JPH09235239A - 抗後発白内障剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】実用的な後発白内障治療予防剤を提供する。 【解決手段】非ポリペプチド性細胞接着阻害物質を含ん
でなる後発性白内障治療予防剤。 【効果】本発明の後発白内障治療予防剤は、水晶体摘出
後の水晶体上皮細胞の水晶体後嚢への接着、伸展を阻害
し、後発白内障の治療予防剤として臨床上有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、後発白内障治療予
防剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】白内障手術に眼内レンズ挿入が一般化さ
れて以来、眼内レンズの嚢内（in the bag）固定が生理
的に最良の方法と考えられ、様々な術式が考案されてき
た。その中で最も確実性の高い方法は前嚢の一部を切開
して水晶体皮質および核を吸引除去し、その切開部から
眼内レンズを挿入するenvelope techniqueである。しか
しながら、この方法では、残存した水晶体上皮細胞が水
晶体後嚢部に移動または増殖して後嚢部に濁りを生じる
ことで発症する後発白内障が多発する。後発白内障の治
療には現在NdYAGレーザー切開法等の物理療法が一般的
であるものの、眼内レンズが変質する危険性が指摘され
ており、薬剤による後発白内障の治療予防法が待望され
ている。

【０００３】後発白内障の薬剤による治療予防法とし
て、水晶体上皮細胞の接着阻害剤が有用であると考えら
れ、後発白内障治療予防剤として、フィブロネクチンと
その受容体との結合に必須の最小単位としてのペプチド
であるArg-Gly-Asp (RGD)またはそのオリゴマー等が検
討されている。〔あたらしい眼科１０（７）：１２３５
〜１２３８，１９９３〕。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】実用的な後発白内障治
療予防剤を提供する。

【課題を解決するための手段】上記の問題点を解決する
ために鋭意研究の結果、非ポリペプチド性細胞接着阻害
物質が後発白内障の治療予防に有効であることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
（１）非ポリペプチド性細胞接着阻害物質を含んでなる
後発性白内障治療予防剤、（２）放出制御物質を更に含
んでなる上記（１）記載の治療予防剤、（３）放出制御
物質が生体内分解性高分子物質である上記（２）記載の
治療予防剤、（４）高分子物質がポリエステルである上
記（３）記載の治療予防剤、（５）ポリエステルがα−
ヒドロキシカルボン酸重合体である上記（４）記載の治
療予防剤、（６）α−ヒドロキシカルボン酸重合体が乳
酸−グリコール酸共重合体である上記（５）記載の治療
予防剤、（７）乳酸−グリコール酸共重合体の乳酸／グ
リコール酸のモル組成（％）が１００／０ないし４０／
６０である上記（６）記載の治療予防剤、（８）乳酸−
グリコール酸共重合体の重量平均分子量が約３，０００
ないし約５０，０００である上記（６）記載の治療予防
剤、（９）細胞接着阻害物質が、式

【化２】 〔式中、Ｇはそれぞれ置換されていてもよいアミジノ基
または環状であってもよいアミノ基、Ｄはヘテロ原子及
び／又は５〜６員環を介していてもよい２〜６の原子鎖
のスペーサー（但し、５〜６員環は結合位置により２〜
３原子鎖と換算する〕を、Ｒ¹は水素原子、ベンジル基
又は低級アルキル基を、Ｒ²及びＲ³はそれぞれα−アミ
ノ酸から−ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨを除いた残基を示す
か、又はＲ¹とＲ²は隣接するＮ，Ｃとともに５〜６員環
を形成していてもよく、Ｘは水素または置換されていて
もよい低級アルキル基を、Ｚはアニオンを形成し得る基
又は生体内でそれに変じる基を示す〕で表される２−ピ
ペラジノン誘導体またはその塩である上記（１）記載の
治療予防剤、（１０）２−ピペラジノン誘導体が(Ｓ)−
４−（４−アミジノベンゾイルグリシル）−３−ベンジ
ル−２−オキソピペラジン−１−酢酸、(Ｓ)−４−（４
−アミジノベンゾイルグリシル）−３−カルバモイルメ
チル−２−オキソピペラジン−１−酢酸、(Ｓ)−４−
（４−アミジノベンゾイルグリシル）−３−メトキシカ
ルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸また
は(Ｓ)−４−〔４−（２−アミノエチル）ベンゾイルグ
リシル〕−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸である上記（９）記載の治療予防
剤、（１１）マイクロカプセルである上記（２）記載の
治療予防剤、（１２）眼内注射用である上記（１１）記
載の治療予防剤、及び（１３）眼内レンズ装着用である
上記（２）記載の治療予防剤に関する。

【０００５】本明細書においてアミノ酸、ペプチド、保
護基等に関し、略号で表記する場合、IUPAC-IUB Commis
sion on Biochemical Nomenclature による略号あるい
は当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、
アミノ酸に関して光学異性体が存在する場合には、特に
明示しなければＬ体を示すものとする。

【０００６】本発明で用いられる非ポリペプチド性細胞
接着阻害物質としては、細胞接着阻害活性を有する非ポ
リペプチド性物質であれば特に限定されないが、例えば
（ａ）特開平６−２５２８５号公報に記載の、式（Ｉ）

【化３】 〔式中、Ｇはそれぞれ置換されていてもよいアミジノ基
又は環状であってもよいアミノ基、Ｄはヘテロ原子及び
／又は５〜６員環を介していてもよい２〜６の原子鎖の
スペーサー（但し、５〜６員環は結合位置により２〜３
原子鎖と換算する）を、Ｒ¹は水素、ベンジル基又は低
級アルキル基を、Ｒ²及びＲ³はそれぞれα−アミノ酸か
ら−ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨを除いた残基を示すか、又
はＲ¹とＲ²は隣接するＮ，Ｃとともに５〜６員環を形成
していてもよく、Ｘは水素または置換されていてもよい
低級アルキル基を、Ｚはアニオンを形成し得る基又は生
体内でそれに変じる基を示す〕で表わされる化合物又は
その塩、（ｂ）２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミ
ノ）−３−〔４−（Ｎ−ピペリジン−４−イル）ブチル
オキシフェニル〕−プロピオン酸、L−Tyr−N−（ブチ
ルスルホニル）−Ｏ−４−（４−ピペリジニル）ブチ
ル、エチル〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェ
ニル〕アミノ〕−１，４−ジオキシブチル〕アミノ−４
−ペンチノエート、〔１−〔Ｎ−（ｐ−アミジノフェニ
ル）−Ｌ−Ｔｙｒ〕−４−ピペリジニル〕酢酸またはサ
イクリック〔Ｄ−２−アミノブチル−Ｎ−２−メチル−
Ｌ−Ａｒｇ−３−アミノメチル−安息香酸およびそれら
の塩等が挙げられる。

