CH635355A5

CH635355A5 - Verfahren zur herstellung von neuen polymeren.

Info

Publication number: CH635355A5
Application number: CH100376A
Authority: CH
Inventors: Nam Sok Choi; Jorge Heller
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1975-01-28
Filing date: 1976-01-27
Publication date: 1983-03-31
Also published as: DE2602994A1; NL174728C; AU1041676A; FR2299356B1; ZA76493B; AT356903B; DK32076A; SE7600760L; JPS5410037B2; DE2602994C2; GB1502082A; NL7600881A; IT1057070B; ATA55276A; DK166360B; MX142986A; FR2299356A1; ES444484A1; JPS51100194A; BR7600499A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polymeren mit einer Kette der Formel

-r.. -o-c-o i1 /\

*2

r-

-h deren n Einheiten nicht alle gleich sein müssen, worin R], R2, R3 und n die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. Die Gruppe der Formel

-o-c-o-/\

?2

h ist somit von einem Orthoester (einschliesslich Orthokohlensäu-reestern) abgeleitet, da entweder einer der Reste R2 und R3 oder beide über eine Sauerstoffbrücke an das in Formel I dargestellte, die beiden Sauerstoffatome tragende Kohlenstoffatom («Dioxy-kohlenstoffatom») gebunden sind oder R2 und R, zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom einen monocyclischen heterocycli-schen Ring mit 1 oder 2 an das Dioxykohlenstoffatom gebundenen Sauerstoffatomen darstellen.

Die Umsetzung von Orthoestern mit Glykolen, die nichtpoly-mere und verschiedene andere Produkte ergibt, ist bekannt aus Veröffentlichungen wie Ind. J. Appi. Chem., Bd. 28, Nr. 2. S. 53

bis 58 (1965), worin Mehrota et al Monoäthoxy-monoglykolat und Triglykoxy-bisorthoformiat erhielten durch Umsetzung von Orthoformiat mit Hexamethylenglykol in Molverhältnissen von 1:1 bis2:3. Entsprechend beschreiben Crank et al in Aust. J.

5 Chem.,Bd. 17,S. 1392 bis 1394 (1964) die Umsetzung von Äthylorthoformiat mit Butan-1,2,4-triol, Pentan-1,2,5-triol und Pentan-l,3,5-triol unter Bildung monomerer bicyclischer Verbindungen. Es hat sich gezeigt, dass bei der Herstellung der bicyclischen Orthoester durch Umsetzung von Äthylorthofor-10 miat mitTriolen Verbindungen, die ausgehend von Substanzen mit einer 1,2-Diolstruktur hergestellt wurden, auch Verbindungen mit Äthylenbindungen enthielten. In einer späteren Veröffentlichung [Aust. J. Chem., Bd. 17, S. 1934 bis 1938 (1964)] entwickelten Crank et al diese Umsetzung zu einem Synthesever-15 fahren für die Überführung von 1,2-Diolen in Olefine. Später stellte De Wolfe fest, dass Carbonsäure-orthoester in bezug auf die saure Hydrolyse reaktionsfähiger sind als fast alle anderen Verbindungsklassen und dass diese hohe hydrolytische Reaktionsfähigkeit ihre Synthese und Aufbewahrung erschwert (Car-20 boxylic Ortho Acid Derivatives, Academic Press, Inc., New York, 1970). Er berichtet, dass die Überführung von Diolen in cyclische Orthoester einschliesslich Alkoxydioxolanen oder Alkoxydioxanen und die anschliessende saure Hydrolyse eine Methode zur Monoacylierung von Diolen darstellt. In letzter 25 Zeit berichtete Bailey in Polym. Prepr. Amer. Chem. Soc. Div. Polym. Chem., Bd. 13, Nr. 1, S. 281 bis286 (1972), dass die Polymerisation von Spiroorthoestern bei Raumtemperatur und erhöhten Temperaturen zu Polyestern und Polycarbonaten führte, die die sich wiederholenden Einheiten 30 [-CH2CH2CH2C00CH2CH20-] und [-OCH2OCOOCH2CH2CHr] enthalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 definiert. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt werden.

35 Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsge-mäss hergestellten neuen Polymere zur Herstellung eines Wirkstoffspenders , in welchem das Polymer einen Wirkstoff umgibt und aus welchem der Wirkstoff durch biologischen Abbau des Polymers freigesetzt werden kann.

40 Die erfindungsgemäss hergestellten Polymere können Homo-polymere oder Copolymere, z. B. statistische Copolymere oder Blockcopolymere, sein. Sie können auch verzweigt oder vernetzt sein (wenn R) einen mehr als zweiwertigen Rest darstellt oder R2 oder R3 eine vernetzende Gruppe darstellen). Erfindungsgemäss 45 sind thermoplastische lineare Polymere erhältlich, wenn Rj zweiwertig ist und R2 und R3 keine vernetzenden Gruppen darstellen oder miteinander verbunden sind ; wärmehärtbare vernetzte Polymere, wenn R) zweiwertig ist und R2 oder R3 eine vernetzende Gruppe ist; und wärmehärtbare vernetzte Poly-50 mere, wenn R, mehr als zweiwertig ist und R2 und R3 nicht vernetzende Gruppen darstellen oder miteinander verbunden sind.

n ist vorzugsweise eine Zahl von 10 bis 1000.

Bevorzugte Polymere sind die Homo-und Co-, z. B. Terpoly-55 mere, bei denen Ri keine weiteren freien Valenzen enthält und durch zwei Alkylenreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Cycloalkan mit 4bis 6 Ring-C-Atomen, Alkylen mit 2 bis 10 C-Atomen oder Oxaalkylen mit 2 bis 6 C-Atomen und 1 oder 2 Sauerstoffatomen in der Kette bedeutet und R2 und R3 zusam-60 men mit dem C-Atom des Polymergerüstes, an das sie gebunden sind, eine monocyclische heterocyclische Gruppe der im Anspruch 1 definierten Art bilden, die 5 oder 6 Ringglieder und ein an das genannte C-Atom des Polymergerüstes gebundenes Sauerstoff-Ringatom enthält.

65 Weitere bevorzugte Polymere sind in den Patentansprüchen 4 bis 9 definiert.

Als Alkylengruppen mit 2 bis 10 C-Atomen kommen unverzweigte oder verzweigte Reste, wie 1,2-Äthylen-, 1,2-Propylen-,

635 355 4

1.7-Heptylen, 2,3,5-Trimethyl-l ,7-heptyIen- und 1,10-Decylen- Reaktionszeit von 1 bis 12 h unter Atmosphärendruck unter gruppen, in Frage. Als Alkenylengruppen mit 2 bis 10 C-Atomen kontinuierlichem Abdestillieren des Alkohols. Die Polykonden-

kommen unverzweigte oder verzweigte Reste, wie Vinylen-, 2,5- sationsstufe kann eingeleitet werden, indem man den Druck auf

Dimethyl-1,8-oct-3-enylen- und 1,10-Dec-3-enylengruppen, in 0,10 bis 0,0001 mm Quecksilber verringert, wobei die erhöhte

Frage. Als Cycloalkylengruppen mit 3 bis 7 Ring-C-Atomen 5 Temperatur und der verringerte Druck aufrechterhalten werden kommen Cyclopropylen- und Cycloheptylengruppen in Frage. und die Reaktionsteilnehmer 12 bis 96 h lang kontinuierlich

Beispiele für Cycloalkenylengruppen mit 4 bis 7 Ring-C-Atomen vermischt werden.

