KR101233030B1 - 운동 장애와 다른 ｃｎｓ 증상의 치료에 이용되는 도파민수송체 저해물질 - Google Patents

운동 장애와 다른 ｃｎｓ 증상의 치료에 이용되는 도파민수송체 저해물질 Download PDF

Info

Publication number
KR101233030B1
KR101233030B1 KR1020077021627A KR20077021627A KR101233030B1 KR 101233030 B1 KR101233030 B1 KR 101233030B1 KR 1020077021627 A KR1020077021627 A KR 1020077021627A KR 20077021627 A KR20077021627 A KR 20077021627A KR 101233030 B1 KR101233030 B1 KR 101233030B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dopamine
disease
compound
alkyl
inhibitors
Prior art date
Application number
KR1020077021627A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080012830A (ko
Inventor
제임스 알. 하우스케
Original Assignee
프렉사 팔마큐티칼스, 인코포레이티드.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프렉사 팔마큐티칼스, 인코포레이티드. filed Critical 프렉사 팔마큐티칼스, 인코포레이티드.
Publication of KR20080012830A publication Critical patent/KR20080012830A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101233030B1 publication Critical patent/KR101233030B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Business, Economics & Management (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 도파민 수송체 저해물질 부류(DAT 저해물질), 이들 저해물질을 함유하는 포장된 조제약 및 파킨슨씨병, 파킨슨씨병의 혼과 야 분류(Hoehn and Yahr Staging), 파킨슨병 등급지수(Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS), 일일 생활의 Schwab과 England 활동 지수(Schwab and England Activities of Daily Living Scale)를 비롯한 질병 상태를 치료하거나 이를 치료하기 위한 약제의 제조에서 이들 저해물질의 용도를 제시한다. 이들 저해물질을 건강관리 제공자에게 마케팅하는 방법과 같은 관련된 영업 방법(business method) 역시 제시된다.
Figure R1020077021627
도파민 수송체 저해물질

Description

운동 장애와 다른 ＣＮＳ 증상의 치료에 이용되는 도파민 수송체 저해물질{DOPAMINE TRANSPORTER INHIBITORS FOR USE IN TREATMENT OF MOVEMENT DISORDERS AND OTHER CNS INDICATIONS}
본 발명은 화학식 (I)의 도파민 수송체 저해물질 부류(DAT 저해물질), 이들 저해물질을 함유하는 포장된 조제약 및 파킨슨씨병, 파킨슨씨병의 혼과 야 분류(Hoehn and Yahr Staging), 파킨슨병 등급지수(Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS), 일일 생활의 Schwab과 England 활동 지수(Schwab and England Activities of Daily Living Scale)를 비롯한 질병 상태를 치료하거나 이를 치료하기 위한 약제의 제조에서 이들 저해물질의 용도를 제시한다. 이들 저해물질을 건강관리 제공자에게 마케팅하는 방법과 같은 관련된 영업 방법(business method) 역시 제시된다.
운동 장애는 하나이상의 군 또는 근육 군이 관여하는 신경학적 장애이다. 운동 장애는 상당한 인구에서 발병하고 무능(disability) 및 고통(distress)을 유발한다. 운동 장애에는 파킨슨씨병, 헌팅턴 무도병, 진행성 핵상 마비, 윌슨병, 뚜렛 증후군, 간질, 지발성 이상운동증과 다양한 만성적 진전, 틱, 근육긴장이상 등이 포함된다. 임상적으로 관찰되는 상이한 운동 장애는 뇌의 동일하거나 유사한 부위 로 추적될 수 있다. 가령, 기저 핵(basal ganglia)(뇌의 반구에서 심부에 세포의 대규모 집단)의 비정상은 다양한 운동 장애에서 원인 인자로서 추정된다.
파킨슨씨병은 노령 인구에서 발병률이 증가하고 있는 운동 장애이다. 파킨슨씨병은 미국에서 60세 이상의 인구 중에서 대략 1%에서 발병하는 노령기 무력 질환이다. 파킨슨씨병의 발병률은 나이가 들면서 증가하는데, 개체에서 이러한 질환이 발병할 누적 전생 위험율(cumulative lifetime risk)은 대략 40분의 1이다. 증상은 사지의 심한 진전, 운동완만증, 경직, 자세 변화 등이다. 파킨슨씨병의 한가지 인정된 병리생리학적 원인은 뇌간(brain stem)에 위치하는 흑색질(substantia nigra) 기저핵의 pars compartum을 포함하는, 기저핵에서 도파민 생산 세포의 진행성 파괴이다. 도파민성 뉴런의 상실은 아세틸콜린의 상대적인 과다를 유발한다(Jellinger, K. A., Post Mortem Studies in Parkinson'sIs It Possible to Detect Brain Areas For Specific Symptoms?, J Neural Transm 56 (Supp); 1-29: 1999). 파킨슨씨병은 경미한 손발 경직과 빈번하지 않은 진전으로 시작되고, 10년 이상의 기간 동안 빈번한 진전과 기억 손상으로 진행되고, 궁극적으로 통제되지 않는 진전과 치매로 이어질 수 있다.
지발성 이상운동증(TD)은 입, 혀, 안면 근육의 비자발적이고 불규칙한 리듬 운동으로 특성화되는, 신경계의 만성 장애이다. 상지 역시 관련될 수 있다. 이들 운동은 다양한 수준으로, 다른 비자발적인 운동과 운동 장애를 수반한다. 이들에는 몸통의 흔들림, 몸부림, 또는 비틀림 운동(지발성 근육긴장이상), 강제적인 눈 감김(지발성 안검경련), 지속적으로 움직이려는 억제할 수 없는 충동(지발성 좌불안 석증), 목의 경련성 운동(지발성 경련성 사경), 중단된 호흡 운동(호흡성 이상운동증)이 포함된다. 상당수의 TD 증례는 항정신병약(신경이완제)의 장기간 복용으로 유발된다. 상대적 소수의 증례가 신경이완제와 유사하게, 도파민 수용체를 차단하는 다른 약물 치료제, 예를 들면, 메토클로로프라마이드에 의해 유발된다. TD는 종종, 신경이완제 치료가 중단된 이후, 증상이 나타나거나 심각하게 악화된다. 신경이완제 치료의 재개는 비자발적인 운동을 일시적으로 억제하지만, 장기적으로 이를 악화시킨다.
지발성 이상운동증은 신경이완제 치료를 받은 환자의 대략 15-20%에서 발병한다(Khot et al., Neuroleptics and Classic Tardive Dyskinesia, in Lang AE, Weiner WJ (eds.): Drug Induced Movement Disorder, Futura Publishing Co., 1992, pp 121-166). 이런 이유로, 미국에서만 수십만 명이 상기 질환으로 고통받고 있다. TD의 누적 발병률은 여성, 노인 및 정신분열증 이외의 질환, 예를 들면, 양극성 장애(조울병)로 신경이완제 치료를 받는 환자에서 현저하게 높다(참조: Hayashi et al., Clin. Neuropharmacol, 19:390, 1996; Jeste et al., Arch. Gen. Psychiatry, 52:756, 1995). 신경이완제의 급성 운동신경 부작용과 달리, TD는 일반적으로, 항파킨슨제(antiparkinson drug)에 반응하지 않는다(Decker et al., New Eng. J Med., Oct. 7, p. 861, 1971).
국소성 근육긴장이상은 근육 군의 간헐적인 지속된 수축을 수반하는 관련된 운동 장애의 한 부류이다. 미국의 한 지역에서 국소성 근육긴장이상의 이환율은 백만명당 287명으로 추산되었다(Monroe County Study); 이는 미국에서만 적어도 70,000명의 환자가 존재한다는 것을 암시한다. 국소성 근육긴장이상의 경련은 한 번에 짧지 않은 시간(second)동안 지속될 수 있고, 병든 부위의 기능의 상당한 파괴를 유발한다. 국소성 근육긴장이상 중에서 일부는 반복 운동에 의해 급격하게 촉진된다; 서경은 가장 잘 알려진 실례다. 국소성 근육긴장이상은 얼굴(가령, 안검경련, 하악 근육긴장이상), 목(사경), 손발(가령, 서경), 또는 몸통에서 발생될 수 있다. 근육긴장이상은 자발적으로 발생하거나, 또는 신경이완제 및 다른 도파민 수용체 차단제(지발성 근육긴장이상)에 대한 노출에 의해 급격하게 촉진될 수 있다. 전신 약제 요법은 일반적으로, 효과가 없지만, 일부 약제는 일부 환자에 부분적인 경감을 제공한다. 가장 빈번하게 처방되는 약제는 항콜린제, 바클로펜, 벤조디아제핀, 도파민 항진제와 길항제이다. 가장 일관되게 효과적인 치료법은 병든 근육내로 보툴리눔 독소(botulinum toxin)의 주입이다.
다양한 국소성 근육긴장이상은 동일한 약제에 반응하는 경향이 있다(Chen, Clin. Orthop, June,102-6, 1998; Esper et al., Tenn. Med, January, 90:18-20, 1997; De Mattos et al., Arq. Neuropsychiatry, March 54:30-6, 1996). 이는 하나의 국소성 근육긴장이상에 효과적인 새로운 치료제가 다른 증상에도 도움이 될 수도 있음을 암시한다. 더 나아가, 자발적(특발성) 근육긴장이상과 신경이완제-유도된 근육긴장이상의 약물 치료에 공통적인 증상, 징후, 반응은 약물-유도된 국소성 근육긴장이상에 대한 치료제가 자발적으로 발생하는 근육긴장이상에도 유효할 것임을 암시한다.
틱은 정상적인 유형의 행동을 종종 모방하는 갑작스런 반복 행동, 몸집, 또 는 발언이다. 운동신경 틱은 눈 깜빡거림, 머리 경련 또는 어깨 으쓱거림과 같은 운동을 포함하지만, 감정의 얼굴 표현 또는 팔과 머리의 의미 있는 몸짓과 같은 더욱 복잡하고 의도적으로 보이는 행동으로 변할 수 있다. 심한 경우에, 이러한 운동은 역겹거나(배변행동증) 자해적일 수 있다. 음성 틱은 가래 끓는 소리(throat clearing sound)에서부터 때때로, 욕설증(음란한 말)을 동반한 복잡한 음성 반응과 말까지 다양하다(Leckman et al., supra). 틱은 연루된 근육 군과 관련하여 일관되지만, 발생 시점이 불규칙하다. 특징적으로, 이들은 자발적인 노력에 의해 일시적으로 억제될 수 있다.
틱은 남아의 1% 내지 13% 및 여아의 1% 내지 11%에서 발병하고, 남성-여성 비율이 2:1 이하다. 7살 내지 11살 사이의 아동 중에서 대략 5%에서 틱 행동이 발병한다(Leckman et al., Neuropsychiatry of the Bas. Gang, December, 20(4): 839-861, 1997). 음성 반응(vocalization)을 동반하는 복합 틱, 다시 말하면, 뚜렛 증후군의 추정된 이환율은 보고서에 따라, 10,000명당 5명에서부터 1,000명당 5명까지 상이하다. 뚜렛 증후군은 여아에서보다 남아에서 3-4배 높게 발병하고, 성인에서보다 아동이나 청소년에서 10배 높게 발병한다(Leckman et al., supra; Esper et al, Tenn. Med. 90:18-20, 1997).
뚜렛 증후군(TS)은 가장 심각한 틱 장애이다. TS 환자는 적어도 한가지 음성 틱을 비롯한 복합 틱을 나타낸다. TS는 단순 운동 틱, 예를 들면, 눈 깜빡거림 또는 머리 경련을 보이는 유아에서 나타난다. 초기에, 틱은 나타났다 사라지지만, 어느 순간, 틱은 지속적이고 심해지며 아동과 그의 가족에게 부작용을 유발하기 시작 한다. 음성 틱은 평균적으로, 운동 틱이 발병하고 1 내지 2년 경과한 시점에 나타난다. 10살까지, 대부분의 아동은 틱을 빈번하게 선행하는 전조 충동(premonitory urge)을 인식하게 된다. 이런 전조(premonition)는 개체가 틱을 자발적으로 억제할 수 있도록 하지만, 불행하게도 전조는 이러한 장애와 연관된 불편함을 가중시킨다. 후기 청소년기/초기 성인기까지, 틱 장애는 특정한 개체에서 상당히 개선될 수 있다. 하지만, 틱이 지속되는 성인은 특히 심각하고 견디기 힘든 증상을 경험한다(Leckman et al., supra).
오늘날의 약전이 운동 장애를 치료하는 다양한 작용제를 제공하긴 하지만, 이들 약제 중에서 어느 것도 이들 질환을 예방하거나 치료할 수 없다. 더 나아가, 대부분의 효과적인 치료제는 종종, 견딜 수 없는 부작용과 연관된다. 따라서, 현재 가용한 것들보다 더욱 높은 효능 및 더욱 적은 부작용을 나타내는, 운동 장애의 새로운 치료제가 절실하게 요구된다.
본 발명의 요약
본 발명은 특정한 도파민 수송체 저해물질(본 명세서에서, “DAT 저해물질”)의 발견; 치료 방법에서 이들 저해물질의 용도; 포장된 조제약과 제약학적 제조물의 생산에 관계한다. 본 발명의 DAT 저해물질은 화학식 I로 대표되거나, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 대사물질 또는 프로드러그이다:
Figure 112007068326848-pct00001
원자가와 안정도가 허용되는 경우에,
Ar은, 각 경우에 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
X는 -H 또는 -OR이고;
Y는 -O-, -S-, -C(R)2-, 또는 -N(R)-이고;
R은, 각 경우에 독립적으로, -H 또는 저급 알킬이고;
R1은 고리에 부착된 하나이상의 치환기, 예를 들면, 할로겐, 아미노, 아실아미노, 아미디노, 시아노, 니트로, 아지도, 에테르, 티오에테르, 설폭시도, -J-R2, -J-OH, -J-저급 알킬, -J-저급 알케닐, -J-R2, -J-SH, -J-NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬, 또는 이들 의 보호된 형태이고;
R2는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
J는, 각 경우에 독립적으로, -C(R)2-, -N(R)-, -O-, -S-에서 선택되는 0-8개(바람직하게는, 0-4개)의 단위를 보유하는 사슬이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 1이다.
다른 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 담체 내에서 조제되고 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양의 본 발명의 DAT 저해물질 및 환자를 치료하기 위한 제제의 용법을 설명하는 사용설명서(서면 및/또는 그림)를 포함하는 포장된 조제약을 제시한다. 운동 장애는 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후 군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애에서 선택된다. DAT 저해물질은 파킨슨씨병의 혼과 야 분류(Hoehn and Yahr Staging), 파킨슨병 등급지수(Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS), 일일 생활의 Schwab과 England 활동 지수(Schwab and England Activities of Daily Living Scale) 중에서 하나이상에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공된다. DAT 저해물질은 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 양전자 단층 촬영술(PET)에서 선택되는 경험적 검사법과 함께 표준화된 검사에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공된다.
일부 구체예에서, 포장된 조제약은 도파민 전구물질, 도파민 작용제, 도파민성 및 항-콜린성 작용제, 항-콜린제, 도파민 항진제, MAO-B(모노아민 산화효소 B) 저해물질, COMT(카테콜 O- 메틸전이효소) 저해물질, 근육 이완제, 진정제, 항경련제, 도파민 재흡수 저해물질, 도파민 차단제, β-차단제, 탄산 탈수효소 저해물질, 최면제, GABA 작용제, 또는 알파 길항제에서 선택되는 다른 약물 치료제를 더욱 포함한다.
다른 구체예에서, 포장된 조제약은 적어도 4 시간 동안 상기 DAT 저해물질의 상승하는 혈청 농도를 발생시키는 상승 용량으로 제공된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 운동 장애에 취약하거나 운동 장애로 고생하는 환자의 예방이나 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서 본 발명의 DAT 저해물질의 용도를 제시한다. 운동 장애는 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애에서 선택된다. 이러한 용도는 인간 환자의 치료를 목적으로 한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 포장된 조제약 또는 용도는 경구 투여에 이용된다. 포장된 조제약 또는 용도의 일부 구체예에서, DAT 저해물질은 경피 패치로서 조제된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 운동 장애를 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 표준화된 검사에 의한 평가에서 동물 내에서 운동 장애를 치료할 만큼 충분한 양으로 본 발명의 DAT 저해물질의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 운동 장애는 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애에서 선택된다. DAT 저해물질은 파킨슨씨병의 혼과 야 분류(Hoehn and Yahr Staging), 파킨슨병 등급지수(Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS), 일일 생활의 Schwab과 England 활동 지수(Schwab and England Activities of Daily Living Scale) 중에서 하나이상에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공된다. DAT 저해물질은 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 양전자 단층 촬영술(PET)에서 선택되는 경험적 검사법과 함께 표준화된 검사에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 DAT 저해물질은 도파민 전구물질, 도파민 작용제; 도파민성 및 항-콜린성 작용제, 항-콜린제, 도파민 항진제, MAO-B(모노아민 산화효소 B) 저해물질, COMT(카테콜 0-메틸전이효소) 저해물질, 근육 이완제, 진정제, 항경련제, 도파민 재흡수 저해물질, 도파민 차단제, β-차단제, 탄산 탈수효소 저해물질, 최면제, GABA 작용제, 또는 알파 길항제 중에서 하나이상과 DAT 저해물질의 공동투여를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 제약 영업을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 본 발명의 포장된 조제약을 제조하고; (b) 상기 패키지 또는 제조물을 이용하여 운동 장애로 고생하는 환자를 치료하는 이점을 건강관리 제공자에게 마케팅하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 제약 영업을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 본 발명의 포장된 조제약을 판매하기 위한 배급망(distribution network)을 제공하고; (b) 상기 패키지 또는 제조물을 이용하여 운동 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위한 사용설명서를 환자 또는 의사에게 제공하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 제약 영업을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 운동 장애로 고생하는 환자 집단에서 기능 수행능력(function performance)을 강화시키기 위한 본 발명의 DAT 저해물질의 적절한 용량을 결정하고; (b) 동물에서 효능과 독성에 대한, 단계 (a)에서 확인된 DAT 저해물질의 하나이상의 제제의 치료 프로파일링(therapeutic profiling)을 수행하고; (c) 허용되는 치료 프로필(therapeutic profile)을 보유하는, 단계 (b)에서 확인된 제제를 판매하기 위한 배급망을 제공하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 건강관리 제공자에게 제조물을 마케팅하기 위한 판매원을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 의료 지원 환급 프로그램을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 운동 장애를 치료하기 위한 본 발명의 DAT 저해물질의 처방에 대하여, 건강관리 제공자 또는 환자에게 적어도 부분적인 환급, 또는 약제 배급업자에게 지불을 가능하게 하는 환급 프로그램을 제공하고; (b) 운동 장애를 치료하기 위한 DAT 저해물질의 처방에 대한 하나이상의 클레임(claim)을 처리하고; (c) 상기 처방의 비용의 적어도 일부를 건강관리 제공자 또는 환자에게 환급하거나, 또는 약제 배급업자에게 지불하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 우울증, 수면 장애, 비만, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 성적 기능장애, 또는 약물 남용을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 표준화된 검사에 의한 평가에서 동물 내에서 운동 장애를 치료할 만큼 충분한 양으로 본 발명의 DAT 저해물질의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시에는 달리 명시하지 않는 경우에, 합성 화학, 유기 화학, 무기 화학, 유기금속 화학, 약화학, 행동 과학 분야에서 당업자에게 공지된 통상적인 기술이 이용된다. 이들 기술은 기존 문헌에서 기술된다(참조: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, And Structure, J. March, John Wiley and Sons, N. Y., 1992); The Chemist's Companion: A Handbook Of Practical Data, Techniques, And References, A. J. Gordon and R. A. Ford, Wiley, NY, 1972); Synthetic Methods Of Organometallic And Inorganic Chemistry, W.A. Herrmann and Brauer, Georg Thieme Verlag, N. Y., 1996); Experimental Organic Chemistry, D. Todd, Prentice-Hall, N. J., 1979); Experimental Organic Chemistry: Standard And Microscale, L. M. Harwood, Blackwell Science, M. A., 1999); Experimental Analysis Of Behavior, I. H. Iversen and K. A. Lattal, Elsevier, N. Y., 1991); A Practical Guide To Behavioral Research: Tools And Techniques, R. Sommer and B. Sommer, Oxford University Press, N. Y., 2002); Advances In Drug Discovery Techniques, A. L. Harvey, Chichester, N. Y., 1998); Quantitative Calculations hi Pharmaceutical Practice And Research, T. P. Hadjiioannou (VCH, N. Y., 1993); Drug Fate And Metabolism: Methods And Techniques, E. R. Garrett and J. L. Hirtz, M. Dekker, N. Y., 1977); Behavioral Science Techniques: An Annotated Bibliography For Health Professionals, M. K. Tichy, Praeger Publishers, N. Y., 1975).
도 1에서는 전형적 도파민 수송체 저해물질, CNS-27100, CNS-27200, CNS-28100, CNS-28200, CNS-28001, CNS-28002를 도시한다.
도 2-4에서는 쥐를 이용한 강요된 수용 검사에 의한 측정에서, 4가지 전형적 도파민 수송체 저해물질, CNS-27,100, CNS-28,002, CNS-28,100, CNS-28,200의 생체네 효능을 도시한다.
I. 개요
본 발명은 운동 장애와 연관된 질환을 예방하거나 감소시키는데 이용될 수 있는 특정의 도파민 수송체 저해물질(본 명세서에서, “DAT 저해물질”)의 발견에 관계한다. 바람직한 특정 구체예에서, 운동 장애는 파킨슨씨병이다.
또한, 본 발명의 DAT 저해물질은 우울증, 수면 장애, 비만, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 특정의 성적 기능장애, 약물 남용(가령, 코카인 남용의 치료)을 치료하기 위한 요법의 일부로서 효과적일 수 있다.
본 발명의 한 측면은 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양의 본 발명의 한가지이상의 DAT 저해물질, 제약학적으로 허용되는 담체 및 환자를 치료하기 위한 제제의 용법을 설명하는 사용설명서(서면 및/또는 그림)를 포함하는 제약학적 패키지에 관계하는데, 여기서 상기 환자는 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애 환자이다.
바람직한 특정 구체예에서, 본 발명은 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 단일 경구 제형으로서 제공되는 본 발명의 한가지이상의 DAT 저해물질을 함유하는 제약학적 제조물에 관계한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양을 투여하기 위하여 경피 패치의 형태로 제공되고 암페타민의 지속된 방출용으로 조제된 한가지이상의 DAT 저해물질을 함유하는 제약학적 제조물에 관계한다.
이들 패키지, 제조물, 조성물, 방법의 많은 바람직한 구체예에서, 본 발명은 표준화된 수행능력 검사에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공되는 한가지이상의 DAT 저해물질에 관계한다. 가령, 본 발명의 DAT 저해물질은 파킨슨씨병의 혼과 야 분류(Hoehn and Yahr Staging), 파킨슨병 등급지수(Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS), 일일 생활의 Schwab과 England 활동 지수(Schwab and England Activities of Daily Living Scale) 중에서 하나이상에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공된다.
이들 패키지, 제조물, 조성물, 방법의 특정 구체예에서, 본 발명은 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 양전자 단층 촬영술(PET)에서 선택되는 경험적 검사법과 함께 표준화된 검사에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공되는 한가지이상의 DAT 저해물질에 관계한다.
본 발명의 다른 측면은 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애에 취약하거나 이런 장애로 고생하는 동물의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 DAT 저해물질의 제약학적 조성물의 용도에 관계하는데, 여기서 DAT 저해물질은 화학식 I로 대표되거나, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 대사물질 또는 프로드러그이다.
본 발명의 다른 측면은 제약 영업을 수행하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 (a) 본 발명의 패키지, 제조물, 조성물을 제조하고; (b) 치료 환자의 운동 장애를 치료하거나 예방하기 위하여 상기 패키지, 제조물, 조성물을 이용하는 이점을 건강관리 제공자에게 마케팅하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 제약 영업을 수행하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 (a) 본 발명의 패키지, 제조물, 조성물을 판매하기 위한 배급망(distribution network)을 제공하고; (b) 치료 환자의 운동 장애를 치료하거나 예방하기 위하여 상기 패키지, 제조물, 조성물을 이용하는 사용설명서를 환자 또는 의사에게 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 제약 영업을 수행하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 (a) 환자 집단에서 운동 장애를 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 DAT 저해물질의 적절한 용량을 결정하고; (b) 동물에서 효능과 독성에 대한, 단계 (a)에서 확인된 DAT 저해물질의 하나이상의 제제의 치료 프로파일링(therapeutic profiling)을 수행하고; (c) 허용되는 치료 프로필(therapeutic profile)을 보유하는, 단계 (b)에서 확인된 제제를 판매하기 위한 배급망을 제공하는 단계를 포함하고, 여기서 환자는 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애 환자이다.
가령, 본 발명의 영업 방법은 건강관리 제공자에게 제조물을 마케팅하기 위한 판매원을 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 의료 지원 환급 프로그램을 수행하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 (a) 운동 장애를 치료하기 위한 본 발명의 DAT 저해물질의 처방에 대하여, 건강관리 제공자 또는 환자에게 적어도 부분적인 환급, 또는 약제 배급업자에게 지불을 가능하게 하는 환급 프로그램을 제공하고; (b) 운동 장애를 치료하기 위한 DAT 저해물질의 처방에 대한 하나이상의 클레임(claim)을 처리하고; (c) 상기 처방의 비용의 적어도 일부를 건강관리 제공자 또는 환자에게 환급하거나, 또는 약제 배급업자에게 지불하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 제약 영업을 수행하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 (a) 환자 집단에서 운동 장애를 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 DAT 저해물질의 적절한 용량을 결정하고; (b) 운동 장애를 치료하거나 예방하기 위한 DAT 저해물질의 추가적인 개발과 판매를 위한 권리를 제3자에게 허가하는 단계를 포함하고, 여기서 환자는 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애 환자이다.
II. 정의
편의를 위하여, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에 이용된 특정 용어를 제시한다.
본 명세서에서, “운동 장애”에는 무운동과 무운동성-경직증, 이상운동증 및 약물 치료-유도된 파킨슨증(가령, 신경이완제-유도된 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도된 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도된 급성 좌불안석증, 신경이완제-유도된 지발성 이상운동증, 약물 치료-유도된 자세 진전) 등이 포함된다. “무운동성-경직증”의 실례는 파킨슨씨병, 약물-유도된 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다발성 신경계 위축, 피질 기저핵 변성, 파킨슨증-ALS 치매 합병증, 대뇌 기저핵 석회화이다. “이상운동증”의 실례는 진전(안정기 진전, 자세 진전, 기도 진전 포함), 무도병(가령, 시드넘 무도병, 헌팅턴병, 양성 유전성 무도병, 유극적혈구신경증, 증상성 무도병, 약물-유도된 무도병, 편측발리즘), 간대성근경련증(전신화 간대성근경련증과 국소성 간대성근경련증 포함), 틱(단순 틱, 복합 틱, 증상성 틱 포함), 근육긴장이상(특발성 근육긴장이상, 약물-유도된 근육긴장이상, 증상성 근육긴장이상, 발작성 근육긴장이상과 같은 전신화 근육긴장이상 및 안검경련증, 경구하악 근육긴장이상, 경련성 발성장애, 경련성 사경, 축성 근육긴장이상, 근육긴장이상 서경, 반마비 근육긴장이상과 같은 국소성 근육긴장이상 포함)이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 “운동 장애”는 뚜렛 증후군 및 이의 증상이다.
