライヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内に噴霧し、極めて
短時間内に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、微粒状
のマイクロカプセルを調製する。該ノズルとしては例え
ば二流体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等が
ある。このようにして得られたマイクロカプセルは、必
要であれば前記（Ａ）と同様にして減圧下加温してマイ
クロカプセル中の水分および有機溶媒の除去をさらに行
う。

【００２４】ＩＩ．噴霧キャスティング法による有機溶
媒に可溶なポリマーからの徐放性製剤の製造法。本法によって徐放性製剤を製造する場合には、自体公知
の方法、例えば前記Ｉ（Ａ）の薬物を含んだ薬物を含ん
だ油相をエアブラッシュ等の装置を用いて、粘着性の無
い表面へ速やかに噴霧キャストすることによって調製す
る。粘着性の無い表面としては、例えばポリプロピレ
ン、テフロン、ナイロン、ポリエチレンまたはその誘導
体等が挙げられる。粘着性の無い表面としては、ポリプ
ロピレン、テフロン及びポリエチレンが好ましい。噴霧
キャスト皮膜の厚みは、約５ないし約１，０００μｍの
厚さにまですることができる。

【００２５】ＩＩＩ．水に可溶なポリマーからのマイク
ロカプセルの製造法。薬物を溶解あるいは分散したゼラチン水溶液を大豆油、
シリコン油等の油相に分散してＷ／Ｏ型エマルションと
し、例えば、１２０ないし１６０℃に加熱する、あるい
は架橋剤を加える等の公知の方法で固化させて製剤とす
る。この場合、固化の工程は固化させていないマイクロ
カプセルとして回収後、フィルム等の形態にした後に行
ってもよい。

【００２６】本発明の後発白内障治療予防剤は、毒性が
低いので、ヒトをはじめとする哺乳動物に安全に投与で
きる。前記で得られた徐放性製剤、例えばマイクロカプ
セルをそのままあるいはマイクロカプセルを原料物質と
して種々の剤形に製剤化し、通常、非経口的に投与でき
る。例えば注射剤、埋め込み剤または外用剤などの形態
で投与することができる。後発白内障治療予防剤は、マ
イクロカプセルであることが好ましい。後発白内障治療
予防剤がマイクロカプセルである場合、微粒子であるこ
とが特に好ましい。マイクロカプセルの粒子径は、懸濁
注射剤として使用する場合にはその分散度、通針性を満
足する範囲であればよく、例えば平均粒子径として約
０．１から３００μmの範囲が挙げられる。好ましく
は、約１から１５０μmの範囲の平均粒子径である。さ
らに好ましくは、約２から１００μmの範囲の平均粒子
径である。前記したマイクロカプセルを無菌製剤にする
には、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌す
る方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に
限定されない。

【００２７】後発白内障治療予防剤は、特に注射剤であ
ることが好ましい。例えば、前記方法で得られたマイク
ロカプセルを注射剤とするには、マイクロカプセルを人
工潅流液〔例、オペガードＭＡ（商標），千寿製薬製
等〕、注射用生理食塩水、分散剤〔例、ポリソルベート
（Tween 80 等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（H
CO-60 等）の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の多糖類等）、保
存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビト
ール、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（塩酸キシロカイン、
クロロブタノール等）等と共に水性懸濁剤とするか、ゴ
マ油、コーン油等の植物油あるいはレシチン等のリン脂
質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド
（例、ミグリオール 812等）と共に分散して油性懸濁剤
として用いる。注射剤としては、局所（眼内等）、筋肉
内、静脈内等があげられる。好ましくは局所（眼内等）
注射剤である。