sind 1,3-Cyclobut-2-enylen- und 1,6-Cyclohept-2-enylengrup- Das Polymer kann unter wasserfreien Bedingungen mittels pen. Beispiele für Phenylenreste, die gegebenenfalls durch zwei üblicher Isolierungs- und Gewinnungsverfahren aus dem Reak-zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit je 1 bis 7 10 tionsgefäss gewonnen werden. Z.B. kann das Polymer, solange

C-Atomen substituiert sind, sind 1,4-Phenylen-, 1,4-Phenyldi- es noch heiss ist, durch Extrudieren oder Ausgiessen gewonnen methylen-, 1,4-Phenyldiheptylen-, 1,4-Phenyldivinylen- und 1,4- werden, oder das Polymer kann nach dem Abkühlen durch

Phenyldihept-3-enylengruppen. Beispiele für Cycloalkangrup- Lösen in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie Benpen mit3 bis7 Ring-C-Atomen bzw. Cycloalkengruppenmit 4bis zol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Dioxan, Toluol

7 Ring-C-Atomen, die durch zwei zweiwertige aliphatische Koh- 15 oder Xylol, und anschliessende Zugabe einer organischen Flüs-

lenwasserstoffgruppen mit je 1 bis 7 C-Atomen substituiert sind, sigkeit, in der das Polymer unlöslich ist oder eine begrenzte sind Cyclopropandimethylen-, 1,4-Cycloheptandiheptylen-, Löslichkeit hat, zur Ausfällung des Polymers gewonnen werden.

Cyclopropandivinylen-, 1,5-Cycloheptandihept-4-enylen- ,1,3- Organische Lösungsmittel für den zuletzt genannten Zweck sind

Cyclobut-2-en-dimethylen-, 1,3-Cyclohept-5-en-diheptylen-, u. a. Äther, Hexan, Pentan, Petroläther und Hexan-Heptan-

l,3-Cyclobut-2-en-divinylen-und l,4-Cyclohept-6-en-dihept-4- 20 Gemische. Das Polymer kann durch Abfiltrieren und Trocknen enylengruppen. Oxaalkylengruppen mit 2 bis 6 C-Atomen und 1 unter wasserfreien Bedingungen isoliert werden. Andere Ver-

oder 2 Sauerstoffatomen in der Kette sind beispielsweise Oxa- fahren zur Gewinnung des Polymers sind z. B. die Gefriertrock-

äthylen-, 3-Oxahexylen- und 2,4-Dioxahexylengruppen. nung einer Lösung in einem Lösungsmittel.

Die Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen können unverzweigte Typische Umesterungskatalysatoren zur Durchführung der und verzweigte Gruppen, wie Methyl-, n-Heptyl-, Isopropyl- und 25 Polymerisationsreaktion sind Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid,

tert.-Heptylgruppen, sein. Beispiele für Alkenylgruppen mit2 Bortrichlorid, Bortrichloridätherat, Bortrifluoridätherat, Zinn-

bis 7 C-Ätomen sind unverzweigte und verzweigte Gruppen, wie (IV)-oxychlorid, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid, Phos-

Vinyl-, 2-Propenyl-, 1-Heptenyl- und 3-Methyl-4-hexenylgrup- phorpentachlorid, Calciumacetat, gemischte Antimonoxide,

pen. Als Alkoxygruppen mit 1 bis 7 C-Atomen kommen unver- Antimonpentachlorid, Antimonpentafluorid, Zinn(II)-octoat,

zweigte und verzweigte Gruppen, wie Methoxy-, n-Heptoxy-, 30 Zinn-(IV)-chlorid, Diäthylzink, n-Butyllithium und deren Gemi-

Isopropoxy- und 2-Methylhexoxygruppen, in Frage. Als Alkeny- sehe. Br0nsted-KataIysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure, Poly-

loxygruppen mit 2 bis 7 C-Atomen kommen unverzweigte und phosphorsäure, vernetzte Polystyrolsulfonsäure, saures Kieselverzweigte Gruppen, wie Isopropenoxy-, Hept-3-enoxy- und 2,3- gel und deren Gemische, Organotitanate, wie Tetrabutyltitanat

Dimethyl-hept-5-enoxygruppen, in Frage. Beispiele von mono- und Titannatriumhydrogenhexabutylat, die Oxide, Carbonate cyclischen heterocyclischen Gruppen mit 5 bis 8 Ringgliedern, 35 und Acetate von Zink, Calcium, Blei, Magnesium, Mangan und die 1 oder 2 an das in Formel I dargestellte C-Atom gebundene Kobalt, die Alkanoate, Hydride und Alkylate von Natrium,

Sauerstoff-Ringatome enthalten, sind gegebenenfalls hydrierte Lithium, Zink, Calcium, Magnesium und Aluminium, Antimon-

Furyl-, Dioxolanyl-, Oxocinyl- und Dioxocinylgruppen. Bei- trioxid, komplexe Alkanolate und Organomagnesiumhaloge-

spiele von polycyclischen anellierten heterocyclischen Gruppen nide. Die bevorzugte Menge des Katalysators beträgt ungefähr 1

mit insgesamt 7 bis 12 Ringgliedern, die 1 oder 2 an das in Formel 40 Teil Katalysator auf ungefähr500 Teile der Verbindung der

I dargestellte C-Atom gebundene Sauerstoff-Ringatome enthal- Formel III. Kleinere oder grössere Mengen können ebenfalls ten, sind solche, bei denen ein heterocyclischer und ein aromati- angewandt werden, wie 0,005 bis ungefähr 2 %, bezogen auf das scher Ring zwei Kohlenstoffatome gemeinsam haben, z.B. Gewicht der Verbindung der Formel III.

gegebenenfalls hydrierte Benzfurylgruppen, 4,5-Benz-l ,3-di- Die Polymerisation kann gegebenenfalls in Gegenwart eines oxolanylgruppen sowie gegebenenfalls hydrierte 4,5-Benz-l,3- 45 inerten organischen Lösungsmittels, das die Reaktion nicht dioxocinylgruppen oder 4,5-Benzoxacinylgruppen und deren negativ beeinflusst, durchgeführt werden. Wenn kein zusätzli-

Stellungsisomere. ches Lösungsmittel angewandt wird, kann einer der Reaktions-

R6 kann unverzweigt oder verzweigt sein und z. B. eine teilnehmer, z. B. das Polyol, zunächst als Lösungsmittel dienen.

Methyl-, Isopropyl-, Butyl-, Heptyl- oder 3-Methylhexylgruppe Mit fortschreitender Polymerisation kann das Lösungsmittelne-

darstellen. Vorzugsweise ist R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 50 benprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Destilla-

Kohlenstoffatomen, d. h. eine Methyl- bis Butylgruppe. tion, azeotrope Destillation oder Vakuumdestillation entfernt

Im erfindungsgemässen Verfahren können äquimolare Men- werden. Geeignete Lösungsmittel für die azeotrope Destillation gen der Verbindungen der Formeln II und III oder ein Über- sind u. a. Toluol, Benzol, m-Xylol, Cumol, Pyridin und n-

schuss der Verbindung der Formel II, z. B.ca. IbislOMolder Heptan.

Verbindung der Formel II pro Mol der Verbindung der Formel 55 Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher

III, verwendet werden. erläutert.