【０００７】前記化合物（Ｉ）において、Ｇで表わされ
る置換されていてもよく環状であってもよいアミノ基と
しては、鎖状の１級アミノ基又は炭素数１ないし４のア
ルキル基等で置換された若しくは生理的に機能しうる保
護基を有する鎖状若しくは環状の２級若しくは３級アミ
ノ基が挙げられる。ここでアミノ基の生理的に機能しう
る保護基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル
などの炭素数２〜５の低級アルカノイル基、ベンゾイ
ル、３，４，５−トリメトキシベンゾイルなどの置換さ
れていてもよいベンゾイル基、Ｌ−アラニル、Ｌ−フェ
ニルアラニル、Ｌ−ロイシルなどのα−アミノ酸から誘
導されるアシル基（すなわちα−アミノ酸から−ＣＯＯ
ＨのＯＨを除いた残基）、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルなどの炭素数２ないし５の低級アルコキシ
カルボニル基、置換されていてもよいフェノキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニルなどの置換されていてもよい炭素
数８ないし１４のアラルキルオキシカルボニル基などが
挙げられる。

【０００８】又、Ｇは環状の

【化４】 のような２級アミノ基又は

【化５】 のような３級アミノ基であってもよい。

【０００９】Ｇで表わされる置換されていてもよいアミ
ジノ基の置換基としては炭素数１ないし４のアルキル基
が好ましい。Ｇとしては、特に無置換アミジノ基，無置
換アミノ基が好ましい。

【００１０】前記化合物（Ｉ）においてＤで表わされる
ヘテロ原子及び／又は５ないし６員環を介していてもよ
い２ないし６の原子鎖のスペーサーにおけるヘテロ原子
としてはＮ，Ｏ，Ｓ等の原子が挙げられる。又５ないし
６員環としては、炭素環であっても又Ｎ，Ｏ，Ｓから選
ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有するヘテロ環であ
ってもよく、又飽和の環であっても芳香環等不飽和の環
であってもよい。このような５ないし６員環としては例
えば、

【化６】 等が挙げられる。

【００１１】又、上記５ないし６員環は、環上の隣接す
る位置に結合手を有しない方が好ましい。上記５ないし
６員環は、環上の互いに２原子ないし３原子目の位置に
結合手を有するのが好ましいが、通常飽和環であっても
不飽和であっても２ないし３原子鎖とみなし、Ｄ全体と
して、２ないし６の原子鎖である基が好ましい。Ｄで表
わされるスペーサー中に介在するヘテロ原子としてはと
りわけ窒素が好ましく、特に−ＮＨ−基を介して隣接す
るアミジノ基等のＧで表わされる基に結合するＤが好ま
しい。又、上記５ないし６員環は、隣接するアミジノ基
に直結していても、−ＮＨ−基を介してアミジノ基等の
Ｇで表わされる基に結合していてもさらにメチレン鎖を
介してアミジノ基等のＧに結合していてもよい。

【００１２】又、Ｄは隣接するカルボニル基と上記５な
いし６員環が直結していても、メチレン鎖を介して結合
しても、ヘテロ原子を介して結合していてもよい。Ｄ中
のメチレン鎖は、

【化７】 （式中、Ｒ⁰は水素または置換されていてもよいフェニ
ル基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ⁴は
置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基ま
たはベンジルオキシ基を示す）で置換されていてもよ
い。かくして、Ｄで表わされる基の代表的な基として
は、例えば式

【化８】 で表わされる基（以下、式Ｄ′と称する）が好ましい。
とりわけＡとしては、５ないし６員環である場合（以下
Ａ₁と称する）が好ましい。 又ｈとしては０又は１が、
ｍとしては０または１が、ｋとしては０がそれぞれ好ま
しい。Ａ₁で表わされる５ないし６員環のうちベンゼン
環及びシクロヘキサン環が好ましく、更にはベンゼン環
が特に好ましい。

【００１３】前記化合物（Ｉ）において

【化９】 〔式中、Ｒ⁰、Ｒ⁴およびｍは前記と同意義〕で示される
基はアルギニン、ホモアルギニンから誘導される置換基
を示す。

【化１０】 上記式中のＲ⁰，Ｒ⁴および化合物（Ｉ）のＲ¹，Ｘで示
される置換されていてもよい低級アルキル基の低級アル
キル基並びにＧで表わされる置換されたアミジノ基又は
アミノ基の置換基としての低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
sec−ブチル等の炭素数１ないし４のアルキル基が挙げ
られる。

【００１４】Ｘで表わされる置換された低級アルキル基
の置換基としては、例えばエステル化又はアミド化され
ていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいフ
ェニル基、５ないし６員ヘテロ環基、水酸基等がその代
表例として挙げられる。Ｒ⁰，Ｒ⁴，Ｘで表わされる置換
されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい低
級アルキル基、およびＲ⁴で表わされる置換されていて
もよいフェニル基のベンゼン環上に置換されていてもよ
い置換基としては、炭素数１ないし４の低級アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、sec−ブチル基）、炭素数１ないし４の低級ア
ルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ基）、ハロゲン
（例、塩素、フッ素、臭素）、水酸基などが挙げられ
る。Ｘの低級アルキル基の置換基としての５ないし６員
ヘテロ環基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏ等のヘテロ原子を１な
いし４個含有する５ないし６員ヘテロ環基であれば飽和
の環でも不飽和の環でもよく、例えばベンゼン環，ピリ
ジン環，イミダゾール環，チオフェン環，テトラゾール
環，オキサジアゾール環等が好ましい。

【００１５】Ｒ²及びＲ³で表わされる基としてはα−ア
ミノ酸から−ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨを除いた残基であ
ればいずれでもよい。又、Ｒ¹とＲ²は隣接するＮ，Ｃと
ともに５ないし６員環を形成していてもよく、このよう
な５ないし６員環としては

【化１１】 のような環が好ましい。

【００１６】通常、Ｒ²，Ｒ³としては必須アミノ酸の残
基が好ましい。とりわけ、Ｒ²，Ｒ³としては水素，Ｃ
_1-4低級アルキル基、Ｘで述べたのと同様な置換されて
いてもよいフェニル基で置換されたＣ_1-4低級アルキル
基、水酸基で置換されたＣ_1-4低級アルキル基，カルバ
モイル基で置換されたＣ_1-4低級アルキル基等が好まし
い。より具体的な基としては、例えば、水素，メチル，
イソプロピル，sec−ブチル，イソブチル，ヒドロキシ
メチル，ベンジル，ｐ−ヒドロキシベンジル，ｐ−メト
キシベンジル，カルバモイルメチル，カルバモイルエチ
ルなどが代表例として挙げられる。化合物（Ｉ）は、Ｒ
¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈである化合物が好ましい。