본 명세서에서, “우울증”에는 우울성 장애, 예를 들면, 단일 삽화성이나 재발성 주요 우울 장애, 감정부전 장애, 우울성 신경증, 신경성 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증과 조조 기상, 정신운동성 지연을 비롯한 멜랑콜릭 우울증; 증가된 식욕, 과면증, 정신운동성 초조 또는 과민성, 계절성 정서 장애, 또는 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들면, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애를 비롯한 비전형적 우울증(또는 반응성 우울증)이 포함된다.
예로써, DAT 저해물질의 “효과량”은 본 발명의 치료 방법과 관련하여, 원하는 용량 섭생의 일부로서 적용될 때 임상적으로 허용되는 기준에 따른 향상된 상태를 유도하는 변화시키는 제약학적 제조물에서 상기 저해물질의 양을 의미한다.
본 명세서에서, “치료”는 의학적 상태(medical condition)(가령, 운동 장애)가 임상적으로 허용되는 기준에 따라 개선되는 정도까지 이런 의학적 상태를 약화시키는 것을 의미한다. 가령, “운동 장애의 치료”는 환자에서 특정 운동 장애를 개선하거나 이런 장애의 증상을 완화시키는 것을 의미하는데, 여기서 이러한 개선 또는 완화는 임상적으로 허용되는 표준화된 검사(가령, 환자 자기-평가 척도) 및/또는 경험적 검사법(가령, PET 스캔)으로 평가된다.
운동 장애의 경우에 “개선”은 예로써, 하기에 명시된 바와 같이 비정상 불수의 운동 척도(Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS)에 의한 측정에서, 2가지 유형의 이상운동증을 특징짓는 비정상 불수의 운동에서 감소를 의미한다.
본 명세서에서, “예방”은 개체(가령, 인간)에서 발병의 가능성/위험을 감소시키거나, 또는 개체에서 발병을 지연시키거나, 또는 개체에서 발생하는 질환(가령, 운동 장애)의 한가지이상의 증상의 심각도를 감소시키거나, 또는 이들의 조합을 의미한다.
본 발명의 방법으로 치료되는“환자” 또는 “개체”는 인간 또는 인간 이외의 동물을 의미한다.
“프로드러그”는 생체내에서, 예를 들면, 혈액 내에서 가수분해에 의해 본 발명의 치료 활성제로 급속하게 전환되는 화합물을 의미한다. 프로드러그를 제조하는 일반적인 방법은 생리 조건 하에서 전환(효소적 또는 비-효소적)되어 원하는 분자를 노출시키는 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 상세한 내용은 the A.C.S. Symposium Series의 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공된다.
“경피 패치”는 피부, 또는 입안에서 관찰되는 것과 같은 점막을 비롯한 임의의 적절한 외부 표면을 통하여 환자에게 약제를 전달할 수 있는 시스템을 의미한다. 이런 장치 시스템은 일반적으로, 유연성 뒷면, 접착제, 약제-보유 매트릭스를 포함하는데, 상기 뒷면은 접착제와 매트릭스를 보호하고, 상기 접착제는 전체를 환자의 피부 상에 유지시킨다. 피부와의 접촉 시에, 약제-보유 매트릭스는 약제를 피부에 전달하고, 이후 약제가 피부를 통하여 환자의 체내로 들어간다.
“알케닐”과 “알키닐”은 하기에 기술된 알킬과 길이 및 가능 치환에서 유사하지만 각각, 적어도 하나의 이중이나 삼중 결합을 보유하는 불포화 지방족 작용기를 의미한다.
본 명세서에서, “알콕실”또는 “알콕시”는 산소 라디칼이 부착된 하기에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 대표적인 알콕실 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등이다. “에테르”는 산소에 의해 공유결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 변화시키는 알킬의 치환기는 알콕실이거나 알콕실과 유사하고, 따라서 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R8(R8은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 또는 다중환이고, m은 0 또는 1 내지 8의 정수이다) 중에서 하나로 표시될 수 있다.
“알킬”은 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 시클로알킬(지환족) 기, 알킬-치환된 시클로알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기를 비롯한 포화 지방족 작용기의 라디칼을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 직쇄나 분지쇄 알킬은 골격 내에 8개 이하의 탄소 원자(가령, 직쇄의 경우 C1-C8, 분지쇄의 경우 C3-C8), 바람직하게는, 5개 이하의 탄소 원자를 보유한다. 유사하게, 바람직한 시클로알킬은 고리 구조 내에 3-10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 고리 구조 내에 5개, 6개 또는 7개의 탄소 원자를 보유한다.
더 나아가, 상세한 설명, 실시예, 특허청구범위에서 “알킬”(또는 “저급 알킬”)에는 “치환되지 않은 알킬”과 “치환된 알킬”모두 포함되는데, 후자는 탄화수소 골격의 하나이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 보유하는 알킬 모이어티를 의미한다. 이런 치환기에는 예로써, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐(가령, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포밀 또는 아실), 티오카르보닐(가령, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설피드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 또는 방향족이나 헤테로방향족 모이어티이다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 탄화수소 사슬에서 치환된 모이어티는 적절한 경우에, 자체적으로 치환될 수 있다. 가령, 치환된 알킬의 치환기는 치환되거나 치환되지 않은 형태의 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트와 포스피네이트 포함), 설포닐(설페이트, 설폰아미도, 설파모일, 설포네이트 포함), 실릴기, 에테르, 알킬티오, 카르보닐(케톤, 알데히드, 카르복실레이트, 에스테르 포함), -CF3, -CN 등이다. 전형적인 치환된 알킬은 하기에 기술한다. 시클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬토오, 아미노알킬, 카르보닐-치환된 알킬, -CF3, -CN 등으로 더욱 치환될 수 있다.
탄소 원자를 달리 명시하지 않는 경우에, 본 명세서에서 “저급 알킬”은 앞서 정의된 바와 동일하지만 골격 구조에 1개 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 보유하는 알킬 기를 의미한다. 유사하게, “저급 알케닐”과 “저급 알키닐”은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 본 명세서에서, 바람직한 알킬 기는 저급 알킬이다. 바람직한 구체예에서, 알킬로 표시된 치환기는 저급 알킬이다.
본 명세서에서, “아르알킬”은 아릴기(가령, 방향족이나 헤테로방향족 작용기)로 치환된 알킬 기를 의미한다.
본 명세서에서, “아릴”은 0개 내지 4개의 헤테로원자, 예를 들면, 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 보유하는 5-와 6-원 단일-고리 방향족 작용기를 의미한다. 고리 구조에 헤테로원자를 보유하는 이들 아릴 기는 “아릴 헤테로환”, “헤테로아릴” 또는 “헤테로방향족”이라고도 한다. 이러한 방향족 고리는 앞서 기술된 바와 같은 치환기, 예를 들면, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 니트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족이나 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN 등으로 하나이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. “아릴”에는 2개 이상의 환형 고리를 보유하는 다중환 고리 시스템 역시 포함되는데, 여기서 2개 이상의 탄소가 2개의 인접하는 고리(이들 고리는 “융합된 고리”이다)에 공통하고, 이들 고리 중에서 적어도 하나는 방향족이다, 예를 들면, 다른 환형 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
본 명세서에서, “탄소환” 또는 “환형 알킬”은 고리의 각 원자가 탄소인 방향족이나 비-방향족 고리를 의미한다.
본 명세서에서, “헤테로원자”는 탄소 또는 수소를 제외한 다른 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황이다.
“헤테로시클릴” 또는 “헤테로환 기”는 3- 내지 10-원 고리 구조, 바람직하게는, 3- 내지 7-원 고리 구조를 의미하는데, 이런 고리 구조는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 보유한다. 헤테로환은 다중환일 수도 있다. 헤테로시클릴 기에는 예로써, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 산텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐(가령, 아제티디논과 피롤리디논), 설탐, 설톤 등이다. 헤테로환 고리는 앞서 기술된 바와 같은 치환기, 예를 들면, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족이나 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
“대사물질”은 환자와 같은 생물학적 환경 내로 화합물의 도입 이후에 생산된 활성 유도체를 의미한다.
본 명세서에서, “니트로”는 -NO2를 의미한다; “할로겐”은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다; “설피드릴”은 -SH를 의미한다; “하이드록실”은 -OH를 의미한다; “설포닐”은 -SO2-를 의미한다.
“폴리시클릴”또는 “다중환 기”는 2개 이상의 고리(가령, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 의미하는데, 여기서 2개 이상의 탄소는 2개의 인접하는 고리(이들 고리는 “융합된 고리”이다)에 공통한다. 인접하지 않은 원자를 통하여 연결된 고리는 “가교된”고리라고 한다. 다중환의 각 고리는 앞서 기술된 바와 같은 치환기, 예를 들면, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족이나 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, “보호기”는 원치않는 화학적 변환으로부터 잠재적 반응성 작용기를 보호하는 일시적 치환기를 의미한다. 이런 보호기의 실례는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르, 알데히드와 케톤의 아세탈과 케탈 등이다. 보호기 화학 분야는 면밀하게 검토되었다(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective group in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991).
본 명세서에서, “치환된”은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포괄한다. 넓은 의미에서, 허용가능한 치환기에는 유기 화합물의 비환형과 환형 치환기, 분지되고 분지되지 않은 치환기, 탄소환과 헤테로환 치환기, 방향족과 비방향족 치환기가 포함된다. 전형적인 치환기에는 예로써, 앞서 기술된 치환기가 포함된다. 허용가능한 치환기는 하나이상일 수 있고, 적절한 유기 화합물에 대하여 동일하거나 상이하다. 본 발명에서, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 이들 헤테로원자의 원자가(valence)를 충족시키는 본 명세서에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 보유할 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 결코 한정되지 않는다.
“치환”은 이런 치환이 치환된 원자와 치환기의 허용된 원자가를 따르고 치환에 의해 안정한 화합물, 예를 들면, 재정렬, 고리화, 제거 등에 의한 자발적인 변환이 발생되지 않는 화합물이 생성된다는 암묵적인 단서(但書)를 포함한다.
본 명세서에서, 임의의 구조에서 1번 이상 표기되는 각 표현, 예를 들면, 알킬, m, n 등의 정의는 동일한 구조에서 다른 상황에서 정의와 무관하다.
앞서 기술된 화합물의 계획된 등가물에는 이에 상응하는 화합물 및 화합물의 효능에 부정적인 영향을 주지 않는 치환기의 하나이상의 단순한 변화가 진행되고 동일한 일반적 특성(가령, 운동 장애에 영향을 주는 능력)을 보유하는 화합물이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약, 통상적인 합성 절차를 이용하여, 아래에 기술된 방법 또는 이의 변형으로 만들 수 있다. 이들 반응에는 널리 공지되어 있지만 본 명세서에 언급되지 않은 변이체가 이용될 수도 있다.
본 발명에서 화학적 원소는 Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, inside cover에 따라 확인된다. 또한, 본 발명에서 “탄화수소”는 적어도 하나의 수소와 탄소 원자를 보유하는 모든 허용가능한 화합물을 포괄한다. 넓은 의미에서, 허용가능한 탄화수소에는 치환되거나 치환되지 않은 비환형과 환형 유기 화합물, 분지되고 분지되지 않은 유기 화합물, 탄소환과 헤테로환 유기 화합물, 방향족과 비방향족 유기 화합물이 포함된다.
Ⅲ. 본 발명의 전형적인 화합물
본 발명의 DAT 저해물질은 화학식 I로 대표되거나, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 대사물질 또는 프로드러그이다:
화학식 I
Figure 112007068326848-pct00002
원자가와 안정도가 허용되는 경우에,
Ar은, 각 경우에 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
X는 -H 또는 -OR이고;
Y는 -O-, -S-, -C(R)2-, 또는 -N(R)-이고;
R은, 각 경우에 독립적으로, -H 또는 저급 알킬이고;
R1은 고리에 부착된 하나이상의 치환기, 예를 들면, 할로겐, 아미노, 아실아미노, 아미디노, 시아노, 니트로, 아지도, 에테르, 티오에테르, 설폭시도, -J-R2, -J-OH, -J-저급 알킬, -J-저급 알케닐, -J-R2, -J-SH, -J-NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬, 또는 이들의 보호된 형태이고;
R2는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
J는, 각 경우에 독립적으로, -C(R)2-, -N(R)-, -O-, -S-에서 선택되는 0-8개(바람직하게는, 0-4개)의 단위를 보유하는 사슬이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 1이다.
특정 구체예에서, R1은 예로써, 피페리딘 고리의 2-위치, 4-위치 및/또는 6-위치에 배치된 하나이상의 저급 알킬 기를 포함한다.
특정 구체예에서, Ar에서 치환기(가령, 수소 제외)는 할로겐, 시아노, 알킬(퍼플루오르알킬 포함), 알케닐, 알키닐, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아미노, 이미노, 아미도, 포스포릴, 포스포네이트, 카르복실, 카르복사마이드, 실릴, 티오에테르, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 설폭사이드, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)mR2(m은 0 내지 4의 정수)에서 선택된다.
특정 구체예에서, 비-수소 치환기는 할로겐, 시아노, 알킬(퍼플루오르알킬 포함), 하이드록실, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 니트로, 티올, 이미노, 아미도, 카르복실, 티오에테르, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르에서 선택된다. 특정 구체예에서, 비-수소 치환기는 할로겐, 시아노, 알킬(퍼플루오르알킬 포함), 알케닐, 알키닐, 니트로, 아미도, 카르복실, 알킬설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르에서 선택된다.
특정 구체예에서, Ar에서 치환기는 파라 위치에 존재한다.
특정 구체예에서, 각 경우에, Ar은 페닐 고리이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 페닐 고리는 하나이상의 전자-끌기 치환기, 예를 들면, 할로겐, 시아노, 니트로, 퍼플루오르알킬(가령, CF3, C2F5 등), 아실에 의해 치환된다.
CNS-27,100, CNS-27,200, CNS-28,100, CNS-28,200, CNS-28,001, CNS-28,002를 비롯한 특정의 대표적인 도파민 수송체 저해물질은 도 1에 도시된다. 이들은 DAT 저해물질의 바람직한 구체예이다. 이들 화합물의 구조는 아래에 도시된다:
Figure 112007068326848-pct00003
DAT 저해물질의 다른 구체예는 아래에 같다:
Figure 112007068326848-pct00004
인간 이외에, 본 발명이 적용될 수 있는 다른 동물 개체에는 애완동물로서 또는 상업용으로 사육된 애완동물과 가축이 모두 포함된다. 실례는 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지, 염소이다.
본 발명의 또 다른 측면은 동물에서 운동 장애의 심각도를 감소시키거나, 또는 이런 장애의 발생을 예방하고 동물의 정신적 또는 신체적 상태를 변화시키기 위한 DAT 저해물질의 용도에 관계한다. 본 발명의 화합물은 운동 장애에 기인한 기억 손상(memory impairment)을 치료 및/또는 예방하는 데에도 유용하다.
바람직한 특정 구체예에서, 운동 장애는 파킨슨씨병이다.
A. DAT 저해물질의 합성
아래의 섹션에서는 본 발명의 여러 전형적인 DAT 저해물질의 합성을 상세하게 기술한다. 하지만, 이들 상세한 설명/실시예는 예시를 목적으로 하고, 본 명세서에 기술된 화합물을 결코 한정하지 않는다. 당업자는 아래에 기술된 반응식으로 또는 이런 반응식을 약간 변형하여 본 발명의 다른 관련된 화합물을 용이하게 합성할 수 있다.
달리 명시하지 않는 경우에, 시약과 용매는 상업적 공급업체로부터 구입된 그 상태로 이용하였다. 양성자와 탄소 핵 자기 공명 스펙트럼은 양성자의 경우 400 MHz와 탄소의 경우 100 MHz에서 Bruker AV 400 분광계로 획득하거나, 또는 양성자의 경우 500 MHz와 탄소의 경우 125 MHz에서 Bruker AMX 500 분광계로 획득하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 표시된다. 테트라메틸실란은 양성자 스펙트럼에 대한 내부 기준으로서 이용하고, 이의 용매 피크는 탄소 스펙트럼에 대한 참고 피크로서 이용하였다. HPLC 분석은 표준 용매 구배 프로그램을 이용하여 Alltech Platinum Cl8 칼럼(53 x 7 ㎜, 100 Å)이 구비된 물s 2695 HPLC에서, 220 nm 또는 254 nm에서 UV 검출로 수행하였다(방법 A). 질량 스펙트럼은 Perkin Elmer Sciex API 150EX 터보 이온 분무 검출기에서 획득하였다.
HPLC 방법 A:
칼럼: Alltech Platinum Cl8 칼럼, 53 x 7 ㎜, 100 Å, 3 ㎛;
칼럼 온도: 40℃
이동상 A: 99.9 : 0.1 물/TFA
이동상 B: 99.9 : 0.1 아세토니트릴/TFA
검출기: 220 nm 또는 254 nm
샘플 제조: 아세토니트릴 또는 50:50 아세토니트릴 / 물에 용해시킨다
주입 용적: 10 ㎕
구배:
시간(minute) 유동(㎖/min.) %A %B
0 2.5 5 95
1 2.5 5 95
8 2.5 95 5
10 2.5 5 95
12 2.5 5 95
집합 A: 2-Me-2의 제조
400-㎖ Fisher-Porter 반응기는 절대 에탄올(225 ㎖), 농축된 염화수소산(13.0 g), 10% Pd/C(4.0 g), 에틸-2-메틸니코틴산염(15.0 g, 90.8 mmol)으로 채웠다. 혼합물은 80℃로 가열하고 60 psi 수소 압력 하에 위치시켰다. 이후, 혼합물은 이들 조건 하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 냉각하고 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발시켜 끈적끈적한 고체를 얻었다. 상기 고체는 물(25 ㎖)에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨을 이용하여 pH를 pH 8.2로 조정하였다. 용액은 냉동-건조시켜 2-Me-2(12.6 g, 81%)를 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
집합 A: 2-Me-4의 제조
기계식 교반기가 구비되고 아르곤 가스 하에 배치된 1-ℓ 삼구 원형-바닥 플라스크는 2-Me-2(10.5 g, 51.0 mmol)와 메틸렌 염화물(630 ㎖)로 채웠다. 실온에서 교반하면서, 트리에틸아민(22.7 g, 224 mmol)을 추가하였다. 이후, l-(4-클로로페닐)-시클로부탄카르복실산(17.2 g, 82.0 mmol)과 브로모트리스(피롤리디노)포스포눔 헥사플루오르포스페이트(“PyBroP”, 39.2 g, 84.0 mmol)를 순차적으로 추가하였다. 혼합물은 아르곤 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 10% 수산화칼륨(700 ㎖) 용액을 반응 혼합물에 추가하였다. 이후, 에틸 아세테이트(350 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 5분간 교반하였다. 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 재-추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물은 합치고 무수성 황산마그네슘에서 건조시켰다. 상기 혼합물은 여과하고, 여과액은 감압하에 증발시켜 정제되지 않은 산물(57.2 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 2개의 동등한 분량으로 분할하였다. 각 분량은 60:30:1 클로로포름/에틸 아세테이트/MeOH를 이용하여 실리카 겔(750 g)로 채워진 100 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 각 칼럼은 60:30:1 클로로포름/에틸 아세테이트/MeOH로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피이후, 정제된 2-Me-4(17.8 g)는 2개의 로트(lot)에서 분리하였다: (9.4 g, 50.5%), HPLC(방법 A) 58.1%(AUC), t R = 6.11 min(부록 2 참조) 및 (8.7 g, 46.9%), HPLC(방법 A) 76.5%(AUC), t R = 6.10 min.
집합 A: 2-Me-5의 제조
아르곤 하에 배치된 1-ℓ 삼구 원형-바닥 플라스크는 테트라하이드로푸란(210 ㎖)으로 채우고, 이후 0℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 수소화물(27.9 g)을 0℃에서 천천히 추가하였다. 별개의 플라스크에서, 2-Me-4(8.2 g, 22.5 mmol)를 테트라하이드로푸란(150 ㎖)에 용해시켰다. 상기 2-Me-4 용액은 O℃에서 차가운 슬러리에 추가하였다. 부가적인 테트라하이드로푸란(50 ㎖)을 추가하여 잔류물을 씻어냈다. 혼합물은 아르곤 하에 16 시간 동안 교반하고 실온으로 데웠다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, 물(200 ㎖)을 조심스럽게 추가하였다. 이후, 15% 황산을 추가하였는데, 이는 pH를 pH 3.3까지 떨어뜨렸다. 포화된 중탄산나트륨을 추가하여 pH를 pH 8.0으로 조정하였다. 이들 고체는 Buchner 깔때기 내에서 여과지를 통하여 분량으로(매우 완만하게) 여과하였다. 필터-덩어리는 에틸 아세테이트(1 x 500 ㎖, 2 x 800 ㎖)로 세척하였다. 이들 세척액은 각각, 수층을 재-추출하는데 이용하였다. 에틸 아세테이트 추출물은 합치고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키며, 이후 혼합물은 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발시켜 정제되지 않은 산물(6.1 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 다른 수확물(7.1 g)과 합치고, 60:30:1 클로로포름/에틸 아세테이트/MeOH를 이용하여 실리카 겔(800 g)로 채워진 100 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 상기 칼럼은 60:30:1 클로로포름/에틸 아세테이트/MeOH로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켜 정제된 2-Me-5(3.4 g, 22.5%)를 수득하였다: HPLC(방법 A) 92.8%(AUC), t R = 4.79 min.
집합 A: 2-Me-5 메실레이트 중간물질의 제조
100-㎖ 일구 원형-바닥 플라스크는 2-Me-5(3.4 g, 11.0 mmol)와 메틸렌 염화물(47 ㎖)로 채웠다. 이후, 디이소프로필에틸아민(3.6 g, 27.6 mmol)과 메실 염화물(1.4 g, 12.2 mmol)을 상기 플라스크에 순차적으로 추가하였다. 반응 혼합물은 적당한 환류까지 데웠다. 혼합물은 실온으로 냉각하면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에 증발 건조시켜 정제되지 않은 산물(7.3 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 230:30:3 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올에 담긴 2 M 암모니아를 이용하여 실리카 겔(185 g)로 채워진 40 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 칼럼은 230:30:3 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올에 담긴 2 M 암모니아로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켜 정제된 2-Me-5 메실레이트 중간물질(3.4 g, 79.8%)을 수득하였다: HPLC(방법 A) 98.8%(AUC), t R = 5.15 min.
집합 A: 2-Me-6의 제조
200-㎖ 일구 원형-바닥 플라스크는 2-Me-5 메실레이트 중간물질(3.4 g, 8.8 mmol)과 디메틸포름아마이드(50 ㎖)로 채웠다. 반응 혼합물에, α,α,α-트리플루오르-p-크레솔(1.4 g, 8.8 mmol)과 탄산세슘(7.2 g, 22.1 mmol)을 순차적으로 추가하였다. 혼합물은 미리 가열된 유조(75℃) 내에서 4 시간동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하면서 가열 없이 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(140 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층은 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고, 이후 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발 건조시켜 정제되지 않은 산물(4.0 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 460:60:3 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올에 담긴 2 M 암모니아를 이용하여 실리카 겔(220 g)로 채워진 40 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 상기 칼럼은 460:60:3 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올에 담긴 2 M 암모니아로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켜 정제된 2-Me-6(2.1 g, 52.5%): LC/MS(이온 분무) m/z 452 [C25H29CIF3NO + H]+, HPLC(방법 A) >99%(AUC), t R = 6.56 min. 1H NMR과 13C NMR 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
집합 A: 4-Me-1의 제조
500-㎖ 삼구 원형-바닥 플라스크는 4-메틸니코틴산 염산염(7.4 g, 42.8 mmol) 및 메탄올에 담긴 염화수소산(200 ㎖; 200 ㎎/㎖)으로 채웠다. 혼합물은 완만한 환류에서 5 시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각하면서 16 시간 동안 교반하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 이후 인-프로세스(in-process) HPLC를 수행하였다[HPLC(방법 A): 95.0%(AUC), t R = 1.84 min]. 상기 용액은 감압하에 증발 건조시켜 4-Me-l(10.9 g, 정량적)을 수득하였다.
집합 A: 4-Me-2의 제조
400-㎖ Fisher-Porter 반응기는 메탄올(115 ㎖), 농축된 염화수소산(4.8 g), 10% Pd/C(1.5 g), 4-Me-1(10.9 g, 42.8 mmol)로 채웠다. 혼합물은 80℃로 가열하고 60 psi 수소 압력 하에 위치시켰다. 이후, 혼합물은 이들 조건 하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 냉각하고 규조토 베드를 통하여 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발시켜 4-Me-2(9.6 g, 정량적)를 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
집합 A: 4-Me-4의 제조
기계식 교반기가 구비되고 아르곤 가스 하에 배치된 2-ℓ 삼구 원형-바닥 플라스크는 4-Me-2(9.6 g, 42.8 mmol)와 메틸렌 염화물(535 ㎖)로 채웠다. 실온에서 교반하면서, 트리에틸아민(19.1 g, 188 mmol)을 추가하였다. 이후, l-(4-클로로페닐)-시클로부탄카르복실산(14.5 g, 68.8 mmol)과 브로모트리스(피롤리디노)포스포눔 헥사플루오르포스페이트(PyBroP, 32.9 g, 70.5 mmol)를 순차적으로 추가하였다. 혼합물은 아르곤 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 10% 수산화칼륨(650 ㎖) 용액을 반응 혼합물에 추가하였다. 이후, 에틸 아세테이트(400 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 5분간 교반하였다. 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 재-추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물은 합치고 무수성 황산마그네슘에서 건조시켰다. 상기 혼합물은 여과하고, 여과액은 감압하에 증발시켜 정제되지 않은 산물(47.1 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 2개의 동등한 분량으로 분할하였다. 첫 번째 분량은 60:30:1 CHCl3/EtOAc/MeOH를 이용하여 실리카 겔(700 g)로 채워진 100 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 상기 칼럼은 60:30:1 CHCl3/EtOAc/MeOH로 용리하였다. 두 번째 분량은 160:40:1 CHCl3/EtOAc/MeOH를 이용하여 실리카 겔(700 g)로 채워진 100 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 상기 칼럼은 160:40:1 CHCl3/EtOAc/MeOH로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켰다. 덜 순수한 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발시켜 세 번째 소형 칼럼을 위한 물질(3.2 g)을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피이후, 정제된 4-Me-4(11.4 g)는 3개의 로트(lot)에서 분리하였다: (9.4 g, 35.4%), HPLC(방법 A) 83.8%(AUC), t R = 5.90 min; (4.5 g, 30.2%), HPLC(방법 A) 93.4%(AUC), t R = 5.88 min; (1.6 g, 10.4%).
