KR101029455B1 - 생흡수성 공중합체의 제조를 조절하기 위한 단량체 부가기술 - Google Patents

생흡수성 공중합체의 제조를 조절하기 위한 단량체 부가기술 Download PDF

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Abstract

단량체 부가 방법은 중합 반응기로의 단량체 부가 속도를 조절하기 위한 것이다. 본 발명의 이점에는 생흡수성 공중합체 구조의 조절, 단량체 전환율의 개선, 반응 온도의 조절 및 단축된 반응 시간이 포함된다. 일반적으로 공정이 개선되고 생성물 성능이 향상된다. 당해 기술은 특히 반응성비가 상이한 단량체들의 공중합, 예를 들면, 글리콜라이드/락타이드 공중합체 및 글리콜라이드/카프로락톤 공중합체에 유용하다. 단량체 반응성비 및 반응 동역학은 단량체 부가 속도를 조절하는 데 유용하다.
단량체 부가, 생흡수성 공중합체, 반응 동역학, 글리콜라이드, 락타이드

Description

생흡수성 공중합체의 제조를 조절하기 위한 단량체 부가 기술{Monomer addition techniques to control manufacturing of bioabsorbable copolymers}
본 발명은 글리콜라이드/락타이드 공중합체 및 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체를 포함하는 생흡수성 중합체의 제조방법에 관한 것이다. 단량체 부가 반응을 조절하여 성능이 개선된 공중합체를 제조한다. 구체적으로, 단량체 반응성비 및 반응 동역학을, 단량체 부가 속도를 조절하는 데 사용한다.
반응성비가 상이한 단량체의 경우, 보다 빠르게 반응하는 단량체가 반응하여 단독중합체 블록을 형성하는데, 이때 보다 느리게 반응하는 공단량체가 도입될 가능성이 있다. 따라서, 중합체의 구조는 단량체들의 반응 속도에 좌우된다. 결론적으로, 보다 느리게 반응하는 단량체는 공중합체 구조 속으로 완전히 도입되지 않고 미반응 생성물로서 잔류한다. 임의의 미반응 생성물은 후속 단계에서 공중합체의 조기(premature) 분해를 야기하고/하거나 공정 성능을 불량하게 할 수 있으므로 필수적으로 건조시켜 제거해야 한다. 또한, 부가 반응은 발열반응으로서, 반응 온도를 증가시키고 공단량체의 중합속도에 영향을 미치고 분해를 일으키고 분자량의 조절 및 확대 역량에 영향을 미친다. 몇몇 경우, 보다 느리게 반응하는 단량체는 생성된 중합체에서의 용해도가 낮아 2개의 상이 생성되거나, 전혀 도입되지 않는다. 따라서, 최종 조성물의 가능한 범위가 한정된다.
통상의 중합 방법은 공단량체를 반응기에 가하는 것으로, 보다 느리게 반응하는 단량체를 과량으로 가해 최종 조성물을 수득하는 것이다. 보다 느리게 반응하는 단량체의 도입량을 증가시키고 랜덤(random) 구조를 수득하기 위해 반응 시간을 연장한다. 시간의 연장으로 보다 느리게 반응하는 단량체가 완전히 전환되지는 않으며 중합체가 분해된다. 또한, 시퀀스(sequence)가 상이한 단량체를 수득하기 위해 랜덤 구조를 조절하지 않는다.
블록 중합체 구조는 단량체를 반응 용기에 정해진 시간에 걸쳐서 순차적으로 부가함으로써 형성되는 것으로 공지되어 있다. 이러한 중합체의 예로는 모노크릴(MonocrylTM)[미국 뉴 저지주 서머빌 소재의 에디컨 코포레이션(Ethicon Corporation)이 시판중], 및 맥슨(MaxonTM) 및 바이오신(BiosynTM)[티코 인터내셔널(Tyco International)이 시판중]이 있다. 생흡착성(bioadsorbable) 공중합체를 제조하는 데 사용되는 통상의 방법에서, 하나 이상의 단량체를 반응기에 가하고 중합시킨다. 단량체가 2개인 경우, 반응 시간은 단량체의 도입과 랜덤화가 이루어질 때까지 연장되어야 한다. 이 시간 후에, 단량체를 추가로 가해 당해 단량체의 블록 세그먼트(segment)를 수득한다. 이러한 접근 방법을 사용함으로써, 중합체 구조가 단량체의 반응 속도 및 에스테르교환반응에 의해 조절되어 랜덤 또 는 블록 중합체 구조가 수득된다.
용해도가 낮은 보다 느리게 반응하는 단량체의 도입을 개선시키기 위한 방법은 이전에는 제안되지 않았다. 케이시(Casey) 등의 유럽 특허공보 제098 394 B1호(이후, 케이시의 공보라고 지칭한다)에는 2개의 단량체(글리콜라이드와 트리메틸렌 카보네이트)를 당해 단량체의 반응성비가 중간 블록의 구조를 조절할 수 있는 비율로 반응기에 공급하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 반응이 진행됨에 따라 형성되는 반응물질 조성의 변화 결과로 인한 공급 속도의 조절에 대해서는 기재하고 있지 않다. 케이시의 공보에는 또한, 단량체 공급 속도가 어떻게 선택되는지에 대한 예시나 언급이 전혀 없다. 케이시의 공보에는 또한, 형성된 중합체 중의 반응물질의 용해도의 감소, 보다 느리게 반응하는 단량체의 도입 및 공중합체 구조의 변화에 있어서의 보다 느리게 반응하는 단량체의 도입 속도의 조절을 포함하는 문제들에 대해 전혀 언급이 없다.
생흡착성 블록 중합체의 제조방법이 또한 제안되어 왔다. 예를 들면, 샬라비(Shalaby) 등에 허여된 미국 특허 제4,605,730호에는 2단계 중합 방법이 기재되어 있다. 제1 단계에서는 글리콜라이드와 ε-카프로락톤의 저분자량 예비중합체가 제조된다. 당해 예비중합체는 ε-카프로락톤을 60% 이상 함유한다. 예비중합체가 형성되면, 제2 단계에서는 글리콜라이드 또는 글리콜라이드/ε-카프로락톤이 예비중합체에 추가로 가해지고 생성된 혼합물이 추가로 중합된다.
미국 특허 제4,700,704호에는 ε-카프로락톤 약 20 내지 약 35중량%와 글리콜라이드계 시퀀스 약 65 내지 약 80중량%를 포함하는 중합체성 물질로 제조된 외 과용 봉합실이 기재되어 있다. 당해 특허는 또한 2단계 중합 방법을 기재하고 있다. 제1 단계에서는 초기에 글리콜라이드와 ε-카프로락톤의 저분자량 예비중합체가 형성됨으로써 공중합체가 제조된다. 당해 예비중합체는 ε-카프로락톤을 50% 이상 함유한다. 예비중합체가 형성되면, 제2 단계에서는 글리콜라이드 또는 글리콜라이드/ε-카프로락톤이 예비중합체에 추가로 가해지고 생성된 혼합물이 추가로 중합된다.