【００１７】前記化合物（Ｉ）において、Ｚで表わされ
るアニオンを形成し得る基又は生体内でそれに変じる基
としては、例えばエステル化又はアミド化されていても
よいカルボキシ基や５ないし６員ヘテロ環基でカルボキ
シル基と同様な酸性基が挙げられる。このような酸性５
ないし６員ヘテロ環基としては、例えばテトラゾール−
５−イル，５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル等通常炭素原子で結合し
ているヘテロ環基が好ましい。このようなＺで表わされ
るエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基及びＸで表わされる低級アルキル基の置換基とし
てのエステル化またはアミド化されていてもよいカルボ
キシル基はそれぞれ

【化１２】 で表せる。

【００１８】Ｒ⁵およびＲ⁶は通常、それぞれ同一または
異なって、ヒドロキシル基、炭素数１−８のアルコキシ
基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ）、低級アルケニルオキシ基としては例えば、アリル
オキシ、ブテニルオキシなどの炭素数３−１２のアルケ
ニルオキシ基、アラルキルオキシ基（例えばベンジルオ
キシ、フェネチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ
などの低級アルキル部が炭素数１−４程度のフェニル低
級アルキルオキシ基）を表わすか、またはそれぞれ−Ｎ
Ｒ⁷Ｒ⁸，−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であらわされる置換されていても
よいアミノ基を表す。ＮＲ⁷Ｒ⁸及びＮＲ⁹Ｒ¹⁰において
Ｒ⁷とＲ⁸， Ｒ⁹とＲ¹⁰は同一または異なって、水素、低
級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘ
キシルなどの炭素数１−６の低級アルキル基）、炭素数
３−８のアルケニル基（例、アリル（allyl）、２−ブ
テニル、３−ペンテニル）、または炭素数６−１２のア
ラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロ
ピル、ピリジルメチル）を示し、ここでのアリール基は
置換されていなくても、１ないし２個の置換基で置換さ
れていてもよい。置換されていても置換基としてはニト
ロ、ハロゲン（塩素、フッ素、臭素）、低級（Ｃ_1-4）
アルキル基（メチル、エチル、プロピル）、低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ）などが 挙げられる。

【００１９】さらに詳しくは、化合物（Ｉ）をプロドラ
ッグタイプの治療予防剤にする場合には、上記Ｒ⁵，Ｒ⁶
として、水酸基、置換されていてもよいアミノ（例、ア
ミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低
級（Ｃ_1-4）アルキルアミノなど）または置換されてい
てもよいアルコキシ〔例、アルキル部分が水酸基，置換
されていてもよいアミノ（例、アミノ，ジメチルアミ
ノ，ジエチルアミノ，ピペリジノ，モルホリノなど），
ハロゲン，低級（Ｃ_1-6）アルコキシ，低級（Ｃ_1-6）ア
ルキルチオ，あるいは置換されていてもよいジオキソレ
ニル（例、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソ
レン−４−イルなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ
_1-6）アルコキシ基〕、式−ＯＣＨ（Ｒ¹¹）ＯＣＯＲ¹²
〔式中、Ｒ¹¹は水素，炭素数１−６の直鎖もしくは分枝
状の低級アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｔ−ブチ
ル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルな
ど）、または炭素数５−７のシクロアルキル基（例、シ
クロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなど）
を示し、Ｒ¹²は炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低
級アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イ
ソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，
ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチ
ルなど）、炭素数２−８の低級アルケニル基（例、ビニ
ル，プロペニル，アリル，イソプロペニルなど）、炭素
数５−７のシクロアルキル基（例、シクロペンチル，シ
クロヘキシル，シクロヘプチルなど）、炭素数５−７の
シクロアルキル（例、シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチルなど）もしくはフェニル基などのア
リール基で置換された炭素数１−３の低級アルキル
（例、ベンジル、ｐ−クロロベンジル，フェネチル，シ
クロペンチルメチル，シクロヘキシルメチルなど）、炭
素数５−７のシクロアルキル（例、シクロペンチル，シ
クロヘキシル，シクロヘプチルなど）もしくはフェニル
基などのアリール基で置換された炭素数２−３の低級ア
ルケニル基（例、シンナミル等のビニル，プロペニル，
アリル，イソプロペニルなどのアルケニル部を持つもの
など）、置換されていてもよいフェニル基などのアリー
ル基（例、フェニル、ｐ−トリル、ナフチルなど）、炭
素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロ
ポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキ
シ，ｔ−ブトキシ， ｎ−ペンチルオキシ，イソペンチ
ルオキシ，ネオペンチルオキシなど）、炭素数２−８の
直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例，アリ
ロキシ、イソブテニロキシなど）、炭素数５−７のシク
ロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ，シク
ロヘキシルオキシ，シクロヘプチルオキシなど）、炭素
数５−７のシクロアルキル（例、シクロペンチル，シク
ロヘキシル，シクロヘプチルなど）もしくは置換されて
いてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素
数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ，フェ
ネチロキシ，シクロペンチルメチロキシ，シクロヘキシ
ルメチロキシなどのメトキシ、エトキシ，ｎ−プロポキ
シ，イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものな
ど）、炭素数５−７のシクロアルキル（例、シクロペン
チル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなど）もしくは
置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換
された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基（例、シン
ナミロキシ等のビニロキシ，プロペニロキシ，アリロキ
シ，イソプロペニロキシなどのアルケニロキシ部を持つ
ものなど）、置換されていてもよいフェノキシ基などの
アリールオキシ基（例、フェノキシ、ｐ−ニトロフェノ
キシ、ナフトキシなど）を示す〕で表わされる基などを
導入するのが好ましい。