【００２８】埋め込み剤とするには、成型物の形態は、
例えばフィルム、リング、プラグ等で眼内レンズ光学部
あるいは支持部に一体化できるか、または眼房あるいは
その近傍に投与または埋め込みできる形態であれば特に
限定されない。具体的には、例えば前記方法で得られた
マイクロカプセルを出発材料として（ａ）筒状ロッドと
し、眼内レンズの支持部に１ないし２個以上装着し、同
時に眼内に挿入する製剤、（ｂ）眼内レンズの透光部を
避けて、その外縁に同心円状に溝を作成し、溝の中に埋
めこむ、（ｃ）薄いフィルム状のリングとし、眼内レン
ズの透光部を避けて、その外縁に圧着する、あるいは
（ｄ）眼内レンズの支持部を中空パイプとし、その中に
充填する、等が挙げられる。これら埋めこみ剤は、加熱
あるいは加圧等による公知の成型技術によって成型でき
る。外用剤とするには、ラノリン，マクロゴールなどの
基剤と混合することにより容易に外用剤を形成しうる。

【００２９】後発白内障治療予防剤の投与量は、主薬で
ある薬物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間など
によって種々異なるが、ポリペプチの有効量であればよ
い。主薬である薬物の1回当たりの投与量としては、例
えば後発白内障治療予防剤が埋め込み剤あるいは局所
（眼内）注射剤の１カ月製剤である場合、好ましくは、
一眼当たり約０．０５mgないし１００mgの範囲から適
宜選ぶことができる。さらに好ましくは約０．１mgない
し５０mgの範囲から適宜選ぶことができる。１回当たり
の後発白内障治療予防剤の投与量は例えば、埋め込み剤
あるいは局所（眼内）注射剤の場合、一眼当たり好まし
くは、約０．５mgないし１，０００mgの範囲から適宜選
ぶことができる。さらに好ましくは約１mgないし５００
mgの範囲から適宜選ぶことができる。投与回数は、数
週間に１回、１か月に１回、あるいは数か月に１回等、
主薬である薬物の種類と含量、剤形、薬物の持続時間な
どによって適宜選ぶことができる。

【００３０】

【発明の実施の形態】以下に実施例、参考例および実験
例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これら
は本発明を限定するものではない。以下の実施例、参考
例および実験例中、％は特記しない限り重量％を示す。

【実施例】

【００３１】実施例１ RGDS テトラマー（和光純薬工業）２００mg を蒸留水
０．３ml に溶解した溶液を、乳酸−グリコール酸共重
合体〔乳酸／グリコール酸（モル比（％）：７５／２
５）、重量平均分子量１４，０００、分散度３.４，和
光純薬工業〕１．８gとアルギニン４０mg とをジクロロ
メタン３．５ml に溶解した溶液に加え、小型ホモジナ
イザーで６０秒間混合し、W/O エマルションを得た。こ
のエマルションを１８℃に冷却した後、予め１８℃に調
節しておいた５%(W/V) マンニトール含有０．１％ポリ
ビニルアルコール（EG-40、日本合成化学製）水溶液４
００ml中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、
７，０００rpmでW/O/W エマルションとした。このW/O/W
エマルションを室温で３時間撹拌してジクロロメタンを
揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機（05PR-2
2、日立製作所）を用いて２，０００rpm で捕集した。
これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊
離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは少
量の蒸留水を加えて再分散後、凍結乾燥して粉末として
得られた。マイクロカプセル中へのRGDSテトラマーの封
入率は９１．５％であった。

【００３２】実験例１：家兎水晶体摘出後の眼内レンズ
移植後の水晶体上皮細胞に対する効果日本白色種雄性家兎（体重２Kg）の眼球水晶体を超音波
乳化吸引術にて摘出後、レンズ（ニデック社製）挿入時
に、実施例１で得られたマイクロカプセルを注射用生理
食塩水に懸濁し、前嚢内に注入した。術後、１及び２週
間後に眼球を摘出し、常法に従い病理組織標本を作成
し、光学顕微鏡により水晶体上皮細胞の後嚢への伸展及
び重層を観察した。その結果、水晶体上皮細胞の後嚢へ
の伸展及び重層が有意に阻害されていた。

【００３３】参考例家兎水晶体摘出後の眼内レンズ移
植後の水晶体上皮細胞に対する効果日本白色種雄性家兎（体重２Kg ）の眼球水晶体を超音
波乳化吸引術にて摘出後、レンズ（ニデック社製）挿入
時に、RGDSテトラマーをエチレンビニールアセテートと
混合したものを前嚢内に同時に移植した。術後、１及び
２週間後に眼球を摘出し、常法に従い病理組織標本を作
成し、光学顕微鏡により水晶体上皮細胞の後嚢への伸展
及び重層を観察した。その結果、水晶体上皮細胞の後嚢
への伸展及び重層が有意に阻害されていた。