베즈와다(Bezwada) 등에 허여된 미국 특허 제5,133,739호(이후, 베즈와다의 특허라고 지칭한다)에는 ε-카프로락톤/글리콜라이드 공중합체의 제조가 논의되어 있는데, 이는 글리콜라이드와 ε-카프로락톤의 고분자량 예비중합체의 반응 생성물이고, 글리콜라이드로 밸런스를 맞춘다. 그러나, 베즈와다의 특허는 ε-카프로락톤 대 글리콜라이드의 몰 비가 45:55를 넘는 경우 공중합체와 관련된 문제가 있음을 인지하고 있다. 당해 문제에는 글리콜라이드 단량체 중의 예비중합체의 용해도 및 전개하는 경질 폴리글리콜라이드 블록과의 적합성이, 가장 바람직한 특성을 갖는 단일상 공중합체를 제조하기에 부적합할 수 있다는 것이 포함된다.
그러므로, 블록 중합체의 제조를 포함하고 이렇게 형성된 중합체 중의 단량체의 용해도를 유지시키고 생성된 공중합체의 조기 분해를 방지하면서, 보다 빠르게 반응하는 단량체와 보다 느리게 반응하는 단량체가 도입되고, 생성된 공중합체의 구조를 조절할 수 있는 생흡착성 공중합체의 제조방법이 요구된다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "생분해성(biodegradable)"은 용어 "생흡수성" 및 "생흡착성"을 포함한다.
본 발명은 원하는 목적을 위해 특정 공중합체 구조를 제공함으로써 공중합체 구조에 대한 사용 범위가 확대되는, 반응성비의 사용을 기초로 하는 단량체 부가 방법을 제공한다.
본 발명은 보다 빠르게 반응하는 단량체와 보다 느리게 반응하는 단량체, 예를 들면, 글리콜라이드와 락타이드 또는 ε-카프로락톤을 포함하는 생분해성 공중합체를 제조하면서 생성된 공중합체의 구조를 조절하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 중합체 구조는 단량체가 공중합체 내에서 보다 균일하게 분포되도록 조절된다. 또한, 당해 방법은 불량한 용해도 및 조기 분해와 관련된 선행 분야의 문제를 방지하거나 실질적으로 소멸시킨다.
본 발명은 미리 설정된 반응 조건하에서 제1 반응 속도를 갖는 제1 단량체(바람직하게는, 보다 느리게 반응하는 단량체), 중합 촉매 및 중합 개시제를 포함하는 조성물을 먼저 반응 용기에 충전시키는, 단량체 부가 공정을 포함한다. 이어서, 미리 설정된 반응 조건하에서 제2 반응 속도를 갖는 제2 단량체(바람직하게는, 보다 빠르게 반응하는 단량체)를 각각의 단량체들의 반응성비를 기초로 한 예정된 속도로 반응 용기에 부가한다. 보다 빠르게 반응하는 단량체를 후속적으로 부가함으로써, 생성된 공중합체 구조가 조절된다. 추가로, 온도가 조절되고, 특히 반응 동안의 온도 스파이크가 방지된다.
본 발명의 다른 양태는 신규한 생분해성 및/또는 생흡착성 공중합체 및 이로 부터 생성된 생성물의 형성을 제공한다. 당해 공중합체는 본 발명에 따라 처리되는 제1 단량체와 제2 단량체의 반응 생성물이다.
본 발명의 추가의 양태는 보다 빠르게 반응하는 단량체와 보다 느리게 반응하는 단량체가 도입되어 보다 느리게 반응하는 단량체의 시퀀스 길이가 1.2 초과인 공중합체가 생성되는, 생분해성 공중합체의 형성을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 공중합체를 포함하는 외과용 장치에 관한 것이다. 당해 외과용 장치의 예에는 외과용 메쉬, 외과용 스테이플, 봉합실, 지혈 클립, 화상용 드레싱, 탈장 패치, 약용 드레싱, 붕대 대용품, 거즈, 직물, 시트, 펠트, 간 지혈용 스폰지, 거즈 붕대, 동맥 이식편 또는 대용품, 표피용 붕대, 골 대용품, 니들, 피임용 링, 튜브, 외과용 기구, 혈관 삽입관, 혈관 지지체, 척추 디스크, 체외 튜브, 인공 피부, 스텐트, 봉합실 앵커, 삽입가능한 결손 충전물, 예비형성된 결손 충전물, 조직 접착물, 조직 봉합물, 골 왁스, 연골 대체물, 지혈용 방벽, 조직 골격, 모노필라멘트 봉합실, 편조 봉합실 등이 포함된다.
본 발명의 방법은 보다 느리게 반응하는 단량체를 공중합체 구조에 보다 빠르게 반응하는 단량체와 함께 성공적으로 도입하는, 생분해성 중합체를 제조하기 위한 단량체 부가 기술을 포함한다. 바람직하게는, 보다 느리게 반응하는 단량체는 락타이드, 락톤 또는 ε-카프로락톤이고 보다 빠르게 반응하는 단량체는 글리콜라이드이다. 본 발명의 기술은 보다 느리게 반응하는 단량체를 공중합체 구조에 글리콜라이드와 함께 보다 균일하게 도입시킨다.
본 발명의 방법은 최종 중합체 구조를 조절할 수 있다. 예를 들면, 반응 속도가 상이한 2개의 단량체(하나는 보다 빠르고 하나는 보다 느린 단량체)를 반응시켜 중합체를 생성시키는 경우, 보다 느리게 반응하는 단량체를 공중합체 구조 속으로 바람직한 양으로 도입할 수 있다. 보다 느리게 반응하는 단량체를 반응기에 부가한 후, 보다 빠르게 반응하는 단량체를, 목적한 최종 구조를 생성시키는 속도로 반응기에 부가한다. 보다 빠르게 반응하는 단량체의 부가 속도는 단량체의 반응성비에 기초한다. 반응성비가 공지되어 있지 않은 경우, 이는 실험을 통해 계산한다. 단량체 반응성비의 실험은 일련의 조성물에서의 단량체 혼합물로부터 형성된 공중합체를 주의깊게 분석한 것에 기초하여 평가한다. 데이타는, 예를 들면, 문헌[참조: Principles of Polymer Chemistry, Paul J. Flory, Cornell University Press, 1969, page 186]에 기재되어 있는 파인맨과 로스의 방법(Fineman & Ross Method)에 따라 분석할 수 있다. 중합체 비율과 단량체 공급비와의 관계에 의해 반응이 진행됨에 따라 중합체 비율이 단량체 공급비에 접근함으로써 목적한 중합체 구조의 달성이 입증된다.
반응기는 바람직하게는 용융 탱크와, 보다 빠르게 반응하는 단량체의 반응기 또는 반응 용기로의 유동을 조절하는 계량 펌프로 구성된다. 먼저, 보다 느리게 반응하는 단량체를 반응기에 부가하고, 이어서 보다 빠르게 반응하는 단량체를 계산된 속도로 부가하여 목적한 단량체 시퀀스를 수득하고, 단량체의 용해도를 유지시키고 발열 반응을 조절한다.