집합 A: 4-Me-5의 제조
아르곤 하에 배치된 2-ℓ 삼구 원형-바닥 플라스크는 테트라하이드로푸란(300 ㎖)으로 채우고, 이후 0℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 수소화물(38.7 g)을 0℃에서 천천히 추가하였다. 별개의 플라스크에서, 3개의 로트로부터 4-Me-4(11.4 g)(5.3 g, 15.1 mmol; 4.5 g, 12.9 mmol; 1.6 g, 4.4 mmol)를 테트라하이드로푸란(250 ㎖)에 용해시켰다. 상기 4-Me-4 용액은 O℃에서 LAH의 차가운 슬러리에 추가하였다. 부가적인 테트라하이드로푸란(25 ㎖)을 추가하여 잔류물을 씻어냈다. 혼합물은 아르곤 하에 16 시간 동안 교반하고 실온으로 데웠다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, 물(300 ㎖)을 조심스럽게 추가하였다. 이후, 15% 황산을 추가하였는데, 이는 pH를 pH 3.5까지 떨어뜨렸다. 고형 중탄산나트륨을 추가하여 pH를 pH 7.6으로 조정하였다. 이들 고체는 Buchner 깔때기 내에서 규조토/여과지를 통하여 분량으로(매우 완만하게) 여과하였다. 필터-덩어리는 에틸 아세테이트(1 x 250 ㎖, 2 x 400 ㎖)로 세척하였다. 이들 세척액은 각각, 수층을 재-추출하는데 이용하였다. 에틸 아세테이트 추출물은 합치고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키며, 이후 혼합물은 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발시켜 정제되지 않은 산물(8.1 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 160:40:1 CHCl3/EtOAc/MeOH를 이용하여 실리카 겔(800 g)로 채워진 100 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 상기 칼럼은 60:30:1 CHCl3/EtOAc/MeOH로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켜 정제된 4-Me-5(2.8 g, 28.1%)를 수득하였다: HPLC(방법 A) 77.6%(AUC), t R = 5.13 min.
집합 A: 4-Me-5 메실레이트 중간물질의 제조
100-㎖ 일구 원형-바닥 플라스크는 4-Me-5(2.8 g, 9.1 mmol)와 메틸렌 염화물(40 ㎖)로 채웠다. 이후, 디이소프로필에틸아민(2.9 g, 22.7 mmol)과 메실 염화물(1.2 g, 10.0 mmol)을 상기 플라스크에 순차적으로 추가하였다. 반응 혼합물은 적당한 환류까지 데웠다. 혼합물은 실온으로 냉각하면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에 증발 건조시켜 정제되지 않은 산물(5.7 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 230:30:3 클로로포름/에틸 아세테이트/MeOH에 담긴 2 M 암모니아를 이용하여 실리카 겔(200 g)로 채워진 40 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 칼럼은 230:30:3 클로로포름/에틸 아세테이트/MeOH에 담긴 2 M 암모니아로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켜 정제된 4-Me-5 메실레이트 중간물질(2.2 g, 62.7%)을 수득하였다: HPLC(방법 A) 91.6%(AUC), t R = 5.26 min.
집합 A: 4-Me-6의 제조
200-㎖ 일구 원형-바닥 플라스크는 4-Me-5 메실레이트 중간물질(2.2 g, 5.7 mmol)과 디메틸포름아마이드(35 ㎖)로 채웠다. 반응 혼합물에, α,α,α-트리플루오르-p-크레솔(0.9 g, 5.7 mmol)과 탄산세슘(4.7 g, 14.3 mmol)을 순차적으로 추가하였다. 혼합물은 미리 가열된 유조(75℃) 내에서 5 시간동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하면서 가열 없이 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 염수(3 x 70 ㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층은 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고, 이후 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발 건조시켜 정제되지 않은 산물(3.8 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 460:60:3 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올에 담긴 2 M 암모니아를 이용하여 실리카 겔(215 g)로 채워진 40 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 상기 칼럼은 460:60:3 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올에 담긴 2 M 암모니아로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켜 정제된 4-Me-6(1.1 g, 43.1%): LC/MS(이온 분무) m/z 452 [C25H29CIF3NO + H]+, HPLC(방법 A) >93.8%(AUC), t R = 6.64 min. 1H NMR과 13C NMR 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
집합 A: 6-Me-2의 제조
400-㎖ Fisher-Porter 반응기는 메탄올(300 ㎖), 농축된 염화수소산(13.0 g), 10% Pd/C(4.0 g), 메틸-6-메틸니코틴산염(20.0 g, 132 mmol)으로 채웠다. 혼합물은 80℃로 가열하고 60 psi 수소 압력 하에 위치시켰다. 이후, 혼합물은 이들 조건 하에 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 냉각하고 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발시켜 6-Me-2(27.0 g, 정량적)를 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
집합 A: 6-Me-4의 제조
기계식 교반기가 구비되고 아르곤 가스 하에 배치된 2-ℓ 삼구 원형-바닥 플라스크는 6-Me-2(14.0 g, 72.3 mmol)와 메틸렌 염화물(900 ㎖)로 채웠다. 실온에서 교반하면서, 트리에틸아민(32.2 g, 318 mmol)을 추가하였다. 이후, l-(4-클로로페닐)-시클로부탄카르복실산(24.5 g, 116.2 mmol)과 브로모트리스(피롤리디노)포스포눔 헥사플루오르포스페이트(PyBroP, 55.5 g, 119.1 mmol)를 순차적으로 추가하였다. 혼합물은 아르곤 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 10% 수산화칼륨(1.0 ℓ) 용액을 반응 혼합물에 추가하였다. 이후, 에틸 아세테이트(500 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 5분간 교반하였다. 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 재-추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물은 합치고 무수성 황산마그네슘에서 건조시켰다. 상기 혼합물은 여과하고, 여과액은 감압하에 증발시켜 정제되지 않은 산물(74.3 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 2개의 동등한 분량으로 분할하였다. 각 분량은 60:30:1 CHCl3/EtOAc/MeOH를 이용하여 실리카 겔(800 g)로 채워진 100 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 각 칼럼은 60:30:1 CHCl3/EtOAc/MeOH로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켰다. 덜 순수한 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발시켜 세 번째 소형 칼럼을 위한 물질(8.0 g)을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피이후, 정제된 6-Me-4(17.8 g)는 3개의 로트(lot)에서 분리하였다: (7.5 g, 29.7%), HPLC(방법 A) 82.0%(AUC), t R = 5.83 min; (7.4 g, 29.3%), HPLC(방법 A) 78.3%(AUC), t R = 5.83 min; (2.9 g, 11.5%), HPLC(방법 A) 80.0%(AUC), t R = 5.82 min.
집합 A: 6-Me-5의 제조
아르곤 하에 배치된 3-ℓ 삼구 원형-바닥 플라스크는 테트라하이드로푸란(450 ㎖)으로 채우고, 이후 0℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 수소화물(60.6 g)을 0℃에서 천천히 추가하였다. 별개의 플라스크에서, 3개의 로트로부터 6-Me-4(17.8 g)(7.5 g, 21.4 mmol; 7.4 g, 21.2 mmol; 2.9 g, 8.3 mmol)를 테트라하이드로푸란(400 ㎖)에 용해시켰다. 상기 6-Me-4 용액은 O℃에서 LAH의 차가운 슬러리에 추가하였다. 부가적인 테트라하이드로푸란(50 ㎖)을 추가하여 잔류물을 씻어냈다. 혼합물은 아르곤 하에 16 시간 동안 교반하고 실온으로 데웠다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, 물(350 ㎖)을 조심스럽게 추가하였다. 이후, 1 N 황산(350 ㎖)을 추가하였는데, 이는 pH를 pH 7.7까지 떨어뜨렸다. 이들 고체는 Buchner 깔때기 내에서 여과지를 통하여 분량으로(매우 완만하게) 여과하였다. 교반을 용이하게 하기 위하여 부가적인 물(800 ㎖)과 에틸 아세테이트(400 ㎖)를 추가하였다. 필터-덩어리는 각각, 에틸 아세테이트(1 x 100 ㎖)로 세척하였다. 이들 세척액은 각각, 수층을 재-추출하는데 이용하였다. 에틸 아세테이트 추출물은 합치고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키며, 이후 혼합물은 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발시켜 정제되지 않은 산물(13.7 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 60:30:1 CHCl3/EtOAc/MeOH를 이용하여 실리카 겔(800 g)로 채워진 100 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 상기 칼럼은 60:30:1 CHCl3/EtOAc/MeOH로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켜 3개의 로트에서 정제된 6-Me-5(4.2 g)를 수득하였다: (1.7 g, 10.7%), HPLC(방법 A) 86.6%(AUC), t R = 4.88 min; (1.9 g, 12.2%), HPLC(방법 A) 85.4%(AUC), t R = 4.92 min; (0.6 g, 3.8%), HPLC(방법 A) 81.3%(AUC), t R = 4.83 min.
집합 A: 6-Me-5 메실레이트 중간물질의 제조
200-㎖ 일구 원형-바닥 플라스크는 3개의 로트로부터 6-Me-5(4.2 g)(1.7 g, 5.5 mmol; 1.9 g, 6.2 mmol; 0.6 g, 1.9 mmol)와 메틸렌 염화물(70 ㎖)로 채웠다. 이후, 디이소프로필에틸아민(4.4 g, 33.8 mmol)과 메실 염화물(1.7 g, 14.9 mmol)을 상기 플라스크에 순차적으로 추가하였다. 반응 혼합물은 적당한 환류까지 데웠다. 혼합물은 실온으로 냉각하면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에 증발 건조시켜 정제되지 않은 산물(8.5 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 230:30:2 클로로포름/에틸 아세테이트/MeOH에 담긴 2 M 암모니아를 이용하여 실리카 겔(230 g)로 채워진 40 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 칼럼은 230:30:2 클로로포름/에틸 아세테이트/MeOH에 담긴 2 M 암모니아로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켜 정제된 6-Me-5 메실레이트 중간물질(2.4 g, 45.2%)을 수득하였다: HPLC(방법 A) 87.2%(AUC), t R = 5.17 min.
집합 A: 6-Me-6의 제조
100-㎖ 일구 원형-바닥 플라스크는 6-Me-5 메실레이트 중간물질(2.4 g, 6.1 mmol)과 디메틸포름아마이드(38 ㎖)로 채웠다. 반응 혼합물에, α,α,α-트리플루오르-p-크레솔(1.0 g, 6.1 mmol)과 탄산세슘(5.0 g, 15.3 mmol)을 순차적으로 추가하였다. 혼합물은 미리 가열된 유조(75℃) 내에서 4 시간동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하면서 가열 없이 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 염수(3 x 70 ㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액은 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고, 이후 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발 건조시켜 정제되지 않은 산물(3.9 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 460:60:3 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올에 담긴 2 M 암모니아를 이용하여 실리카 겔(230 g)로 채워진 40 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 상기 칼럼은 460:60:3 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올에 담긴 2 M 암모니아의 용매 혼합물로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켜 정제된 6-Me-6(2.1 g, 76.2%): LC/MS(이온 분무) m/z 452 [C25H29CIF3NO + H]+, HPLC(방법 A) 96.3%(AUC), t R = 6.41 min. 1H NMR과 13C NMR 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
집합 B: 6-Me-2의 제조
400-㎖ Fisher-Porter 반응기는 메탄올(300 ㎖), 농축된 염화수소산(13.0 g), 10% Pd/C(4.0 g), 메틸-6-메틸니코틴산염(20.0 g, 132 mmol)으로 채웠다. 혼합물은 80℃로 가열하고 60 psi 수소 압력 하에 위치시켰다. 이후, 혼합물은 이들 조건 하에 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 냉각하고 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발시켜 6-Me-2(27.0 g, 정량적)를 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
집합 B: 6-Me-3의 제조
기계식 교반기가 구비된 250-㎖ 사구 원형-바닥 플라스크는 6-Me-2(13.3 g, 68.4 mmol), 테트라하이드로푸란(60 ㎖), 물(60 ㎖), 중탄산나트륨(14.4 g, 171 mmol)로 채웠다. 반응 혼합물은 5℃로 냉각하였다. pH를 pH 8 내지 pH 9 사이에 유지하면서, 벤질클로로포름산염(12.0 g, 70.4 mmol)을 90분 동안 천천히 추가하였다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 위치시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 이후, 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 5분간 교반하였다. 층은 분리하고, 유기층은 물(20 ㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층은 무수성 황산마그네슘에서 건조시켰다. 상기 혼합물은 여과하고, 여과액은 감압하에 증발시켜 정제되지 않은 산물(16.5 g)을 얻었다. 상기 정제되지 않은 산물은 2개의 동등한 분량으로 분할하였다. 한 분량은 230:30:3 CHCl3/EtOAc/MeOH를 이용하여 실리카 겔(225 g)로 채워진 40 ㎜ 직경 플래시 칼럼 상에 위치시켰다. 칼럼은 230:30:3 CHCl3/EtOAc/MeOH로 용리하였다. 가장 순수한 산물을 포함하는 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켰다. 다른 분획물은 합치고, 이들 용매를 감압하에 증발 건조시켜 미량 산물(아마도, 부분입체이성질체의 분리)을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피이후, 2가지 산물이 존재하였다: 6-Me-3(주요 산물), (3.4 g, 16.8%), HPLC(방법 A) 94.0%(AUC), t R = 5.43 min.; 6-Me-3(미량 산물), (0.4 g, 2.0%), HPLC(방법 A) 98.1%(AUC), t R = 5.28 min.
집합 B: 6-Me-3 산의 제조
100-㎖ 일구 원형-바닥 플라스크는 테트라하이드로푸란(15 ㎖), 물(30 ㎖), 리튬 수산화물(0.35 g, 14.6 mmol), 6-Me-3(3.25 g, 11.2 mmol)로 채웠다. 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 HCl로 처리하여 pH를 pH 2.7로 조정하였다. 상기 액체는 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물은 합치고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키며, 이후 혼합물은 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발시켜 6-Me-3 산(3.0 g, 95.5%)을 수득하였다: HPLC(방법 A) 90.7%(AUC), t R = 4.78 min.
집합 B: 6-Me-4의 제조
아르곤 하에 50-㎖ 일구 원형-바닥 플라스크는 6-Me-3 산(2.9 g, 10.5 mmol)과 테트라하이드로푸란(15 ㎖)으로 채웠다. 이후, 5.0 M 붕산염-메틸 황화물(2.32 ㎖, 11.6 mmol)을 초기에 실온에서 45분 동안 상기 플라스크에 천천히 추가하였다. 이러한 추가가 진행됨에 따라, 혼합물은 적당한 환류까지 가열되고, 이는 잔여 추가 과정 동안 유지되었다. 이러한 추가이후, 혼합물은 30분간 환류시켰다. 이후, 혼합물은 실온으로 냉각하면서 불활성 가스 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 차가운(5℃) 메탄올(35 ㎖)에 천천히 추가하였다. 가스 발생이 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 증발 건조시켜 6-Me-4(2.7 g, 97.6%)를 수득하였다: HPLC(방법 A) 89.9%(AUC), t R = 4.87 min.
집합 B: SC-2의 제조
아르곤 하에 200-㎖ 일구 원형-바닥 플라스크는 1-(4-클로로페닐)-l-시클로부탄카르보니트릴(10.0 g, 52.2 mmol)과 건조 톨루엔(60 ㎖)으로 채웠다. 반응 혼합물에, 3.0 M 메틸마그네슘 브롬화물(52.2 ㎖, 157 mmol)을 20분간 천천히 추가하였다. 혼합물은 12 시간 동안 95℃로 가열하였다. 6 N HCl(40 ㎖) 용액을 혼합물에 추가하였다(가스 발생이 관찰됨, 발열성). 혼합물은 60분간 환류에서 가열하고, 이후 실온으로 냉각하였다. 상기 용액은 에틸 아세테이트(2 x 400 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물은 합치고 염수(80 ㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액은 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고, 이후 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발 건조시켜 SC-2(11.1 g, 정량적): HPLC(방법 A) 97.3%(AUC), t R = 5.64 min.
집합 B: SC-3의 제조
아르곤 하에 100-㎖ 일구 원형-바닥 플라스크는 SC-2(11.0 g, 52.7 mmol)와 메틸렌 염화물(40 ㎖)로 채웠다. 혼합물은 20℃로 냉각하고, 이후 액상 브롬(8.4 g, 52.7 mmol)을 20분간 천천히 추가하였다. 혼합물은 실온에서 30분간 교반하고, 이후 얼음 물(55 g)에 부어 넣었다. 이들 용액은 분리하고, 수층은 메틸렌 염화물(20 ㎖)로 재-추출하였다. 메틸렌 염화물 추출물은 합치고, 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액은 감압하에 증발 건조시켜 SC-3(14.5 g, 95.3%)을 수득하였다: HPLC(방법 A) 71.2%(AUC), t R = 5.88 min.
Figure 112007068326848-pct00005
화합물 1(0.942 g, 4.48 mmol)과 티오닐 염화물(2 ㎖)의 혼합물은 환류에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 농축하고, THF(2 ㎖)로 희석하고, 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 상기 오일은 THF(15 ㎖)에 용해시키고, 이후 0℃로 냉각하였다. 그 다음, 디아조메탄(15 ㎖ 디에틸 에테르에 녹인 2 g 1-메틸-3-니트로-l-니트로소스구아니딘 및 15 ㎖ 물에 녹인 1.36 g 수산화나트륨으로부터 0℃에서 생성됨)을 추가하였다. 생성된 용액은 하룻밤동안 0℃에 유지시켰다. 염화수소산(5 ㎖; 4 M)을 조심스럽게 추가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 유지시키고, 이후 오일로 농축하였다. 상기 오일은 헥산/에틸 아세테이트(90:10)로 용리하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 화합물 2를 수득하였다.
아세톤(0.5 ㎖)에 녹인 화합물 2(96 ㎎, 0.393 mmol) 용액에 요오드화나트륨(59 ㎎, 0.393 mmol)을 추가하였다. 실온에서 5분후, 상기 혼합물은 아세톤(0.5 ㎖)에 녹인 화합물 3(127 ㎎, 0.328 mmol)과 탄산칼륨(226 ㎎)의 혼합물에 추가하였다. 생성된 혼합물은 18 시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 물(20 ㎖)에 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물은 합치고, 염수(15 ㎖)로 세척하고, 무수성 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축하였다. 상기 오일은 헥산/에틸 아세테이트/에탄올에 담긴 2 N 암모니아(80:16:4)로 용리하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 화합물 4를 수득하였다.
Figure 112007068326848-pct00006
메탄올(1 ㎖)에 녹인 화합물 4(67.5 ㎎, 0.141 mmol) 용액에 0℃에서, 나트륨 보로하이드라이드(11 ㎎, 0.282 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물은 물(10 ㎖)에 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물은 합치고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수성 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 무색 오일로 농축하였다. 상기 오일은 헥산/에틸 아세테이트/에탄올에 담긴 2 N 암모니아(80:16:4)로 용리하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 화합물 5를 수득하였다. 유사한 구조의 다른 화합물은 약간의 변형으로 합성할 수 있다.
B. DAT 저해물질을 함유하는 조성물
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 제약학적 제조물과 공동으로, 하나이상의 물리 요법(physical therapy), 직업 요법(occupational therapy), 또는 언어 요법(speech/language therapy)을 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물과 공동으로 투여되는 작용제는 본 발명의 화합물과 함께 단일 제약학적 제조물, 예를 들면, 양쪽 작용제를 모두 함유하는 알약 또는 다른 약제로서 조제되거나, 또는 별개의 제약학적 제조물로서 투여될 수 있다.
운동 장애의 치료를 위한 패키지, 제조물, 조성물 및 방법의 특정 구체예에서, 본 발명은 도파민 전구물질, 예를 들면, L-도파; 도파민 작용제, 예를 들면, 레보도파-칼비도파(Sinemet, Sinemet CR) 또는 레보도파-벤제라지드(Prolopa, Madopar, Madopar HBS); 도파민성과 항콜린성 작용제, 예를 드면, 아만타딘(Symmetryl, Symadine); 항콜린제, 예를 들면, 트리헥시페니딜(Artane), 벤즈트로핀(Cogentin), 에토프로프라진(Parsitan), 또는 프로시클리딘(Kemadrin); 도파민 항진제, 예를 들면, 아포모르핀, 브로모크립틴(Parlodel), 카베르골린(Dostinex), 리수리드(Dopergine), 페르골리드(Permax), 프라미펙솔(Mirapex), 또는 로피니롤(Requip); MAO-B(모노아민 산화효소 B) 저해물질, 예를 들면, 셀레길린 또는 데프레닐(Atapryl, Carbex, Eldepryl); COMT(카테콜 O-메틸전이효소) 저해물질, 예를 들면, 톨카폰(Tasmar) 또는 엔타카폰(Comtan); 또는 다른 치료제, 예를 들면, 바클로펜(Lioresal), 돔페리돈(Motilium), 플루드로코르티손(Florinef), 미도드린(Amatine), 옥시부티닌(Ditropan), 프로프라놀롤(Inderal, Inderal-LA), 클로나제팜(Rivotril), 또는 요힘빈에서 선택되는, 파킨슨씨병을 치료하기 위한 하나이상의 치료제를 더욱 포함한다.
운동 장애의 치료를 위한 패키지, 제조물, 조성물 및 방법의 특정 구체예에서, 본 발명은 항-콜린제, 예를 들면, 트리헥시페니딜(Artane), 벤즈트로핀(Cogentin), 에토프로프라진(Parsitan), 또는 프로시클리딘(Kemadrin); 도파민 작용제, 예를 들면, 레보도파-칼비도파(Sinemet, Sinemet CR) 또는 레보도파-벤제라지드(Prolopa, Madopar, Madopar HBS); 근육 이완제, 예를 들면, 바클로펜(Lioresal); 진정제, 예를 들면, 클로나제팜(Rivotril); 항경련제, 예를 들면, 카바마제핀(Tegretol); 도파민 재흡수 저해물질, 예를 들면, 테트라베나진(Nitoman); 또는 도파민 차단제, 예를 들면, 할로페리돌(Haldol)에서 선택되는, 근육긴장이상을 치료하기 위한 하나이상의 치료제를 더욱 포함한다.
운동 장애의 치료를 위한 패키지, 제조물, 조성물 및 방법의 특정 구체예에서, 본 발명은 β-차단제, 예를 들면, 프로프라놀롤(Inderal, Inderal-LA); 항경련제, 예를 들면, 프리미돈(Mysoline); 또는 탄산 탈수효소 저해물질, 예를 들면, 아세타졸아마이드(Diamox) 또는 메타졸아마이드(Neptazane)에서 선택되는, 진전을 치료하기 위한 하나이상의 치료제를 더욱 포함한다.
운동 장애의 치료를 위한 패키지, 제조물, 조성물 및 방법의 특정 구체예에서, 본 발명은 진정제, 예를 들면, 클로나제팜(Rivotril); 또는 항경련제, 예를 들면, 발프로이크산(Epival)에서 선택되는, 간대성근경련증을 치료하기 위한 하나이상의 치료제를 더욱 포함한다.
운동 장애의 치료를 위한 패키지, 제조물, 조성물 및 방법의 특정 구체예에서, 본 발명은 도파민 차단제, 예를 들면, 할로페리돌(Haldol); 또는 도파민 재흡수 저해물질, 예를 들면, 테트라베나진(Nitoman)에서 선택되는, 무도병을 치료하기 위한 하나이상의 치료제를 더욱 포함한다.
운동 장애의 치료를 위한 패키지, 제조물, 조성물 및 방법의 특정 구체예에서, 본 발명은 도파민제, 예를 들면, 레보도파-칼비도파(Sinemet, Sinemet CR) 또는 레보도파-벤제라지드(Prolopa, Madopar, Madopar HBS); 진정제, 예를 들면, 클로나제팜(Rivotril); 도파민 항진제, 예를 들면, 브로모크립틴(Parlodel), 페르골리드(Permax), 프라미펙솔(Mirapex), 또는 로피니롤(Requip); 최면제, 예를 들면, 코데인(Tylenol # 3); 또는 GABA 작용제, 예를 들면, 가바펜틴(Neurontin)에서 선택되는, 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 하나이상의 치료제를 더욱 포함한다.
운동 장애의 치료를 위한 패키지, 제조물, 조성물 및 방법의 특정 구체예에서, 본 발명은 진정제, 예를 들면, 클로나제팜(Rivotril); 알파 길항제, 예를 들면, 클로니딘(Catapress); 도파민 재흡수 저해물질, 예를 들면, 테트라베나진(Nitoman); 또는 도파민 차단제, 예를 들면, 할로페리돌(Haldol) 또는 페르페나진에서 선택되는, 틱 치료를 위한 하나이상의 치료제를 더욱 포함한다.
운동 장애의 치료를 위한 패키지, 제조물, 조성물 및 방법의 특정 구체예에서, 본 발명은 하나이상의 시클로옥시게나제-2-선택적 저해물질을 더욱 포함한다.
C. DAT 저해물질의 제약학적 제조물
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 DAT 저해물질을 함유하는 제약학적 제조물을 제시한다. 본 발명의 방법에 이용되는 DAT 저해물질은 생리학적으로 허용되는, 비-발열원성 및/또는 무균 매체, 예를 들면, 물, 완충된 염수, 폴리올(가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등) 또는 이들의 적절한 혼합물에 의해, 투여용으로 편의하게 조제된다. 선택된 배지 내에서 활성 성분의 최적 농도는 행동 과학자들에게 널리 공지된 절차에 따라 경험적으로 결정될 수 있다. 본 명세서에서, “생리학적으로 허용되는 매체”에는 본 발명의 제약학적 제조물의 원하는 투여 경로에 적합한 모든 용매, 분산 매체 등이 포함된다. 제약학적 활성 물질에 이런 매체의 이용은 당분야에 공지되어 있다. 통상적인 매체 또는 작용제가 DAT 저해물질의 활성과 양립하지 않는 경우를 제외하고, 본 발명의 제약학적 제조물에서 이의 이용이 고려된다. 다른 단백질을 내포하는 적절한 운반제와 이들의 제제는 예로써, Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985)에서 기술된다. 이들 운반제에는 주사가능 “저장소 제제”가 포함된다.
본 발명의 제약학적 조성물에는 수의적 조성물, 예를 들면, 개와 같은 가축이나 애완동물의 치료를 위한 수의적 용도에 적합한 DAT 저해물질의 제약학적 조제물이 포함될 수 있다.