【００２０】とりわけ、プロドラッグとして用いる場合
のＺで表わされるエステル化されたカルボキシル基及び
Ｘの低級アルキル基の置換基としてのエステル化された
カルボキシル基の好ましい基としては、−ＣＯＯＭe、
−ＣＯＯＥt、−ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰr、ピバロイロ
メトキシカルボニル、１−（シクロヘキシルオキシカル
ボニロキシ）エトキシカルボニル、５−メチル−２−オ
キソ−１,３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルボ
ニル、アセトキシメチルオキシカルボニル、プロピオニ
ロキシメトキシカルボニル、ｎ−ブチリロキシメトキシ
カルボニル、イソブチリロキシメトキシカルボニル、１
−（エトキシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、１
−（アセチロキシ）エトキシカルボニル、１−（イソブ
チリロキシ）エトキシカルボニル、シクロヘキシルカル
ボニルオキシメトキシカルボニル、ベンゾイロキシメト
キシカルボニル、シンナミロキシカルボニル、シクロペ
ンチルカルボニロキシメトキシカルボニルなどが挙げら
れる。

【００２１】Ｘとしてはとりわけ

【化１３】 −ＣＨ₂ＣＯＯＨ，−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃，−ＣＨ₂ＣＯＮ
Ｈ₂，−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ，−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＣ
Ｈ₃，−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂等が、又、Ｚとしては−Ｃ
ＯＯＨが好ましい。

【００２２】化合物（Ｉ）は分子内に１ないしそれより
多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関しＲ配
置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。尚、化合物
（Ｉ）は水和物であってもよく、水和物も含め以下化合
物（Ｉ）と称する。化合物（Ｉ）の塩としては、たとえ
ば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐酸塩など
の無機酸塩、たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，
フマール酸塩，マレイン酸塩，トルエンスルホン酸塩，
メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウ
ム塩，カリウム塩，カルシウム塩，アルミニウム塩など
の金属塩、たとえばトリエチルアミン塩，グアニジン
塩，アンモニウム塩，ヒドラジン塩，キニーネ塩，シン
コニン塩などの塩基との塩などの薬理学的に許容されう
る塩が挙げられる。

【００２３】化合物（Ｉ）は好ましくは、Ｇがアミジノ
基又はアミノ基で、Ｄが、上述したような好ましい基、
とりわけ

【化１４】 （式中、各記号は前記と同義）で表わされる基で、Ｒ1
が水素、Ｒ2およびＲ3が水素でありＸがベンジル基，カ
ルボキシル基，エステル化されたカルボキシル基（特に
メチルエステル体）またはアミド化されたカルボキシル
基で置換されていてもよい低級アルキル基（とりわけメ
チル基またはエチル基）であり、Ｚがカルボキシル基ま
たは生体内でカルボキシル基に変換される基である化合
物である。

【００２４】好ましい化合物（Ｉ）としては具体的には
（Ｓ)−４−（trans−４−グアニジノメチルシクロヘキ
シルカルボニルグリシル）−２−オキソピペラジン−
１,３−ジ酢酸 塩酸塩，(Ｓ)−４−（４−グアニジノ
メチルベンゾイルグリシル）−２−オキソピペラジン−
１,３−ジ酢酸，(Ｓ)−４−（４−グアニジノベンゾイ
ルグリシル）−２−オキソピペラジン−１,３−ジ酢
酸，(Ｓ)−４−（４−グアニジノベンゾイルザルコシ
ル）−２−オキソピペラジン−１,３−ジ酢酸，(Ｓ)−
４−（４−グアニジノメチルベンゾイルザルコシル）−
２−オキソピペラジン−１,３−ジ酢酸，(Ｓ)−１−カ
ルボキシメチル−４−（４−グアニジノベンゾイルザル
コシル）−２−オキソピペラジン−３−プロピオン酸，
(Ｓ)−４−（３−グアニジノフェニルアセチルグリシ
ル）−２−オキソピペラジン−１,３−ジ酢酸，(Ｓ)−
４−（４−アミジノベンゾイルグリシル）−２−オキソ
ピペラジン−１，３−ジ酢酸，(Ｓ)−４−〔４−（２−
アミノエチル）ベンゾイルグリシル〕−２−オキソピペ
ラジン−１，３−ジ酢酸，４−（４−アミジノベンゾイ
ルグリシル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸，(Ｓ)
−４−（４−アミジノベンゾイルグリシル）−３−メト
キシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸，(Ｓ)−４−〔４−（２−アミノエチル）ベンゾイル
グリシル〕−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸，(Ｓ)−４−（４−アミジノベ
ンゾイルグリシル）−３−ベンジル−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸，(Ｓ)−４−（４−アミジノベンゾイル
グリシル）−３−カルバモイルメチル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸，(Ｓ)−４−（４−アミジノベンゾイ
ルグリシル）−１−カルボキシメチル−２−オキソピペ
ラジン−３−プロピオン酸，(Ｓ)−４−〔４−（２−ア
ミノエチル）ベンゾイルグリシル〕−１−カルボキシメ
チル−２−オキソピペラジン−３−プロピオン酸，(Ｓ)
−４−〔４−（２−アミノエチル）ベンゾイルグリシ
ル〕−１−カルボキシメチル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸，(Ｓ)−４−〔４−（２−アミノエチル）ベン
ゾイルグリシル〕−３−カルバモイルメチル−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸，(Ｓ)−４−〔４−（２−アミ
ノエチル）ベンゾイルグリシル〕−３−メトキシカルボ
ニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸，(Ｓ)−
４−〔４−（２−アミノエチル）ベンゾイルグリシル〕
−３−メトキシカルボニルエチル−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸，(Ｓ)−４−〔４−（２−アミノエチル）
ベンゾイルグリシル〕−３−カルバモイルエチル−２−
オキソピペラジン−１−酢酸及びこれらの塩酸塩等が挙
げられる。化合物（Ｉ）はさらに好ましくは、(Ｓ)−４
−（４−アミジノベンゾイルグリシル）−３−ベンジル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸、(Ｓ)−４−（４−
アミジノベンゾイルグリシル）−３−カルバモイルメチ
ル−２−オキソピペラジン−１−酢酸、(Ｓ)−４−（４
−アミジノベンゾイルグリシル）−３−メトキシカルボ
ニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸または
(Ｓ)−４−〔４−（２−アミノエチル）ベンゾイルグリ
シル〕−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピ
ペラジン−１−酢酸である。化合物（Ｉ）は特に好まし
くは、(Ｓ)−４−（４−アミジノベンゾイルグリシル）
−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸（以下、化合物Ａと表示する）である。本
発明で用いられる非ポリペプチド性細胞接着阻害物質と
しては、化合物（Ｉ）が特に好ましい。化合物（Ｉ）
は、特開平６−２５２８５号公報に記載の方法により製
造できる。