발열 반응의 조절로 반응 동안의 온도 스파이크 또는 급격한 온도 상승이 방지된다. 이는 온도의 증가로, 생성된 공중합체가 조기에 분해될 수 있기 때문에 특히 중요하게 여겨진다.
단량체의 반응성비 및 목적한 공중합체의 몰 비의 계산을 기초로 하여, 보다 느리게 반응하는 단량체의 반응기 부가량을 결정한다. 또한, 이러한 계산을 기초로 하여, 글리콜라이드의 일부를 먼저 반응기에 부가할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 보다 느리게 반응하는 모든 단량체, 촉매 및 중합 개시제를 먼저 반응기에 부가한다. 염화주석 또는 주석 옥토에이트(주석 2-에틸 헥사노에이트)와 같은 촉매는 소량이 바람직한데, 예를 들면, 전체 단량체:촉매 비율은 약 40,000:1 내지 약 250,000:1이 적합하다. 도데칸올 또는 디에틸렌 글리콜과 같은 중합 개시제는 다량으로 사용하는 것이 유용하다. 예를 들면, 도데칸올 또는 디에틸렌 글리콜은 전체 단량체:개시제의 몰 비 약 600:1 내지 약 2,000:1, 바람직하게는 대략 800:1로 사용할 수 있다.
보다 빠르게 반응하는 단량체, 즉 글리콜라이드는 반응기에 조절 부가하는데, 이는 당해 단량체가 부가되는 속도가 반응 동안 변화하여 생성된 공중합체의 (각각의 단량체 단위의) 몰 비를 실질적으로 유지함을 의미한다. 13C NMR을 반응이 진행됨에 따라 생성물의 몰 비를 측정하고 보다 빠르게 반응하는 단량체의 부가 속도를 조절하기 위해 수행할 수 있다. 공중합체 성분들의 몰 비는 공중합체 구조의 균일성을 증명하는 반응을 통해 유지된다. 예를 들면, 바람직한 경우, 큰 글리콜라이드 단독중합체 블록이 부주의로 생성될 수 있는 것과 반대로 보다 느리게 반응하는 단량체가 공중합체에 도입된다. 편차(%)를 기초로 하여, 몰 비는 반응 동안 바람직하게는 40% 미만으로 변하고, 보다 바람직하게는 약 20% 미만으로 변하고, 보다 더 바람직하게는 약 10% 미만으로 변한다. 반응 동안 중합체에 존재하는 단량체의 몰 비가 균일한 것은 보다 느리게 반응하는 단량체가 중합체 구조로 바람직하게 도입됨을 나타낸다. 이는 추가로 보다 느리게 반응하는 단량체의 시퀀스 길이가 1.2 초과일 수 있다는 것에 의해 증명된다.
본 발명은 선행 분야보다 광범위한 중합체를 제조할 수 있다. 광범위한 중합체는 선행 분야의 제한들을 회피함으로써 가능하다. 선행 분야에서의 용해도 및 적합성 문제는, 적합한 용해도 및 적합성을 갖고 ε-카프로락톤(cap)/글리콜라이드(gly)의 몰 비가 45:55 초과, 보다 바람직하게는 60:40 초과인 중합체를 제공할 수 있는 본 발명의 방법을 사용하는 경우 문제가 되지 않는다.
본 발명을 통해 다양하게 상이한 구조의 단량체 성분들을 수득할 수 있다. 블록 중합체와 같은 세그먼트화된 중합체를 수득할 수 있다. 예를 들면, 보다 빠르게 반응하는 단량체와 보다 느리게 반응하는 단량체의 예비중합체인 B 세그먼트및 글리콜라이드 중합체인 A 세그먼트를 갖는 세그먼트화된 ABA형 블록 중합체를 수득하기 위해, 먼저 가운데의 B 세그먼트를 위와 같이 제조할 수 있다. B 세그먼트 예비중합체를 제조한 후, 제2 양의 글리콜라이드를 반응기에 부가하고 반응시켜 A 세그먼트를 제조할 수 있다.
본 발명의 공중합체 조성물은 외과용 장치를 포함하는 다양한 목적에 유용하다. 이에는 외과용 메쉬, 외과용 스테이플, 봉합실, 지혈 클립 등이 포함된다.
본 발명의 특징 및 이점을 다음 실시예로 보다 상세히 나타내며, 당해 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이며 본 발명을 어떠한 방법으로든 제한하기 위함은 아니다.
발명 실시예 1
용융된 글리콜라이드의 조절 부가에 의한 폴리글리콜라이드(PGA)/폴리락타이드(PLA) 89.3/10.5 공중합체의 합성
삭제
초기 반응기 충전은 글리콜라이드 및 L(-)-락타이드 반응성비 및 의도된 공중합체 조성식[참조: Odian, "Principles of Polymerization", McGraw-Hill, 1970, p.369](본원에 참조로서 인용됨)을 기초로 하였다. 글리콜라이드 및 락타이드의 반응성비는 파인맨과 로스의 방법으로 측정하였다. 다양한 단량체 공급 비와 매우 단시간의 반응 시간을 사용하고, 수득한 중합체 및 미반응 단량체의 조성을 H NMR에 의해 분석하였다. 공급물의 평균 글리콜라이드/락타이드의 몰 비 값, F는 1.51, 8.8449, 0.5004 및 0.10538이었고, 상응하는 중합체 중 글리콜라이드/락타이드의 몰 비 값, f는 6.088, 33.5, 2.148 및 0.5897이었다.
F(f-1)/f 대 F2/f의 플롯은 기울기가 3.738이고, 절편이 -0.149인 직선, 즉 반응성비 r1이 3.738이고, r2가 0.149이었다. 초기에, 보다 느리게 반응하는 단량체인 L(-)-락타이드, 촉매 및 개시제 전부를 계산된 양의 글리콜라이드와 함께 반응기에 충전시킨다. 잔류하는 글리콜라이드를 조절된 속도로 용융 탱크에서 반응기로 가한다. 글리콜라이드 및 락타이드의 각각의 시간 간격 동안의 1차 반응속도 상수는 반응 경로를 모델링하고, 요구되는 단량체 공급속도를 예상하여 목적하는 중합체 조성이 되게 하는 반응기 단량체 비를 수득하는데 이용된다. 전체 단량체 충전량은 몰 비로 글리콜라이드/락타이드 89/11이다. 도데칸올에 대한 전체 단량체의 몰 비는 800이다. 촉매에 대한 전체 단량체의 비는 250,000이다. 이와 같은 매우 적은 양의 촉매를 사용하는 것은 중합체의 열 안정성을 향상시키는 이점이 있다.
하기에서 알 수 있는 바와 같이, 비교 실시예 2에 기술한 통상적인 방법에서 락타이드가 불충분하게 도입되는 것과는 대조적으로 발명 실시예 1에서는 개선된 락타이드 전환율이 본 발명의 단량체 부가 기술에 의해 수득된다.