도입 방법은 또한, 충전가능 또는 생물분해성 장치에 의해 제공된다. 최근에, 약제의 통제된 전달을 위하여 다양한 느린 방출 중합성 장치가 개발되고 생체내에서 검사되었다. 생물분해성과 비-생물분해성 중합체를 비롯하여 다양한 생체적합성 중합체(하이드로겔 포함)를 이용하여 특정한 표적 부위에서 DAT 저해물질의 지속적인 방출을 위한 이식물을 형성할 수 있다. 본 발명에 따라, 환자에서 내성을 실질적으로 감소시키거나 완전하게 보완하는 프로그램으로 DAT 저해물질을 투여하는 제형과 방법이 제공될 수 있는 것으로 밝혀졌다. Pharmacology in Medicine, by Brill, p. 227 (1965) McGraw-Hill에 정의된 내성은 약제를 투여한 이후 효과의 감소로서 특성화된다. 짧은 시간에 1회 투약 또는 수회 투약이후 내성이 발생하는 경우에, 이는 급성 내성(acute tolerance)이라 한다. 약제가 더욱 연장된 기간 동안 투여된 이후에 상당한 정도의 내성을 나타내는 경우에, 이는 만성 내성(chronic tolerance)이라 한다. The Pharmacological Bases of Therapeutics, by Goodman and Gilman, 8th Ed., p. 72 (1990) Pergamon Press에 예시된 의학 문헌에서는 내성이 여러 약물의 효과에 대해 획득된다고 보고하고, 내성이 언제 획득되는 지에 기초하여 이를 급성 또는 만성으로 분류하였다. 다시 말하면, 급성 내성은 1회 분량의 투약 단계 동안 또는 1일에 발생하고, 만성 내성은 전형적으로, 수주, 수개월, 수년의 장기적인 투여로 인하여 획득된다.
특정 구체예에서, 특히, 선택된 DAT 저해물질이 환자에서 예로써, 급성 내성을 유발하는 화합물인 경우에, 다양한 투약, 바람직하게는, 용량-상승 섭생(dose-escalation regimen)에 이용되는 화합물을 조제하는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예, 본 발명의 DAT 저해물질은 예로써, 적어도 4 시간, 더욱 바람직하게는, 적어도 8 시간, 또는 심지어 16 시간 이상 동안 지속적이고 증가하는 용량을 전달하도록 조제된다.
특정 구체예에서, 대표적인 제형에는 복수의 작은 알약을 포함하는 하이드로겔 매트릭스가 포함된다. 하이드로겔 매트릭스는 친수성 중합체, 예를 들면, 폴리사카라이드, 아가, 아가로즈, 천연 검, 나트륨 알지네이트를 비롯한 알칼리성 알지네이트, 카라기닌, 푸코이단, 푸르셀라렌, 라미나란, 가시우무(hypnea), 아라비아 검, 가티 검, 카라야 검, 트래거캔스 검, 로커스트 콩 검, 펙틴, 아밀로펙틴, 젤라틴, 친수성 콜로이드를 포함한다. 하이드로겔 매트릭스는 복수의 작은 알약(가령, 4개 내지 50개)을 포함하는데, 각 알약은 100 ng에서부터 상승하는 용량, 예를 들면, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 1.2 ㎎, 1.4 ㎎, 1.6 ㎎, 1.8 ㎎ 등을 포함한다. 이들 작은 알약은 시간에 맞춰 상승하는 용량의 약제를 방출하기 위한 0.0 ㎜ 내지 10 ㎜ 두께의 방출 속도 통제 벽을 포함한다. 대표적인 벽-형성 물질에는 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 디데세노에이트, 글리세릴 트리데세노에이트에서 선택되는 트리글리세릴 에스테르가 포함된다. 다른 벽 형성 물질에는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 미세다공성 비닐 올레핀이 포함된다. 작은 알약을 제조하는 절차는 U.S. Pat. No. 4,434,153; 4,721,613; 4,853,229; 2,996,431; 3,139,383, 4,752,470에서 기술된다.
특정 구체예에서, 약제 방출 비드(drug releasing bead)는 비드의 0 내지 20%가 분해되고 0 내지 2 시간 이내에 약제가 방출되는 분해 프로필(dissolution profile), 20 내지 40%가 분해되고 2 내지 4 시간 이내에 약제가 방출되는 분해 프로필, 40 내지 60%가 분해되고 4 내지 6 시간 이내에 약제가 방출되는 분해 프로필, 60 내지 80%가 분해되고 6 내지 8 시간 이내에 약제가 방출되는 분해 프로필, 80 내지 100%가 분해되고 8 내지 10 시간 이내에 약제가 방출되는 분해 프로필로 특성화된다. 약제 방출 비드는 약제 및 윤활제, 항산화제, 완충제를 비롯한 제약학적으로 허용되는 조성물 형성 성분을 함유하는 중심 조성물 또는 코어를 보유할 수 있다. 비드는 증가하는 용량, 예를 들면, 1 ㎎, 2 ㎎, 5 ㎎ 및 높은 용량, 바람직한 특정 구체예에서, 15 내지 100 ㎎의 약제를 포함한다. 비드는 앞서 기술된 분해 프로필을 이용하여 선택될 수 있는 방출 속도 통제 중합체로 코팅된다. 이들 비드의 제조는 예로써, Liu et al. (1994) Inter. J. of Pharm., 112:105-116; Liu et al. (1994) Inter. J. of Pharm., 112:117-124; Pharm. Sci, by Remington, 14th Ed. pp. 1626-1628 (1970); Fincher et al. (1968) J. Pharm. ScL, 57:1825-1835; U.S. Pat. No. 4,083,949로부터 개량된 방법으로 달성할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 다른 전형적인 제형은 중합체 기질 상에서 전자의 낮은 용량에서부터 후자의 높은 용량으로 코팅된 1 ㎎ 내지 15-600 ㎎ 농도 구배의 DAT 저해물질을 포함한다. 상기 중합체는 부식성이거나 비-부식성 중합체이다. 코팅된 기질은 제형의 중심에서 후자의 높은 용량으로부터 기질의 노출된 외부 단부에서 전자의 낮은 용량으로 자발적으로 진행한다. 코팅된 기질은 상기 기질이 펴지거나 부식됨에 따라, 낮은 용량으로부터 높은 용량으로의 방출을 제공하기 위하여 높은 용량으로부터 낮은 용량으로 진행한다. 가령, 1 ㎎ 내지 600 ㎎의 암페타민이 부식성 중합체, 예를 들면, 폴리펩티드, 콜라겐, 젤라틴 또는 폴리비닐 알코올 상에 코팅되고, 기질이 높은 용량으로부터 내부 중심으로 진행하여 중심 위치에 적응하고, 이후 낮은 용량을 향하여 외부로 진행하여 외부 위치를 형성한다. 작업 동안, 이러한 제형은 부식하고, 시간의 흐름에서 방출되는 암페타민의 상승 용량을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 다른 제형은 복수 층을 포함하는데, 각 층은 상승하는 용량의 약제로 특성화된다. “복수 층”은 서로 접촉하는 적층 내에서 2개 내지 6개 층을 지시한다. 복수 층은 연속적으로 배치된다, 다시 말하면, 첫 번째 노출된 층에서부터 하나씩 순차적으로 층이 배치되는데, 여섯 번째 층은 다섯 번째 층과 접촉하고 이의 노출된 표면은 약제 불침투성 중합체로 코팅된다. 여섯 번째 층은 첫 번째 층으로부터 여섯 번째 층으로 DAT 저해물질의 방출을 담보하기 위하여 약제 불침투성 중합체로 코팅된다. 첫 번째 층은 예로써, 1 내지 50 ㎎의 약제를 포함하고, 각 연속 층은 1 내지 50 ㎎의 약제를 추가로 포함한다. 이들 생물분해성 중합체는 화학적으로 분해되어 가용성 단량체 또는 가용성 중합체 단위를 형성한다. 중합체의 생분해는 일반적으로, 화학적으로 또는 효소적으로 촉매되는 가수분해를 수반한다. 허용되는 대표적인 생물분해성 중합체는 각 층에서 약물 적하(drug loading)를 첫 번째 층에서 연속 층으로 5 wt%에서 50 wt%로 증가시키는데, 여기서 첫 번째 층은 100 ng을 포함한다. 대표적인 생물분해성 중합체는 생물분해성 폴리(아마이드), 폴리(아미노산), 폴리(에스테르), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(오르토에스테르), 폴리(무수물), 생물분해성 폴리(디하이드로피란), 폴리(디옥시논)을 포함한다. 이들 중합체는 Controlled Release of Drugs, by Rosoff, Ch. 2, pp. 53-95 (1989) 및 U.S. Pat. No. 3,811,444; 3,962,414; 4,066,747; 4,070,347; 4,079,038; 4,093,709에서 당분야에 공지되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서는 확산, 구멍을 통한 흐름, 또는 중합체 매트릭스의 파열에 의해 약제를 방출하는 중합체를 포함하는 제형을 이용한다. 이러한 약제 전달 중합성 시스템은 농도 구배(concentration gradient)를 포함하는데, 여기서 구배는 시작 또는 최초 농도에서부터 최종 또는 더욱 높은 농도로 상승한다. 이러한 제형은 최초 용량에서 노출된 표면 및 최종 용량에서 노출되지 않은 원위 표면을 포함한다. 노출되지 않은 표면은 약제의 통과에 불투성인 제약학적으로 허용되는 물질로 코팅된다. 이러한 제형 구조는 최초 전달 용량에서부터 최종 전달 용량으로 상승하는 약제의 흐름 증가 전달을 제공한다.
제형 매트릭스는 중합체 분야에 공지된 절차로 만들 수 있다. 한 제조예에서, 3개 내지 5개 또는 그 이상의 주조 조성물은 독립적으로 제조되는데, 여기서 각 캐스팅 조성물은 증가하는 용량의 약제를 포함하고, 각 조성물은 낮은 용량에서부터 높은 용량으로 중첩된다. 이는 서로 합쳐져서, 농도 구배를 갖는 단위 중합체 매트릭스를 제공하는 일련의 층을 제공한다. 다른 제조예에서, 높은 용량이 먼저 주조되고, 이후 감소하는 용량의 층으로 적층하여 약제 농도 구배를 갖는 중합체 매트릭스를 제공한다. 제형을 제공하는 실례는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 제약학적으로 허용되는 담체를 공지된 용량의 DAT 저해물질과 혼합하고, 이를 2주석 옥탄산염(stannous octanoate)과 같은 가교-연결제로 실라스틱 의학용 탄성중합체에 부가하고, 이후 주형 내에서 주조한다. 상기 단계는 각 연속 층에 대하여 반복한다. 이러한 시스템은 상기 제형을 제공하기 위하여 예로써, 1 시간동안 설정된다. 이러한 제형을 제조하기 위한 대표적인 중합체는 올레핀과 비닐 중합체, 축합 중합체, 탄수화물 중합체 및 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(알지네이트), 폴리(아마이드), 폴리(실리콘)으로 대표되는 실리콘 중합체를 포함한다. 이들 중합체 및 제조 절차는 공지되어 있다(Polymers, Coleman et al., Vol. 31, pp. 1187-1230 (1990); Drug Carrier Systems, Roerdink et al., Vol. 9, pp. 57-109 (1989); Adv. Drug Delivery Rev., Leong et al., Vol. 1, pp. 199-233 (1987); Handbook of Common Polymers, Roff et al., (1971), CRC Press; U.S. Pat. No. 3,992,518).
또 다른 구체예에서, 본 발명의 제제는 하나이상의 상이한 DAT 저해물질의 상이한 프로드러그 형태의 혼합물일 수 있는데, 각 프로드러그 형태는 상이한 가수분해 속도 및 이에 따른, 상이한 활성화 속도를 보유하고, 활성 DAT 저해물질의 상승하는 혈청 농도를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 제제는 상이한 DAT 저해물질의 혼합물일 수 있는데, 각 화합물은 상이한 흡수율(가령, 장 또는 상피 전역에서) 및/또는 혈청 반감기를 보유한다.
본 발명의 용량-상승 섭생은 방정식 1에 따른 약제 농도(C)의 함수로서 시간(t)에서 약제의 임상적 효과(E)를 고려하면, 급성 내성의 발생을 연속적으로 보완하는 전달 방법을 제공함으로써 DAT 저해물질의 치료 효과의 임의의 상실을 보완하는데 이용될 수 있다:
Effect = f (t, C)
이에 더하여, 전달되는 약제의 속도(A)(㎎/hour)는 약제의 소거 시간에서 농도에 반비례한다. 효과가 시간의 흐름에서 변하고 기능성이 본 발명에 따라 발현됨에 따라, 치료 효과가 임상 수치에서 유지되도록 담보하기 위하여 (A)를 억제할 수 있다. 약제로부터 효과가 시간의 흐름에서 감소하는 것으로 임상적으로 확인되면, 이러한 감소는 방정식 2로 표시되는 바와 같이 선형일 수 있다:
Effect(t) = Effect(ini) - keffect*t
여기서, Effect(ini)는 약제 투여의 시작 시점에서 초기에 관찰되는 임상 효과이고, Effect(t)는 시간(t)(hour)에서 관찰되는 효과이고, keffect는 일정한 혈장 농도를 유지하면서 시간(t1)(hour)에서 임상적 효과(El)와 시간(t2)(hour)에서 임상적 효과(E2)를 측정하고, 이후 (El) - (E2)를 (t1) - (t2)로 나눔으로써 결정되는 비례 상수(proportionality constant)이다. 일정한 효과를 유지하기 위하여, (A)는 방정식 3에 따른 동일한 상관성(functionality)으로 조정된다:
A(t) = A(ini) + keffect *t
여기서, A(ini)는 치료의 시작 시점에서 최초 약제 입력(㎎/hour)이고, A(t)는 시간(t)(hour)에서 약제 입력이고, keffect는 앞서 제시된 비례 상수이다. 치료 효과가 시간의 흐름에서 지수적으로 감소하는 것으로 밝혀지면, 이러한 상관관계는 방정식 4로 표시된다:
Effect(t) = Effect(ini) *exp(-keffect*t)
여기서, Effect(ini)와 Effect(t)는 앞서 정의된 바와 동일하고, keffect는 일정한 혈장 농도를 유지하면서 시간(t1)(hour)에서 임상적 효과(El)와 시간(t2)(hour)에서 임상적 효과(E2)를 측정하고, 이후 (El)의 자연 로그 - (E2)의 자연 로그를 (t1) - (t2)로 나눔으로써 결정되는 호혜적 시간 단위, 속도 상수(h-1)이다. 일정한 효과를 유지하기 위하여, (A)는 방정식 5에 따라 조정되어야 한다:
A(t) = A(ini) *exp(keffect*t)
여기서, A(ini)와 A(t)는 앞서 정의된 바와 동일하고, keffect는 앞서 제시된 속도 상수(h-1)이다. 이들 방정식은 Holford et al. (1982) Pharmac. Ther., 16:143-166에서 제공된다.
본 발명의 제조물은 경구, 비경구, 국소, 또는 직장으로 제공된다. 당연히, 이들은 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 가령, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로; 또는 주사, 주입, 흡입, 직장 좌약 또는 서방 패치로 투여된다. 경구와 서방 패치 투여가 바람직하다.
바람직한 특정 구체예에서, 본 발명의 치료제는 경피 패치에 의해 전달된다. 패치는 일반적으로, 한 측면에 투과성 막 및 환자 피부 상에 피부를 유지시키기 위한 일종의 접착제를 포함하는 편평하고 속이 비어있는 장치인데, 여기서 상기 막은 피부와 접촉하고, 따라서 약물 치료제가 패치 저장소를 빠져 나와 피부 내로 침투할 수 있다. 패치의 외부 면은 불침투성 물질 층으로 형성되고, 막 면과 외부 면은 패치의 주변부에서 연결되고 이들 두 층 사이에 약물 치료와 운반을 위한 저장소를 형성한다.
패치 기술은 활성 성분을 표피와 지속적으로 접촉하도록 유지하는 능력에 기초한다. 상당한 기간 동안, 이런 상태로 유지된 약제 분자는 궁극적으로, 혈류로 들어가게 된다. 따라서, 패치 기술은 피부를 통하여 약제 분자를 흡수하는 인간 신체의 능력에 의존한다. 패치 기술을 이용한 경피 약제 전달은 최근에, 흡연자에게 금연을 보조하기 위한 니코틴의 전달, 협심증 환자에게 니트로글리세린의 전달, 폐경 여성에서 대체 호르몬의 전달 등에 적용되고 있다. 이들 통상적인 약제 전달 시스템은 본 명세서에 기술된 약제와 같은 활성 성분을 포함하는 패치를 포함하는데, 상기 패치는 활성 성분이 피부에 근접하게 위치하도록 피부 부착을 위한 접착제를 포함한다. 전형적인 패치 기술은 Ciba-Geigy Corporation 및 Alza Corporation로부터 이용가능하다. 이런 경피 전달 장치는 본 발명의 DAT 저해물질과 함께 이용할 수 있도록 편의하게 개조될 수 있다.
피부를 통한 본 발명의 DAT 저해물질의 흐름은 (a) 저항성(확산 계수), 또는 (b) 구동력(각질 내에서 약제의 용해도 및 결과적으로, 확산을 위한 구배)에 의해 조절될 수 있다. 침투 강화제, 프로드러그 변형의 이용, 여분의 운반제, 이온 삼투요법(iontophoresis), 포노포레시스(phonophoresis), 열영동(thermophoresis)을 비롯하여 다양한 방법이 본 발명의 DAT 저해물질로 피부 침투를 증가시키는데 이용될 수 있다. 이들 인자 중에서 하나 또는 둘 모두를 변화시키기 위하여 여러 강화 조성물이 개발되었다(참조: U.S. Pat. No. 4,006,218; 3,551,154; 3,472,931; 이들은 각각, 각질을 통하여 국소 적용된 약제의 흡수를 강화시키기 위한 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸 포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드(DMA)의 이용을 기술한다). 디에틸렌 글리콜 모노에틸 또는 모노메틸 에테르로 구성되는 강화제와 프로필렌 글리콜 모노라우레이트와 메틸 라우레이트의 조합은 U.S. Pat. No. 4,973,468에서 기술된다. 약제의 경피 전달을 위한 글리세롤 모노라우레이트와 에탄올로 구성되는 이중 강화제는 U.S. Pat. No. 4,820,720에서 기술된다. U.S. Pat. No. 5,006,342에서는 C2 내지 C4 알칸디올의 지방산 에스테르 또는 지방 알코올 에테르로 구성되는 경피 약제 투여를 위한 다수의 강화제를 열거하는데, 여기서 에스테르/에테르의 각 지방산/알코올 부분은 대략 8개 내지 22개 탄소 원자로 구성된다. U.S. Pat. No. 4,863,970에서는 국소 적용을 위한 침투-강화 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 특정된 양의 하나이상의 세포-외피 붕괴 화합물, 예를 들면, 올레산, 올레일 알코올, 올레산의 글리세롤 에스테르를 함유하는 침투-강화 운반제에 내포된 활성 침투물; C2 또는 C3 알카노일; 불활성 희석제, 예를 들면, 물을 함유한다. 다른 실례는 침투 강화제로서 메탄올의 이용을 기술하는 U.S. Pat. No. 4,933,184; 침투 강화제로서 식물성 오일(콩 및/또는 코코넛 오일)의 이용을 기술하는 U.S. Pat. No. 5,229,130; 침투 강화제로서 유칼립톨(eucalyptol)의 이용을 기술하는 U.S. Pat. No. 4,440,777에 의해 교시된다.
본 명세서에서, “비경구 투여”는 장과 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하는데, 여기에는 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 수정체낭내, 안구내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피밑, 관절내, 수정체낭하, 거미막하, 두개강내, 흉골내 주사와 주입이 포함된다.
본 명세서에서, “전신 투여”와 “말초 정맥 투여(peripheral administration)”는 화합물, 약제 또는 다른 물질의 중추신경계로의 직접적인 투여 이외의 투여, 예를 들면, 피하 투여를 의미하고, 따라서 상기 물질은 환자 신체로 들어가고 대사 및 다른 유사한 과정을 겪게 된다.
이들 화합물은 설하와 협측을 비롯하여 구강, 예로써 분무에 의한 비강, 직장, 질내, 비경구, 대조내 및 분말, 연고 또는 드롭 형태에 의한 국소 등을 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 인간과 다른 동물에 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 상관없이, 적절한 수화된 형태 및/또는 본 발명의 제약학적 조성물에 이용되는 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약학적으로 허용되는 제형으로 조제된다.
본 발명의 제약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 환자에 독성 없이 특정 환자, 조성물, 투여 방식에서 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 달성하기 위하여 변화될 수 있다.
선택된 용량 수준은 본 발명에 이용된 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아마이드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용된 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 다른 약제, 특정 DAT 저해물질과 병용되는 화합물이나 물질, 치료 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강과 이전 병력, 의료 분야에 널리 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다.
당분야에 통상적인 지식을 가진 의사 또는 수의사는 제약학적 조성물의 효과량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 가령, 의사 또는 수의사는 제약학적 조성물에 이용되는 본 발명에 따른 화합물의 용량을 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 필요한 수준보다 낮은 수준에서 투여하기 시작하여 원하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물의 일일 적정량은 치료 효과를 유도하는데 효과적인 화합물의 최소량이다. 일반적으로, 이런 효과량은 앞서 밝힌 인자에 좌우된다. 일반적으로, 환자에서 본 발명에 따른 화합물의 정맥내, 뇌실내, 피하 용량은 일일 체중 ㎏당 대략 0.0001 내지 100 ㎎이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 일일 효과량은 선택적으로 단위 제형으로 하루중 적절한 간격으로 개별 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 부분-용량으로 투여될 수 있다.
“치료”에는 예방, 치료, 교정이 포함된다.
이런 치료를 받은 환자는 영장류, 특히, 인간과 다른 포유동물, 예를 들면, 말, 소, 돼지, 양 및 전반적인 가축과 애완동물을 비롯한 임의의 동물이다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합물로 투여될 수 있고, 다른 약제, 예를 들면, 도파민 전구물질, 도파민성 약제, 도파민성과 항-콜린성 약제, 항-콜린성 약제, 도파민 항진제, MAO-B(모노아민 산화효소 B) 저해물질, COMT(카테콜 O-메틸전이효소) 저해물질, 근육 이완제, 진정제, 항경련제, 도파민 재흡수 저해물질, 도파민 차단제, β-차단제, 탄산 탈수효소 저해물질, 마취제, GABAergic 약제, 또는 알파 길항제와 함께 투여될 수도 있다. 따라서, 연속 요법에는 첫 투여의 치료 효과가 완전히 소멸되기 이전에 후속 투여를 실시하는 방식으로 활성 화합물의 순차적, 동시, 개별 투여가 포함된다.
본 발명의 화합물은 단독 투여될 수도 있지만, 제약학적 조성물로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 DAT 저해물질은 인간이나 가축에 이용하기 편의한 방식으로 투여에 맞게 조제된다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 한가지이상의 제약학적으로 허용되는 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께, 한가지이상의 앞서 기술된 화합물의 치료요법적 효과량을 함유하는 제약학적으로 허용되는 화합물을 제시한다. 아래에 기술된 바와 같이, 본 발명의 제약학적 조성물은 아래에 적합되는 형태를 비롯한 고형 또는 액상 형태로 투여에 맞게 제조될 수 있다: (1) 예로써, 혀로 투여되는 물약(수성이나 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 거환, 분말, 과립, 페이스트로서 경구 투여; (2) 예로써 무균 용액이나 현탁액으로서 피하, 근육내 또는 정맥내 주사로 비경구 투여; (3) 예로써 피부에 도포되는 크림, 연고 또는 스프레이로서 국소 도포; 또는 (4) 예로써 페서리, 크림 또는 거품으로서 질내 또는 직장내 투여. 하지만, 특정 구체예에서 본 발명의 화합물은 무균수에서 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다.
본 명세서에서, “제약학적으로 허용되는 담체”는 본 발명의 조절인자를 한 기관이나 신체 일부에서 다른 기관이나 신체 일부로 수송하거나 전달하는데 관여하는 제약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반제, 예를 들면, 액상이나 고형 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 조성물의 다른 성분과 양립하고 환자에게 유해하지 않다는 점에서 “허용가능”해야 한다. 제약학적으로 허용되는 담체로 기능할 수 있는 물질의 일부 실례는 아래와 같다: (1) 락토오스, 글루코오스, 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분과 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스와 이의 유도체; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 완충액과 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩기름, 면실기름, 해바라기기름, 참기름, 올리브기름, 옥수수기름, 콩기름과 같은 기름; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트와 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 수산화마그네슘과 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-없는 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; (21) 제약학적 조성물에 이용되는 다른 적합한 비-독성 물질.
앞서 밝힌 바와 같이, 본 발명에 따른 DAT 저해물질의 특정 구체예는 염기성 기능기, 예를 들면, 아미노 또는 알킬아미노를 보유하고, 따라서 제약학적으로 허용되는 산과 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이런 측면에서 “제약학적으로 허용되는 염”은 본 발명에 따른 화합물의 상대적으로 비-독성의 무기와 유기 산 부가염을 의미한다. 이들 염은 본 발명에 따른 화합물의 최종 분리와 정제동안 in situ로 만들거나, 또는 적합한 유기나 무기산과 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 개별적으로 반응시키고 이렇게 생성된 염을 분리함으로써 만들 수 있다. 대표적인 염에는 2-하이드록시에탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 3-페닐프로피오네이트, 아세테이트, 디페이트, 알지네이트, 암소네이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 부티레이트, 칼슘 이데테이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 클라불라리에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타민산염, 글리세로포스페이트, 글리콜릴알사닐레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사플루오르포스페이트, 헥사노에이트, 헥실레소시네이트, 하이드랄바민, 하이드로브로마이드, 염산염, 하이드로요오드화물, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴설포네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프틸레이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물의 제약학적으로 허용되는 염에는 예로써, 비-독성 유기나 무기 산으로부터 이들 화합물의 통상적인 비독성 염이 포함된다. 가령, 이런 통상적인 비독성 염에는 무기산으로부터 유래된 염, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 신남산, 글루콘산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등; 유기산으로부터 유래된 염, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리사이클산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등이 포함된다.
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 기능기를 보유하고, 따라서 제약학적으로 허용되는 염기와 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에, “제약학적으로 허용되는 염”은 본 발명에 따른 화합물의 상대적으로 비-독성의 무기와 유기 염기 부가염을 의미한다. 유사하게, 이들 염은 본 발명에 따른 화합물의 최종 분리와 정제동안 in situ로 만들거나, 또는 적합한 염기, 예를 들면, 제약학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 암모니아, 또는 제약학적으로 허용되는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 유리 산 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 개별적으로 반응시킴으로써 만들 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등이다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이다(참조: Berge et al., supra).
적심제, 유화제, 윤활제(가령, 나트륨 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미료, 향료와 방향제, 보존제, 항산화제 역시 조성물 내에 포함될 수 있다.
제약학적으로 허용되는 항산화제의 실례는 아래와 같다: (1) 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 비설페이트, 나트륨 메타비설피트, 나트륨 설피트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; (3) 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제.