【００２５】本発明の後発白内障治療予防剤は、非ポリ
ペプチド性細胞接着阻害物質に加えさらに放出制御物質
を含んでいてもよい。該細胞接着阻害物質と放出制御物
質を含んでなる本発明の後発白内障治療予防剤の具体例
としては、例えば徐放性製剤が挙げられる。放出制御物
質としては、生体内で非ポリペプチド性細胞接着阻害物
質の放出を制御できる物質であれば特に限定されない
が、該放出制御物質としては、生体内分解性高分子物質
が好ましい。生体内分解性高分子物質（以下、ポリマー
と表示することもある）の具体例としては、例えばα−
ヒドロキシカルボン酸類（例、グリコール酸，乳酸，ヒ
ドロキシ酪酸等），ヒドロキシジカルボン酸類（例、リ
ンゴ酸等），ヒドロキシトリカルボン酸（例、クエン酸
等）等の１種以上から無触媒脱水重縮合で合成された重
合体、共重合体あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シ
アノアクリル酸エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ
−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系
共重合体（例、スチレン−マレイン酸共重合体等）等が
挙げられる。

【００２６】重合の形式は、ランダム、ブロック、グラ
フトのいずれでもよい。また、上記α−ヒドロキシ酸
類，ヒドロキシジカルボン酸類，ヒドロキシトリカルボ
ン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、Ｄ−，Ｌ
−，ＤＬ−体のいずれも用いることができる。生体内分
解性高分子物質は、脂肪族ポリエステル、例えばα−ヒ
ドロキシカルボン酸類（例、グリコール酸，乳酸，ヒド
ロキシ酪酸等），ヒドロキシジカルボン酸類（例、リン
ゴ酸等），ヒドロキシトリカルボン酸（例、クエン酸
等）等の１種以上から無触媒脱水重縮合で合成された重
合体、共重合体あるいはこれらの混合物等、およびポリ
-α-シアノアクリル酸エステルが好ましい。生体内分解
性高分子物質は、α−ヒドロキシカルボン酸類の１種以
上から無触媒脱水重縮合で合成された重合体、共重合体
あるいはこれらの混合物がさらに好ましい。乳酸−グリ
コール酸共重合体が特に好ましい。

【００２７】生体内分解性高分子物質として乳酸−グリ
コール酸共重合体を用いる場合、そのモル比（％）は１
００／０ないし４０／６０が好ましく、９０／１０ない
し５０／５０が更に好ましい。

【００２８】前記乳酸-グリコール酸共重合体の重量平
均分子量は約３，０００ないし約５０，０００が好まし
く、約５，０００ないし約２０，０００が更に好まし
い。また、乳酸−グリコール酸共重合体の分散度（重量
平均分子量／数平均分子量）は約１．２ないし約４．０
が好ましく、約１．５ないし約３．５が更に好ましい。
本発明に用いられる生体内分解性高分子物質としては、
更に、例えばポリペプチド（例、ゼラチン、コラーゲ
ン、エラスチン、フィブリンなど）、多糖類（例、ヒア
ルロン酸、デキストラン、アルギン酸、プルラン、ペク
チン、アミロペクチン、エーテルセルロースなど）等も
用いることができる。また、眼内レンズの主構成高分子
である生体適合性高分子物質（例、メタクリル酸メチル
重合体、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル重合体、６
ナイロン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポ
リサルフォン、エチレンビニールアセテート及びポリイ
ミド等）と上記の生体内分解性高分子物質とを組み合わ
せて用いてもよい。

【００２９】なお、本明細書での重量平均分子量、数平
均分子量および分散度とは、重量平均分子量が１２０，
０００、５２，０００、２２，０００、９，２００、
５，０５０、２，９５０、１，０５０、５８０、１６２
の９種類のポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエ
ーションクロマトグラフィー（GPC）で測定したポリス
チレン換算の分子量および算出した分散度をいう。測定
は、GPC カラム KF804Ｌx 2（昭和電工製）、RI モニタ
ー L-3300（日立製作所製）を使用、移動相としてクロ
ロホルムを用いて行った。

【００３０】本発明の後発白内障治療予防剤、例えば徐
放性製剤の製造法としては、例えば下記の製造法等が挙
げられる。 Ｉ．有機溶媒に可溶なポリマーからのマイクロカプセル
の製造法。 （Ａ）水中乾燥法 本方法では、非ポリペプチド性細胞接着阻害物質または
その塩（以下、単に薬物と表示することがある）を水に
溶解あるいは分散した溶液を、ポリマーの有機溶媒溶液
に乳化したＷ／Ｏ型エマルション、薬物をポリマーの有
機溶媒溶液に分散したＳ／Ｏ型エマルション、あるいは
薬物をポリマーの有機溶媒溶液に溶解した有機溶媒溶液
をまず調製する（以下、これらＷ／Ｏ型エマルション、
Ｓ／Ｏ型エマルションおよび薬物とポリマーとの有機溶
媒溶液を、薬物を含んだ油相と表示することもある）。
この際の有機溶媒溶液中のポリマーの濃度は、ポリマー
の種類、分子量あるいは有機溶媒の種類によって異なる
が、例えば約０．０１ないし９０% (w/w)、さらに好ま
しくは約０．１ないし８０% (w/w)、特に好ましくは約
１ないし７０% (w/w)である。

【００３１】前記有機溶媒は、沸点が１２０℃以下であ
ることが望ましい。該有機溶媒としてはハロゲン化炭化
水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
等）、アルコール類（エタノール、メタノール等）、ア
セトニトリル、アセトン等が挙げられる。これらは適宜
の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましく
はジクロロメタン、アセトニトリル、アセトンである。
特に好ましくはジクロロメタン、アセトンである。薬物
の水溶液をポリマーの有機溶媒溶液に乳化する場合、薬
物の水溶液中での濃度は、用いる薬物の種類、分子量あ
るいは水への溶解度によってそれぞれ異なるが、例えば
約０．００１ないし１００% (w/v)、さらに好ましくは
約０．０１ないし８０% (w/v)、特に好ましくは約０．
０５ないし７０% (w/v)である。この際、該水溶液中にp
H 調節剤、安定化剤、保存剤等を加えてもよい。薬物の
水溶液とポリマーの有機溶媒溶液との容積比は約１／
１，０００ないし１／１、さらに好ましくは約１／１０
０ないし１／２、特に好ましくは約１／５０ないし１／
３である。このようにして薬物の水溶液をポリマーの有
機溶媒溶液に乳化したＷ／Ｏ型エマルションを製造す
る。