교반기 및 가열 매체를 갖는 재킷을 장착한 반응기에 L(-)-락타이드 2.762kg, 글리콜라이드 6.466kg, 도데칸올 40.59g 및 톨루엔 중의 주석 옥토에이트 0.33몰 용액 2.11㎖를 충전시켰다. 반응기를 25분 동안 진공 상태로 정치시키고, 질소를 가하여 진공을 해제시켰다. 진공 및 질소 진공 해제 단계를 1회 더 반복하였다. 온도를 150℃까지 증가시켰다. 용융된 글리콜라이드가 용융 탱크로부터 가열된 라인 및 포지티브 변위 가열된 펌프를 통해 연속적으로 가해졌는데, 이는 컴퓨터 인터페이스에 의해 구동되어 유속이 조절되었다. 잠시 글리콜라이드 부가를 중지하면서 중합체, PGA 및 PLA, 락타이드 단량체(Lac) 및 글리콜라이드(Gly)의 NMR 분석을 위해 규칙적인 간격으로 반응기 내용물을 샘플링하였다. 시간, 배치 온도, 단량체 부가 속도 및 샘플 조성이 표 1에 기재되어 있다. 용융된 글리콜라이드를 부가하기 시작한지 4.5시간 후, 당해 물질을, 냉수를 사용하여 스트랜드 펠릿화기(strand pelletizer)로 펠릿화하였다. 펠릿화는 48분 후에 완료되었다. 펠릿을 텀블 건조기(tumble drier)에서 33시간 동안 진공하에서 실온에서 건조시킨 다음, 24시간 동안 140℃에서 건조시키고, 6시간 동안 진공하에서 냉각시켰다. 펠릿은 매우 엷은 호박색이고, 고유 점도는 25℃의 헥사플루오로이소프로판올(HFIP) 중 0.1g/dl 용액에서 측정하여 1.41dl/g이었다. 중량 평균 분자량 Mw는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정하여 71,000이었다. 융점은 시차주사열량계(DSC)로 측정하여 203.9℃이었다. 유리 전이 온도 Tg는 48.7℃이고, 결정화 온도 Tc는 133.9℃이다. 표 1에 반응의 진행에 따른 시간, 온도, 계산된 글리콜라이드 유속 및 조성 분석이 기재되어 있다. 표 1의 데이타는 글리콜라이드를 부가한지 5.3시간 후, 락타이드 단량체 함량이 단지 0.3mol%이었고, 글리콜라이드 함량이 1.5mol%이었음을 나타낸다. 이는 통상적인 방법과 비교하여, 보다 느리게 반응하는 단량체가 반응 후 거의 잔류하지 않아 당해 물질 거의 전부가 유효하게 도입되고 있음을 나타낸다. 건조된 펠릿의 PGA/PLA 몰 조성은 89.3/10.5이었고, 전체 글리콜라이드/락타이드의 충전 몰 비는 89/11이었다.
발명 실시예 1: PGA/PLA 89.3/10.5 공중합체의 합성
시간
(시)		 온도
(℃)		 글리콜라이드 유속
(g/분)		 PGA
(mol%)		 GLY
(mol%)		 PLA
(mol%)		 Lac
(mol%)
0 150 8.10 59.8 16 8.9 15.3
0.5 188 2.41 71.5 3.6 13.9 11
1 204 3.69 74.4 0.9 17.3 7.4
2 206 184.75 74.2 1.4 21.3 3.1
3.5 207 123.42 75 13.9 10.6 0.04
4.5 210 0.38 83.8 5.5 10.4 0.3
5.3 210 0.00 87.9 1.5 10.3 0.3
건조 89.3 0.1 10.5 0.1
표 1에 나타난 바와 같이, 공중합체는 두 단량체를 공중합체 구조로 조절하면서 점진적으로 도입하여 제조되었다. 여기서, 미반응된 단량체를 소량 수득하였다.
이어서, 연신된 섬유를 수직 압출 방법 및 연신 방법을 사용하여 통상적인 방법으로 제조하였다. 압출은 계량 펌프 및 28-홀(hole) 다이(die)가 장착된 1-인치 압출기를 사용하여 수행하였다. 압출기의 온도는 대략 190 내지 290℃의 범위였다. 배향은 섬유를 5x로 연신시켜 56-데니어(denier) 섬유 번들(2dpf)을 수득하는 별도의 단계였다. 연신 온도는 86 내지 91℃였다.
56-데니어 섬유는 3개의 56-데니어 코어사(core yarn)를 포함하는 16-캐리어-브레이더(carrier-braider)에서 브레이딩하여 2/0 크기의 브레이드(braid)를 제조하였다. 브레이딩한 후, 물질을 에틸 아세테이트로 정련(scouring)하여 압출 윤활제를 제거하고, 100℃ 이하에서 16% 이하로 가열 스트레칭하고, 124℃에서 6시간 동안 어닐링(annealing)하였다. 락타이드/글리콜라이드 65/35의 공중합체 및 칼슘 스테아레이트의 피복물을 도포하였다.
에틸렌 옥사이드를 사용하여 통상적으로 멸균한 후의 실험 결과가 표 2에 기재되어 있다.
멸균 브레이드 실험 결과
샘플 발명
실시예 1		 비교
실시예 4		 통상적인
결과
물리적 실험 직경
(mil)		 평균 11.28 13.23 13.11
표준 0.15 0.29 0.4472
직선 인장 강도
(lbs.)		 평균 16.95 17.1 15.39
표준 0.70 0.53 0.5756
신도
(%)		 평균 27 25.54 19.2
표준 1.56 1.42 1.017
노트 인장 강도
(lbs.)		 평균 8.11 8.05 8.14
표준 0.24 0.26 0.3194
시험관내 12일
(lbs.)		 평균 12.17 12.15 8.98
표준 0.55 0.22 0.4407
시험관외 0일 기준선
(lbs.)		 평균
(N=8)		 17.65 16.67 n/a
표준 편차 0.25 0.21 n/a
시험관외
(21일)
(lbs.)		 평균
(N=8)		 12.27 11.79 8.842
표준 편차 0.81 0.35 0.5997
BSR(%) 70 70.73 60
흡수 10%로 된 날 74 66

표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 본 발명의 방법의 생성물에 의해 제조된 브레이드는 비교 실시예 4의 통상적인 방법으로 제조된 브레이드와 비교하여 보다 얇은 브레이드로서 보다 우수한 강도와 같은 개선된 특성을 나타내었다.
비교 실시예 2
통상적인 배치 중합
단량체의 충전 몰 비는 글리콜라이드/락타이드 89/11이고, 촉매에 대한 단량체의 몰 비는 250,000으로 실시예 1과 동일하였다. 그러나, 이 방법에서 단량체 전환율은 실시예 1에 비해 상당히 저조하였다. 150℃의 온도에 이른지 6시간 후, 락타이드 함량은 3.4mol%였고, 글리콜라이드 함량은 2.2mol%였다. 건조된 생성물 PGA/PLA 조성은 92.9/6.9이고, 이는 실시예 1의 생성물의 비와는 상당한 편차를 나타내고, 그 결과 당해 비교 실시예 2의 방법에서는 락타이드의 전환율이 불충분하다.