Die Reaktion kann in einem Reaktionsgefäss, das mit einem

Rührer und einer Vorrichtung zum Anlegen eines Vakuums Beispiel 1

versehen ist, unter kontinuierlichem Vermischen der Reaktions- Zu 45 g (0,312 Mol) wasserfreiem trans-1,4-Cyclohexandicar-

teilnehmer in Gegenwart eines Umesterungskatalysators durch- 60 binol und 0,05 g Polyphosphorsäure wurden in einem handelsüb-

geführt werden. Zuerst tritt in der Regel eine Umesterung und liehen Polymerisationsreaktor unter konstantem Rühren unter anschliessend eine Polykondensation ein; die Umsetzung kann einer Stickstoffatmosphäre bei Normaldruck 50 g (0,312 Mol)

bei einer Temperatur von 60 bis 220° C und innerhalb von 1 bis wasserfreies 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben. Das

96 h durchgeführt werden. Die Umesterungsstufe kann durch Gemisch wurde auf 110 bis 115°C erhitzt und 1,5 bis 2 h lang unter

Vermischen der Reaktionsteilnehmer mit dem Katalysator unter 6S langsamem Abdestillieren aller gegebenenfalls gebildeten Flüs-

kontinuierlichem Rühren des Gemisches und allmählichem sigkeit auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde der Druck

Erhöhen der Temperatur auf 180° C erfolgen. Die Umesterungs- unter Aufrechterhalten der gleichen Temperatur nach und nach reaktion erfolgt meistens bei 75 bis 180°C innerhalb einer auf 0,01 mm Quecksilber verringert und die Temperatur bei

5

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diesem verminderten Druck langsam auf 180°C erhöht. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 24 h lang fortgesetzt. Das Polymer wurde durch Extrudieren aus dem Reaktionsgefäss isoliert. Das Polymer hatte die folgende Struktur, wobei n den r.cri;-itionserad angibt und 10 bis 1000 bedeutet:

N"

--U•;?£, oass der Ring gesättigt ist.

Beispiele 2 bis 4 .• >i Verfahren des Beispiels 1, aber unter Verwendung l; l

Meîhyl-l ,4-cyclohexandiäthanol und ? : i^etboxy letrahydrofuran,

i;:-, - : ,[■. • hyI-l,4-cycIohexandipropanol und

: ::vl lyte'jahydrofuran bzw.

t r a i -2-À î : ■ yl-1,4-cy clohexandicarbinol und

2.1 -Di ätfao. :y-5-methyl-3,4-dihydrofuran n: .ile ■ -a trans-I,'4-Cyclohexandicarbinol und

2.2 E'iäth jxytetrahydrofuran erhielt man:

H.

n fCH }

2' 3

{CH4

n bzw.

2' 3

2

n wobei n 10 bis 1000 bedeutet.

Beispiel 5

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch anstelle von 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran ein 2,2-Di-alkoxyte-trahydrofuran, wie 2,2-Dimethoxytetrahydrofuran, 2,2-Dipro-poxytetrahydrofuran und 2,2-Dibutoxytetrahydrofuran, und anstelle des Dicarbinols 1,6-Hexandiol verwendet wurde. Man erhielt ein Polymer der folgenden Formel (n = 10 bis 1000):

°^ch2%-

Beispiel 1 durchgeführt. Man erhielt ein Polymer der folgenden Formel (n = 10 bis 1000):

10

Beispiel 7

Zu 54,7 g (0,312 Mol) 1,10-Decandiol und 0,05 g Polyphos-phorsäure wurden in einem Reaktionsgefäss unter einer Stickstoffatmosphäre und Normaldruck unter dauerndem Rühren 15 50,0 g (0,312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf 110 bis 115° C erhitzt und 1,5 bis 2 h lang auf dieser Temperatur gehalten, wobei Äthanol abdestillierte. Dann wurde der Druck unter Aufrechterhalten der gleichen Temperatur auf 0,01 mm Quecksilber verringert und die Temperatur bei 20 diesem verminderten Druck auf 180°C erhöht. Die Polykonden-sation wurde 24 h lang durchgeführt. Man erhielt ein Polymer der folgenden Struktur mit einem Polymerisationsgrad von 10 bis 1000:

25

30

<ch2)

10

n

Beispiel 8

Es wurde entsprechend Beispiel 7 gearbeitet, jedoch wurden anstelle von 1,10-Decandiol und 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran 35 stöchiometrische Mengen 1,4,7-Heptantriol und 2,2-Diäthoxy-1,3-dioxolan verwendet. Man erhielt das folgende Polymer (n = 10 bis 1000):

40

45

50

/> (CH2)3CH

55

n

Beispiel 9

Zu 7,38 g (0,625 Mol) 1,6-Hexandiol und 0,10 g Polyphosphor-säure wurden 100 g (0,625 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 81,0 g (0,562 Mol) trans-Cyclohexandicarbinol gegeben; die Polymerisation wurde entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Das erhaltene Copolymer mit statistischer Verteilung hatte ein 60 Gewichtsmittel-Molekulargewicht (Mw) von 11500 und die folgende Struktur, in der n 10 bis 1000 ist:

Beispiel 6

Zu 45 g (0,312 Mol) trockenem cis,trans-l ,4-Cyclohexandicar-binol und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure wurden unter dauerndem Rühren 50,5 g (0,312 Mol) 2,2-Dimethoxy-5-methyl-l ,3-dioxolan gegeben ; die Polymerisationsreaktion wurde entsprechend

65

p—CH

c>y-r n

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Beispiel 10

Das Verfahren des Beispiels 9 wurde wiederholt mit der wendet wurde. Das erhaltene Copolymer mit statistischer Vertei-

Ausnahme, dass 1,7-Heptandiol anstelle von 1,6-Hexandiol ver- lung hatte die folgende Struktur, wobei n 10 bis 1000 war:

f CH2 < S >—CH,

(oy 7-

n

Beispiel 11

Zu 66,3 g (0,625 Mol) Diäthylenglykol und 0,1g Polyphos- erhitzt. Dann wurde der Druck unter Aufrechterhalten der phorsäure wurden unter dauerndem Rühren unter einem Argon- gleichen Temperatur von Atmosphärendruck auf 0,01 mm Hg Rückstrom in einem Polymerisationsreaktor aus rostfreiem Stahl15 verringert und auf diesem Wert gehalten, wobei die Temperatur 100 g (0,625 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben und die langsam auf 180°C erhöht wurde. Man liess die Polykondensa-Reaktionsteilnehmer 2 h lang unter Abdestillieren des während ' tion 24 h lang unter diesen Bedingungen ablaufen. Man erhielt der Umesterung entstehenden Äthanols auf 100 bis 115° C das folgende Polymer (n = 10 bis 1000):

Beispiele 12 bis 16

Das Verfahren des Beispiels 11 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass anstelle der Ausgangsstoffe dieses Beispiels stöchiometrische Mengen der folgenden Verbindungen verwendet wurden:

a) 1,5-Pentylenglykol und 2,2-Dipropoxy-4-methyltetrahydro-furan,

b) 2,3-Dimethyl-l ,6-hexylenglykol und 2,2-Dipropoxy-5-hep-tyltetrahy drofuran,

<CH-4

2 ' 5

c) 3,6-Dimethyl-l ,9-nonylenglykol und 2,2-Dipropoxy-5-äthoxy-tetrahydrofuran,

d)l,6-Hexylenglykol und2,2-Diäthoxy-3,4-dihydrofuranbzw.

e) 1,6-Hexylenglykol und 2,2-Diäthoxy-5-vinyl-3,4-dihydro-furan,

wobei man die folgenden Polymere erhielt (n = 10 bis 1000):

H2CH(CH3)CH(CK3) (CH

n c7h15

n c)

CH2) 2CH (CH3) (CH2) 2CH (CH3) (CH2^-

bzw.

n

CH=CH

Beispiele 17 bis 19

Es wurde entsprechend Beispiel 11 gearbeitet, wobei die im Triäthylenglykol und 2,2-Diäthoxy-5,5-dimethyItetrahydro-folgenden angegebenen Verbindungen in Mengen, die den in 65 furan, bzw.