【００３２】薬物をポリマーの有機溶媒溶液に分散また
は溶解する場合、ポリマーの有機溶媒溶液中での濃度は
前記と同様の濃度であり、ポリペプチドとポリマーとの
重量比は約１／１，０００ないし１／１、さらに好まし
くは約１／２００ないし１／２、特に好ましくは約１／
１００ないし１／５である。さらに、マイクロカプセル
からの薬物の初期放出を抑制する目的で、ポリマーの有
機溶媒溶液に塩基性物質等を添加してもよい。塩基性物
質としては、例えばＬ−アルギニン、Ｎ−メチルグルタ
ミン、Ｌ−リシンのような塩基性アミノ酸等が挙げられ
る。このうち、Ｌ−アルギニンまたはＮ−メチルグルタ
ミンが好ましい。ポリマーの有機溶媒溶液中の塩基性物
質の濃度は、約０．０１ないし約２０％（Ｗ／Ｗ）、好
ましくは約０．１ないし約５％（Ｗ／Ｗ）、さらに好ま
しくは約０．１ないし約３％（Ｗ／Ｗ）である。前記乳
化、分散および溶解操作は、例えばタービン型撹拌機、
ホモジナイザー等を用いて公知操作で行える。

【００３３】このようにして調製された薬物を含んだ油
相をアニオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、ポ
リオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロー
ス、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸などの乳化剤を
含んだ水相中に加えてＷ／Ｏ／Ｗ型またはＳ／Ｏ／Ｗ型
エマルションを形成させた後、公知の脱溶媒の方法（例
えば、プロペラ型撹拌機あるいはマグネチィックスター
ラーなどで撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧して溶
媒を蒸発させる方法、ロータリーエバポレーターなどを
用いて真空度を調節しながら溶媒を蒸発させる方法な
ど）に従って油相中の溶媒を除去してマイクロカプセル
を調製する。該乳化剤は、１種類または２種類以上を組
み合わせて用いてもよく、その水相中の濃度は、約０．
００１ないし２０% (w/w)の範囲から適宜選択できる。
さらに好ましくは約０．０１ないし１０% (w/w)、特に
好ましくは約０．０５から５%(w/w)の範囲である。

【００３４】このように調製されたマイクロカプセル
は、遠心分離あるいは濾過して分取した後、マイクロカ
プセルの表面に付着している乳化剤などを水で繰り返し
除去し、再び水などに分散して凍結乾燥する。その後、
必要であれば、減圧下加温してマイクロカプセル中の水
分および有機溶媒の除去をさらに行う。好ましくは、毎
分１０ないし２０℃の昇温速度の条件下で、示差走査熱
量計で求めたポリマーの中間点ガラス転移温度あるいは
これよりも５℃以上高い温度で、一般的にはマイクロカ
プセル自体が所定の温度に達した後、１週間以内あるい
は２ないし３日以内、より好ましくは１２時間以上２４
時間以内行う。

【００３５】（Ｂ）相分離法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には、前
記（Ａ）の薬物を含んだ油相にコアセルベーション剤を
撹拌下、徐々に加えてポリマーを析出、固化させる。該
コアセルベーション剤は油相体積の約０．０１ないし
１，０００倍から選ばれる。さらに好ましくは約０．０
５ないし５００倍から選ばれる。特に好ましくは約０．
１ないし２０倍から選ばれる。コアセルベーション剤と
しては、ポリマーを溶解する有機溶媒と混和する高分子
系、鉱物油系または植物油系の化合物等でポリマーを溶
解しないものであれば特に限定はされない。具体的に
は、例えばシリコン油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿
実油、ココナッツ油、アマニ油、鉱物油、n-ヘキサン、
n-ヘプタンなどが用いられる。これらは２種類以上混合
して使用してもよい。その後、必要であれば前記（Ａ）
と同様にして減圧下加温してマイクロカプセル中の水分
および有機溶媒の除去をさらに行う。

【００３６】水中乾燥法および相分離法での製造工程中
でのマイクロカプセル同士の凝集を防ぐために凝集防止
剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例えばマン
ニトール、ラクトース、ブドウ糖、デンプン類（例、コ
ーンスターチ等）などの水溶性多糖類、グリシン、フィ
ブリン、コラーゲン等のタンパク質、塩化ナトリウム、
リン酸水素ナトリウム等の無機塩類などが挙げられる。

【００３７】（Ｃ）噴霧乾燥法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には、前
記（Ａ）の薬物を含んだ薬物を含んだ油相をノズルを用
いてスプレードライヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内に噴
霧し、極めて短時間内に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発
させ、微粒状のマイクロカプセルを調製する。該ノズル
としては例えば二流体ノズル型、圧力ノズル型、回転デ
ィスク型等がある。このようにして得られたマイクロカ
プセルは、必要であれば前記（Ａ）と同様にして減圧下
加温してマイクロカプセル中の水分および有機溶媒の除
去をさらに行う。

【００３８】ＩＩ．噴霧キャスティング法による徐放性
製剤の製造法。 本法によって徐放性製剤を製造する場合には、自体公知
の方法、例えば前記Ｉ（Ａ）の薬物を含んだ薬物を含ん
だ油相をエアブラッシュ等の装置を用いて、粘着性の無
い表面へ速やかに噴霧キャストすることによって調製す
る。粘着性の無い表面としては、例えばポリプロピレ
ン、テフロン、ナイロン、ポリエチレンまたはその誘導
体等が挙げられる。粘着性の無い表面としては、ポリプ
ロピレン、テフロン及びポリエチレンが好ましい。噴霧
キャスト皮膜の厚みは、約５ないし約１，０００μｍの
厚さにまですることができる。

【００３９】ＩＩＩ．水に可溶なポリマーからのマイク
ロカプセルの製造法。 薬物を溶解あるいは分散したゼラチン水溶液を大豆油、
シリコン油等の油相に分散してＷ／Ｏ型エマルションと
し、例えば、１２０ないし１６０℃に加熱する、あるい
は架橋剤を加える等の公知の方法で固化させて製剤とす
る。この場合、固化の工程は固化させていないマイクロ
カプセルとして回収後、フィルム等の形態にした後に行
ってもよい。

【００４０】本発明の後発白内障治療予防剤は、前記で
得られた徐放性製剤、例えばマイクロカプセルをそのま
まあるいはマイクロカプセルを原料物質として種々の剤
形に製剤化し、注射剤、埋め込み剤などとして投与する
ことができる。後発白内障治療予防剤は、マイクロカプ
セルであることが好ましい。後発白内障治療予防剤がマ
イクロカプセルである場合、微粒子であることが特に好
ましい。マイクロカプセルの粒子径は、懸濁注射剤とし
て使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範囲
であればよく、例えば平均粒子径として約０．１から３
００μmの範囲が挙げられる。好ましくは、約１から１
５０μmの範囲の平均粒子径である。さらに好ましく
は、約２から１００μmの範囲の平均粒子径である。前
記したマイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全
工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐
剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されな
い。