교반기 및 가열 매체를 갖는 재킷을 장착한 반응기에 L(-)-락타이드 1.381kg, 글리콜라이드 9.0kg, 도데칸올 30.06g 및 톨루엔 중의 주석 옥토에이트 0.33몰 용액 1.05㎖를 충전시켰다. 반응기를 약 30분 동안 진공 상태로 정치시키고, 질소를 가하여 진공을 해제시켰다. 진공 및 질소 진공 해제 단계를 1회 더 반복하였다. 반응기 내용물을 교반하면서 가열시키고, 반응기로부터 샘플을 취하여 NMR 분석하였다. 중합체를 펠릿화하고, 텀블 건조기에서 13.7시간 동안 진공하에서 실온에서 건조시킨 다음, 23시간 동안 진공하에서 144℃에서 건조시키고, 31.6시간 동안 진공하에서 냉각시켰다. 당해 중합체의 고유 점도는 HFIP 중 1.59dl/g이고, 분자량 Mw는 79,000이었다.
표 3은 시간, 배치 온도 및 조성을 시간 함수로서 나타내고 있다. 표 3의 마지막 세로줄은 반응시간에 따라 변화하는 PGA/PLA의 몰 비를 나타내다.
비교 실시예 2: PGA/PLA 공중합체의 통상적인 합성
시간
(분)		 온도
(℃)		 PGA
(mol%)		 GLY
(mol%)		 PLA
(mol%)		 Lac
(mol%)		 PGA/PLA
(몰 비)
10 120 3.6 85.7 0.1 10.5 36.0
40 150 19 70.4 0.6 10 31.7
65 180 50.6 38.7 2.2 8.4 23.0
115 200 75.5 13.9 3.9 6.7 19.4
145 200 79.7 9.5 4.7 6.1 17.0
175 201 81.3 8.3 5 5.5 16.3
205 201 83.5 6 5.4 5.1 15.5
235 201 84.4 5.2 5.6 4.8 15.1
265 202 86.1 3.8 6 4.1 14.4
295 199 86.9 3 6.2 3.9 14.0
325 201 87.1 2.6 6.5 3.7 13.4
330 201 87.2 2.6 6.4 3.8 13.6
380 199 87.3 2.4 6.7 3.6 13.0
400 199 87.6 2.2 6.7 3.4 13.1
건조 92.9 0.2 6.9 0 13.5
PGA/PLA의 몰 비를 초기 단량체 충전 비인 Gly/Lac 89/11=8.09와 비교한다. 글리콜라이드의 보다 빠른 반응속도 때문에, 중합체의 몰 비는 상당히 높고, 특히 초기 반응 단계에서 불규칙적으로 도입된 PLA에 의해 PGA 중합체 덩어리가 형성됨을 나타낸다. 반응이 진행됨에 따라, 보다 많은 양의 락타이드가 중합체로 전환되어 상기 비는 감소한다. 그러나, 락타이드의 미반응으로 인해, 어떤 시점에서도 중합체의 비는 단량체의 공급비에 접근하지 못하였다. 또한, 여기서 발명 실시예 1과 비교하여 다량의 미반응 락타이드 단량체가 수득되었다.
발명 실시예 3
보다 랜덤한 구조를 수득하기 위한 글리콜라이드의 조절 부가의 사용
교반기 및 가열 매체를 갖는 재킷을 장착한 반응기에 L(-)-락타이드 1.381kg, 글리콜라이드 3.234kg, 도데칸올 30.06g 및 톨루엔 중의 주석 옥토에이트 0.33몰 용액 1.05㎖를 충전시켰다. 반응기를 약 30분 동안 진공 상태로 정치시키고, 질소를 가하여 진공을 해제시켰다. 진공 및 질소 진공 해제 단계를 1회 더 반복하였다. 온도를 150℃까지 증가시켰다. 용융된 글리콜라이드가 용융 탱크로부터 가열된 라인 및 포지티브 변위 가열된 펌프를 통해 연속적으로 가해졌는데, 이는 컴퓨터 인터페이스에 의해 구동되어 유속이 조절되었다. 잠시 글리콜라이드 부가를 중지하면서 중합체, PGA 및 PLA, 락타이드 단량체(Lac) 및 글리콜라이드(Gly)의 NMR 분석을 위해 규칙적인 간격으로 반응기 내용물을 샘플링하였다. 시간, 배치 온도, 단량체 부가 속도 및 샘플 조성이 표 4에 기재되어 있다.
발명 실시예 3: 랜덤한 PGA/PLA 공중합체의 합성
시간
(시)		 온도
(℃)		 글리콜라이드
유속
(g/분)		 PGA
(mol%)		 GLY
(mol%)		 PLA
(mol%)		 Lac
(mol%)		 PGA/PLA
(몰 비)
0 110
15 126 0.0 7 62.5 0.9 26.9 7.8
45 150 17.0 26.7 46 2.9 24.5 9.2
75 179 65.8 66.2 10.9 7.3 15.6 9.1
105 193.7 53.2 71.9 11.9 8.1 8.2 8.9
135 200 28.1 80.5 6.3 9.2 4 8.8
165 199.9 19.5 79 9 8.8 3.2 9.0
195 199.8 8.7 81.6 7.2 8.6 2.7 9.5
225 200.1 0.0 81.9 7.9 8.2 2 10.0
255 200.8 0.0 84.7 5.2 8.4 1.7 10.1
285 200.6 86.1 3.7 8.5 1.7 10.1
315 201.1 87.8 2 8.7 1.5 10.1
345 200.8 88 2 8.7 1.3 10.1
350 198 87.8 2 8.7 1.4 10.1
365 198 87.9 1.9 8.7 1.4 10.1
380 198.5 88 1.8 8.7 1.4 10.1
건조 90 0.5 8.9 0.5 10.1
표 4에 나타난 바와 같이, 단량체 부가 기술은 우수한 락타이드 전환율을 제공하고 보다 균일한 비의 PGA/PLA에 의해 증명된 바와 같이 전체 중합 기간을 통하여 보다 랜덤한 구조를 갖도록 한다. 몰 비는 반응에 걸쳐서 표준 편차(%)를 기준으로 하여 단지 약 7.5% 정도가 가변적이었다.
비교 실시예 4
락타이드 충전량을 증가시켜 청구항 3과 유사한 낮은 촉매 PGA/PLA 조성을 수득하는 통상적인 방법
당해 실시예는 통상적인 방법에 의해 실시예 3에 나타낸 조성과 유사한 낮은 촉매 PGA/PLA 조성을 수득하기 위해, 실질적으로 락타이드 충전량을 글리콜라이드/락타이드 87.7/12.3으로 증가시킬 필요가 있고, 여기서 과량의 미반응 락타이드가 건조시 잔류한다는 것을 나타낸다. 브레이드 특성은 표 2에 나타나 있다.