Beispiel 11 angegebenen äquivalent waren, verwendet wurden: Triäthylenglykol und 2,2-Diäthoxy-4-methoxytetrahydrofuran. 2,2,4,4-Tetramethylcyclobutan-l ,3-diol und 2,2-Diäthoxytetra- Man erhielt die folgenden Polymere, wobei y = 3 und n = 10 bis hydrofuran, 1000 ist:

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ij n ch 3 \/ 3

h ch j— 2 2 y n

bzw.

H2CH2i7

n

Beispiel 20

Zu einem Gemisch von Polyolen der Formel II, bestehend aus 41,58 g (0,284 Mol) trans-Cyclohexandicarbinol und 7,53 g (0,071 Mol) Diäthylenglykol, und 0,057 g Polyphosphorsäure wurden unter einer Argon-Atmosphäre 56,7 g (0,355 Mol) Diäthoxyte-trahydrofuran zugegeben; das Gemisch wurde 2 h lang unter kontinuierlichem Abdestillieren des flüssigen organischen Nebenproduktes auf 115° C erhitzt. Dann wurde der Druck unter

H2CH2OCH2CH2

Konstanthalten der Temperatur auf 0,01 mm Hg reduziert und die Temperatur bei diesem reduzierten Druck auf 180°C erhöht. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur auf diesem Druck 24 h lang durchgeführt. Das Copolymer mit statistischer Verteilung der Einheiten wurde durch Extrudieren aus dem Reaktor isoliert und hatte die folgende Formel, wobei n = 10 bis 1000 ist:

CH;

h n

Beispiel 21

Das zur Herstellung des Copolymers in Beispiel 20 ange- und cis,trans-l ,4-Cyclohexandicarbinol verwendet wurden. Man wandte Verfahren wurde hier ebenfalls befolgt, wobei 2,2- erhielt ein Copolymer der folgenden Struktur (n = 10 bis 1000):

Diäthoxytetrahydrofuran und ein Gemisch von 1,6-Hexandiol

{ch 4

2'

:h n

Beispiel 22

Zu 14,77 g (0,125 Mol) 1,6-Hexandiol wurden 20,0 g (0,125 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 20 mg p-Toluolsulfon-säure zugegeben und entsprechend Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt Poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) mit einem Molekulargewicht von 15700. Getrennt wurden 45 g (0,312 Mol) cis,trans-l ,4-Cyclohexandicarbinol und 0,05 g p-Toluolsulfon-säure zu 50 g (0,312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben und entsprechend Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt Poly-(2,2-dioxo-cis,trans-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) mit einem Molekulargewicht von 24700. Dann wurden 9,5 g (0,051 Mol) so hergestelltes Poly-(2,2-Dioxohexamethylentetrahydro-furan) mit 10,76 g (0,051 Mol) so hergestelltem Poly-(2,2-dioxo-cis,trans-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) in Gegenwart von Spuren von saurem Katalysator bei 180° C 43 h lang unter einem Druck von 0,01 mm Hg copolymerisiert. Man erhielt ein Blockcopolymer der folgenden Formel, in der das Verhältnis von m zu n 1:1 beträgt und der Polymerisationsgrad 10 bis 1000:

(C..2^

n

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Beispiel 23

13,26 g (0,125 Mol) Diäthylenglykol wurden zu 20,0 g (0,125 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben und in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators nach dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 11 und 12 42 h lang umgesetzt. Man erhielt ein Polymer mit einem Molekulargewicht von ungefähr 20000. Getrennt wurden 50,0 g (0,312 Mol) trans-1,4-Cyclohexandicar-binol und 50 g (0,312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wobei man ein anderes

Polymer erhielt. Anschliessend wurden 5,94 g (0,0341 Mol) des zuerst genannten Polymers mit 14,5 g (0,0682 Mol) des zuletzt genannten Polymers vermischt und die Reaktion bei 180° C unter einem Druck von 0,01 mm Hg 4 Tage lang durchgeführt. Man erhielt ein Blockpolymer. Dieses wurde in Benzol gelöst und die Lösung für die spätere Verwendung gefriergetrocknet. Das Copolymer hatte die folgende Struktur, wobei das Verhältnis von m zu n 2:1 und der Polymerisationsgrad 10 bis 1000 beträgt:

O

1

h ch och _CH 2 2 2 2

Beispiele 24 bis 27

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle der im Beispiel 1 angegebenen Monomeren die folgenden verwendet wurden:

a) 2,2-Dimethoxy-4,5-benz-l,3-dioxolan (61,5 g, 0,3 Mol) und 1,6-Hexamethylendiol (39,5 g, 0,3 Mol),

b) 2,2-Dimethoxy-4,5-benz-l,3-dioxan (66,3 g, 0,3 Mol) und

3-Hexenylen-l,6-diol (48,3 g, 0,3 Mol),

c) 2,2-Diäthoxy-4,5-benz-l ,3-dioxolan ( 106 g, 0,5 Mol) und Diäthylenglykol (41 g, 0,5 Mol) bzw.

d) 2,2-Diäthoxy-l-methylcyclohexyl-ortho-carbonat (73 g, 0,3 Mol) und 1,6-Hexamethylendiol (39,3 g, 0,3 Mol). Man erhielt die folgenden Polymere (n = 10 bis 1000):

a)

hcve n

b)

{CH2)2"<:H=CH"(CH2)2'"

n d)

c)

h2ch2och2ch2-

n bzw,

Beispiel 28

136 g (1,0 Mol) wasserfreies 1,3,3,5-Pentantetraol und 0,075 g Titannatriumhydrogenhexabutoxid wurden zu 162 g (1,0 Mol) wasserfreiem 2,2-Diäthoxy-l ,3-dioxolan gegeben und die Reaktionsteilnehmer zwecks Bildung eines homogenen Gemisches gerührt. Anschliessend wurde das Gemisch 2 h lang unter Abdestillieren der kontinuierlich entstehenden Flüssigkeit in eine Seitenarm-Sammelvorrichtung auf 115° C erhitzt. Dann wurde der Druck bei konstanter Temperatur auf 0,01 mm Hg verringert und die Temperatur bei diesem Druck auf 180° C erhöht. Die Reaktion wurde bei der erhöhten Temperatur 48 h lang fortgesetzt. Man erhielt ein Polymer der folgenden Formel (n = 10 bis 1000):

<-CH2)T

n

9

635 355

Beispiele

Nach dem Verfahren des Beispiels 28 erhielt man unter Verwendung der folgenden Verbindungen der Formeln II und III i11. ? ,5 -pent?.ntrioI (120 g ) und asymmetrisches 2-Propoxy-2-• VJioxolan (178 g),

Jf uAigi und 2,2-Diäthoxy-5-methyl-l ,3-

29 bis 32

c) 1,10-Decandiol (174 g) und 2,2-Diäthoxy-l,3-dioxepan (178 g) bzw.

d) 1,6-Hexandiol (122 g) und 2,2-Diäthoxy-l,3-dioxocan (218 g)

die folgenden Polymere (n = 10 bis 1000):

Beispiele

Es wurde entsprechend Beispiel 28 gearbeitet, wobei die folgenden Verbindungen der Formel II und III verwendet wurden:

a) 1,6-Hexandiol (122 g) und 2,2-Diäthoxytetrahydropyran (174 g),

b) 1,6-Hexandiol (122 g) und2,2-Diäthoxy-5,5-dimethyl-tetra-hydropyran (202 g).