【００４１】後発白内障治療予防剤は、特に注射剤であ
ることが好ましい。例えば、前記方法で得られたマイク
ロカプセルを注射剤とするには、マイクロカプセルを人
工潅流液〔例、オペガードＭＡ（商標），千寿製薬製な
ど〕、注射用生理食塩水、分散剤（例、Tween 80、HCO-
60 等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、アルギン酸ナトリウム等の多糖類など）、保存
剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビト
ール、ブドウ糖など）、局所麻酔剤（塩酸キシロカイ
ン、クロロブタノールなど）等と共に水性懸濁剤とする
か、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはレシチンな
どのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリ
グリセリド（例、ミグリオール 812等）と共に分散して
油性懸濁剤として用いる。

【００４２】埋め込み剤とするには、成型物の形態は、
例えばフィルム、リング、プラグ等で眼内レンズ光学部
あるいは支持部に一体化できるか、または眼房あるいは
その近傍に投与または埋め込みできる形態であれば特に
限定されない。具体的には、例えば前記方法で得られた
マイクロカプセルを出発材料として（ａ）筒状ロッドと
し、眼内レンズの支持部に１ないし２個以上装着し、同
時に眼内に挿入する製剤、（ｂ）眼内レンズの透光部を
避けて、その外縁に同心円状に溝を作成し、溝の中に埋
めこむ、あるいは（ｃ）薄いフィルム状のリングとし、
眼内レンズの透光部を避けて、その外縁に圧着する、
（ｄ）眼内レンズの支持部を中空パイプとし、その中に
充填する、等が挙げられる。これら埋めこみ剤は、加熱
あるいは加圧等による公知の成型技術によって成型でき
る。

【００４３】後発白内障治療予防剤の投与量は、主薬で
ある薬物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間など
によって種々異なるが、薬物の有効量であればよい。主
薬である薬物の1回当たりの投与量としては、例えば後
発白内障治療予防剤が１カ月製剤である場合、好ましく
は、一眼当たり約 ０．０１mgないし１００mgの範囲か
ら適宜選ぶことができる。さらに好ましくは約０．０２
mgないし５０mgの範囲から適宜選ぶことができる。１回
当たりの後発白内障治療予防剤の投与量は一眼当たり好
ましくは、約０．１mgないし１，０００mgの範囲から適
宜選ぶことができる。さらに好ましくは約０．２mgない
し５００ mgの範囲から適宜選ぶことができる。投与回
数は、数週間に１回、１か月に１回、あるいは数か月に
１回等、主薬である薬物の種類と含量、剤形、薬物の持
続時間などによって適宜選ぶことができる。

【００４４】

【発明の実施の形態】以下に実施例および実験例を挙げ
て本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明
を限定するものではない。以下の実施例および実験例
中、％は特記しない限り重量％を示す。

【実施例】

【００４５】実施例１ 化合物Ａ ４５０mgを、乳酸−グリコール酸共重合体
〔乳酸／グリコール酸（モル比（％）：７５／２５）、
重量平均分子量１０，５００、和光純薬工業〕３，９６
０mgとＬ−アルギニン９０mgとをジクロロメタン４ml
に溶解した溶液に分散し、ポリトロンで微粒化しS/O型
エマルションを得た。次いで、得られたエマルションを
２．７％（Ｗ／Ｖ)塩化ナトリウム含有０．１％ポリビ
ニルアルコール（EG-40、日本合成化学製）水溶液８０
０ml 中に注入し、タービン型ホモミキサーを用いS/O/W
型エマルションとした。このS/O/W型エマルションを室
温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相を
固化させた後、遠心分離機（05PR-22、日立製作所）を
用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠
心分離を行い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイ
クロカプセルは少量の蒸留水を加えて再分散後、凍結乾
燥して粉末として得られた（化合物Ａ含量：９．１
％）。

【００４６】実施例２ 化合物Ａ １gを乳酸−グリコール酸共重合体〔乳酸／グ
リコール酸（モル比（％）：５０／５０）、重量平均分
子量１２，０００、和光純薬工業〕９gのジクロロメタ
ン２０ml溶液に分散し、超音波処理により微粒化して得
たマイクロサスペンションを、テフロンシート上に噴霧
キャスティングすることにより、平坦なフィルムを得
た。得られたフィルムを、リング状に切断、成型した
後、メタクリル酸重合体から常法により成型した眼内レ
ンズ外縁部の片面に圧縮成型により圧着させた。

【００４７】実施例３ 家兎水晶体上皮細胞接着抑制効
果 〔実験方法〕家兎水晶体上皮細胞は、笹部らによって樹
立された株化家兎水晶体上皮細胞ＴＯＴＬ−８６株〔Jp
n. J. Ophthalmol., 30, 367-375 (1986)〕を使用し
た。約２×１０⁵個の細胞を６穴プレート（ベクトン−
ディッキンソン ラボウェア社製）に分散し、５％（Ｖ
／Ｖ）ＣＯ₂、３７℃の条件下で培養した。培養液に
は、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むダルベッコの
改良イーグル培地を用いた。２４時間培養後、培養液
を、注射用生理食塩水に溶かした化合物Ａを１００およ
び５００μｇ／ｍｌとなるように加えた培養液３ｍｌと
交換し、さらに７８時間培養し、２４時間、４８時間及
び７２時間目に観察した。対照は２４時間培養後、薬剤
を含まない培養液３ｍｌと交換し、さらに７２時間培養
し、上記と同様に経時観察した。 〔評価方法〕プレートから剥離した家兎水晶体上皮細胞
の程度を、対照と比較した。明らかに細胞の剥離・浮遊
が認められる場合を＋とし、それを基準として２倍多く
浮遊細胞が認められた場合＋＋とスコアー化した。 〔結果〕対照ではプレートに接着した家兎水晶体上皮細
胞の剥離は殆ど認められなかった。一方、１００および
５００μｇ／ｍｌの化合物Ａを含む培養液においては、
プレートに付着した家兎水晶体上皮細胞のプレートから
の剥離が認められた。結果を表１に示す。