교반기 및 가열 매체를 갖는 재킷을 장착한 반응기에 글리콜라이드 3.2kg, 도데칸올 52.78g 및 톨루엔 중의 주석 옥토에이트 0.33몰 용액 2.17㎖를 충전시켰다. 반응기를 약 30분 동안 진공 상태로 정치시키고, 질소를 가하여 진공을 해제시켰다. 진공 및 질소 진공 해제 단계를 1회 더 반복하였다. 반응기 내용물을 교반하면서 가열하고, 반응기로부터 샘플을 취하여 NMR 분석하였다. 시간, 배치 온도 및 샘플 조성이 시간 함수로서 표 5에 기재되어 있다. 중합체를 펠릿화하고, 텀블 건조기에서 18시간 동안 진공하에서 실온에서 건조시킨 다음, 24시간 동안 진공하에서 140℃에서 건조시키고, 4시간 동안 진공하에서 냉각시켰다. 당해 중합체의 고유 점도는 HFIP 중 1.41dl/g이고, 분자량 Mw는 76,000이었다.
비교 실시예 4: 통상적인 낮은 촉매 PGA/PLA 합성
시간
(시)		 온도
(℃)		 PGA
(mol%)		 GLY
(mol%)		 PLA
(mol%)		 Lac
(mol%)		 PGA/PLA
(몰 비)
0 110 1.7 85.2 0 13.1
10 120 3.4 84 0.3 12.3 11
30 150 21.4 66 1 11.6 21
50 180 45.1 43.3 2.3 9.3 20
85 200 86.4 7.8 4.2 11
130 205.7 75.5 12.4 5.2 6.8 15
220 207.7 84.3 3.4 7.2 5.1 12
295 207.1 86.2 1.7 7.9 4.2 11
330 208.4 86.6 1.4 8.1 4 11
375 203 86.8 1.1 8.4 3.7 10
건조 90.4 0.2 8.6 0.8 11
압출 및 브레이딩은 일반적으로 실시예 1에서와 같이 수행하였다. 통상적인 에틸렌 옥사이드 멸균 후의 피복된 브레이드 특성이 표 2에 기재되어 있다 .
발명 실시예 5
ABA형 공중합체의 제조방법
본 발명 실시예에는 세그먼트 ABA형인 ε-카프로락톤/글리콜라이드 공중합체의 제조방법에 관한 것이고, 여기서, 중심 B 세그먼트는 ε-카프로락톤/글리콜라이드 45/55의 예비중합체이고, A 블록은 글리콜라이드로부터의 중합체성 세그먼트이다. 최종 중합체는 독특한 구조를 가져서 개선된 파괴 강도를 보유하는 강하고 유연한 봉합실을 수득한다.
교반기 및 가열 매체를 갖는 재킷을 장착한 반응기에 ε-카프로락톤 782g을 충전시켰다. 두개의 개별적인 용융 탱크인 탱크 1 및 탱크 2에 각각 글리콜라이드를 1534.2g 및 2231.5g 충전시켰다. 반응기 및 용융 탱크를 Hg 진공하에서 20분 동안 유지시키고, 질소를 주입하여 진공을 해제하였다. 진공 및 질소 진공 해제 단계를 1회 반복하였다. 용융 탱크를 온도 조절된 가열 라인 및 가열된 계량 펌프를 통해 반응기에 연결시켰다. 약 120℃의 가열 유체 및 디에틸렌 글리콜 3.53g 및 톨루엔 중의 주석 옥토에이트 0.33몰 용액 2.38㎖를 가하였다. ε-카프로락톤 472.3g을 반응기에 추가로 가하였다. 글리콜라이드를 표 6에 기재한 시간/배치 온도/계산된 유속 스케줄로 탱크 1 및 탱크 2로부터 반응기로 이동시켰다. 탱크 2의 글리콜라이드 이동은 412분에 223.1g/분의 속도로 개시되고, 대략 10분 안에 완료되었다. 수회의 시간 간격으로, 샘플을 취하여 생성된 중합체인 폴리카프로락톤(PCL) 및 폴리글리콜라이드(PGA), 및 미반응 단량체인 ε-카프로락톤(cap) 및 글리콜라이드(gly)의 NMR 및 화학적 몰 조성을 분석하였다. 또한, 샘플의 평균 ε-카프로락톤의 시퀀스 길이를 분석하였다. 단량체 시퀀스 분포는 13C NMR로 측정하였다. 당해 중합체를 텀블 건조기에서 진공하에서 18시간 동안 실온에서 건조시킨 다음, 24시간 동안 110℃에서 건조시켰다. 고유 점도는 HFIP 중 0.1% 용액으로부터 측정하여 1.56dl/g이었다. 폴리메틸 메타크릴레이트의 당량, Mw는 74,000이었다. 융점은 205.2℃이었고, 융용 열은 46.1J/g이었다. 당해 중합체는 평균 카프로에이트 시퀀스 길이가 베즈와다의 특허의 통상적인 중합체의 전형적인 값이 1.2인데 비해 1.5였다. 단량체 시퀀스 분포(여기서, G는 글리콜레이트이고, C는 카프로에이트이다)는 3.8mol%의 CGC, 22.6mol%의 CGGC 및 73.6mol%의 >CGGC였다. 이들 값은 베즈와다의 특허에 기술된 통상적인 방법으로 제조된 중합체의 전형적인 값인 4.8mol%의 CGC, 24.9mol%의 CGGC 및 70.3mol%의 >CGGC와 상당히 상이하다. 결과는 평균 카프로에이트 세그먼트 길이가 보다 길고 CGC 시퀀스의 몰 분율이 보다 낮은 것에 의해 반영되는 바와 같이 본원의 방법이 덜 뒤섞인 분자 구조를 생성한다는 것을 나타낸다. 표 9에 기재된 바와 같이, 통상적인 방법과 비교하여 시험관내 특성이 상당히 증진된 것으로 반영되는 바, 공중합체의 보다 높은 내가수분해성이 수득되었다고 생각된다.
표 9는 개선된 특성을 나타낸다.
발명 실시예 5: ABA형 PGA/PCL 블록 공중합체
시간
(분)		 배치 온도
(℃)		 글리콜라이드 유속
(g/분)		 PGA
(mol%)		 Gly
(mol%)		 PCL
(mol%)		 cap
(mol%)		 컴퓨터
단계
번호
0 50
3 71 20.4 1
13 0.0 2
23 0.0 3
33 157 0.0 10.1 3.9 4.5 81.6 4
43 12.3 5
53 31.4 6
63 192 24.9 32.3 1.5 32.2 34 7
73 18.0 8
83 14.1 9
97 198 9.8 48.2 0.9 38.4 12.5 10
107 7.5 11
117 5.8 12
129 197 3.8 52.6 0.9 39.3 7.3 13
139 3.0 14
149 2.5 15
162 197 0.0 53.8 0.6 40.6 5 16
342 198 0.0 52.2 0.6 43.7 3.4 34
352 223.1 35
362 0.0 36
412 204.9 0.0 74.1 0.9 24.8 0.2 41
422 74.3 0.7 24.9 0.1 시작 드롭
74.2 0.8 24.9 0.1 종료 드롭
당해 중합체는 단일 다이 홀 직경이 0.040인치이고 L/D가 18/1이며 0.292cc/회전수의 계량 펌프를 갖는 3/4인치 압출기를 사용하여 모노필라멘트 봉합실로 압출시켰다. 압출물을 수 욕(bath)에서 급냉시키고, 표 7에 기재한 조건하에서 3개의 고데트 및, 고데트 2 및 3 사이에 위치한 공기 오븐을 통해서 배향시켰다.