33 bis 36

c) 1,6-Hexandiol (122 g) und 2,2-Diäthoxy-l-oxepan (188 g) bzw.

d) 1,6-Hexandiol (122 g) und 2,2-Diäthoxy-A3-oxyepin (172 g).

Man erhielt die folgenden Polymere (n = 10 bis 1000):

c) d)

635 355

10

Beispiele 37 bis 41

In der folgenden Tabelle I sind die Formeln von nach dem «Verhältnis» das Verhältnis von m zu n, «Typ B» Blockcopoly-

allgemeinen Verfahren des Beispiels 22 hergestellten Copolyme- mer und «Typ R» Copolymer mit statistischer Verteilung, und ren angegeben. Indieser Tabelle bezeichnet «Nr.» das Beispiel, der Polymerisationsgrad beträgt jeweils 10 bis 1000.

Tabelle I

Nr. Verhältnis Typ Polymer

37 1:1

B

H_—( s >—CH.

"Hi h2ch2och2ch2-

n

38 1:2

B

-ch —( s >-CH0-2 \ / 2

m o-cii chj-~ 2 2. 2

n

39 4:1

R

Hi—

ml

-Ov p-CH C^OCH CII -

n

40 4:1

R

h2ch2och2ch2-

n

41 4:1

R -

S—Kxj?t m

h

2—0-

n

Beispiele 42 bis 44

In Tabelle II sind entsprechend Beispiel 1 aus 2,2-Diäthoxyte- trans-Cyclohexandicarbinol hergestellte Polymere angegeben trahydrofuran,2,2-Diäthoxyoxepan,2,2-Diäthoxyoxecanund (n = 10 bis 1000).

Tabelle II

Nr.

Verbindung der Formel III

Verbindung der Formel II

Polymer

42

HSC2V°C2H5

hoh2c-(7)-^2oh ch

2 \ S / °H2~

n

11

635 355

Nr. Verbindung Verbindung Polymer der Formel III der Formel II

Beispiel 45

50 g 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 28,1 g 1,4-Butandiol, das vorher mit 0,05 g Polyphosphorsäure vermischt worden war, wurden 3,25 h lang bei einer von 70 auf 130° C ansteigenden Temperatur und unter Atmosphärendruck entsprechend Beispiel 1 erhitzt. Dann wurden die Reaktionsteilnehmer unter vermindertem Druck von 120 bis 2,4 mm Hg 4 h lang auf 110 bis 125°C erhitzt. Man erhielt 1,6,8-Trioxa-spiro-(4,6)-undecan. Die Spiroverbindung wurde in einem verschlossenen Rohr bei 125°C in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators polymerisiert. Man erhielt das folgende Polymer (n = 10 bis 1000):

h- ho(ch ) oh >

Q

o

(aw n

Beispiel 46

Die Polykondensation von 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 30:70 cis:trans-Cyclohexandimethanol mit Polyphosphorsäure wurde folgendermassen durchgeführt: Das Gewichtsverhältnis von Katalysator zu Diäthoxytetrahydrofuran betrug 1:500. Das Verhältnis von Cyclohexandicarbinol zu Tetrahydrofuran betrug 2,2:1, und das Cyclohexandicarbinol wurde als 68%ige Lösung in Methanol in das Reaktionsgefäss gegeben. Das Methanol wurde von dem Diol in situ abdestilliert und Toluol zugegeben, um aus dem System azeotrop Wasser zu entfernen. Das Tetrahydrofuran wurde dann zugegeben und die Umesterung und Polykondensation bei 180° C und einem Vakuum von 24 mm innerhalb von 24 h durchgeführt. Man erhielt eine Ausbeute von 82 %. Die Analyse durch Gelchromatographie ergab ein Gewichtsmittel-Molekulargewicht (Mw) von_36000, ein Zahlenmittel-Molekulargewicht (Mn) von 8500, d. h. Mw/Mn = 4,3. Das Polymer hatte die folgende Formel (n = 10 bis 1000):

~CH2

r»

635 355

12

Beispiele 47 bis 49

Das in Beispiel 1 angegebene Verfahren wurde unter Verwendung der folgenden Verbindungen der Formeln II und III wiederholt:

2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und5-Methyl-l,6-cyclohex-A~-en-dicarbinol.

2,2-Diäthoxy-5-methyl-l ,3-dioxolan und 3-Methyl-l ,5-cyclopen-tandiäthanol.

Man erhielt die folgenden Polymere: 2,2-Dipropoxy-l,3-dioxolanund2-Vinyl-l,6-cyclohexandipro-panol bzw.

r

ch=ch2

CH2CH2CH2

I n b zw <

ch2ch2

vobei n = 10 bis 1000 ist.

Beispiel 50

13,26 g (0,125 Mol) Diäthylenglykol wurden zu 20 g (0,125 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben und in Gegenwart einer Lewissäure 42 h lang entsprechend Beispiel 11 umgesetzt. Man erhielt Poly-(2,2-dioxodiäthylenglykoltetrahydrofuran). Getrennt wurden 50,0 g (0,312 Mol) trans-1,4-Cyclohexandicarbinol und 50,0 g (0,312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran entsprechend Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt Poly-(2,2-dioxo-transcyclohexandimethylentetrahydrofuran). Getrennt wurden ferner 14,77 g (0,125 Mol) 1,6-Hexandiol zu 20,0 g (0,125 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und entsprechend Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt Poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran). Dann wurden 0,51 Mol Poly-(2,2-dioxodiäthylenglykoltetrahydrofuran), 0,51 MoIPoly-(2,2-dioxotrans-cyclohexandimethylentetrahydro-furan) und 0,51 Mol Poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydro-furan) in Gegenwart von Spuren eines sauren Katalysators bei 180°C unter einem Druck von 0,01 mm Hg 50 h lang polymeri-siert. Man erhielt das folgende Terpolymer (Verhältnis m:n:p 1:1:1 und Polymerisationsgrad 10 bis 1000):

1

h2ch2och2ch2

j"l

(CH2}6

p

Beispiel 51

68,2 s trans-Cyclohexandicarbinol und 0,1 g Polyphosphor- : Beispiel 1 hergestellt. Man erhielt 46,2 g Polymer. Das Polymer säure wurden zu 50 g 5-Methyl-2,2-diäthoxytetrahydrofuran hatte ein Zahlenmittel-Molekulargewicht (Mn) von lOOOO^ein gegeben, das vorher zur Entfernung von Spuren von Äthanol mit Gewichtsmittel-Molekulargewicht (Mw) von 36000, d. h. Mw/ Natrium behandelt worden war, und das Polymer entsprechend Mn = 3,6, und hatte die folgende Struktur:

CK-t,

ch.

n

13

635 355

Beispiele für andere Polymere, die nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden können, sind: Poly-(2,2-dioxohexamethylen-l,3-dioxolan),

Polv-(2,2-dioxo-l ,4-phenyldimethylen-l ,3-dioxolan),

Poly-l 2..;-dioxo-2-methyl-cis,trans-1 ,6-cyclohexandipropylen-1,3-ilioxepan),

Poly-f2.2-dioxo-3-äthyl-l,5-cycIopentandiäthylen-l,3-dio-

xocjn),

Pol y i 2.2-dioxo-l ,6-hex-3-enylen-l,3-dioxolan),

Po!y-i 2,2-dioxo-l,6-cyclohexan-dibut-2-enylen-l,3-dioxolan),

I'oly-(methylonhoacetat-l ,6-hexylen),

Poly-! inyiorthoacrylat-l,4-phenylen),

Pol; -cp!ylorihoheptanoat-l,4-cyclohexyldimethylen),

Po1- -i niethy]oi'thohept-3-enoat-l,4-cyclohexylen).