【表１】

【００４８】実施例４ ヒト水晶体上皮細胞接着抑制効
果 〔実験方法〕ヒト水晶体前嚢片から０．２５％（Ｗ／
Ｖ）トリプシンおよび０．０２％ＥＤＴＡを用いて上皮
細胞を分散させた後、６穴プレート（ベクトン−ディッ
キンソン ラボウェア社製）に分散し、５％（Ｖ／Ｖ）
ＣＯ₂、３７℃の条件下で培養した。培養液には、１０
％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むダルベッコの改良イー
グル培地を用いた。２４時間培養後、培養液を、注射用
生理食塩水に溶かした化合物Ａを１００および５００μ
ｇ／ｍｌとなるように加えた培養液３ｍｌと交換し、さ
らに７８時間培養し、２４時間、４８時間及び７２時間
目に観察した。対照は２４時間培養後、薬剤を含まない
培養液３ｍｌと交換し、さらに７２時間培養し、上記と
同様に経時観察した。 〔評価方法〕プレートから剥離したヒト水晶体上皮細胞
の程度を、対照と比較した。明らかに細胞の剥離・浮遊
が認められる場合を＋とし、それを基準として２，３，
４倍以上多く浮遊細胞が認められた場合、それぞれ＋
＋，＋＋＋，＋＋＋＋とスコアー化した。 〔結果〕対照ではプレートに接着したヒト水晶体上皮細
胞の剥離は殆ど認められなかった。一方、１００および
５００μｇ／ｍｌの化合物Ａを含む培養液においては、
プレートに付着したヒト水晶体上皮細胞のプレートから
の剥離が認められた。結果を表２に示す。

【表２】

【００４９】実施例５ 家兎水晶体摘出後の眼内レンズ
移植後の水晶体上皮細胞に対する効果 日本白色種雄性家兎（体重２Kg ）の眼球水晶体を超音
波乳化吸引術にて摘出後、レンズ（ニデック社製）挿入
時に、実施例１で得られたマイクロカプセルを注射用生
理食塩水に懸濁し、前嚢内に注入した。術後、１及び２
週間後に眼球を摘出し、常法に従い病理組織標本を作成
し、光学顕微鏡により水晶体上皮細胞の後嚢への伸展及
び重層を観察した。その結果、水晶体上皮細胞の後嚢へ
の伸展及び重層が有意に阻害されていた。

【００５０】実施例６ 家兎水晶体摘出後の眼内レンズ
移植後の水晶体上皮細胞に対する効果 日本白色種雄性家兎（体重２Kg ）の眼球水晶体を超音
波乳化吸引術にて摘出後、レンズ（ニデック社製）挿入
時に、化合物Ａをエチレンビニールアセテートと混合し
たものを前嚢内に同時に移植した。術後、１及び２週間
後に眼球を摘出し、常法に従い病理組織標本を作成し、
光学顕微鏡により水晶体上皮細胞の後嚢への伸展及び重
層を観察した。その結果、水晶体上皮細胞の後嚢への伸
展及び重層が有意に阻害されていた。

【００５１】

【発明の効果】本発明の後発白内障治療予防剤は、水晶
体摘出後の水晶体上皮細胞の水晶体後嚢への接着、伸展
を阻害し、後発白内障の治療予防剤として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 ３８２ Ａ６１Ｋ 9/70 ３８２ 31/495 ＡＢＬ 31/495 ＡＢＬ 47/34 47/34 Ｃ Ｄ Ｃ０７Ｄ 241/08 Ｃ０７Ｄ 241/08 (72)発明者 高田 重行 兵庫県神戸市北区大脇台８丁目１番−319 号 (72)発明者 渡辺 則子 大阪府吹田市岸部南１丁目９番24−501号

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】非ポリペプチド性細胞接着阻害物質を含ん
   でなる後発性白内障治療予防剤。
2. 【請求項２】放出制御物質を更に含んでなる請求項１記
   載の治療予防剤。
3. 【請求項３】放出制御物質が生体内分解性高分子物質で
   ある請求項２記載の治療予防剤。
4. 【請求項４】高分子物質がポリエステルである請求項３
   記載の治療予防剤。
5. 【請求項５】ポリエステルがα−ヒドロキシカルボン酸
   重合体である請求項４記載の治療予防剤。
6. 【請求項６】α−ヒドロキシカルボン酸重合体が乳酸−
   グリコール酸共重合体である請求項５記載の治療予防
   剤。
7. 【請求項７】乳酸−グリコール酸共重合体の乳酸／グリ
   コール酸のモル組成（％）が１００／０ないし４０／６
   ０である請求項６記載の治療予防剤。
8. 【請求項８】乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分
   子量が約３，０００ないし約５０，０００である請求項
   ６記載の治療予防剤。
9. 【請求項９】細胞接着阻害物質が、式 【化１】 〔式中、Ｇはそれぞれ置換されていてもよいアミジノ基
   または環状であってもよいアミノ基、Ｄはヘテロ原子及
   び／又は５〜６員環を介していてもよい２〜６の原子鎖
   のスペーサー（但し、５〜６員環は結合位置により２〜
   ３原子鎖と換算する〕を、Ｒ¹ は水素原子、ベンジル基
   又は低級アルキル基を、Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれα−ア
   ミノ酸から−ＣＨ（ＮＨ₂ ）ＣＯＯＨを除いた残基を示
   すか、又はＲ¹とＲ²は隣接するＮ，Ｃとともに５〜６員
   環を形成していてもよく、Ｘは水素または置換されてい
   てもよい低級アルキル基を、Ｚはアニオンを形成し得る
   基又は生体内でそれに変じる基を示す〕で表される２−
   ピペラジノン誘導体またはその塩である請求項１記載の
   治療予防剤。
10. 【請求項１０】２−ピペラジノン誘導体が(Ｓ)−４−
    （４−アミジノベンゾイルグリシル）−３−ベンジル−
    ２−オキソピペラジン−１−酢酸、(Ｓ)−４−（４−ア
    ミジノベンゾイルグリシル）−３−カルバモイルメチル
    −２−オキソピペラジン−１−酢酸、(Ｓ)−４−（４−
    アミジノベンゾイルグリシル）−３−メトキシカルボニ
    ルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸または(Ｓ)
    −４−〔４−（２−アミノエチル）ベンゾイルグリシ
    ル〕−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペ
    ラジン−１−酢酸である請求項９記載の治療予防剤。
11. 【請求項１１】マイクロカプセルである請求項２記載の
    治療予防剤。
12. 【請求項１２】眼内注射用である請求項１１記載の治療
    予防剤。
13. 【請求項１３】眼内レンズ装着用である請求項２記載の
    治療予防剤。