발명 실시예 5: 압출 조건
압출 조건 스풀 A 스풀 B
압력(psi)
배럴 3 605 570
스크류 1010 985
펌프 785 825
다이 1620 1660
RPM
스크류 4.4 4.4
펌프 11.9 11.9
온도(℃)
배럴 1 185 184
배럴 2 215 214
배럴 3 215 215
펌프 215 215
b블록 215 215
다이 215 215
공급 섹션 11 12
급냉 수 20 20
공기 오븐 138 132
급냉 탱크
공기 갭(in) 0.25 0.25
속도(fpm)
급냉 탱크 롤 23 23
고데트 1 24.5 24.5
고데트 2 150 155
고데트 3 160 160

압출된 모노필라멘트의 특성을 표 8에 기재하였다.
스풀 A 스풀 B
직경(Mil) 10.96 10.97
직선 인장 강도(kpsi) 134.9 130.8
노트 인장 강도(kpsi) 68.19 68.68
신도(%) 33.3 31.8
영 률(kpsi) 146.6 147.7
모노필라멘트는 질소하에서 6시간 동안 105℃에서 10% 이완율로 어닐링시켰다. 어닐링된 필라멘트의 특성을 베즈와다의 특허의 방법에 따라 제조한 중합체로부터 제조된 통상의 필라멘트와 비교하여 표 9에 기재하였다. 시험관내 특성의 증가율은 약 36%이고, 신규한 물질의 보다 우수한 내가수분해성을 나타낸다.
발명 실시예 5: 어닐링된 모노필라멘트의 특성
어닐링된
모노필라멘트		 스풀 A 스풀 B 통상의 결과
직경(Mil) 11.7 11.71 11.46
인장 강도(psi) 111,148 111,887 109,357
노트 강도(psi) 61,387 65,925 68,251
신도(%) 44.6 43.1 46.6
시험관내(Lbs) 5.57 5.73 4.19
시험관내 욕 온도는 40.9℃이고, pH가 7.27인 인산나트륨 및 인산칼륨 완충액을 7일 동안 사용하였다.
발명 실시예 6
당해 실시예에는 세그먼트 ABA형인 ε-카프로락톤/글리콜라이드 공중합체를 기재하며, 여기서 중심 세그먼트 B는 ε-카프로락톤/글리콜라이드(cap/gly) 63/37의 예비중합체이고, A 블록은 글리콜라이드로부터의 중합체성 세그먼트였다. 최종 중합체는 조성이 cap/gly 35/65이고, 균일하고 강하고 유연한 필름을 형성하였다.
교반기 및 가열 매체를 갖는 재킷을 장착한 반응기에 ε-카프로락톤 1352g을 충전시켰다. 두개의 개별적인 용융 탱크인 탱크 1 및 탱크 2에 각각 글리콜라이드를 1033.8g 및 2235.2g 충전시켰다. 반응기 및 용융 탱크를 1mmHg 진공하에서 20분 동안 유지시키고, 질소를 주입하여 진공을 해제하였다. 진공 및 질소 진공 해제 단계를 1회 반복하였다. 용융 탱크를 온도 조절된 가열 라인 및 가열된 계량 펌프를 통해 반응기에 연결시켰다. 약 120℃의 가열 유체를 탱크 재킷을 통하여 순환시켜 글리콜라이드를 용융시켰다. 반응기 온도를 50℃("0" 시간으로 계산함)까지 증가시키고, 디에틸렌 글리콜 3.53g 및 톨루엔 중의 주석 옥토에이트 0.33몰 용액 2.38㎖를 가하였다. ε-카프로락톤 399g을 반응기에 추가로 가하였다. 글리콜라이드를 표 10에 기재한 시간/배치 온도/계산된 유속 스케줄로 탱크 1 및 탱크 2로부터 반응기로 이동시켰다. 탱크 2의 글리콜라이드 이동은 348분에 112g/분의 속도로 개시되고, 대략 20분 안에 완료되었다. 수회의 시간 간격으로, 샘플을 취하여 생성된 중합체인 폴리카프로락톤(PCL) 및 폴리글리콜라이드(PGA), 미반응 단량체 및 ε-카프로락톤의 시퀀스의 NMR 화학적 몰 조성을 분석하였다. 단량체 시퀀스 분포는 13C NMR로 측정하였다. 중합체를 텀블 건조기에서 진공하에서 18시간 동안 실온에서 건조시킨 다음, 24시간 동안 110℃에서 건조시켰다. 고유 점도는 HFIP 중 0.1% 용액으로부터 측정하여 1.56dl/g이었다. 중량 평균 분자량 Mw는 74,000이었다. 건조된 중합체 평균 카프로에이트 세그먼트 길이는 1.5였고, 조성은 PGA 64.6%, 글리콜라이드 0.3%, PCL 35.1% 및 카프로락톤 0.0%였다.
발명 실시예 6: ABA형 PGA/PCL 블록 공중합체
시간
(분)		 배치 온도
(℃)		 글리콜라이드 유속
(g/분)		 PGA
(mol%)		 Gly
(mol%)		 PCL
(mol%)		 Cap
(mol%)		 컴퓨터
단계 번호
0 50
3 73 15.1 1
13 106 0.0 2
23 128 0.0 3
33 154 0.0 4
43 173 11.5 2.9 5 2.4 89.7 5
53 26.9 6
63 188 28.3 7
78 196 5.7 28.9 1.3 17.2 52.6 8
83 4.5 9
97 197 3.4 10
108 2.6 11
118 2.0 12
128 197 1.6 13
138 1.3 14
148 1.0 15
158 197 0.9 16
168 0.0 35.8 0.3 45.9 18.1 17
228 198 0.0 35.7 0.2 56 8.1 23
338 200 0.0 35.8 0.3 62.8 1.2 34
351 203 111.7 35
361 204.9 111.7 36
416 0.0 64.2 0.9 34.8 0.2 41
발명 실시예 7
당해 실시예에는 세그먼트 ABA형인 ε-카프로락톤/글리콜라이드 공중합체를 기재하며, 여기서 중심 세그먼트 B는 ε-카프로락톤/글리콜라이드(cap/gly) 50/50의 예비중합체이고, A 블록은 글리콜라이드로부터의 중합체성 세그먼트이고, 최종 중합체는 조성이 cap/gly 28/72이다. 몰 중량은 Mw=80,000이고, 고유점도가 1.6dl/g이다. NMR 분석은 우수한 단량체 전환율을 나타낸다.