Poh f j' -'pt-j-enylorthoacetat-l ,4-phenyldiäthylen),

i'i )i ; -( di nie thylorthocarbonat-1,3-propylen ),

l'o!v-( 'iiethylheptylorthocarbonat-1,7-hept-3-enylen),

i i !. . -s dihepty!orthocarbonat-3-methyl-l,4-phenylen),

l'<ii\~(methylvinylorthocarbonat-2-heptyl-l,4-cyclohexylen),

P«i!y-'Jih.?pt-,:-enylorthocarbonat-l,10-decylen),

Poiy-(vin vibenzylorthocarbonat-l,4-butylen) und

Poi vî all y ì-3,5-dipropylphenylorthocarbonat-l ,6-hex-3-enylen).

Oie erf.ndungsgemässen Polymere sind geeignet zur Herstellung von Vorrichtungen bzw. Körpern und Massen zur Abgabe eip.es Wirkstoffs an eine wässrige Umgebung, da sie eine gesteuerte Hydrophobie in solchen Umgebungen besitzen und da sie darin zu ungiftigen Produkten mit kontinuierlicher Geschwindig-k Jt abgebaut werden, die keine schädlichen Wirkungen zeigen. Der Ausdruck «Vorrichtung» bzw. «Körper», wie er hier gebraucht wird, umfasst Gegenstände, die eine Struktur besitzen sowie Produkte, wie Salben, die keine feste Form haben. Die Polymere können zu solchen Körpern verarbeitet und auf einen Wirkstoff aufgebracht werden nach bekannten Herstellungsverfahren. Z. B. können die Polymere zu Fäden extrudiert, zu Fasern gesponnen, zu Formkörpern verpresst, in Lösung zu Folien gegossen, auf einen Wirkstoff durch Verdampfen des Lösungsmittels aufgebracht, mit Hilfe eines Wirbelbettes aufgebracht odergepresst und geformt werden und nach anderen ähnlichen Standardverfahren verarbeitet werden.

Der Ausdruck «Hydrophobie», wie er hier und in der weiteren Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf die Eigenschaft der Polymere, keine nennenswerten Mengen von Wasser zu absorbieren. Die erfindungsgemässen hydrophoben Polymere absorbieren Wasser nicht in Mengen, die über 5 % ihres Trockengewichtes hinausgehen.

Die Ausdrücke «abbaubar» und «biologisch abbaubar», wie sie hier verwendet werden, bezeichnen die Eigenschaft der Polymeren innerhalb einer Zeitspanne in einer wässrigen nicht biologischen oder wässrigen biologischen Umgebung als Einheit oder insgesamt zu zerfallen. Die Ausdrücke «Abbau» bzw. «Erosion», «biologisch abgebaut werden» und «biologischer Abbau» bezeichnen allgemein die Art, nach der der Abbau bzw. Zerfall des Polymers eintritt.

Der Ausdruck «Wirkstoff», wie er hier in der Beschreibung und den Ansprüchen gebraucht wird, umfasst irgend ein Mittel, das, wenn es aus dem Abgabekörper freigesetzt wird, zu einem günstigen Ergebnis führt, z. B. Pesticide, Herbicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insekticide, Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, Kosmetika, Arzneimittel, Mittel zur Verminderung bzw. Aufhebung oder Begünstigung der Fruchtbarkeit, Luftreiniger und Nährstoffe. Der Ausdruck «Arzneimittel» umfasst physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die zu lokalen oder systemischen Wirkungen bei Säugetieren führen.

Die Wirkstoffzubereitung innerhalb des Abgabe-Körpers kann in verschiedenen Formen vorliegen, z. B. als Lösung, Dispersion, Paste, Crème, in Form einzelnerTeilchen, Mikro-kapseln, Emulsionen und Suspensionen.

Der Formkörper kann hergestellt werden, um einen Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung oder mit einer variablen Geschwindigkeit freizusetzen, je nach dem Molekulargewicht und der Zusammensetzung des Polymers, der Konzentra-5 tion des Wirkstoffs in dem Polymeren und der Oberfläche des Körpers, die für den Zutritt des umgebenden Mediums freiliegt. Vorrichtungen mit unterschiedlicher Freisetzungsgeschwindigkeit können ebenfalls hergestellt werden durch Verwendung unterschiedlicher Polymere, die mit verschiedenen Geschwindig-io keiten biologisch abgebaut werden oder unter Anwendung verschiedener Strukturen, wie Laminaten mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in dem Polymer.

Beispiele für solche Vorrichtungen oder Formkörper zur Freisetzung von Wirkstoffen sind im folgenden angegeben. 15 Ein plattenförmiger (parallelipiped-shaped) Körper (7,5 cm x 7,5 cm X 250 |xm) zur Freisetzung von Hydrocortison wurde hergestellt durch Vermischen von Hydrocortison mit Poly-(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) auf die folgende Weise: 2,375 g des Polymers wurden in einem Tiegel auf 20 ungefähr 150°C erhitzt und anschliessend 0,125 g feinstteiliges Hydrocortison zu dem Polymer zugegeben. Das Polymer und das Hydrocortison wurden gründlich miteinander vermischt, um eine gute Dispersion des Arzneimittels in dem Polymer zu erhalten. Nach Abkühlen des Tiegels auf Raumtemperatur wurde die 25 Polymer-Arzneimittel-Zubereitung aus dem Tiegel entnommen und der Körper hergestellt durch 5 min langes Pressen bei 121° C und 700 kg/cm2 mit Hilfe einer Druckplatte mit einem offenen Bereich von 250 Jim x 7,5 cm x 7,5 cm zwischen Folien aus Polytetrafluoräthylen. Der Körper wurde unter einer im wesent-30 liehen trockenen inerten Atmosphäre mit Hilfe einer im Ofen getrockneten Vorrichtung hergestellt. Die Oberfläche des Körpers wird in wässrigem Medium mit gesteuerter kontinuierlicher Geschwindigkeit von ungefähr 2 |im Tiefe pro Stunde biologisch abgebaut. Gleichzeitig wird Hydrocortison mit ebenfalls gesteu-35 erter und kontinuierlicher, aber proportionaler Geschwindigkeit freigesetzt. Der Körper kann angewandt werden zur Behandlung von Entzündungen und Bursitis (Schleimbeutelentzündung), wenn er auf die Haut oder Schleimhaut aufgebracht wird.

Eine Arzneimittel abgebende Salbe wurde folgendermassen 40 hergestellt:

Zu 2,375 g des viskosen Polymers Poly-(2,2-dioxo-l ,6-hexa-methylentetrahydrofuran) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 25 000, wurden 0,125 g Hydrocortison gegeben und die Bestandteile 5 min gründlich vermischt. Das Vermischen 45 geschah mit Hilfe üblicher Labormischvorrichtungen bei Raumtemperatur und in trockener inerter Atmosphäre. Die Salbe ist geeignet als lokal anwendbares entzündungshemmendes Mittel.