본 발명의 조성물은 구강, 비강, 국소(협측과 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합하다. 이들 조성물은 약학 분야에 공지된 방법으로 단위 제형으로 만들 수 있다. 단일 제형을 만들기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 단일 제형을 만들기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 유도하는 화합물의 양이다. 일반적으로, 이러한 양은 대략 1% 내지 99%, 바람직하게는, 대략 5% 내지 70%, 가장 바람직하게는, 대략 10% 내지 30%의 활성 성분이다.
이들 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 선택적으로, 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 미세하게 갈라진 고형 담체 또는 둘 모두와 균일하게 친밀하게 결합시키고, 필요한 경우 산물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 캡슐, 까세(cachet), 알약, 정제, 마름모꼴 정제(풍미 기부, 일반적으로 수크로오스와 아카시아 또는 트래거캔스를 이용), 분말, 과립의 형태; 수성이나 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액; 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼; 엘릭시르 또는 시럽; 파스틸라(불활성 기부, 예를 들면, 젤라틴과 글리신, 또는 수크로오스와 아카시아 이용) 및/또는 구강청정제 등으로 투여되며, 이들 각각은 본 발명에 따른 화합물의 미리 결정된 양을 활성 성분으로 함유한다. 본 발명의 화합물은 거환, 연약 또는 페이스트로 투여될 수도 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고형 제형(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 한가지이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨이나 인산이칼슘 및/또는 다음 중에서 임의의 한가지: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 규산과 같은 충전제나 증량제; (2) 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스, 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 습윤제; (4) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자나 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용해 지연제; (7) 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 적심제; (8) 카올린과 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 착색제와 혼합된다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 제약학적 조성물은 완충제를 추가로 함유한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스나 유당과 같은 부형제, 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용한 연성과 경성 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수도 있다.
정제는 선택적으로 한가지이상의 보조 성분과 함께, 압착 또는 성형(molding)으로 만들 수 있다. 압착된 정제는 결합제(가령, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(가령, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 교차-결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면-활성이나 분산제를 이용하여 만들 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 축축해진 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계 내에서 성형함으로써 만들 수 있다.
정제, 또는 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 다른 고형 제형, 예를 들면, 당의정, 캡슐, 알약, 과립은 코팅과 외피, 예를 들면, 장용 코팅 및 약물-제조 분야에 공지된 다른 코팅으로 선택적으로 달성하거나 만들 수 있다. 또한, 이들은 예로써, 원하는 방출 프로필을 제공하는 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 기질, 리포좀 및/또는 미소구를 이용하여, 활성 성분의 서방을 제공하도록 조제될 수 있다. 이들은 예로써, 박테리아-유지 필터를 통한 여과로 멸균하거나, 또는 이용하기 직전에 무균수 또는 다른 무균 주사가능 매체에 용해될 수 있는 무균 고형 조성물 형태에 살균제를 혼합함으로써 멸균할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 불투명화제를 선택적으로 함유하고, 선택적으로 지연된 방식으로 위장관의 특정 부위에만 활성 성분을 방출할 수 있다. 이용될 수 있는 포매 조성물의 실례는 중합성 물질과 왁스이다. 활성 성분은 한가지이상의 앞서 기술된 부형제로 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물의 경구 투여용 액상 제형에는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등이 포함된다. 활성 성분 이외에, 액상 제형은 당분야에 이용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물이나 다른 용매; 용해제, 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 기름(특히, 면실기름, 땅콩기름, 옥수수기름, 배아기름, 올리브기름, 피마자기름, 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르; 이들의 혼합물을 함유한다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 적심제, 유화제와 현탁제, 감미료, 향료, 착색제, 방향제, 보존제와 같은 어쥬번트를 함유할 수도 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨과 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트래거캔스, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물의 직장이나 질 투여용 제제는 좌약 형태로 제공되고, 본 발명의 한가지이상의 화합물을 한가지이상의 적절한 무자극 부형제나 담체, 예를 들면, 코코아 완충액, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트와 혼합하여 제조할 수 있는데, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장이나 질강에서 녹아 활성 DAT 저해물질을 방출한다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제에는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품, 또는 당분야에 공지된 담체를 함유하는 스프레이 제제가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치, 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 무균 조건하에 제약학적으로 허용되는 담체, 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
연고, 페이스트, 크림, 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물과 식물 지방, 기름, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
분말과 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘, 폴리아마이드 분말, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예를 들면, 클로로플루오르탄화수소 및 치환되지 않은 휘발성 탄화수소, 예를 들면, 부탄과 프로판을 더욱 함유할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경피 패치의 일부로서 조제된다. 경피 패치는 본 발명에 따른 화합물의 통제된 전달을 신체에 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 이런 제형은 DAT 저해물질을 적절한 매체 내에 용해시키거나 분산시켜 만들 수 있다. 또한, 흡수 강화제를 이용하여 피부를 통한 DAT 저해물질의 유동을 증가시킬 수 있다. 이런 유동 속도는 속도 조절 막을 제공하거나, 또는 상기 화합물을 중합체 기질이나 겔 내에 분산시켜 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물의 “유리 염기 형태”는 화합물이 산과 복합되지 않은 형태, 예를 들면, 암모늄염이 아닌 형태에 관계한다. 이런 형태는 패치 내에 통합될 수 있다. DAT 저해물질은 예로써, 패치의 약제-보유 매트릭스의 요소와 복합되기 때문에, DAT 저해물질이 패치에 의해 실질적으로 보유되는 경우에, 반드시 유리 염기 형태일 필요는 없다.
적절하게는, 패치는 약제-불침투성 뒷면 층을 포함한다. 경피 패치 또는 약용 패치에 이용되는 약제-불침투성 뒷면 층의 적절한 실례는 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 염화물, 폴리비닐리덴 염화물, 폴리아마이드, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 에틸렌-에틸아크릴레이트 공중합체(EEA), 비닐 아세테이트-비닐 염화물 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 셀룰로오스의 필름이나 시트; 이들의 금속 증기 증착된 필름이나 시트; 고무 필름이나 시트; 확장된 합성수지 필름이나 시트; 부직포(non-woven fabric); 천; 편성물(knitted fabric); 종이; 포일 등이다. 바람직한 약제-불침투성 탄성 뒷면 물질은 폴리에틸렌 테레플리탈레이트(PET), 폴리우레탄, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 가소화된 폴리비닐염화물, 직물(woven fabric)과 부직포에서 선택된다. 특히, 부직포 폴리에틸렌 테레플리탈레이트(PET)가 바람직하다. 다른 뒷면은 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 바람직한 접착제에서, “블록 공중합체”는 2개 이상의 화학적으로 상이한 중합체 구조로 구성되고 단부가 서로 연결된 거대분자를 의미한다(Block Copolymers: Overview and Critical Survey, Noshay and McGrath, 1977). 이들 상이한 중합체 구조, 구역 또는 분절은 블록 공중합체의 “블록”을 나타낸다. 이들 블록은 일반적으로, A-B 구조, A-B-A 구조, 또는 복수-블록-(A-B)n-시스템(여기서, A와 B는 블록 공중합체의 화학적으로 상이한 중합체 분절이다)으로 정렬된다. 특히, A와 B 중에서 하나가 아크릴-형 중합체 단위인 경우에, A-B-A 구조의 블록 공중합체가 일반적으로 바람직하다. 본 발명은 3개 이상의 상이한 블록, 예를 들면, A-B-C 블록 공중합체를 보유하는 블록 공중합체의 이용에도 적용될 수 있다. 하지만, 편의를 위하여, 블록 공중합체에 대한 이후의 참조는 A와 B 하위-단위만 존재하는 것으로 가정하지만, 이런 참조는 달리 명시하지 않는 경우에, 2개 이상의 상이한 하위-단위를 보유하는 블록 공중합체 역시 포괄한다.
블록 공중합체의 특성은 A와 B 블록의 특성에 의해 거의 결정된다. 블록 공중합체는 통상적으로, ‘경성(soft)’과 ‘연성(hard)’ 분절을 모두 보유한다. ‘경성’ 분절은 실온보다 높은 유리 전이 온도(glass transition temperature, Tg) 및/또는 용융 온도(Tm)를 보유하는 중합체인 반면, ‘연성’ 분절은 실온보다 낮은 Tg(및 아마도, Tm)을 보유하는 중합체이다. 이들 상이한 분절은 블록 공중합체에 상이한 특성을 부여하는 것으로 생각된다. 특정 이론에 한정됨 없이, 개별 블록 공중합체 단위의 경성 분절의 결합은 블록 공중합체 내에서 물리적 가교-연결을 유도하고, 따라서 블록 공중합체의 점착성을 촉진하는 것으로 생각된다. 특히 적절하게는, 블록 공중합체의 경성 분절이 이와 같은 물리적인 친밀한 결합을 형성한다.
적절하게는, 본 발명에 유용한 블록 공중합체는 아크릴성 블록 공중합체이다. 아크릴성 블록 공중합체에서, 블록 공중합체의 블록 중에서 적어도 하나는 아크릴성 산성 중합체 또는 아크릴성 산성 유도체의 중합체이다. 이러한 중합체는 1회 반복된 모노머 종류로 구성된다. 하지만, 블록 자체가 공중합체가 되도록 모노머 종류의 혼합물이 각 블록을 형성하는데 이용될 수도 있다. 상이한 모노머의 조합의 이용은 생성되는 블록 공중합체의 다양한 본성에 영향을 줄 수 있다. 특히, 이용된 모노머의 비율 또는 본성에서 변화가 부착, 점착, 응집과 같은 특성의 조절을 가능하게 하기 때문에, 블록 공중합체의 연성 분절을 하나이상의 모노머 종류로 구성하는 것이 일반적으로 바람직하다.
알킬 아크릴레이트와 알킬 메타크릴레이트를 중합시켜 블록 공중합체의 연성 부분을 형성하는 것이 바람직하다. 알킬 아크릴레이트와 알킬 메타크릴레이트는 점착과 응집 특성을 제공하는 것으로 생각된다. 적합한 알킬 아크릴레이트와 알킬 메타크릴레이트에는 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트가 포함되긴 하지만, 다른 적합한 아크릴레이트와 메타크릴레이트가 당업자에게 명백할 것이다. 적절하게는, 아크릴성 블록 공중합체는 중량으로 적어도 50%의 알킬 아크릴레이트 또는 알킬 메타크릴레이트(공)중합체를 포함한다.
연성 분절의 성분에서 변화는 연성 분절의 가교-연결과 관련된 본질적인 특성에는 변화가 없긴 하지만, 블록 공중합체의 전체적인 특성에 영향을 준다. 가령, 거의 동등한 비율로, 부틸 아크릴레이트 및/또는 2-에틸헥실 아크릴레이트와 함께 디아세톤 아크릴아마이드로 본질적으로 구성되는 연성 분절은 완전하게 기능하는데, 중량으로 대략 3 : 4 : 4의 비율이 우수한 결과를 제공한다. 적절하게는, 디아세톤 아크릴아마이드 또는 다른 극성 모노머, 예를 들면, 하이드록시에틸메타크릴레이트 또는 비닐 아세테이트는 연성 분절의 모노머 혼합물의 50% w/w 정도로 존재하는데, 그 이유는 이것이 예로써, 감소된 부착을 유도할 수 있기 때문이다. 아크릴레이트 성분은 일반적으로, 더욱 자유롭게 변화되는데, 우수한 결과는 2-에틸헥실 아크릴레이트와 부틸 아크릴레이트를 함께 이용하는 경우와 개별적으로 이용하는 경우 모두에서 관찰된다.
앞서 언급된 바와 같이, 다양한 모노머의 비율은 일반적으로, 거의 동등하다. 접착제의 경우에, 극성 성분은 연성 분절의 50% 이하이고, 무극성 부분은 최대 85% w/w, 바람직하게는 대략 50 내지 70% w/w이다. 상기 실례에서, 비율은 대략 72%(4+4) 무극성 : 대략 18%(3) 극성이다.
전반적으로, 이용된 무극성 모노머는 접착제에 산성을 공여하지 않는 것이 바람직하다. 적절하게는, 본 발명의 접착제는 본질적으로 중성이고, DAT 저해물질의 불필요한 변성을 피한다.
주변 환경과 화학적으로 상호작용할 가능성이 있는 지에 대하여 고려할 필요 없이 소정의 접착제 제제의 폭넓은 이용을 가능하게 하기 위하여, 활성 기능기, 특히, 활성 수소를 갖는 활성 기능기를 제한하는 것이 일반적으로 바람직하다. 따라서, 반하는 요구가 없는 경우에, 전체적으로 화학적으로 불활성인 접착제가 바람직하다.
앞서 논의된 바와 같이, 블록 공중합체의 경성 부분으로서 이용하기 적합한 중합체는 실온 이상의 유리 전이 온도를 보유한다. 경성 분절 중합체를 형성하는데 이용하기 적합한 모노머에는 스티렌, x-메틸스티렌, 메틸 메타크릴레이트, 비닐 피롤리돈이 포함되긴 하지만, 다른 적합한 모노머가 당업자에게 명백할 것이다. 스티렌과 폴리메틸메타크릴레이트는 블록 공중합체의 경성 분절의 형성에 이용하기 적합한 것으로 밝혀졌다. 적절하게는, 블록 공중합체의 경성 부분은 전체 블록 공중합체의 3-30%, 특히 바람직하게는, 5-15% w/w를 형성한다.
이러한 블록 공중합체는 연성 부분이 일정한 수준의 화학적 가교-연결을 보유한다는 점에서 더욱 특성화된다. 이런 가교-연결은 임의의 적합한 가교-연결제에 의해 달성된다. 특히, 가교-연결제는 중합화 동안 연성 분절 내로의 통합에 적합한 모노머 형태가 바람직하다. 적절하게는, 가교-연결제는 모노머 분자당 2개 이상의 방사상으로 중합화가능 기, 예를 들면, 비닐 기를 보유하는데, 적어도 하나는 최초 중합화 동안 변화 없이 유지되고, 따라서 생성된 블록 공중합체의 가교-연결을 가능하게 한다.
본 발명에 이용하기 적합한 가교-연결제에는 디비닐벤젠, 메틸렌 비스-아크릴아마이드, 에틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 에틸렌글리콜 테트라(메트)아크릴레이트, 프로필렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 부틸렌 글리콜디(메트)아크릴레이트, 또는 트리메틸올프로판 트리(메트)아크릴레이트가 포함되긴 하지만, 다른 적합한 가교-연결제가 당업자에게 명백할 것이다. 바람직한 가교-연결제는 테트라에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트이다. 적절하게는, 가교-연결제는 중량으로, 블록 공중합체의 대략 0.01 - 0.6%, 특히 바람직하게는, 0.1 - 0.4%를 구성한다.
모노머 구성요소로부터 블록 공중합체의 생산을 위한 방법은 널리 공지되어 있다. 본 발명의 블록 공중합체 부분은 임의의 적절한 방법, 예를 들면, 단계 성장(step growth), 음이온, 양이온 및 유리 라디칼 방법(Block Copolymers, supra)에 의해 생산된다. 유리 라디칼 방법은 일반적으로, 다른 방법, 예를 들면, 음이온 중합화보다 선호되는데, 그 이유는 용매와 모노머는 정제할 필요가 없기 때문이다.
중합화의 적절한 개시인자에는 분자당 하나이상의 과산화물 모이어티(peroxide moiety)를 보유하는 중합성 과산화물이 포함된다. 적절한 개시인자가 일단 선택되면, 반응 조건의 적절한 선택은 당업자의 능력 범위 내에 속한다. 적절하게는, 개시인자는 중량으로, 블록 공중합체의 0.005 - 0.1%, 특히 바람직하게는, 0.01 - 0.05%의 양으로 이용되긴 하지만, 선택되는 양은 당업자의 능력 범위 내에 속한다. 특히, 이러한 양은 혼합물의 즉각적인 겔화를 유발할 만큼 높지 않아야 하고, 중합화를 지연시키고 과량의 모노머를 잔류시킬 만큼 낮지 않아야 한다. 잔류 모노머의 바람직한 수준은 2000 ppm 미만이다.
또한, 개시인자의 양은 개시인자 자체 및 이들 모노머의 본성과 같은 인자에 따라, 상당히 변한다.
블록 공중합체는 접착제이고, 바람직하게는, 압력 감음성(pressure sensitive) 접착제이다. 압력 감응성 접착제는 손 누름(hand pressure)에 의해 표면에 적용될 수 있고, 열, 물 또는 용매에 의한 활성화를 요하지 않는다. 따라서, 이들은 본 발명에 사용하기 특히 적합하다.
이들 블록 공중합체는 점착 부여제(tackifier) 없이 이용될 수 있고, 따라서 특히 유익하다. 하지만, 이들 블록 공중합체는 필요하거나 요구되는 경우에 향상된 점착을 제공하기 위하여, 점착 부여제와 병용될 수도 있다. 적절한 점착 부여제는 널리 공지되어 있을 뿐만 아니라 당업자에게 명백할 것이다.
특정 이론에 한정됨 없이, 경성 부분 사이에서 전체적으로 소수성 상호작용 또는 물리적 가교-연결과 결합된, 공중합체의 연성 부분 사이에서 화학적 가교-연결의 조합은 “매트릭스-유사” 구조를 결과한다. 경성 분절의 물리적 가교-연결만을 보유하는 공중합체는 이런 매트릭스를 형성할 수 있는 능력이 부족하다. 블록 공중합체의 양쪽 형태의 가교-연결의 조합은 우수한 내부 강도(점착) 및 높은 약제 저장 능력을 제공한다.
더욱 구체적으로, 연성 분절은 결합하여 “섬” 또는 중심점(node)을 형성하는데, 연성 분절은 이들 중심점으로부터 및 이들 중심점 사이에 방사상으로 퍼진다. 연성 분절이 가교-연결된 이들 섬 사이의 “바다”에서 정의된 물리적 구조가 존재하고, 따라서 연성 분절의 광범위한 섞임(intermingling)이 필요하지 않다. 이는 전체 블록 공중합체의 더욱 큰 점착을 유도하고, 이와 동시에, 짧아진 연성 분절 길이를 가능하게 하고 이들 섬 사이에 여전히 상당한 거리를 유지시켜 우수한 약제 저장 능력을 가능하게 한다.
적절하게는, 블록 공중합체는 용매가 제거되면서 가교-연결되고, 따라서, 가교-연결은 코팅이후 발생하도록 시간 설정될 수 있는데, 이러한 방법이 선호된다.
따라서, 블록 공중합체가 표면 상에 쉽게 코팅될 수 있을 뿐만 아니라 코팅 이전에 일정한 기간 동안 완전 용액이 저장될 수 있다. 따라서, 패치의 제조 공정에서, 이러한 공정은 가급적, 용액 내에서 각 연성 분절의 모노머 구성요소를 중합시키고, 생성된 각 용액에 경성 분절의 구성요소를 추가하고, 생성된 혼합물을 중합시키고, 이후 예로써, 증발에 의한 임의의 용매 또는 용매 시스템의 제거로 가교-연결시키는 단계를 포함한다. 용액을 일정한 기간 동안 저장하는 경우에, 중합체가 침전되지 않도록 하는 것이 필요한데, 이는 공지된 수단, 예를 들면, 현탁제 또는 교반에 의해 달성될 수 있다. 용매가 증발될 때까지 실질적인 가교-연결이 진행되지 않는 유형의 중합체를 선택하는 것이 필요할 수도 있다.
전반적으로, 접착제는 예로써, 접착성 물질 내로 통합되는 임의의 약제와의 원치않는 반응/상호작용을 피하기 위하여, 활성 수소를 갖는 기능기를 최소한으로 보유하는 것이 바람직하다. 이는 바람직한 한정에 불과하고, 접착제는 개별적인 요구에 적합하도록 당업자에 의해 맞춤될 수 있다. 경성 분절을 형성하는데 이용하기 적합한 모노머에는 스티렌, 메틸스티렌, 메틸 메타크릴레이트, 비닐 피롤리돈이 포함되고, 이러한 경성 분절의 바람직한 비율은 5 내지 15% w/w이다. 특히, WO 99/02141의 화합물을 이용하는 것이 바람직한데, 그 이유는 상기 화합물이 약제의 30% 이상을 이런 시스템 내로 적하하는 것이 가능하기 때문이다.
따라서, 본 발명의 패치에서, 필요한 약제의 양을 산정하고, 당업자가 용이하게 산정할 수 있는 환자 체중에 따른 소정의 약제 적하(drug loading)로 적절한 패치 크기를 결정하는 것이 일반적으로 가능하다.
특정 구체예에서, 소량의 가소제(plasticizer), 예를 들면, 이소프로필 미리스테이트(IPM)가 통합된다. 이는 DAT 저해물질을 용해시키는데 도움을 줄 뿐만 아니라 접착제가 피부 상에서 덜 거칠어지도록 하는 이점을 갖는다. 중량으로, 2 내지 25%의 수준이 일반적으로 유용하고, 3 내지 20%의 수준이 바람직하고, 5 내지 15%의 수준이 더욱 바람직하고, 대략 10%가 가장 바람직하다. 다른 가소제 역시 이용될 수 있는데, 적합한 가소제는 당업자에게 명백할 것이다.
가소제는 일반적으로, 접착성 중합체 내로 도입되는 유성 물질의 형태를 취한다. 이런 유성 물질의 도입의 효과는 접착제의 물리적 구조를 부드럽게 하고, 이와 동시에, 접착제와 피부 사이의 계면에서 작용하여 접착제를 다소간 약화시키고 박피를 감소시키는데 도움을 준다.
유리 염기 오일은 친수성 용매, 특히, 물과 유기 용매의 존재에서, 본 발명의 화합물의 염 또는 다른 적절한 염을 적절한 염기로 염기화시킴으로써 획득된다. 가령, 물과 에틸 아세테이트는 거의 동등한 비율에서 완전하게 기능하고, 암모니아가 염기화제(basifying agent)로서 기능한다. 물을 제거하고, 생성된 제조물은 추가의 물 또는 다른 수성 제조물로 세척하고, 이후 상기 제조물은 예로써, 에틸 아세테이트를 제거한 이후, 에테르로 적절히 추출한다. 이러한 제조물은 특히, 완결이후 불활성 대기 하에 유지하는 것이 바람직하다.
본 발명의 패치는 정해진 용량을 종결시키기 원하는 경우에 임의의 시점에서 환자로부터 제거될 수 있긴 하지만, 이는 부분적으로 방출된 패치의 잠재적 약물 남용의 기회를 제공하는 불이익을 유발할 수 있다. 본 발명의 화합물의 남용은 극히 바람직하지 않다.
특정 구체예에서, 적용이후 대략 8시 시점 까지 본 발명의 화합물의 대부분을 전달하고, 또한 24시간 동안 이를 전달하도록 맞춤된 패치를 이용하는 것이 유익한데, 상기 패치는 부착 상태로 유지되고 약제 수준이 현저하게 감소될 수 있다.
유익하게는, 약제 전달 프로필(drug delivery profile)은 일차 동역학을 나타내고, 따라서, 약제의 대부분은 하루 중에서 주요 시간 동안 전달되고, 환자가 패치를 떼어내는 것을 잊는다 하더라도 약제의 양이 하루의 종결 시점에 고갈되어 급격하게 감소한다.
본 발명의 패치는 경피 패치의 제조를 위한 당분야에 공지된 임의의 적합한 방식으로 구성될 수 있다. 이들 패치는 단순하게, 접착제, 약제, 뒷면(backing)을 포함하거나, 또는 패치의 측면으로부터 외부로 약제의 유출을 예방하는 테두리(edging)를 보유하는 것과 같이 더욱 복잡할 수도 있다. 패치는 또한, 복수-층일 수도 있다.
안과용 제제, 눈 연고, 분말, 용액 역시 본 발명의 범주에 속한다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약학적 조성물은 한가지이상의 제약학적으로 허용되는 무균 등장성 수성이나 비수성 용액, 분산액, 현탁액이나 에멀젼, 또는 이용 직전에 무균 주사가능 용액이나 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말과 함께, 본 발명의 한가지이상의 화합물을 함유하고, 항산화제, 완충제, 제균제, 이런 조성물을 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용매, 또는 현탁제나 점증제를 더욱 함유한다.
본 발명의 제약학적 조성물에 이용하기 적합한 수성과 비수성 담체의 실례는 물, 에탄올, 폴리올(가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등)과 이들의 적절한 혼합물, 식물 기름(가령, 올리브 기름), 주사가능 유기 에스테르(가령, 에틸 올레이트) 등이다. 적절한 유동성은 예로써, 레시틴과 같은 코팅 물질을 이용하거나, 분산액의 경우에 원하는 입자 크기를 유지하거나, 또는 계면활성제를 이용함으로써 유지할 수 있다.
이들 조성물은 보존제, 적심제, 유화제, 분산제와 같은 어쥬번트를 함유할 수도 있다. 미생물의 작용 예방은 항생제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 담보할 수 있다. 또한, 조성물 내로 등장제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직하다. 이에 더하여, 주사가능 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴을 포함시켜 달성할 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약제의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정성이나 무정형성 물질의 액상 현탁액을 이용하여 달성할 수 있다. 약제의 흡수 속도는 이의 분해 속도에 좌우되고, 이러한 분해 속도는 결정 크기와 결정 형태에 좌우된다. 대안으로, 비경구 투여된 제형의 지연된 흡수는 약제를 기름 운반제 내에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능 저장소 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 내에서 본 발명에 따른 화합물의 마이크로캡슐 기질을 형성함으로써 만든다. 약물 방출 속도는 약물 대 중합체의 비율 및 이용된 특정 중합체의 특성에 따라, 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 실례는 폴리(오르토에스테르)와 폴리(무수물)이다. 또한, 주사가능 저장소 제제는 신체 조직과 양립하는 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 피포함으로써 만든다.
본 발명의 화합물은 인간과 동물에 조제약으로서 투여되는 경우에, 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 예로써, 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 제약학적 조성물로 제공될 수 있다.
동물 사료에 본 발명에 따른 활성 화합물의 추가는 가급적, 활성 화합물의 효과량을 함유하는 적절한 사료 프레믹스(premix)를 만들고, 이를 전체 양식에 혼합함으로써 달성된다.
대안으로, 활성 화합물을 함유하는 중간 농축물 또는 사료 보조제가 사료에 혼합될 수 있다. 이런 사료 프레믹스와 전체 양식을 만들고 투여하는 방법은 참고 문헌에서 기술한다(“Applied Animal Nutrition”, W.H. Freedman and Co., san Francisco, U.S.A., 1969; "Livestock Feeds and Feeding" O and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977).
IV. 세포 수용체에서 생화학적 활성 및 이런 활성을 검출하는 측정검사법
측정검사 과정은 당분야에 널리 공지되어 있는데, 여기서 반응물이 샘플에 추가되고, 상기 반응물에 의해 촉진된 샘플 속성을 확인하기 위한 상기 샘플과 반응물의 측정이 수행된다. 가령, 이와 같은 한가지 측정검사 과정은 발색성 측정검사에서, 생물학적 샘플이나 용액 내에 존재하는 효소의 양을 측정하는 것에 관계한다. 이런 측정검사법은 반응 용액 내에서 유색 산물의 개발에 기초한다. 반응은 효소가 무색 발색성 기질을 유색 산물로의 전환을 촉매함에 따라 진전된다.