【００３４】実験例２実施例１で得られたマイクロカプセル約２０mgと予め３
７℃に温めておいた０．１%ポリビニルアルコール水溶
液１０ml とを１５ml バイアルに加え、このバイアルを
３７℃、１２０サイクル/min で振盪撹拌し、経時的に
１５０μl の上澄をサンプリングした。ＨＰＬＣで上澄
中のRGDSテトラマーを定量し、RGDS テトラマーの放出
量を算出した。その結果を〔表１〕に示す。

【表１】〔表１〕の結果から明らかなように、RGDS テトラマー
が徐放されることを確認した。

【００３５】実験例３培養家兎水晶体上皮細胞を用いた徐放剤の接着阻止効果
（in vitro）〔薬剤〕（RGDS)₄ 含有マイクロカプセル（９％含有）：７２０
μg 薬物／８mgマイクロカプセル実施例１で得た薬物含有マイクロカプセルを８mlの培養
液に懸濁後、２４時間インキュベートし薬剤を溶出し
た。インキュベート終了後遠心し、培養液上清を採取し
た。沈渣はあらたに８mlの培養液に懸濁して以後同様の
薬剤溶出操作を繰り返し、溶出開始１日後から１０日後
までの培養液上清を２４時間おきに採取した。経時的に
採取した培養液についてそれぞれ細胞培養を行い、マイ
クロカプセルから経時的に溶出された薬物の効果を検討
した。〔方法〕２０００個／well の細胞を薬物含有培養液中
で２４時間培養し、ギムザ染色法を用いて接着している
細胞を染色した後細胞数をカウントし、接着阻害効果を
パーセント表示で求めた。〔結果〕溶出開始１〜１０日後の接着阻止効果は、どの
時点においても９０％以上であった。〔結論〕このことから、水晶体上皮細胞の接着を阻止で
きる一定濃度以上の薬物が、マイクロカプセルから持続
的に放出していることがわかった。また、このことか
ら、水晶体摘出後の嚢内にマイクロカプセルを埋め込み
又は注入すれば、水晶体上皮細胞が、水晶体後嚢に接着
するのを長期にわたり、抑制できることがわかった。

【００３６】

【発明の効果】本発明の後発白内障治療予防剤は、水晶
体摘出後の水晶体上皮細胞の水晶体後嚢への接着、伸展
を阻害し、後発白内障の治療予防剤として臨床上有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者笹部哲生大阪府箕面市今宮４丁目16番17号 (72)発明者亀井茂兵庫県宝塚市すみれが丘１丁目７番１− 509号 (72)発明者猪狩康孝兵庫県神戸市東灘区本山南町５丁目４番25 −503号 (72)発明者渡辺則子大阪府吹田市岸部南１丁目９番24−501号 (72)発明者田野保雄兵庫県神戸市東灘区鴨子ケ原三丁目13番25 号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】細胞接着阻害活性を有するポリペプチドと
乳酸−グリコール酸重合体とを含んでなる後発白内障治
療予防剤。
【請求項２】乳酸−グリコール酸重合体の乳酸／グリコ
ール酸のモル比（％）が約１００／０ないし４０／６０
である請求項１記載の治療予防剤。
【請求項３】乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子
量が約３，０００ないし約５０，０００である請求項１
記載の治療予防剤。
【請求項４】ポリペプチドが、その構造中にArg-Gly-As
p-Ser、Arg-MeGly-AspまたはTyr-Ile-Gly-Ser-Argのア
ミノ酸配列を有する分子量１０，０００以下の鎖状また
は環状ポリペプチドである請求項１記載の治療予防剤。
【請求項５】マイクロカプセルである請求項１記載の治
療予防剤。
【請求項６】眼内注射用である請求項１記載の治療予防
剤。
【請求項７】眼内レンズ装着用である請求項１記載の治
療予防剤。