Die Vorrichtung bzw. der Formkörper kann hergestellt werden in Form eines festen Implantats, wie eines Implantats, das 50 ein Analgetikum freisetzt und angewandt wird bei chirurgischen Operationen, die mit schweren Schmerzen nach der Operation verbunden sind. In diesen Fällen kann ein Implantat, das ein Analgetikum enthält, in den Körper eingesetzt werden, während er für die Operation geöffnet ist, um den Schmerz herabzusetzen, 55 das das Implantat biologisch abgebaut wird und das Analgetikum während der Verheilungszeit freisetzt.

Injizierbare (z. B. durch Trokar-Injektion) Implantate können ebenfalls hergestellt werden. Ein injizierbares Implantat, umfassend ein Polymer mit einer Abbaugeschwindigkeit von ungefähr 60 2 um/h in einer biologischen wässrigen Umgebung mit einem physiologischen pH-Wert von 6 bis 8 und einer Arzneimittelkonzentration von 5 % wurde folgendermassen hergestellt: Zu 2,375 g PoIy-(2,2-dioxo-trans-l ,4-cyclohexandimethylentetrahy-drofuran) wurden 0,125 g Hydrocortison gegeben und die 65 Bestandteile unter Bildung einer Schmelze auf 150° C erwärmt. Der Wirkstoff wurde durch 5 min langes Vermischen der Bestandteile in der Schmelze gut verteilt. Das Mischen wurde unter trockener inerter Atmosphäre unter Normaldruck mit

635 355 14

einer trockenen Vorrichtung vorgenommen. Nachdem das Poly- Weitere Augeneinsätze, enthaltend Zinkbacitracin und das mer auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde es in eine Presse Copolymer mit statistischer Verteilung Poly-(2,2-dioxo-trans-gegeben und durch Spritzgussverfahren zu einem festen zylinder- 1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-dioxo-l ,6-hexa-förmigen Implantat mit einem Durchmesser von 3 mm und einer methylentetrahydrofuran) wurden hergestellt durch 5 min langes Länge von 8 mm geformt. Das Implantat wurde in einen Muskel 5 Vermischen des Bacitracins bei 120° C in der heissen Schmelze eines Tieres mit Hilfe eines Trokars eingesetzt, wo es biologisch des Polymers. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die abgebaut wurde und das Steroid zur Behandlung der Entzündung Arzneimittel-Polymer-Zubereitung bei 120° C unter einem freisetzte. Druck von 700 kg/cm2 innerhalb von 5 min zu einer Folie

Ein ähnliches Implantat, enthaltend 20 % Progesteron in Poly- verpresst. Aus dieser Folie wurden Augeneinsätze hergestellt. (2,2-dioxo-trans-l ,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) mit10 Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Augeneinsätzen innerhalb einem ursprünglichen Gewicht von ungefähr 114 mg, besass in von 3 Tagen, die aus der oben angegebenen Arzneimittel-vivo eine Freisetzungsgeschwindigkeit von Progesteron inner- Polymer-Zubereitung hergestellt worden waren, ist in der folgenhalb von 7 Tagen von 3,7, 3,2, 2,9, 2,2, 2,5 bzw. 3,8 mg/Tag. den Tabelle angegeben:

Ein anderes injizierbares Implantat, enthaltend Norethisteron, wurde hergestellt durch Dispergieren des Arzneimittels in 15

Poly-(2,2-dioxo-trans-l ,4-cycohexandimethylentetrahydro-

furan) nach dem oben angegebenen Verfahren, mitder Aus- Form und Grösse Oberfläche Zn-Baci- ug/h innerhalb nähme, dass der Wirkstoff und das Polymer bei 130° Cin (cm") tracin-Gehalt 72 h trockener Helium-Atmosphäre vermischt wurden. Das aus die-

sem Gemisch hergestellte Implantat besass eine Arzneimittel- 20 6 mm rund 0,56 1,5 21

konzentration von 20% und war zylinderförmig. Das Implantat 5x8 mm Ellipse 0,62 1,6 22

wurde auf beiden Seiten in die paravertebralen Muskeln von 5,6x12,7 mm Ellipse 1,1 2,9 40

Kaninchen mit Hilfe eines Trokars eingesetzt, wo es mit gesteu-

erter kontinuierlicher Geschwindigkeit biologisch abgebaut wurde, unter Freisetzung von Norethisteron mit einer Geschwindigkeit von 600 ng/Tag. Es können auch Auflagen (appliques) mit dem wirkstoffhalti-Es wurden Augeneinsätze hergestellt in Formen wie einer 8 gen Polymer hergestellt werden, wie solche, die für Verbrennun-mm Scheibe und einem 6 x 12 mm Ellipsoid, jeweils mit einer gen und zur Wundbehandlung angewandt werden, indem die Dicke von 0,4 mm, durch Lösen des Arzneimittels und des Masse (Wirkstoff-Polymer) in einen absorbierenden Träger einPolymers in einem trockenen Lösungsmittel wie Benzol oder 1,4-30 gebaut wird (es können Träger, wie Stoffe, Plastik, Fasern, Dioxan und Lyophilisieren des Gemisches. Dann wurde das Schaumstoffe oder Papier angewandt werden). Typische Wirktrockene Gemisch bei 100° C unter einem Druck von 1050 kg/cm2 stoffe, die in solchen Auflagen verwendet werden können, sind zu einer arzneimittelhaltigen Polymerfolie verpresst. Nach die- die verschiedenen Sulfa-Arzneimittel, Salicylsäurederivate und sem Verfahren hergestellte Augeneinsätze enthielten 10 % Pilo- andere Antibiotika. Z.B. werden in einen runden Ausschnitt aus carpinnitrat und Poly-(2,2-dioxo-trans-l ,4-cyclohexandimethy- 35 einem doppelt gewirkten Polyesterstoff 4 g Poly-(2,2-dioxohex-lentetrahydrofuran), 5 % Pilocarpin als freie Base und Poly-(2,2- amethylentetrahydrofuran), enthaltend 0,1 bis 30, üblicherweise dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) ,10% 2 bis 15 % a-Amino-p-toluolsulfonamid eingebracht, indem man Hydrocortison-Alkohol und PoIy-(2,2-dioxo-trans-l ,4-cyclohex- das wirkstoffhaltige Polymer mit einem Spatel in den Stoff andimethylentetrahydrofuran), 10 % Idoxuridin und Poly-(2,2- einstreicht. Ähnlich kann das hydrophobe Polymer mit anderen dioxo-trans-l,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran-2,2- 40 Wirkstoffen zubereitet werden, wie 1 bis 1,5 % Silbernitrat in dioxo-oxadimethylen-tetrahydrofuran) und 10 % Chlorampheni- Poly-(2,2-dioxohexamethyIentetrahydrofuran) ,0,001 bis 2 coIundPoly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyclohexandimethylentetrahy- Gew.-% Collagenase mit 1 bis 1,5 Gew.-% Silbernitrat in Poly-drofuran-2,2-dioxo-oxadimethylentetrahydrofuran). Diese (2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) und 1 gPoly-(2,2-dio-Augeneinsätze wurden kontinuierlich biologisch abgebaut und xohexamethylentetrahydrofuran), enthaltend 82 x 103 Casein-gaben eine abgemessene Menge des Wirkstoffs an das Auge und 45 einheiten einer Protease, wie Streptokinase oder ähnliches suti-das umgebende Gewebe über einen langen Zeitraum ab. lains.