본 발명에 유용한 다른 측정검사법은 방사성리간드 결합 검사로서 지칭되는 당분야에서 널리 공지된 기술을 이용하여 생물학적 수용체에 결합하는 리간드의 능력을 측정하는 것에 관계한다. 이러한 측정검사법은 전체 결합 성분과 비특이적인 결합 성분의 서술(delineation)을 통하여, 표적된 수용체에 방사성-리간드의 특이적인 결합을 정확하게 결정한다. 전체 결합은 수용체 제조물(세포 균질액 또는 재결합 수용체) 내에서 결합되지 않은 리간드로부터 결합된 방사성-리간드의 급속한 분리이후에 남아있는 방사성-리간드의 양으로서 정의된다. 비특이적인 결합 성분은 수용체, 방사성-리간드 및 과량의 표지되지 않은 리간드로 구성되는 반응 혼합물의 분리이후에 남아있는 방사성-리간드의 양으로서 정의된다. 이러한 조건 하에, 남아있는 방사성-리간드는 상기 수용체 이외의 성분에 결합된 방사성-리간드를 나타낸다. 결합된 특이적인 방사성-리간드는 결합된 전체 방사성으로부터 비특이적인 방사성을 제외함으로써 결정된다. μ-아편유사제 수용체에 대한 방사성-리간드 결합 검사의 특이적인 실례는 Wang, J. B. et al. FEBS Letters 1994, 338, 217을 참조한다.
본 발명에 유용한 측정검사법은 활성화되면, 세포내 비축된 칼슘 이온이 이차 메신저로서 이용을 위하여 방출되는 세포내 현상을 유도하는 수용체의 활성을 측정하는 것에 관계한다. 일부 Q-단백질-결합된 수용체의 활성화는 포스파티딜이노시톨의 포스포리파아제 C-매개된 가수분해를 통하여 이노시톨 삼인산염(IP3, G-단백질-결합된 수용체 이차 메신저)의 형성을 촉진한다(Berridge and Irvine (1984). Nature 312:315-21). IP3은 세포내 칼슘 이온 비축의 방출을 촉진한다. 세포내 비축으로부터 칼슘 이온의 방출에 의해 유발되는 세포질 칼슘 이온 수준에서 변화는 G-단백질-결합된 수용체 기능을 결정하는데 이용된다. 이는 다른 유형의 간접적인 측정검사법이다. G-단백질-결합된 수용체에는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChK), 아드레날린성 수용체, 시그마 수용체, 세로토닌 수용체, 도파민 수용체, 앤지오텐신 수용체, 아데노신 수용체, 브래디키닌 수용체, 대사성 자극성 아미노산 수용체 등이 포함된다. 이런 G-단백질-결합된 수용체를 발현하는 세포는 세포내 비축으로부터 기여 및 이온 채널의 활성화의 결과로써 증가된 세포질 칼슘 수준을 나타내는데, 이런 경우에 반드시 필요한 것은 아니지만, 내부 비축으로부터 칼슘 방출에 기인한 형광 반응을 구별하기 위하여 EGTA와 같은 킬레이트화제(chelating agent)로 선택적으로 보충된 칼슘-없는 완충액 내에서 이런 측정검사를 수행하는 것이 바람직하다. 다른 유형의 간접적인 측정검사법은 활성화되면, 세포내 환형 뉴클레오티드, 예를 들면, cAMP, cGMP의 수준 변화를 유도하는 수용체의 활성을 결정하는 것에 관계한다. 가령, 일부 도파민, 세로토닌, 대사성 글루타민산염 수용체, 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 활성화는 세포질의 cAMP 또는 cGNIP 수준에서 감소를 결과한다.
더 나아가, cAMP 또는 cGMP의 결합에 의한 활성화이후 양이온이 침투할 수 있는 환형 뉴클레오티드-개폐 이온 채널, 예를 들면, 막대 세포(rod photoreceptor cell) 채널과 후각 뉴런 채널이 존재한다[참조: Altenhofen, W. et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 88:9868-9872; Dhallan et al. (1990) Nature 347:184-187]. 광-수용체 또는 후각 뉴런 채널의 환형 뉴클레오티드 활성화의 양에서 변화에 의해 유발되는 세포질 이온 수준에서 변화는 활성화되면 CAMP 또는 cGMP 수준에서 변화를 유도하는 수용체의 기능을 결정하는데 이용된다. 상기 수용체의 활성화가 환형 뉴클레오티드 수준에서 감소를 유도하는 경우에, 이러한 측정검사 동안 세포에 수용체-활성화 화합물을 추가하기에 앞서, 세포내 환형 뉴클레오티드 수준을 증가시키는 작용제, 예를 들면, 포르스콜린(forskolin)에 이들 세포를 노출시키는 것이 바람직하다. 이런 유형의 측정검사용 세포는 환형 뉴클레오티드-개폐 이온 채널을 인코딩하는 DNA 및 수용체(가령, 활성화되면, 세포질 내에서 환형 뉴클레오티드 수준에서 변화를 유도하는 특정한 대사성 글루타민산염 수용체, 무스카린성 아세틸콜린 수용체, 도파민 수용체, 세로토닌 수용체 등)를 인코딩하는 DNA로 숙주 세포의 공동-형질감염으로 만들 수 있다.
활성화 이후, 예로써 개폐 칼슘 채널을 개방함으로써 칼슘의 세포내 농도를 직접적으로 증가시키거나, 또는 예로써 Ca2+를 이차 메신저(가령, G-단백질-결합된 수용체)로서 이용하는 반응의 개시를 유도함으로써 세포내 칼슘의 농도에 간접적으로 영향을 줄 수 있는 수용체 단백질을 발현하는 임의의 세포가 검사측정의 기초를 구성한다. 이런 수용체 또는 이온 채널을 내인성으로 발현하는 세포 및 하나이상의 이와 같은 세포 표면 단백질을 인코딩하는 적절한 벡터로 형질감염된 세포는 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 당업자에 의해 확인될 수 있다. 본질적으로, 내인성 이온 채널 및/또는 수용체를 발현하는 임의의 세포가 이용될 수 있긴 하지만, 단일 유형의 이온 채널이나 수용체를 우세하게 발현하기 위하여 이런 이온 채널 및/또는 수용체를 인코딩하는 이질성 DNA로 형질전화되거나 형질감염된 세포를 이용하는 것이 바람직하다. 이질성 세포 표면 단백질을 발현하도록 유전자 조작될 수 있는 여러 세포가 공지되어 있다. 이런 세포에는 애기 햄스터 신장(BHK) 세포(ATCC No. CCLlO), 생쥐 L 세포(ATCC No. CCLI.3), DG44 세포[참조: Chasin (1986) Cell. Moles. Genet. 12:555] 인간 태아 신장(HEK) 세포(ATCC No. CRL1573), 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(ATCC No. CRL9618, CCL61, CRL9096), PC12 세포(ATCC No. CRL1721), COS-7 세포(ATCC No. CRL1651)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이질성 세포 표면 단백질 발현에 바람직한 세포는 편의하고 효율적으로 형질감염될 수 있는 세포다. 바람직한 세포에는 U.S. Pat. No. 5,024,939에 기술된 것들과 같은 HEK 293 세포가 포함된다.
목적하는 이온 채널이나 수용체를 활성화시키는 것으로 공지된 임의의 화합물이 측정검사를 시작하는데 이용될 수 있다. 목적하는 이온 채널이나 수용체에 따른 적절한 이온 채널- 또는 수용체-활성화 반응물의 선택은 당업자의 능력 범위에 속한다. 칼슘 채널 활성을 결정하기 위한 세포막의 직접적인 탈분극(depolarization)은 세포-보유 웰 내에서 칼륨 이온의 최종 종도가 대략 50-150 mM (가령, 50 mM KCl) 범위 내에 존재하도록 하는 칼륨 이온 농도를 보유하는 칼륨 염 용액을 추가함으로써 달성될 수 있다. 리간드-개폐 수용체 및 리간드-개폐 이온 채널과 관련하여, 이들 수용체에 대한 친화성을 갖고 이들을 활성화시키는 리간드가 공지되어 있다. 가령, 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 니코틴 또는 아세틸콜린에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있다; 유사하게, 무스카린성과 아세틸콜린 수용체는 무스카린(muscarine) 또는 카르바콜(carbamylcholine)의 추가로 활성화된다.
항진제 측정검사는 화합물이 목적하는 이온 채널이나 수용체의 활성화 또는 강화(작용)에 어떤 영향을 미치는 지를 결정하기 위하여 이온 채널 및/또는 수용체를 보유하는 것으로 공지된 세포에서 수행된다. 또한, 항진제 측정검사는 세포가 목적하는 개별 기능적 이온 채널이나 수용체를 발현하는 지를 결정하기 위하여 이온 채널- 또는 수용체-활성화 능력을 보유하는 것으로 공지된 반응물을 이용하여 수행될 수도 있다.
기능적 수용체 또는 이온 채널과 항진제의 접촉은 전형적으로, 일시적인 반응을 활성화시킨다; 항진제에 연장된 노출은 차후의 활성화에 대해 이러한 수용체 또는 이온 채널을 탈감작화시킨다. 따라서, 일반적으로, 이온 채널이나 수용체 기능을 결정하는 측정검사는 항진제(즉, 반응을 개시하는데 이용되는 반응물 용액 내에서)의 추가로 개시된다. 항진제 활성을 갖는 화합물의 효능은 항진제가 부재하는 반응물(즉, 대조)이 웰에 추가되는 점을 제외하고 실질적으로 동일하게 처리되는 동일한 세포 또는 실질적으로 동일한 세포 내에서 관찰되는 수준과 비교하여 세포 내에서 관찰가능 수준에서 변화(특정 수용체의 활성화가 감소를 유도하긴 하지만, 전형적으로 증가)를 검출함으로써 결정된다. 항진제 측정검사가 세포가 목적하는 기능적 수용체 또는 이온 채널을 발현하는 지를 검사하기 위하여 수행되는 경우에, 공지된 항진제가 검사 세포를 보유하는 웰 및 대조 세포(특이적인 수용체 또는 이온 채널이 부재하는 실질적으로 동일한 세포)를 보유하는 웰에 추가되고, 관찰가능 수준이 비교된다. 이러한 측정검사법에 따라, 목적하는 이온 채널 및/또는 수용체가 부재하는 세포는 공지된 항진제에 반응하여 관찰가능 수준에서 실질적인 증가를 나타내지 않아야 한다. 실질적으로 동일한 세포는 재조합 세포가 만들어진 동일 세포로부터 유래되지만 이질성 DNA의 도입에 의해 변형되지 않은 세포이다. 대안으로, 이는 특이적인 수용체 또는 이온 채널이 제거된 세포일 수도 있다. 관찰가능 수준에서 통계학적으로 유의한 차이는 검사 화합물이 특이적인 수용체 또는 이온 채널의 활성을 상당히 변화시키거나, 또는 검사 세포가 특이적인 기능적 수용체 또는 이온 채널을 보유한다는 것을 지시한다.
목적하는 이온 채널이나 수용체를 조절하는 능력을 보유하는 화합물을 확인하기 위한 약제 스크리닝 검사의 실례에서, 확인되지 않은 활성을 갖는 화합물을 선별하고 상기 화합물이 하나이상의 다양한 기능적 이온 채널이나 수용체와 관련하여 조절 활성을 갖는 지를 결정하기 위하여, 개별 웰(또는 이중 웰 등)은 목적하는 수용체 또는 이온 채널의 균질성 개체군을 발현하는 별개의 세포 유형, 또는 별개의 재조합 세포주를 보유한다. 또한, 복수 화합물(장치 내에서 상이한 반응물 공급원으로부터 획득되거나, 또는 상이한 웰 내에 포함된)을 선별하고, 특정 수용체 또는 이온 채널 유형과 관련하여 활성을 비교할 수 있도록 하기 위하여, 각각의 개별 웰은 동일한 세포 유형을 보유하도록 고려된다.
약제 스크리닝 검사를 비롯한 길항제 측정검사는 화합물이 수용체 및/또는 이온 채널에 결합할 만큼 충분한 시간(이러한 화합물이 목적하는 이온 채널 및/또는 수용체에 대한 친화성을 나타내는 정도까지) 동안 마이크로역가 평판의 개별 웰 내에서 기능적 이온 채널 및/또는 수용체를 보유하는 세포를 감싸는 용액에 추가된 하나이상의 화합물의 존재와 부재에서 이들 세포를 배양하고, 이후 공지된 항진제의 추가로 이온 채널이나 수용체를 활성화시키고, 추정 길항제의 부재에서 동일한 세포 또는 실질적으로 동일한 세포 내에서 관찰가능 수준과 비교하여 이들 세포 내에서 관찰가능 수준을 측정함으로써 수행된다.
따라서, 이들 측정검사법은 화합물을 신속하게 선별하여 세포 내에서 임의의 수용체 또는 이온 채널을 조절하는 화합물을 확인하는데 유용하다. 특히, 측정검사법은 리간드-개폐 이온 채널, 전압-개폐 이온 채널, G-단백질-결합된 수용체, 성장 인자 수용체를 비롯한, 세포 수용체에 대한 기능적 리간드-수용체 또는 리간드-이온 채널 상호작용을 검사하는데 이용될 수 있다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 측정검사법은 차별적 특성화가 가능한 화합물이 세포 현상에 반응하여 그 특성을 변화시킬 수 있도록 하는 세포 현상의 결과로써 용액의 검출가능한 변화를 측정하는 과정을 포함한다.
세포 현상의 발생 이후에 차별적 특성화가 가능한 특정 화합물을 선택함으로써, 다양한 측정검사를 수행할 수 있다. 가령, 화합물이 세포 손상 또는 세포 사멸을 유도하는 능력을 측정하는 검사는 이들 세포에 pH-감음성 형광 지표, 예를 들면, BCECF로 적하하고(Molecular Probes, Inc., Eugene, Oreg. 97402, Catalog #B1150) 시간의 흐름에서 변하는 형광의 함수로서 세포-손상 또는 세포-사멸을 측정함으로써 수행된다.
유용한 측정검사법의 다른 실례에서, 활성화되면 세포질의 환형 뉴클레오티드 수준에서 변화를 유도하는 수용체의 기능은 이런 수용체를 발현하고, cAMP에 결합한 이후에 형광을 변화시키는 형광 화합물이 주입된 세포의 측정검사에서 직접적으로 결정된다. 이러한 형광 화합물은 촉매와 조절 아단위가 상이한 형광 염료로 각각 표지되는 cAMP 의존성-단백질 키나아제를 포함한다[Adams et al. (1991) Nature 349:694-697]. cAMP가 조절 아단위에 결합하는 경우에, 형광 방출 스펙트럼이 변한다; 이러한 변화는 cAMP 농도에서 변화의 지표로서 이용될 수 있다.
2개의 뉴런 사이의 접합점에서 시냅스 틈새(synaptic cleft)에 존재하는 특정의 신경전달물질 수용체의 기능은 아민산과 형광 지표의 공액체(여기서, 상기 공액체의 형광 지표는 아세톡시메틸 에스테르 유도체, 예를 들면, 5-(아미노아세트아미도)플루오레세인; Molecular Probes, Catalog #A1363)가 세포의 세포질 내로 신경전달물질 수송체에 의해 전달되고, 상기 에스테르 기가 에스테라아제 활성에 의해 절단되고, 상기 공액체가 형광을 나타내는 경우에, 이들 뉴런의 세포질 내에서 형광의 발생으로 결정된다.
이런 유형의 측정검사를 수행함에 있어, 표면 상에 특정 유형의 세포 표면 단백질을 나타내는 재조합 세포를 생산하기 위하여 리포터 유전자 구조체가 진핵 세포 내로 삽입된다. 이러한 세포 표면 수용체는 내인성으로 발현되거나, 또는 세포 내로 도입된 이질성 유전자로부터 발현될 수 있다. 이질성 DNA를 진핵 세포 내로 도입하는 방법은 당분야에 널리 공지되어 있고, 이와 같은 임의의 방법이 이용될 수 있다. 이에 더하여, 다양한 세포 표면 단백질을 인코딩하는 DNA는 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 클론될 수 있다. 재조합 세포는 검사 화합물과 접촉시키고, 리포터 유전자 발현의 수준을 측정한다. 이러한 접촉은 임의의 운반제 내에서 달성될 수 있고, 이러한 검사는 당업자에게 공지된 특이적인 분자 상호작용을 평가하는 임의의 프로토콜, 예를 들면, 연속 희석을 이용하여 임의의 수단으로 수행될 수 있다. 충분한 시간 동안 재조합 세포에 접촉시켜 임의의 상호작용을 달성한 이후, 유전자 발현의 수준을 측정한다. 이런 상호작용을 달성하기 위한 시간의 양은 예로써, 시간 과정(time course)을 진행하고 시간의 함수로서 전사 수준을 측정함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 전사의 양은 당업자에게 공지된 임의의 적절한 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 가령, 특이적인 mRNA 발현은 노던 블랏(Northern blot)을 이용하여 검출되고, 또는 특이적인 단백질 산물은 특징적인 균주에 의해 확인된다. 이후, 이와 같은 전사의 양은 검사 화합물의 부재에서 동일 세포 내에서 전사의 양과 비교하거나, 또는 이러한 특이적인 수용체가 부재하는 실질적으로 동일한 세포 내에서 전사의 양과 비교한다. 실질적으로 동일한 세포는 재조합 세포가 만들어진 동일 세포로부터 유래되지만 이질성 DNA의 도입에 의해 변형되지 않은 세포이다. 대안으로, 이는 특이적인 수용체가 제거된 세포일 수도 있다. 전사의 양에서 통계학적으로 유의한 차이는 검사 화합물이 특이적인 수용체의 활성을 상당히 변화시킨다는 것을 지시한다.
검사 화합물이 세포 표면 단백질의 활성을 강화, 활성화 또는 유도하지 못하는 것으로 나타나면, 이러한 측정검사는 반복하고, 재조합 세포에서 전사를 활성화시키는 특이적인 수용체의 공지된 항진제 또는 활성인자의 능력을 먼저 검사하고, 이후 전사가 유도되면, 검사 화합물에서 이러한 항진제의 활성을 저해하거나, 차단하거나, 또는 달리 영향을 주는 능력을 평가하는 단계의 도입으로 변형한다.
전사 기초된 검사법은 활성화되면 유전자 발현을 궁극적으로 변화시키는 임의의 세포 표면 단백질과 상호작용하는 화합물을 확인하는데 유용하다. 특히, 이들 측정검사법은 리간드-개폐 이온 채널과 전압-개폐 이온 채널 및 G 단백질-결합된 수용체를 비롯하여 다양한 범주의 세포 표면-국소화된 수용체에 대한 기능적 리간드-수용체 또는 리간드-이온 채널 상호작용을 검사하는데 이용될 수 있다.
원하는 세포 표면 단백질이 세포외 신호를 세포내에 형질도입하는 기능을 하도록 하는 방식으로 이들 단백질을 발현할 수 있는 임의의 전이가능 세포가 이용될 수 있다. 이들 세포는 이러한 세포 표면 단백질을 내인성으로 발현하도록 선택되거나, 또는 그러하도록 유전자 조작된다. 이와 같은 많은 세포가 당업자에게 공지되어 있다. 이들 세포에는 Ltk- 세포, PC12 세포, COS-7 세포가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 당업자에게 공지되거나, 또는 당업자에 의해 확인될 수 있는 임의의 세포 표면 단백질이 이러한 측정검사에 이용된다. 이러한 세포 표면 단백질은 선택된 세포 상에서 내인성으로 발현되거나, 또는 클론된 DNA로부터 발현된다. 전형적인 세포 표면 단백질에는 세포 표면 수용체와 이온 채널이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 세포 표면 수용체에는 무스카린성 수용체(가령, 인간 M2(GenBank accession #M16404); 쥐 M3(GenBank accession #M16407); 인간 M4(GenBank accession #M16405); 인간 M5(Bonner et al. (1988) Neuron 1 :403-410) 등); 뉴런 니코틴성 아세틸콜린 수용체(가령, U.S. Ser. No. 504,455(1990년 4월 3일자 출원)에 기술된 알파 2, 알파 3, 베타 2 아류형); 쥐 알파 2 아단위(Wada et al. (1988) Science 240:330-334); 쥐 알파 3 아단위(Boulter et al. (1986) Nature 319:368-374); 쥐 알파 4 아단위(Goldman et al. (1987) cell 48:965973); 쥐 알파 5 아단위(Boulter et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:4472-4482); 쥐 베타 2 아단위(Deneris et al. (1988) Neuron 1 :45-54); 쥐 베타 3 아단위(Deneris et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 6268-6272); 쥐 베타 4 아단위(Duvoisin et al. (1989) Neuron 3:487-496); 쥐 알파 아단위, 베타 아단위 및 알파와 베타 아단위의 조합; GABA 수용체(가령, 소 알파 1과 베타 1 아단위 (Schofield et al. (1987) Nature 328:221227); 소 알파 2와 알파 3 아단위(Levitan et al. (1988) Nature 335:76-79); 감마-아단위(Pritchett et al. (1989) Nature 338:582-585); 베타 2와 베타 3 아단위(Ymer et al. (1989) EMBO J. 8:1665-1670); 델타 아단위(Shivers, B.D. (1989) Neuron 3:327-337) 등); 글루타민산염 수용체(가령, 쥐 뇌로부터 분리된 수용체(Hollmann et al. (1989) Nature 342:643-648) 등); 아드레날린성 수용체(가령, 인간 베타 1(Frielle et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84.:7920-7924); 인간 알파 2(Kobilka et al. (1987) Science 238:650-656); 햄스터 베타 2(Dixon et al. (1986) Nature 321:75-79) 등); 도파민 수용체(가령, 인간 D2(Stormann et al. (1990) Molec. Pharm.37:l-6); 쥐(Bunzow et al. (1988) Nature 336:783-787) 등); NGF 수용체(가령, 인간 NGF 수용체(Johnson et al. (1986) Cell 47:545-554) 등); 세로토닌 수용체(가령, 인간 5HT1a(Kobilka et al. (1987) Nature 329:75-79); 쥐 5HT2(Julius et al. (1990) PNAS 87:928-932); 쥐 5HT1c(Julius et al. (1988) Science 241 :558-564) 등) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
리포터 유전자 구조체는 리포터 유전자를 적어도 하나의 전사 조절 요소에 작동가능하게 연결함으로써 만들어진다. 하나의 전사 조절 요소만 포함된다면, 이는 조절가능 프로모터이어야 한다. 선택된 전사 조절 요소 중에서 적어도 하나는 선택된 세포-표면 수용체의 활성에 의해 직간접적으로 조절되어야 하는데, 여기서 상기 수용체의 활성은 리포터 유전자의 전사를 통하여 모니터될 수 있다.
이러한 구조체는 세포 표면 단백질에 의해 반드시 조절되는 것은 아니지만 배경 수준 전사를 감소시키거나, 또는 형질도입된 신호를 증폭하고 측정검사의 민감성(sensitivity)과 신뢰성(reliability)을 증가시키는 능력으로 인하여 선택되는 부가적인 전사 조절 요소, 예를 들면, FIRE 서열, 또는 다른 서열을 보유할 수 있다.
리포터 유전자와 전사 조절 요소는 당업자에게 공지되어 있을 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 방법에 의해 확인되거나 합성될 수 있다.
리포터 유전자에는 RNA 또는 단백질인 검출가능 유전자 산물을 발현하는 임의의 유전자가 포함된다. 바람직한 리포터 유전자는 용이하게 검출되는 것들이다. 리포터 유전자는 원하는 전사 조절 서열을 보유하거나, 또는 다른 바람직한 특성을 나타내는 유전자와의 융합 유전자의 형태로 구조체 내에 포함될 수도 있다. 리포터 유전자의 실례에는 CAT(클로람페니콜 아세틸 전이효소)(Alton and Vapnek (1979), Nature 282: 864- 869) 루시페라제 및 다른 효소 검출 시스템, 예를 들면, 베타-갈락토시다아제; 개똥벌레 루시페라제(deWet et al. (1987), Mot. Cell. Biol. 7:725-737); 세균 루시페라제(Engebrecht and Silverman (1984), PNAS 1: 4154-4158; Baldwin et al. (1984), Biochemistry 23: 3663-3667); 알칼리성 인산가수분해효소(Toh et al. (1989) Eur. J. Biochem. 182: 231-238, Hall et al. (1983) J. MoI. Appl. Gen. 2: 101). 전사 조절 요소에는 프로모터, 인핸서, 리프레서, 활성인자 결합 부위가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 전사 조절 요소는 세포 표면 단백질 및 이러한 세포 표면 단백질의 활성을 조절하는 효과기 단백질 사이의 접촉이후 대체로 수분 내에 발현이 급속하게 유도되는 유전자의 전사 조절 영역으로부터 유래된다. 이런 유전자의 실례에는 조기 발현 유전자(immediate early gene)(참조: Sheng et al. (1990) Neuron 4: 477-485), 예를 들면, c-fos가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 조기 발현 유전자는 세포 표면 단백질에 리간드의 결합이후 신속하게 유도되는 유전자다. 이들 유전자 구조체에 이용하기 적합한 전사 조절 요소에는 조기 발현 유전자로부터 유래된 전사 조절 요소, 조기 발현 유전자의 일부 또는 전체 특성을 나타내는 다른 유전자로부터 유래된 요소, 또는 서로 작동가능하게 연결된 유전자가 이런 특성을 나타내도록 구성된 합성 요소가 포함된다. 전사 조절 요소가 유래되는 유전자의 바람직한 특성에는 무활동 세포에서 낮거나 감지되지 않는 발현, 세포외 자극후 수분 내에 전사 수준에서 급속한 유도, 새로운 단백질 합성의 일시적이고 독립적인 유도가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전사의 차후적 차단은 새로운 단백질 합성을 요구하고, 이들 유전자로부터 전사된 mRNA는 짧은 반감기를 갖는다. 이들 특성이 모두 존재해야 하는 것은 아니다.
V. 본 발명의 화합물의 전형적인 용도.
다양한 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 하나이상의 DAT 저해물질을 이용하는 치료와 예방 방법을 제시한다. 이들 작용제는 운동 장애를 유발하는, 동물 내에서 결함의 효과를 감소시키거나 예방하는데 유용하다.
다른 다양한 구체예에서, 본 발명은 운동 장애를 유발하는 결함을 변화시키기 위하여 본 발명의 하나이상의 DAT 저해물질을 이용하는 치료와 예방 방법을 제시한다. 생물체 내에서 정신적 또는 육체적 상태의 개선 및/또는 회복은 긍정적인 행동적, 사회적, 심리적 결과를 나타낸다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 운동 장애로 진단되거나 이런 장애가 발병할 가능성이 높은 환자를 치료하는데 이용될 수 있다.