교반기 및 가열 매체를 갖는 재킷을 장착한 반응기에 ε-카프로락톤 977.1g을 충전시켰다. 두개의 개별적인 용융 탱크인 탱크 1 및 탱크 3에 각각 글리콜라이드를 1406.6g 및 2210.3g 충전시켰다. 반응기 및 용융 탱크를 1mmHg 진공하에서 20분 동안 유지시키고, 질소를 주입하여 진공을 해제하였다. 진공 및 질소 진공 해제 단계를 1회 반복하였다. 용융 탱크를 온도 조절된 가열 라인 및 가열된 계량 펌프를 통해 반응기에 연결시켰다. 약 120℃의 가열 유체를 탱크 재킷을 통하여 순환시켜 글리콜라이드를 용융시켰다. 반응기 온도를 50℃("0" 시간으로 계산함)까지 증가시켰고, 디에틸렌 글리콜 3.53g 및 톨루엔 중의 주석 옥토에이트 0.33몰 용액 2.38㎖를 가한다. ε-카프로락톤 426g을 반응기에 추가로 가한다. 글리콜라이드를 표 11에 기재한 시간/배치 온도/계산된 유속 스케줄로 탱크 1 및 탱크 2로부터 반응기로 이동시킨다. 탱크 2의 글리콜라이드 이동은 360분에 110.5g/분의 속도로 개시되고, 대략 20분 안에 완료된다. 수회의 시간 간격으로, 샘플을 취하여 생성된 중합체인 폴리카프로락톤(PCL) 및 폴리글리콜라이드(PGA), 및 미반응 단량체인 ε-카프로락톤(cap) 및 글리콜라이드(gly)의 NMR 화학적 몰 조성을 분석한다. 또한, 샘플의 평균 ε-카프로락톤의 시퀀스 길이를 분석한다. 중합체를 텀블 건조기에서 진공하에서 18시간 동안 실온에서 건조시킨 다음, 24시간 동안 110℃에서 건조시켰다. NMR 분석에 의한 조성은 PGA 71.6mol%, 글리콜라이드 0.2mol%, PCL 28.2mol% 및 카프로락톤 0%였다. 평균 카프로에이트 시퀀스 길이는 1.435였다. DSC 분석을 분당 20℃에서 질소 중에 수행하였다. 융점은 203℃이고, 유리 전이 온도(Tg)의 개시는 21℃였다.
발명 실시예 7: ABA형 PGA/PCL 블록 공중합체
시간
(분)		 배치 온도
(℃)		 글리콜라이드 유속
(g/분)		 PGA
(mol%)		 Gly
(mol%)		 PCL
(mol%)		 Cap
(mol%)		 컴퓨터
단계 번호
0 50 0.00
3 68 22.92 1
13 107 0.00 2
23 133 0.00 3
33 0.00 9.2 4.8 4.6 81.3 4
43 180 7.57 5
53 18.93 6
63 189 25.27 25.3 0.7 32.4 41.6 7
18.13 8
10.71 9
96 196 8.34 42.5 0.7 35.3 21.5 10
6.55 11
5.06 12
3.97 13
3.18 14
2.58 15
157 196.6 0 49 0.3 41.6 9.1 16
0 17
220 196.7 0 48.8 0.3 46.2 4.6 22
350 0 48.6 0.3 49.8 1.3 35
360 200.3 110.5 36
370 110.5
380 204.4
420 205 70.9 0.7 28.2 0.2 42
430 70.8 0.8 28.2 0.2 43
건조 71.6 0.2 28.2 0
표 11에서 알 수 있는 바와 같이, 350분에서의 몰 비를 건조된 공중합체의 몰 비와 비교하여, 당해 구조는 PGA 및 PCL을 포함하는 "B" 부분이 "A" 부분으로서 PGA를 갖는 ABA형 블록 공중합체였다. 목적하는 카프로락톤의 도입을 나타내는 "B" 분획에 대해 단량체 공급 비에 접근된 몰 비를 갖고 단지 소량의 미반응 단량체 잔류량을 갖는 공중합체를 제조하기 위해 당해 실험을 수행하였다.
본 발명의 바람직한 양태인 것으로 본원에서 생각되는 것을 기술하였지만, 당해 기술분야의 숙련자들은 본 발명의 정신에 위배되지 않고 변형 및 개질을 수행할 수 있음을 인식할 수 있고, 이러한 변형 및 개질 모두는 본 발명의 진정한 범위내에 포함됨을 의도한다.
본 발명의 생흡수성 중합체의 제조방법은 단량체 조절 부가 방법을 사용하여 공중합체 구조가 조절되고, 단량체 전환율이 개선되며, 반응 온도가 조절되고, 반응 시간이 단축되는 이점이 있고, 당해 공중합체는 외과용 장치에 포함되어 사용된다.

Claims (9)

  1. (a) (i) 미리 설정된 반응 조건하에서 제1 반응 속도를 갖고 ε-카프로락톤, 락타이드 및 락톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제1 단량체,
    (ii) 중합 촉매 및
    (iii) 중합 개시제를 포함하는 제1 조성물을 반응 용기에 충전시키는 단계,
    (b) 미리 설정된 반응 조건하에서 제1 반응 속도보다 빠른 제2 반응 속도를 갖고 글리콜라이드인 제2 단량체를 포함하는 제2 조성물을 제공하는 단계,
    (c) 제2 조성물을 반응 용기에 조절 부가하는 단계 및
    (d) 제1 단량체와 제2 단량체를 포함하고, 이때 제1 단량체와 제2 단량체의 함량의 합 100mol%를 기준으로, 제1 단량체의 함량이 45mol% 초과인 몰 비로 존재하는 반응 생성물을 형성하는 단계를 포함하고,
    생성된 공중합체 중의 제1 단량체 대 제2 단량체의 몰 비가 유지되는 속도로 제2 조성물이 반응 용기에 부가됨을 특징으로 하는, 제1 단량체 및 제2 단량체의 반응 생성물을 포함하는 생흡수성 공중합체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 제2 조성물이, 몰 비의 변화율이 20% 이하로 유지되는 속도로 반응 용기에 부가되는, 생흡수성 공중합체의 제조방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 제1 단량체가 ε-카프로락톤이고, 제2 단량체가 글리콜라이드인, 생흡수성 공중합체의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 제1 단량체와 제2 단량체의 함량의 합 100mol%를 기준으로, 제1 단량체의 함량이 60mol% 초과인 몰 비로 존재하는, 생흡수성 공중합체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 생성된 공중합체가 1.2 초과의 제1 단량체의 시퀀스 길이를 특징으로 하는, 생흡수성 공중합체의 제조방법.
  8. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 형성되는 반응 생성물을 포함하는 생흡수성 공중합체.
  9. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 형성되는 반응 생성물을 포함하는 생흡수성 외과용 장치.
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