M

Claims

635 355

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Polymeren mit einer Kette der Formel

-r, -0-c-0-

i1 /\ R2 h worin m für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit Verbindung der Formel r6°

-c-or,

/\

R2

' 3

iii

10

-n deren n Einheiten nicht alle gleich sein müssen, wobei in Formel I R] einen der folgenden Reste bedeutet, die gegebenenfalls eine oder zwei weitere freie Valenzen haben: Alkylen mit 2 bis 10 C- 15 Atomen, Alkenylen mit 2 bis 10 C-Atomen, Oxaalkylen mit2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Sauerstoffatomen in der Kette, Cycloalkylen mit 3 bis 7 Ring-C-Atomen, das gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 7 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 7 C-Atomen substituiert ist, 10 Cycloalkenylen mit 4 bis 7 Ring-C-Atomen, das gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 7 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 7 C-Atomen substituiert ist, durch zwei zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit je 1 bis 7 C-Atomen substituiertes Cycloalkan mit 3 bis 7 Ring-C-Atomen, das am Ring gegebenenfalls ausserdem durch Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 7 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 7 C-Atomen substituiert ist, durch zwei zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit je 1 bis 7 C-Atomen substituiertes Cycloalken mit 4 bis 7 Ring-C-Atomen, das am Ring gegebenenfalls ausserdem durch Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 7 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 7 C-Atomen substituiert ist, Phenylen, das gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 7 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 7 C-Atomen substituiert ist, oder durch zwei zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit je 1 bis 7 C-Atomen substituiertes Benzol, das am Ring gegebenenfalls ausserdem durch Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 7 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 7 C-Atomen substituiert ist;

R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, je Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 7 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 7 C-

40

Atomen, Alkenyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen oder -0R;0- darstel len, wobei mindestes eines der Symbole R2 und R3 Alkoxy,

Alkenyloxy oder -ORjO- gemäss obiger Definition bedeutet, oder

R2 und R3 zusammen mit dem C-Atom des Polymergerüstes, an das sie gebunden sind, eine monocyclische heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Ringgliedern, die ein oder zwei an das genannte C-Atom des Polymergerüstes gebundene Sauerstoff-Ringatome enthält, während die restlichen Ringglieder C-Atome sind, und bei der die an Ring-C-Atome gebundenen einwertigen Liganden aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 7 C-Atomen und Alkenyl mit 2 bis 7 C-Atomen ausgewählt sind, oder eine polycyclische anellierte heterocyclische Gruppe mit insgesamt 7 bis 12 Ringgliedern, die ein oder zwei an das genannte C-Atom des Polymergerüstes gebundene Sauerstoff-Ringatome enthält, während die restlichen Ringglieder C-Atome sind, und bei der die an Ring-C-Atome gebundenen einwertigen Liganden aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 7 C-Atomen und Alkenyl mit 2 bis 7 C-Atomen ausgewählt sind, bilden und n eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 10 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) mindestens ein Polyol der Formel

45

50

55

60

65

Ri(-OH)„

II

worin die Symbole Rfi gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen bedeuten, umsetzt oder b) mindestens zwei Diole der Formel II getrennt voneinander in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einer Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltenen mindestens zwei Polymere dann in Gegenwart von Spuren eines sauren Katalysators miteinander umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n eine ganze Zahl von 10 bis 1000 ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Homopolymer oder ein Copolymer, z. B. ein Terpolymer, herstellt, dass Ri keine weiteren freien Valenzen enthält und durch zwei Alkylenreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Cycloalkan mit 4 bis 6 Ring-C-Atomen, Alkylen mit 2 bis 10 C-Atomen oder Oxaalkylen mit 2 bis 6 C-Atomen und 1 oder 2 Sauerstoffatomen in der Kette bedeutet, und dass Po und R3 zusammen mit dem C-Atom des Polymergerüstes, an das sie gebunden sind, eine monocyclische heterocyclische Gruppe der im Anspruch 1 definierten Art bilden, die 5 oder 6 Ringglieder und ein an das genannte C-Atom des Polymergerüstes gebundenes Sauerstoff-Ringatom enthält.
4. Verfahrennach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ■ man ein Homopolymer herstellt, dass R( Tetramethylen, Hexa-methylen, Decamethylen, 1,4-Cyclohexandimethylen, 2,2,4,4-Tetramethyl-l,3-cyclobutylen oder 2-Oxa-l ,4-butylen bedeutet, und dass R2 und R3 zusammen mit dem C-Atom des Polymergerüstes, an das sie gebunden sind, eine Tetrahydrofuran-2,2-diyl-Gruppe bilden.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein statistisches Copolymer aus zwei verschiedenen Arten von Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel herstellt, dass R2 und R3 in jeder der Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel zusammen mit dem C-Atom des Polymergerüstes, an das sie gebunden sind, eine Tetrahydrofuran-2,2-diyl-Gruppe bilden, und dass R| in einer der beiden Arten von Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel 1,4-Cyclohexandimethylen und in der anderen Art von Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel Hexamethylen oder 2-Oxa-1,4-butylen bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Blockcopolymer aus zwei verschiedenen Arten von Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel herstellt, dass R2 und R3 in jeder der Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel zusammen mit dem C-Atom des Polymergerüstes, an das sie gebunden sind, eine Tetrahydrofuran-2,2-diyl-Gruppe bilden, und dass R| in einer der beiden Arten von Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel 1,4-Cyclohexandimethylen und in der anderen Art von Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel Hexamethylen oder 2-Oxa-l,4-butylen bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Blockterpolymer herstellt, dass R2 und R3 in jeder der Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel zusammen mit dem C-Atom des Polymergerüstes, an das sie gebunden sind, eine Tetrahydrofuran-2,2-diyl-Gruppe bilden , und dass R] in der ersten Art von Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel 1,4-CycIo-

635 355

hexandimethylen, in der zweiten Art von Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel Hexamethylen und in der dritten Art von Einheiten der in der eckigen Klammer der Formel I stehenden Formel 2-Oxa-l,4-butylen bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Homopolymer herstellt, dass Ri 1,4-Cyclohexandime-thylen bedeutet, und dass R2 und R3 zusammen mit dem C-Atom des Polymergerüstes, an das sie gebunden sind, eine Tetrahydro-pyran-2,2-diyl-Gruppe bilden.
9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Homopolymer herstellt, dass Ri 1,4-Cyclohexandime-thylen bedeutet, und dass R2 und R3 zusammen mit dem C-Atom des Polymergerüstes, an das sie gebunden sind, eine 5-Methylte-trahydrofuran-2,2-diyl-Gruppe bilden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausführt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion anfänglich bei 75 bis 180°C unter Atmosphärendruck ausführt, um eine Umesterung zu bewirken, und dann bei 75 bis 180° C unter einem Druck von 0,0001 bis 0,10 mm Quecksilbersäule ausführt, um eine Polykon-densation zu bewirken.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,005 bis 2,0 % des Katalysators, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel III, verwendet.
13. Verwendung eines neuen Polymeren, das nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellt ist, zur Herstellung eines Wirkstoffspenders, in welchem das Polymer einen Wirkstoff umgibt, und aus welchem der Wirkstoff durch biologischen Abbau des Polymers freigesetzt werden kann.
14. Verwendung nach Anspruch 13 eines Polymeren, das nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 9 hergestellt ist.
15. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.