파킨슨씨병은 두 번째로 빈발하는 신경퇴행성 장애이고, 북미에서 거의 백만 명이 이 병을 앓고 있다. 상기 질환은 근육 경직, 진전, 운동완만증과 같은 증상으로 특성화된다.
파킨슨씨병의 초기 연구에서, 주로 흑색질(substantia nigra) 내에서 발생하는, 뉴런(즉, 루이체(Lewy body))의 세포질 내에 비정상적인 봉입(inclusion)이 밝혀졌는데, 이는 전뇌의 선조체 부분(striatal region)을 자극한다. 루이체가 다른 신경퇴행성 질환에서도 관찰되긴 하지만, 파킨슨씨병에서 루이체의 존재는 흑색질 내에서 세포 상실을 동반한다. 이러한 세포 상실은 파킨슨씨병의 결정적인 병리학적 특징인 것으로 간주된다. 전염병학 연구에서, 파킨슨씨병 발생률에서 지리학적 편차가 보고되었는데, 이는 환경 인자에 대한 연구로 이어졌다(Olanow and Tatton, Ann. Rev. Neurosci., 22:123-144 [1998]). 1-메틸-4-페닐-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP) 독소가 파킨슨씨병과 구별되지 않는 파킨슨-유사 증상을 유발한다는 최근의 발견은 파킨슨씨병이 환경 인자(가령, 독소와 원인 병원균)에 의해 유발될 수 있음을 암시한다(참조: Langston, Ann. Neurol., 44:S45-S52 [1998]).
또한, 최근의 연구에서, 파킨슨씨병과 연관된 유전자(Mizuno et al., Biomed. Pharmacother., 53(3):109-l16 [1999]; Dunnett and Bjorklund, Nature 399 (6738 Suppl):A32-A39 [1999]); 다시 말하면, α-synuclein 유전자(Polymeropouos et al., Science 276:2045-2047 [1997]), parkin 유전자(Kitada et al., Nature 392:605-608 [1998]), UCH-Ll 티올 프로테아제 유전자(Leroy et al., Nature 395:451-452 [1998])가 확인되었다. 비록 상기 질환 상태와 연관된 부가적인 염색체 좌위가 확인되고 있긴 하지만, 이들 염색체 좌위는 분자 수준에서 분석되지 않았다. 현재, 정상 세포와 병든 뉴런 모두에서 이들 유전자 산물이 수행하는 생화학적 역할은 여전히 분명하지 않고, 이들을 이용한 어떤 유전자 치료 프로토콜도 개발되지 못하였다.
더 나아가, 파킨슨씨병은 흑색질의 복측 중뇌(ventral mesencephalon) 내에서 도파민 뉴런의 진행성 상실과 연관되는데(Shoulson, Science 282: 1072-1074 [1998]), 이는 전뇌의 주요 운동-통제 센터인 선조체를 자극한다. 비록 기저핵(basal ganglia)의 뉴런 총수와 도파민 함량에서 점진적인 감소가 증가하는 연령과 정상적으로 연관되긴 하지만, 진행성 도파민 상실은 파킨슨씨병 환자에서 현저하고, 대략 70-80%의 선조체 도파민과 대략 50%의 흑색질 도파민 뉴런이 상실될 때 증상의 출현을 유발한다(Dunnett and Bjorklund, supra). 도파민 결핍을 유발하는 이와 같은 도파민-생산 뉴런의 상실은 파킨슨씨병의 운동 증상의 원인이 되는 것으로 생각된다.
비록 도파민성 세포 사멸의 원인이 아직 확인되지 않고 있긴 하지만, 도파민성 세포 사멸은 괴사성과 아폽토시스성 세포 사멸의 조합에 의해 영향을 받는 것으로 생각된다. 파킨슨씨병에서 흑색질 도파민 뉴런의 진행성 퇴행을 주도하는 기전과 신호가 제안되었는데(Olanow et al., Ann. Neurol., 44:S1-S196 [1998]), 여기에는 파킨슨씨병 신경 세포 사멸에서 기여적 상호의존 인자로서, 산화 스트레스(oxidative stress)(반응성 산소 종의 발생으로부터), 미토콘드리아 기능장애(mitochondrial dysfunction), 신경흥분독성(excitotoxicity), 칼슘 불균형(calcium imbalance), 염증성 변화(inflammatory change), 아폽토시스가 포함된다.
아폽토시스(즉, 예정된 세포 사멸)는 신경계의 발달에서 근본적인 역할을 수행하고(Oppenheim, Ann. Rev. Neurosci., 14: 453-501 [1991]), 가속화된 아폽토시스는 파킨슨씨병을 비롯한 많은 신경퇴행성 질환의 원인이 되는 것으로 생각된다(Barinaga, Science 281: 1303-1304 [1998]; Mochizuki et al., J. Neurol. Sci., 137: 120-123 [1996]; Oo et al., Neuroscience 69: 893-901 [1995]). 살아있는 시스템 내에서, 아폽토시스성 사멸은 다양한 외부 자극에 의해 개시될 수 있는데, 세포내 아폽토시스 효과기의 생화학적 본성이 적어도 부분적으로 인식되고 있다.
파킨슨씨병을 치료하는데 이용되는 약제에는 L-도파, 셀레길린, 아포모르핀, 항콜린제가 포함된다. L-도파(레보-디하이드록시-페닐알라닌)(Sinemet)는 뇌-혈관 장벽(blood-brain barrier)을 통과하고 뇌에서 도파민으로 전환될 수 있는 도파민 전구물질이다. 안타깝게도, L-도파는 체내에서 반감기가 짧고, 전형적으로, 장기 복용(즉, 대략 4-5년)이후 L-도파의 효과가 산발적이고 예측할 수 없게 되어 운동 기능에서 변동, 이상운동증, 정신병적 부작용을 유발한다. 부가적으로, L-도파는 비타민 B 결핍을 유발할 수 있다.
셀레길린(Deprenyl, Eldepryl)이 L-도파에 대한 대체제로서 이용되고 있는데, 이는 뇌에서 도파민의 파괴를 감소시키는 역할을 한다. 안타깝게도, 셀레길린은 대략 9개월 복용후 무효해진다. 도파민 수용체 항진제인 아포모르핀이 파킨슨씨병을 치료하는데 이용되고 있긴 하지만, 이는 단독으로 이용되는 경우에 심각한 구토를 유발할 뿐만 아니라 피부 반응, 감염, 졸음, 일부 정신병적 부작용을 유발한다.
전신 투여된 항콜린제(가령, 벤즈헥솔과 오르페네드린) 역시 파킨슨씨병 치료에 이용되고 있는데, 이들은 뇌에서 생산되는 아세틸콜린의 양을 감소시켜 파킨슨씨병에서 나타나는 도파민/아세틸콜린 불균형을 교정하는 역할을 한다. 안타깝게도, 전신 투여되는 항콜린제를 복용하는 환자의 대략 70%에서 환각(hallucination)을 비롯한 심각한 신경정신병적 부작용, 이상 운동(dyskinetic movement) 및 환각 효과(vision effect), 삼키기 어려움(difficulty swallowing), 건조 구강(dry mouth), 소변 유지(urine retention)를 비롯한 광범위한 항콜린제 분포에 기인하는 다른 효과가 나타난다(참조: Playfer, J. R., Parkinson's Disease, Postgrad Med J, 73;257-264:1997; Nadeau, S. E., Parkinson's Disease, J Am Ger Soc, 45;233-240:1997).
더욱 새로이 정제되고 개발된 약제에는 직접-작용 도파민 항진제, 완만-방출 L-도파 제제, 도파민 분해 효소 카테콜-O-메틸전이효소(COMT)와 모노아민 산화효소 B(MAO-B)의 저해물질, 도파민 수용체 차단제가 포함된다. 이들 치료제는 파킨슨씨병의 초기 단계 동안 중심 도파민성 신경전달을 강화시키고, 파킨슨씨병과 연관된 증상을 완화시키고, 삶의 질을 일시적으로 개선한다. 하지만, 파킨슨씨병을 치료하기 위한 L-도파의 이용에서 개선에도 불구하고, 이들 도파민성 치료에 의해 제공되는 이익은 일시적이고, 이들의 효능은 질병 진행과 함께 감소한다. 이에 더하여, 이들 치료제는 심각한 운동과 정신 부작용, 특히, 피크 용량(peak dose)에서 이상운동증 및 약제 효능에서 “온-오프” 변동을 동반한다(Poewe and Granata, in Movement Disorders. Neurological Principles and Practice (Watts and Koller [eds]) McGraw-Hill, New York [1997]; Marsden and Parkes, Lancet 1:345-349 [1977]). 흑질선조 변성(igrostriatal degeneration)의 진행 속도를 늦추거나, 발병을 지연시키거나, 또는 무력(disability)을 실질적으로 더디게 하는 약제 치료제는 현재 존재하지 않는다(Shoulson, supra).
파킨슨씨병을 치료하는 다른 방법은 시상절개술(thalamotomy), 담창구절단술(pallidotomy), 심부 뇌 자극술(deep brain stimulation)과 같은 신경외과적 개입(neurosurgical intervention)을 수반한다. 기저핵의 시상 출력(thalamic output)은 진전의 통제를 위한 효과적인 병소 표적이다(즉, 시상절개술). 시상절개술은 운동 통제에 관여하는 뇌 영역인 시상의 일부를 파괴한다. 편측 주촉성 시상절개술(unilateral stereotactic thalamotomy)은 대측성 진전과 경직을 통제하는데 효과적인 것으로 입증되긴 했지만, 반부전마미(hemiparesis)의 위험을 동반한다. 양측 시상절개술은 언어와 삼키기 장애의 증가된 위험을 동반한다.
담창구(globus pallidus)(기저핵)의 일부의 외과적 제거인 주촉성 담창구절단술(Stereotactic pallidotomy) 역시 일부 성공적으로 이용되고 있다. 담창구절단술은 담창구 내로 와이어 탐침을 삽입하고 상기 탐침을 가열하여 주변 조직을 파괴함으로써 수행된다. 담창구절단술은 피크-용량 이상운동증 및 투약의 종결 시점에서 발생하는 근육긴장이상의 치료에 가장 유용하다.
외과적 절개와 별개로, 복측 중간 핵(ventral intermedialis nucleus) 내에 배치된 전극을 고주파로 자극하는 심부 뇌 자극술은 일부 증례에서 비정상적인 운동을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 탐침의 정확한 위치를 확인할 수 있는 컴퓨터 단층촬영과 자기 공명 영상을 비롯한 다양한 기술이 존재한다. 안타깝게도, 파킨슨씨병의 무운동, 언어와 보행 장애 증후군은 파괴적 뇌 병소를 유발하는 이들 외과적 절차가 전혀 도움이 되지 않는다. 파킨슨씨병 진전 증상의 치료를 위한 이들 신경외과적 개입의 효능을 개선하기 위한 현대의 화상진찰과 외과적 기술의 발전에도 불구하고, 신경외과적 요법의 이용은 폭넓게 적용되지 못한다. 가령, 시상절개술은 파킨슨씨병을 앓는 많은 환자에서 주요한 기능적 무력인 무동성 증상(akinetic symptom)을 완화시키지 못한다(Marsden et al., Adv. Neurol., 74:143-147 [1997]).
파킨슨씨병과 연관된 것으로 의심되는 원인 인자를 통제하기 위한 치료 방법(가령, 산화 스트레스와 신경흥분독성을 통제하는 요법) 역시 개발되고 있다. 임상 시험에서, 항산화제 비타민 E와 데프레닐의 투여는 신경보호 기능을 전혀(또는 거의) 제공하지 못하는 것으로 밟혀졌다(Shoulson et al., Ann. Neurol., 43:318-325 [1998]).
글루타민산염-수용체 차단제와 뉴런 산화질소 합성효소(NOS) 저해물질이 파킨슨씨병에 대한 치료제로 제안되긴 했지만, 인간 연구로부터 실험 결과가 아직 공개되지 않고 있다(Rodriguez, Ann. Neurol., 44:S175-S188 [1998]).
파킨슨씨병에서 뉴런 회복, 생존, 성장을 촉진하기 위한 신경성장 인자의 용도, 특히, 신경교 세포주-유래된 신경성장 인자(GDNF)의 용도가 연구되었다. GDNF 단백질이 일부 도파민 뉴런을 사멸로부터 보호하긴 하지만, 뇌에 GDNF 단백질을 공급하기가 어렵다. 더 나아가, 이런 단백질 요법의 이용은 일반적으로, 문제가 있는데, 그 이유는 단백질 분자가 급격한 생체내 분해를 보이고, 뇌-혈관 장벽을 통과할 수 없고, 환자 뇌의 공동(ventricle) 내로 직접 주입해야 하기 때문이다(Palfi et al., Soc. Neurosci. Abstr., 24:41 [1998]; Hagg, Exp. Neurol., 149:183-192 [1998]; Dunnett and Bjorklund, supra). 시험관내와 동물 모형 시스템에 기초하여, 치료적 가치를 갖는 다른 신경성장 인자는 예를 들면, 뉴투린(neurturin), 기본 섬유아세포 성장 인자(basic fibroblast growth factor, bFGF), 뇌-유래된 신경성장 인자(BDNF), 뉴로트로핀(neurotrophin) 3과 4/5, 모양체 신경성장 인자(ciliary neurotrophic factor), 전환 성장 인자(transforming growth factor β, TGF-β)가 제안되었다. 하지만, 인간에서 이들 치료제의 효능은 여전히 미지수이다. 현재까지, 도파민 뉴런을 성장 인자 금단(tropic factor withdrawal) 또는 신경독소 노출(neurotoxin exposure)에 의한 사멸로부터 완전하게 보호하는 단일 화학적 화합물이나 펩티드는 보고된 바가 없다.
세포 대체 요법 역시 파킨슨씨병을 치료하는 잠재적 방법으로서 많은 주목을 받고 있다(Freed et al., Arch. Neurol., 47:505-512 [1990]; Freed et al., N. Engl. J. Med., 327:1549-1555 [1992]; Lindvall et al., Science 247:574-577 [1990]; Spencer et al., N. Engl. J. Med., 327:1541-1548 [1992]; Widner et al., N. Engl. J. Med., 327:1556-1563 [1992]; Lindvall, NeuroReport 8:iii-x [1997]; Olanow et al., Adv. Neurol., 74:249-269 [1997]; Lindvall, Nature Biotechn., 17:635-636 [1999]). 이들 신경 조직이식(neural grafting) 요법에서는 신경변성으로 인하여 상실된 흑색선조 도파민성 뉴런에 대한 대체물로서, 선조체 내로 이식된 세포로부터 공급되는 도파민을 이용한다. 비록 동물 모형과 예비 인간 임상 연구에서 세포 대체 요법이 파킨슨씨병의 치료에서 유용한 것으로 밝혀지긴 했지만, 선조체 내에서 이식된 뉴런의 생존 실패는 세포 대체 요법의 개발에서 중요한 장애물이다.
인간 태아 시체, 미성숙 뉴런 전구체 세포(즉, 뉴런 줄기 세포), 도파민 분비 비-뉴런 세포, 최종 분화된 기형암종-유래된 뉴런 세포주(Dunnett and Bjorkland, supra), 유전자 조작된 세포(Raymon et al., Exp-Neurol., 144:82-91 [1997]; Kang, Mov. Dis., 13:59-72 [1998]), 클론된 배아로부터 세포(Zawada et al.., Nature Medicine 4:569-573 [1998]), 이종 세포(Bjorklund et al., Nature 298:652-654 [1982]; Huffaker et al., Exp. Brain Res., 77:329-336 [1989]; Galpem et al., Exp. Neurol., 140:1-13 [1996]; Deacon et al., Nature Med., 3:350-353 [1997]; Zawada et al., Nature Med., 4:569-573 [1998])로부터 획득된 중뇌 도파민 뉴런의 이용을 비롯하여, 이식 과정에 이용되는 도파민성 뉴런의 다양한 공급원이 동물 실험에서 시도되었다. 그럼에도 불구하고, 현재의 조직이식 프로토콜에서, 이식된 도파민 뉴런의 5-20% 정도만 생존한다.
부가적인 요법, 예를 들면, 물리 요법, 직업 요법, 또는 언어 요법 역시 이용가능하다. 운동, 식이, 영양, 환자/보호자 교육, 심리사회적 개입(psychosocial intervention) 역시 파킨슨씨병 환자의 정신적 및/또는 육체적 상태에 긍정적인 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
환자에서 파킨슨씨병을 평가하는 방법에는 파킨슨씨병의 혼과 야 분류(Hoehn and Yahr Staging), 파킨슨병 등급지수(Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS), 일일 생활의 Schwab과 England 활동 지수(Schwab and England Activities of Daily Living Scale)가 포함된다.
파킨슨씨병 환자는 금기된 약제 및 잠재적으로 금기된 약제, 예를 들면, 항정신병약, 할로페리돌(Haldol), 페르페나진(Trilafon), 클로르프로마진(Thorazine), 트리플루오페라진(Stelazine), 플루페나진(Prolixin, Permitil), 티오틱센(Navane), 티오리다진(Mellaril); 항우울제, 페르페나진과 아미트립틸린의 조합(Triavil); 제토제, 프로클로르페라진(Compazine), 메토클로로프라마이드(Reglan, Maxeran), 티에틸페라진(Torecan), 레세르핀(Serpasil), 테트라베나진(Nitoman); 혈압제, 알파-메틸도파(Aldomet); 항경련약, 페니토인(Dilantin); 기분 안정제, 리튬; 항불안제, 부스피론(Buspar)의 복용을 피해야 한다.
전반적으로 기술된 본 발명은 아래의 실시예를 참조하면 더욱 용이하게 이해되는데, 이들 실시예는 본 발명의 특정 측면과 구체예의 예시를 목적으로 하고, 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1: 도파민 수용체 또는 수송체의 길항작용 & 기능적 활성
화합물의 기능적 활성은 재조합 인간 세포주를 이용한 세포 측정검사에서 시험관내 측정하였다. 세로토닌 재흡수 저해를 위한 기능적 활성의 측정은 Gu et al. (J. Biol. Chem. 269: 27124, 1994)의 절차에 따라, 플루옥세틴(EC50 = 57 nM)을 참고 화합물로서 이용하여 인간 HEK-293 세포에서 달성하였다. 노르에피네프린 재흡 수 저해를 위한 기능적 활성의 측정은 Galli et al (J. Exp. Biol. 198: 2197, 1995)의 방법에 따라, 데시프라민(EC50 = 7 nM)을 참고 화합물로서 이용하여 MDCK 세포주에서 달성하였다. 도파민 기능 활성의 측정을 위하여, Giros et al. (MoI. Pharmacol. 42: 383, 1992)의 방법에 따라, 노미펜신(EC50 = 11 nM)을 참고 화합물로서 이용하여 hDAT 세포주에서 수행하였다.
Figure 112007068326848-pct00007
상기 표 I에서는 본 발명의 여러 화합물로부터 획득된 대표적인 결과를 기재하고, 관련된 리간드(NET와 5-HT)의 재흡수와 비교하여, DAT의 기능적 재흡수를 저해하는 우수한 시험관내 선택성(in vitro selectivity)을 입증한다. 비교를 위하여, 2가지 대조 화합물, R-DDMS와 R-DMS 역시 기재한다.
이들 결과에 기초하여, 본 발명의 화합물이 DAT 재흡수의 완전한 선택성 저해물질임은 명백하다. 가령, CNS-28,100은 NET와 5-HT에 비하여 DAT에 대하여 각각, 200-배와 825-배 선택적인 저해물질이다. CNS-27,100의 선택성은 각각, 1000-배(NET)와 5000-배(5-HT)이다. CNS-28,001의 선택성은 각각, 1000-배(NET)와 1000-배(5-HT)이다. 대조적으로, R-DDMS는 NET에 비하여 DAT에 대하여 단지 2-배 선택적이고, 5-HT에 비하여 DAT에 대하여 15-배 선택적이다. 유사하게, R-DMS는 NET에 비하여 DAT에 대하여 단지 10-배 선택적이고, 5-HT에 비하여 DAT에 대하여 50-배 선택적이다.
시험관내에서 노르에피네프린 리간드를 치환하는 본 발명의 화합물의 능력은 Galli et al. (J Exp. Biol. 198: 2197, 1995)의 방법에 따라, 데시프라민(IC50 = 920 nM)을 참고 화합물로서 이용하여 결정하였다. 시험관 내에서 도파민과 세로토닌 리간드의 치환은 Gu et al. (J. Biol Chem. 269: 7124, 1994)의 방법에 따라, GBR-12909(IC50(DA 재흡수) = 490 nM, IC50(5-HT 재흡수) = 110 nM)를 참고 화합물로서 이용하여 결정하였다. 다른 유사한 방법 역시 당분야에서 이용가능하다.
가령, DAT의 IC50을 측정하기 위한 전형적인 재흡수 측정검사에서, 상기 검사는 0.1% D-글루코오스, 1 mM 아스코르브산, 1 mM 트로폴론(tropolone)[카테콜-O-메틸전이효소(EC 2.1.1.6)-저해물질], 10 μM 파르길린(모노아민 산화효소-B 저해물질)로 보충된 Krebs-Ringer-HEPES(KRH) 완충액(125 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO4, 1.2 mM KH2PO4, 1.3 mM CaCl2, 25 mM HEPES, pH 7.4)에서 실온에서 수행한다. 이러한 측정에 앞서, DAT를 발현하는 세포는 KRH로 1회 세척하고 5분간 평형화시켰다. 이들 세포는 24-웰 평판에서 검사하고 삼중수소화된 아민과 함께 2-5분간 배양하였다. 수송되지 않은 저해물질은 5분간 미리 배양하고, 상기 삼중수소화된 기질과 함께 기질을 적용하였다. 재흡수 측정검사는 차가운 KRH의 2회 세척으로 종결시키고, 축적된 방사능은 0.2% SDS와 0.1 N NaOH 내에서 세포를 용해시키고 액체 신틸레이션 분석기(Liquid Scintillation Analyzer) 1900 TR(Packard, Meriden, CT)에서 계산함으로써 찾아낸다. 비특이적인 재흡수는 10 μM GBR12909(hDAT의 경우)의 존재에서 결정할 수 있다.
DAT-매개된 재흡수에 대한 이온 요구를 결정하는 실험은 NaCl을 LiCl 또는 콜린 Cl로 치환(나트륨-의존성)하고, 또는 NaCl과 KCl을 D-글루코네이트로 치환하고 CaCl2를 Ca(NO3)2로 치환(염화물 의존성)하여 KRH 완충액에서 수행한다. 세포는 이러한 검사에 앞서, 나트륨- 또는 염화물-없는 KRH로 2회 세척한다(각 세척 단계는 적어도 5분). 모든 수송체 측정검사에서, 배양 기간과 기질 농도는 재흡수가 일차 속도 동역학(first-order rate kinetics)을 따르도록 선택된다.
안정적인 형질감염된 DAT-세포에서 아민 재흡수에 대한 Vmax 수치는 실험당 적어도 2가지 아민에 대한 병렬 측정검사에서 측정하고 상대적인 수치로 표시한다.
표 II에서는 표 형태로 전형적인 결과를 나타낸다. 구체적으로, CNS-28,100에서 DAT(SLC6A3)에 대한 IC50은 1 nM이고, 관련된 NET(노르에피네프린 수송체 또는 SLC6A2)와 5-HT 수용체에 대한 IC50은 각각, 150 nM과 550 nM인데, 이는 DAT에 대한 CNS-28,100의 저해 효과가 매우 효과적일 뿐만 아니라 매우 특이적이라는 것을 암시한다(관련된 수용체에 대하여 150-550배 이상의 선택성(selectivity)).
CNS-27,100에서도 유사한 결과가 획득되었는데, DAT에 대한 IC50은 1 nM이고, 관련된 NET와 5-HT 수용체에 대한 IC50은 각각, 175 nM과 1200 nM이다(관련된 수용체에 대하여 175-1200배 선택성).
CNS-28,001에서도 유사한 결과가 획득되었는데, DAT에 대한 IC50은 5 nM이고, 관련된 NET와 5-HT 수용체에 대한 IC50은 각각, 870 nM과 10,000 nM이다(관련된 수용체에 대하여 174-2,000배 선택성).
시험관내 선택성 - 저해 프로필
시험관내 CNS-28,100 CNS-27,100 CNS-28,001
DAT(nM) IC50 1 1 5
NET(nM) IC50 150 175 870
5-HT(nM) IC50 550 1,200 10,000
이들 실험에서, CNS-27,100, CNS-28,001, CNS-28,100 모두, 농축된 부분입체이성질체의 라셈체 혼합물로서 검사되었다.
본 발명의 2가지 대표적인 화합물, CNS-28,100과 CNS-27,100의 시험관내 선택성 프로필은 M1 수용체, 히스타민 H1 수용체, 시그마-1(σ1) 수용체, β1-아드레날린 수용체, 도파민 D2 수용체를 비롯한 다른 수용체 패널에 대해서도 검사한다. 대표적인 결과는 하기 표 III에 기재된다:
다른 수용체에 대한 시험관내 선택성 프로필
시험관내 CNS-28,100 CNS-27,100
M1 (nM)h 5000 5000
히스타민 H1 (nM)h 5000 5000
시그마-1(σ1) (nM)h 5000 5000
β1-아드레날린 (nM)h 5000 5000
D2 (nM)h 1000 1000
상기 결과는 본 발명의 이들 화합물 중에서 어느 것도 이와 같은 관련되지 않거나 더욱 분명하게 관련된 수용체에 대하여 강한 선택성을 나타내지 않음을 입증한다.
실시예 2: 여러 예시적인 도파민 수송체 저해물질의 생체내 효능
본 발명의 여러 전형적인 DAT 저해물질, CNS-27,100, CNS-28,100, CNS-28,200의 생체내 효능은 쥐를 이용한 강요된 수영 검사 표준 모형(standard forced swim test model)으로 측정하였다. 본 연구의 목적은 Porsolt R.D. et al. in Behaviroural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment, Eur. J. Pharmacol., 47: 379-391, 1978; Porsolt et al., Nature 266: 730-732, 1977; Porsolt et al., in Psychopharmacology, Olivier, Mos, and Slangen (eds) Birkhauser Verlag, Basel, pp. 137-159, 1991에 기술된 방법으로부터 변형된 방법을 이용하여 쥐에서 행동적 절망 측정검사(behaviral despair assay)에서 검사 화합물의 항우울제 효과를 평가하는 것이었다. 간단히 말하면, 생쥐(또는 쥐)는 탈출구가 없는 실린더 내에서 수영하도록 강요되는 경우에, 특징적인 부동 자세(immobile posture)를 취하고 부유(floating) 상태를 유지하기 위하여 필요한 최소한의 움직임을 제외하고 탈출하기 위한 추가적인 시도를 하지 않는다. 이러한 부동성(immobility)은 일부 연구자들에 의해, 동물이 회피 상황(aversive situation)을 탈출하기 위한 노력을 중단하는 상태인 “우울성 기분”을 반영하는 것으로 간주된다(Porsolt et al., Nature 266: 730-732, 1977). 이러한 절차로 유도된 부동성은 다양한 항우울제에 의해 유도되고(Porsolt et al., in Psychopharmacology, Olivier, Mos, Slangen (eds) Birkhauser Verlag, Basel, pp. 137-159, 1991), 상이한 작용 기전을 갖는 항우울제(TCA, SSRI, MAOI 및 다른 비전형적 항우울제)를 감별한다는 점에서 우수한 예측 타당성(predictive validity)을 보유한다. 이러한 검사법은 강화된 부동성을 결과하는 근육-이완(벤조디아제핀) 효과와 진정(신경이완제) 효과에 민감하다(Porsolt et al., supra).
전형적인 실험에서, 동물은 20℃에서 6분간, 담수(fresh 물)를 포함하는 실린더(가령, 46 x 30 ㎝) 내로 한 마리씩 배치된다. 상기 동물의 활동(또는 부동성)은 관찰자에 의해 분 단위로 측정된다. 더욱 구체적으로, 이들 동물은 예비시험 세션에서 조건을 미리 조절하였는데, 여기서 쥐는 19-2O℃에서 유지된 물이 담긴 수직 플렉스글라스 실린더 내에서 수영하도록 개별적으로 강요되었다. 물에서 15분후, 이들은 가열된 구획 내에서 15분간 물기를 말렸다. 24시간후, 이들 화합물은 동물에 복강내 또는 경구 투여하였다. 검사 화합물의 투여후 1시간 시점에, 이들 동물은 물이 담긴 실린더 내로 다시 집어넣었다. 부동성(immobility)의 전체 지속 기간은 6분 검사 시간 중에서 마지막 4분 동안 측정하였다.
이들 결과는 운반제-처리된 군의 평균 수치로부터 산정된, 부동성의 전체 지속 기간의 편차 백분율(편차% = [(운반제에서 부동성 지속 기간 - 검사 화합물에서 부동성 지속 기간) / (운반제에서 부동성 지속 기간)] x 100%)로서 표시된다. 통계학적으로 유의한 변이(가령, > 30%)를 보이는 화합물만 이러한 생체내 모형에서 유효한 것으로 간주된다.
본 발명의 DAT 저해물질을 이용하여 쥐에서 DAT를 저해하는 생체내 효능을 측정하기 위하여, 하나의 검사 저해물질(CNS-27,100, CNS-28,100 또는 CNS-28,200)을 다양한 용량(가령, 7.5와 15 ㎎/㎏)에서 동물에 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 i.p. 주입하였다. 시부트라민(2.0과 2.5 ㎎/㎏), 부프로피온(7.5와 15 ㎎/㎏), 이미프라민(30 ㎎/㎏)을 대조로서 유사하게 투여하였다. 도 2에서는 검사된 용량에서, 이들 DAT 저해물질이 상업용 약제, 시부트라민, 부프로피온, 이미프라민보다 우월하지는 않지만 동등하게 기능한다는 것을 보여준다. 별표는 높은 통계학적 유의성 결과를 지시한다.
네 번째 DAT 저해물질, CNS-28,002를 35 또는 75 ㎎/㎏에서 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 p.o. 투여하였다. 시부트라민(5.0과 3.75 ㎎/㎏), 부프로피온(30과 40 ㎎/㎏), 이미프라민(100 ㎎/㎏)을 대조로서 유사하게 투여하였다. 도 4에서는 검사된 용량에서, CNS-28,002가 상업용 약제, 시부트라민, 부프로피온, 이미프라민보다 우월하지는 않지만 동등하게 기능한다는 것을 보여준다.
유사하게, CNS-27,100을 35 또는 75 ㎎/㎏에서 농축된(95:5) 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 p.o. 투여하였다. 시부트라민(5.0과 3.75 ㎎/㎏), 부프로피온(30과 40 ㎎/㎏), 이미프라민(100 ㎎/㎏)을 대조로서 유사하게 투여하였다. 도 3에서는 검사된 용량에서, CNS-27,100이 상업용 약제, 시부트라민, 부프로피온, 이미프라민보다 우월하지는 않지만 동등하게 기능한다는 것을 보여준다.
별표는 높은 통계학적 유의성 결과를 지시한다.
대표적인 화합물 CNS-28,100과 CNS-27,100의 다른 시험관내 프로필은 하기 표 IV에 기재된다.
대표적인 화합물의 생체내 프로필
생체내(쥐) CNS-28,100 CNS-27,100
T1/2(i.v.) 500분 200분
경구 생체이용효율 70% 40%
분배 용적 10 ℓ/㎏ 6 ℓ/㎏
실시예 3: 전형적인 도파민 수송체 저해물질의 독성 프로필
쥐에서 다양한 검사 화합물의 최대 허용량(maximum tolerated dose)을 결정하기 위하여 생체내 평가를 수행하였다. 이들 화합물은 i.v. 투여하고, 이들 동물은 72시간동안 관찰하였다.
표 V에서는 본 발명의 3가지 DAT 저해물질, CNS-27,100, CNS-28,002, CNS-28,200에 대한 급성 단일-용량 독성 프로필 데이터를 요약한다.
급성 단일-용량 독성 프로필
급성 단일-용량 독성 CNS-27,100 CNS-28,002 CNS-28,200
쥐
(n=5)		 30 ㎎/㎏ 별다른 증상 없음 별다른 증상 없음 별다른 증상 없음
90 ㎎/㎏ 별다른 증상 없음 별다른 증상 없음 별다른 증상 없음
120 ㎎/㎏ 별다른 증상 없음 별다른 증상 없음 감소된 악력,
손발 경직, 경련
200 ㎎/㎏ 감소된 악력,
약간의 우울증		 별다른 증상 없음 경련
간단히 말하면, 군당 5마리씩 실험 쥐는 다양한 용량의 개별 DAT 저해물질(가령, 30, 90, 120, 200 ㎎/㎏)을 투여하고, 관찰된 독소 효과를 기록하였다.
표 V에서 확인되는 바와 같이, 쥐는 CNS-27,100의 120 ㎎/㎏ 이하 용량에서, 약제 투여와 연관하여 관찰되는 현저한 증상 없이, 이러한 용량을 견뎌낸다. 200 ㎎/㎏에서, 동물은 감소된 악력(grip strength)과 약한 우울증을 보였다. 동물은 200 ㎎/㎏의 최대 용량에서, 약제 투여와 연관하여 관찰되는 증상 없이, CNS-28,002를 견뎌낸다. 하지만, CNS-28,200이 투여된 쥐는 120 ㎎/㎏에서 감소된 악력, 손발 경직(limb tone), 경련 및 200 ㎎/㎏에서 경련을 보였다.
하지만, 이러한 용량은 도 2에 도시된 바와 같이 효과량의 약 100배다.
시부트라민을 대조로 하여 CNS-27,100(거울상이성질체 형태로 농축된 부분입체이성질체로서 투여됨)에 대한 다용량 독성 연구를 수행하였다. 간단히 말하면, 7일 동안, 6마리의 Sprague-Dawley 쥐(3마리 수컷과 3마리 암컷)에 다양한 용량의 대표적인 화합물 CNS-27,100, 또는 대략 10 ㎎/체중 ㎏의 용량 체적(dose volume)에서 대조 화합물 시부트라민을 경구 투여하였다. 검사된 경구 용량은 50 ㎎/㎏/day, 100 ㎎/㎏/day, 200 ㎎/㎏/day, 400 ㎎/㎏/day이다. 대표적인 결과는 하기 VI에 기재된다.
다용량 독성 프로필
7일간 다용량 경구 투약
독성 연구		 CNS-27,100
(거울상이성질체 형태로
농축된 부분입체이성질체)		 시부트라민
Sprague-Dawley
쥐
(n=6; 3M/3F)
용량 체적:
10 ㎎/㎏
50 ㎎/㎏/day 별다른 증상 없음 감소된 악력.
약간의 우울증
100 ㎎/㎏/day 별다른 증상 없음 감소된 악력.
우울증;
3마리 자해
200 ㎎/㎏/day 감소된 악력.
약간의 우울증;
1마리 자해		 감소된 악력.
경련;
6마리 자해
2마리 폐사
400 ㎎/㎏/day 감소된 악력.
약간의 우울증;
3마리 자해		 경련;
4마리 폐사
이들 결과는 실험 동물이 유사한 용량에서 시부트라민보다 CNS-27,100을 더욱 많이 견뎌낸다는 것을 입증한다. 가령, 100 ㎎/㎏/day에서, CNS-27,100로 처리된 쥐는 별다른 증상을 보이지 않았다. 대조적으로, 시부트라민으로 처리된 쥐는 감소된 악력, 우울증 및 심지어, 3마리에서 자해(self-mutilation)를 보였다. 이들 증상은 용량이 400 ㎎/㎏/day까지 4배 증가될 때까지 CNS-27,100-처리된 쥐에서 관찰되지 않았다. 하지만, 상기 용량에서, 시부트라민으로 처리는 경련 및 6마리 실험 동물 중에서 4마리의 폐사를 유발하였다.
등가물
당업자는 통상적인 실험을 이용하여, 본 명세서에 기술된 본 발명의 특정 구체예에 대한 다수의 등가물을 확인할 수 있을 것이다. 이런 등가물은 아래의 특허청구범위에 의해 포섭된다.
앞서 언급된 모든 특허, 간행물 및 다른 참고문헌은 순전히 참조로 한다.

Claims (52)

  1. 화학식 I로 대표되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물:
    화학식 I
    Figure 112012098555706-pct00013
    Ar은, 각 경우에 독립적으로, C6-10 아릴 또는 O, S, 및 N으로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리이고;
    X는 -H 또는 -OR이고;
    Y는 -O-, -S-, -C(R)2-, 또는 -N(R)-이고;
    R은, 각 경우에 독립적으로, -H 또는 C1-5 알킬이고;
    R1은 피페리딘 링의 4-, 6- 또는 4- 및 6-위치에 위치하는 1-4 치환기이고, 각 경우에 R1은 독립적으로, 할로겐, 아미노, 아실아미노, 아미디노, 시아노, 니트로, 아지도, 에테르, 티오에테르, 설폭시도, -J-R2, -J-OH, -J-C1-5 알킬, -J-C2-5 알케닐, -J-SH, -J-NH2, 또는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C3-10 시클로알킬, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-10 시클로알킬-C1-8 알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-8 알킬, C6-10 아릴, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C7-18 아르알킬, 또는 O, S, 및 N으로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 치환된 C1-8 알킬이고; R2는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 C1-5 알킬, C3-10 시클로알킬, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, C7-18 아르알킬, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 치환된 C1-8 알킬, C6-10 아릴, 또는 O, S, 및 N으로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; J는, 각 경우에 독립적으로, -C(R)2-, -N(R)-, -O-, -S-에서 선택되는 0-8개의 단위를 보유하는 사슬이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 1이다.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, R1은 하나 이상의 C1-5 알킬 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서, Ar은 할로겐, 시아노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C6-10 아릴, 하이드록실, C1-8 알콕시, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 이미노, 아미도, 포스포릴, 포스포네이트, 카르복실, 카르복사마이드, 실릴, 티오에테르, C1-8 알킬설포닐, C6-10 아릴설포닐, 설폭사이드, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)mR2(여기서 m은 0 내지 4의 정수이고 R2는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 C1-5 알킬, C3-10 시클로알킬, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, C7-18 아르알킬, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 치환된 C1-8 알킬, C6-10 아릴, 또는 O, S, 및 N으로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴임)에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, Ar은 할로겐, 시아노, C1-8 알킬, 하이드록실, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C6-10 아릴, 니트로, 티올, 이미노, 아미도, 카르복실, 티오에테르, C1-8 알킬설포닐, C6-10 아릴설포닐, 케톤, 알데히드, 또는 에스테르 기 중에서 적어도 하나로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 6에 있어서, Ar은 할로겐, 시아노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 니트로, 아미도, 카르복실, C1-8 알킬설포닐, 케톤, 알데히드, 또는 에스테르 기 중에서 적어도 하나로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, Ar은 파라 위치에서 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, 각 경우에, Ar은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, 각 경우에, Ar은 할로겐, 시아노, 니트로, 퍼플루오르 C1-8 알킬 또는 아실 기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 삭제
  13. 청구항 1에 있어서,
    Figure 112012098555706-pct00014
    ,
    Figure 112012098555706-pct00015
    ,
    Figure 112012098555706-pct00016
    ,
    및
    Figure 112012098555706-pct00017
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서,
    Figure 112012098555706-pct00018
    ,
    Figure 112012098555706-pct00019
    ,
    Figure 112012098555706-pct00020
    , 및
    Figure 112012098555706-pct00021
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애에서 선택되는 운동 장애를 치료하거나 예방하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, 제약학적으로 허용되는 담체 내에 청구항 1, 3, 6 내지 11, 13 및 14 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 운동 장애가 파킨슨씨병인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  18. 청구항 15에 있어서, 상기 화합물은 파킨슨씨병의 혼과 야 분류(Hoehn and Yahr Staging), 파킨슨병 등급지수(Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS), 일일 생활의 Schwab과 England 활동 지수(Schwab and England Activities of Daily Living Scale) 중에서 하나 이상에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공되는 것을 특징으로 하는 치료 제약학적 조성물.
  19. 청구항 15에 있어서, 상기 화합물은 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 양전자 단층 촬영술(PET)에서 선택되는 경험적 검사법과 함께 표준화된 검사에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  20. 청구항 15에 있어서, 도파민 전구물질, 도파민 작용제, 도파민성 및 항-콜린성 작용제, 항-콜린제, 도파민 항진제, MAO-B(모노아민 산화효소 B) 저해물질, COMT(카테콜 O-메틸전이효소) 저해물질, 근육 이완제, 진정제, 항경련제, 도파민 재흡수 저해물질, 도파민 차단제, β-차단제, 탄산 탈수효소 저해물질, 최면제, GABA 작용제, 또는 알파 길항제에서 선택되는 다른 약물 치료제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  21. 청구항 15항에 있어서, 도파민 전구물질, L-도파; 도파민 작용제, 레보도파-칼비도파(Sinemet, Sinemet CR) 또는 레보도파-벤제라지드(Prolopa, Madopar, Madopar HBS); 도파민성 및 항-콜린성 작용제, 아만타딘(Symmetryl, Syniadine); 항-콜린제, 트리헥시페니딜(Artane), 벤즈트로핀(Cogentin), 에토프로프라진(Parsitan), 또는 프로시클리딘(Kemadrin); 도파민 항진제, 아포모르핀, 브로모크립틴(Parlodel), 카베르골린(Dostinex), 리수리드(Dopergine), 페르골리드(Permax), 프라미펙솔(Mirapex), 또는 로피니롤(Requip); MAO-B(모노아민 산화효소 B) 저해물질, 셀레길린 또는 데프레닐(Atapryl, Carbex, Eldepryl); COMT(카테콜 O-메틸전이효소) 저해물질, 톨카폰(Tasmar) 또는 엔타카폰(Comtan); 또는 다른 치료제, 바클로펜(Lioresal), 돔페리돈(Motilium), 플루드로코르티손(Florinef), 미도드린(Amatine), 옥시부티닌(Ditropan), 프로프라놀롤(Inderal, Inderal-LA), 클로나제팜(Rivotril), 또는 요힘빈에서 선택되는, 파킨슨씨병을 치료하기 위한 하나 이상의 치료제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  22. 청구항 15에 있어서, 항콜린제, 트리헥시페니딜(Artane), 벤즈트로핀(Cogentin), 에토프로프라진(Parsitan), 또는 프로시클리딘(Kemadrin); 도파민 작용제, 레보도파-칼비도파(Sinemet, Sinemet CR) 또는 레보도파-벤제라지드(Prolopa, Madopar, Madopar HBS); 근육 이완제, 바클로펜(Lioresal); 진정제, 클로나제팜(Rivotril); 항경련제, 카바마제핀(Tegretol); 도파민 재흡수 저해물질, 테트라베나진(Nitoman); 또는 도파민 차단제, 할로페리돌(Haldol)에서 선택되는, 근육긴장이상을 치료하기 위한 하나 이상의 치료제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  23. 청구항 15에 있어서, β-차단제, 프로프라놀롤(Inderal, Inderal-LA); 항경련제, 프리미돈(Mysoline); 또는 탄산 탈수효소 저해물질, 아세타졸아마이드(Diamox) 또는 메타졸아마이드(Neptazane)에서 선택되는, 진전을 치료하기 위한 하나 이상의 치료제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  24. 청구항 15에 있어서, 진정제, 클로나제팜(Rivotril); 또는 항경련제, 발프로이크산(Epival)에서 선택되는, 간대성근경련증을 치료하기 위한 하나 이상의 치료제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  25. 청구항 15에 있어서, 도파민 차단제, 할로페리돌(Haldol); 또는 도파민 재흡수 저해물질, 테트라베나진(Nitoman)에서 선택되는, 무도병을 치료하기 위한 하나 이상의 치료제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  26. 청구항 15에 있어서, 도파민제, 레보도파-칼비도파(Sinemet, Sinemet CR) 또는 레보도파-벤제라지드(Prolopa, Madopar, Madopar HBS); 진정제, 클로나제팜(Rivotril); 도파민 항진제, 브로모크립틴(Parlodel), 페르골리드(Permax), 프라미펙솔(Mirapex), 또는 로피니롤(Requip); 최면제, 코데인(Tylenol # 3); 또는 GABA 작용제, 가바펜틴(Neurontin)에서 선택되는, 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 하나 이상의 치료제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  27. 청구항 15에 있어서, 진정제, 클로나제팜(Rivotril); 알파 길항제, 클로니딘(Catapress); 도파민 재흡수 저해물질, 테트라베나진(Nitoman); 또는 도파민 차단제, 할로페리돌(Haldol) 또는 페르페나진에서 선택되는, 틱을 치료하기 위한 하나 이상의 치료제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 청구항 15에 있어서, 인간 환자의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  32. 청구항 15에 있어서, 경구 투여에 이용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  33. 청구항 15에 있어서, 화합물이 경피 패치로서 조제되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  34. 청구항 15에 있어서, 운동장애가 하지 불안 증후군 또는 지발성 이상운동증/근육긴장이상인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  35. 우울증, 수면 장애, 비만, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 성적 기능장애, 또는 약물 남용에서 선택되는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, 제약학적으로 허용되는 담체 내에 1, 3, 6 내지 11, 13 및 14 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 장애가 수면 장애인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  37. 청구항 15 또는 35에 있어서, 또 하나의 치료제, 하나 이상의 물리 요법(physical therapy), 직업 요법(occupational therapy), 또는 언어 요법(speech/language therapy)와 공동으로, 1, 3, 6 내지 11, 13 및 14 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
KR1020077021627A 2005-02-23 2006-02-21 운동 장애와 다른 ｃｎｓ 증상의 치료에 이용되는 도파민수송체 저해물질 KR101233030B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65597805P 2005-02-23 2005-02-23
US60/655,978 2005-02-23
PCT/US2006/006338 WO2006091697A1 (en) 2005-02-23 2006-02-21 Dopamine transporter inhibitors for use in treatment of movement disorders and other cns indications

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080012830A KR20080012830A (ko) 2008-02-12
KR101233030B1 true KR101233030B1 (ko) 2013-02-13

Family

ID=36693103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077021627A KR101233030B1 (ko) 2005-02-23 2006-02-21 운동 장애와 다른 ｃｎｓ 증상의 치료에 이용되는 도파민수송체 저해물질

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8258305B2 (ko)
EP (2) EP1853560A1 (ko)
JP (1) JP5199678B2 (ko)
KR (1) KR101233030B1 (ko)
CN (1) CN101163676A (ko)
AU (1) AU2006216646B2 (ko)
CA (1) CA2609440A1 (ko)
IL (1) IL185383A (ko)
WO (1) WO2006091697A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101233030B1 (ko) 2005-02-23 2013-02-13 프렉사 팔마큐티칼스, 인코포레이티드. 운동 장애와 다른 ｃｎｓ 증상의 치료에 이용되는 도파민수송체 저해물질
EP2069300A2 (en) * 2006-08-21 2009-06-17 Prexa Pharmaceuticals, Inc. Multimediator transporter inhibitors for use in treatment of central nervous system disorders
US9012471B2 (en) 2008-04-11 2015-04-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Glucose metabolism modulating compounds
CN111728971A (zh) 2012-09-18 2020-10-02 奥斯拜客斯制药有限公司 D6-四苯喹嗪固体口服剂型、化合物、及其药物组合物、制备及治疗方法
US9468229B2 (en) 2012-12-13 2016-10-18 National Institute Of Health And Medical Research Triheptanoin for the treatment of glucose transport 1 deficiency
JPWO2015037716A1 (ja) 2013-09-12 2017-03-02 住友化学株式会社 含窒素飽和複素環化合物
US9950194B2 (en) 2014-09-09 2018-04-24 Mevion Medical Systems, Inc. Patient positioning system
PL3265085T3 (pl) 2015-03-06 2022-11-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zaburzeń związanych z nieprawidłowymi ruchami mimowolnymi
US20160296491A1 (en) * 2015-04-07 2016-10-13 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Compositions and methods for treatment of movement disorders
JP6930969B2 (ja) * 2015-07-08 2021-09-01 ギルローズ ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 前頭前皮質プロセシング疾患、歩行及び四肢障害の治療
CN115317507A (zh) * 2022-09-19 2022-11-11 中国科学院海洋研究所 低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备抗多动症药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500392A (ja) 1999-05-25 2003-01-07 セプラコール， インク． 複素環式鎮痛性化合物およびその使用方法
JP2004509103A (ja) 2000-09-11 2004-03-25 セプレイコー　インコーポレイテッド モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2996431A (en) 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US3139383A (en) 1961-06-26 1964-06-30 Norton Co Encapsulated time release pellets and method for encapsulating the same
US3551154A (en) 1966-12-28 1970-12-29 Ferrania Spa Light sensitive article comprising a quinone diazide and polymeric binder
US3472931A (en) 1969-01-17 1969-10-14 Foster Milburn Co Percutaneous absorption with lower alkyl amides
US3962414A (en) 1972-04-27 1976-06-08 Alza Corporation Structured bioerodible drug delivery device
US3811444A (en) 1972-12-27 1974-05-21 Alza Corp Bioerodible ocular device
DE2336218C3 (de) 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
US4006218A (en) 1974-07-08 1977-02-01 Johnson & Johnson Potentiated medicaments
US3992518A (en) 1974-10-24 1976-11-16 G. D. Searle & Co. Method for making a microsealed delivery device
US4093709A (en) 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4079038A (en) 1976-03-05 1978-03-14 Alza Corporation Poly(carbonates)
US4066747A (en) 1976-04-08 1978-01-03 Alza Corporation Polymeric orthoesters housing beneficial drug for controlled release therefrom
US4070347A (en) 1976-08-16 1978-01-24 Alza Corporation Poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality
US4440777A (en) 1981-07-07 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents
US4434153A (en) 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4721613A (en) 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
US4933184A (en) 1983-12-22 1990-06-12 American Home Products Corp. (Del) Menthol enhancement of transdermal drug delivery
US4863970A (en) 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US4752470A (en) 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
US5006342A (en) 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
US5024939A (en) 1987-07-09 1991-06-18 Genentech, Inc. Transient expression system for producing recombinant protein
US4820720A (en) 1987-08-24 1989-04-11 Alza Corporation Transdermal drug composition with dual permeation enhancers
US4853229A (en) 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
US4973468A (en) 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
DK640289D0 (da) 1989-12-18 1989-12-18 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
US5229130A (en) 1991-12-20 1993-07-20 Cygnus Therapeutics Systems Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems
GB9714650D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Strakan Ltd Block copolymer
EP1248770A1 (en) 1999-12-16 2002-10-16 Biostream Therapeutics 1,3,4-substituted piperidine analogs and uses thereof in treating addictions
US7294637B2 (en) * 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
CN101163477A (zh) 2005-02-23 2008-04-16 普雷萨药品公司 多介质多巴胺转运抑制剂，以及其相关应用
KR101233030B1 (ko) 2005-02-23 2013-02-13 프렉사 팔마큐티칼스, 인코포레이티드. 운동 장애와 다른 ｃｎｓ 증상의 치료에 이용되는 도파민수송체 저해물질
EP2069300A2 (en) 2006-08-21 2009-06-17 Prexa Pharmaceuticals, Inc. Multimediator transporter inhibitors for use in treatment of central nervous system disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500392A (ja) 1999-05-25 2003-01-07 セプラコール， インク． 複素環式鎮痛性化合物およびその使用方法
JP2004509103A (ja) 2000-09-11 2004-03-25 セプレイコー　インコーポレイテッド モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008531577A (ja) 2008-08-14
IL185383A (en) 2012-07-31
CN101163676A (zh) 2008-04-16
EP2338881A1 (en) 2011-06-29
AU2006216646A1 (en) 2006-08-31
KR20080012830A (ko) 2008-02-12
IL185383A0 (en) 2008-01-06
EP1853560A1 (en) 2007-11-14
JP5199678B2 (ja) 2013-05-15
US8258305B2 (en) 2012-09-04
US20120329829A1 (en) 2012-12-27
WO2006091697A1 (en) 2006-08-31
US20100217727A1 (en) 2010-08-26
CA2609440A1 (en) 2006-08-31
AU2006216646B2 (en) 2012-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101233030B1 (ko) 운동 장애와 다른 ｃｎｓ 증상의 치료에 이용되는 도파민수송체 저해물질
US20100093706A1 (en) Multimediator transporter inhibitors for use in treatment of central nervous system disorders
CN101484424B (zh) 治疗化合物
RU2442607C2 (ru) Селективные обратные агонисты серотониновых рецепторов в качестве лекарственных средств при заболевании
Le Bourdonnec et al. Spirocyclic delta opioid receptor agonists for the treatment of pain: discovery of N, N-diethyl-3-hydroxy-4-(spiro [chromene-2, 4′-piperidine]-4-yl) benzamide (ADL5747)
US20030236283A1 (en) 4-Substituted piperidines, and methods of use thereof
US7511141B2 (en) Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors
JP2003500392A (ja) 複素環式鎮痛性化合物およびその使用方法
US20070225331A1 (en) 4,4-Disubstituted piperidines, and methods of use thereof
US6476050B2 (en) 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof
US20020016337A1 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7129228B2 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
JP3077047B2 (ja) 新規ピペラジン誘導体
US6476046B1 (en) Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof
EP1998771B1 (en) Use of tetrahydropyridines in the treatment of central nervous system disorders
US7030122B2 (en) 1,4-disubstituted piperazine ligands for neurotransmitter receptors
US20080234247A1 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
Slavica Part 1: Design, synthesis and biological activities of 2-(4'-isothiocyanatobenzyl) imidazoline analogues in rat and bovine tissues. Part 2: Design and synthesis of selective 2-amino-3-(3'-hydroxy-5'-methylisoxazol-4'-yl) propanoic acid (AMPA) receptor antagonists for potential use in drug abuse

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee