DK166360B - Orthoesterpolymerer og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Orthoesterpolymerer og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK166360B DK166360B DK032076A DK32076A DK166360B DK 166360 B DK166360 B DK 166360B DK 032076 A DK032076 A DK 032076A DK 32076 A DK32076 A DK 32076A DK 166360 B DK166360 B DK 166360B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- polymer
- carbon atoms
- group
- ring
- unit
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G4/00—Condensation polymers of aldehydes or ketones with polyalcohols; Addition polymers of heterocyclic oxygen compounds containing in the ring at least once the grouping —O—C—O—
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G67/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing oxygen or oxygen and carbon, not provided for in groups C08G2/00 - C08G65/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S71/00—Chemistry: fertilizers
- Y10S71/904—Carrier
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
i
DK 166360 B
Den foreliggende opfindelse angår en orthoesterpolymer til anvendelse som matrixmateriale til fremstilling af biologisk nedbrydelige formlegemer og bestående af gentagelsesenheder med den almene formel 5 2^\.3 L κ ? u ^ 10
Omsætningen af orthoestere med glycoler, der fører til ikke polymere produkter og forskellige andre produkter, kendes og er beskrevet f.eks. i Ind. J. Appl. Chem., bind 28, nr. 2, side 53 - 58, 1965, hvori Mehrota et al. opnåede monoethoxymono-15 glycolat og triglycoxybisorthoformiat ved omsætning af ortho-formiat med hexamethylenglycol i molære forhold på 1:1 og 2:3. Crank et al. angiver ligeledes i Aust. J. Chem., bind 17, siderne 1392 - 1394, 1964 reaktionen af trioler med orthoestere inklusive ethylorthoformiat med butan-1,2,4-triol, pentan-1,2, 20 5-triol og pentan-1,3,5-triol til fremstilling af monomere bicykliske forbindelser. Under fremstillingen af de bicykliske orthoestere ved omsætning af ethylorthoformiat med trioler fandt Crank et al., at forbindelser fremstillet ud fra udgangsmaterialer med en 1,2-diolstruktur også indeholdt forbin-25 delser med ethylenbindinger. I en efterfølgende artikel udviklede Crank et al., Aust. J. Chem., bind 17, siderne 1934 -1938, 1964, denne reaktion til en syntesemetode til omdannelsen af 1,2-dioler til olefiner. Senere bemærkede DeWolfe i Carboxylic Ortho Acid Derivatives, 1970, publiceret af Acade-30 mic Press, Inc., New York, side 134 - 135, at carboxyliske orthoestere er mere reaktive overfor syrehydrolyse end næsten en hvilken som helst anden gruppe forbindelser, og denne høje hy-drolytiske reaktivitet komplicerer deres syntese og lagring. Nævnte DeWolf angav i nævnte bog, side 136, at omdannelsen af 35 dioler til cykliske orthoestere inklusive alkoxydioxolan eller alkoxydioxan efterfulgt af syrehydrolyse gav en fremgangsmåde til monoacylering af dioler. Senere angav Bailey i Polym.
DK 166360B
2
Prepr. Amer. Chem. Soc. Div. Polym. Chem., bind 13, nr. 1, siderne 281 - 286, 1972, at polymerisationen af spiroorthoestere ved omgivelsernes temperatur og forhøjede temperaturer førte til polyestere og polycarbonater med gentagelsesenhederne 5 £—CH2CH2CH2COOCH2CH2O—§- og -t-OCH2COOCH2CH2CH2-l·.
Fra Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition, bind 10, side 3509 - 3518 (1972), fra Macromolecular Syntheses, bind 4 (1972), side 167 - 170, og fra US patentskrift nr. 3.644.276 kendes polyorthoestere, som har høj stabilitet i vand og ikke er biologisk nedbrydelige.
Den foreliggende opfindelse tager sigte på, at udvikle biologisk nedbrydelige polymerer, der som matrixmaterialer er egne-de til fremstilling af biologisk nedbrydelige formlegemer.
Orthoesterpolymeren ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at Ri er en alky1engruppe med 2-10 carbonatomer, en alkenylen-gruppe med 2-10 carbonatomer, en oxaalkylengruppe med 2-6 2q carbonatomer og 1 eller 2 indre oxagrupper, en med methylgrup-per substitueret cykloalkylengruppe med 3-7 ringcarbonatomer eller en cykloalkandialifatisk gruppe med 3-7 ringcarbonatomer og 1 - 7 carbonatomer i alkylenresten, idet cykloalkan-ringen eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 __ carbonatomer eller med alkenylgrupper med 2-7 carbonatomer, og r2 og R3 sammen med polymerskelettets dioxycarbonatom danner en heteromonocyklisk gruppe med 5-8 ringled med 1 eller 2 oxygenheteroatomer, der er bundet til polymerskelettets dioxycarbonatom, og hvis resterende ringled er carbonatomer, der eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 carbona-30 tomer, alkoxygrupper med 1-7 carbonatomer eller alkenylgrupper med 2-7 carbonatomer, eller en phenylring er kondenseret til 2 nabocarbonatomer, og n er et helt tal fra 10 til 1000.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de 3 5 ovenfor beskrevne polymerer, der er kendetegnet ved, at man omsætter mindst en støkiometrisk mængde af en polyol med form
DK 166360 B
3 len HO-rI-OH, hvor Ri er som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen R6o_p_0E6 5 Λ f Ψ V / «».
hvori R2 og R3 er som defineret ovenfor, og R6 er en alkyl-10 gruppe med 1-7 carbonatomer, i nærværelse af en omestringskatalysator som anført i krav 9 og eventuelt i nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel.
Polymererne ifølge opfindelsen omfatter homopolymerer, copoly-15 merer med statistisk fordeling og blokcopolymerer dannet ved omsætning af monomerer eller blandinger af forud fremstillet homopolymerer og/eller copolymerer. Polymererne ifølge opfindelsen er termoplastiske lineære polymerer.
20 Foretrukne polymerer er homo-, co- og terpolymerer, hvori Ri er divalent og er en cykloalkandialkylengruppe med 4-6 ring-carbonatomer, hvori alkylengrupperne har 1-4 carbonatomer, en alkylengruppe som ovenfor nævnt eller en oxaalkylengruppe som ovenfor nævnt, og R2 og R3 sammen med polymerskelettets 25 dioxycarbonatomet danner en heteromonocyklisk ring med 5-6 led med 1 oxygenheteroatom bundet til dioxycarbonatomet i polymerskelettet, og de resterende led i ringen er carbonatomer.
Udtrykket alkylen, som er anvendt for Ri i den foreliggende 30 beskrivelse, betegner ligekædede eller forgrenede divalente grupper, såsom 1,2-ethylen, 1,2-propylen, 1,7-heptylen, 2,3,5-trimethy1-1,7-heptylen og 1,10-decylen. Udtrykket alkenylen anvendt for Ri betegner umættede ligekædede eller forgrenede divalente grupper, såsom vinylen, 2,5-dimethyl-l,8-oct-3-35 enylen og 1,10-dec-3-enylen. Udtrykket cykloalkylen anvendt for Ri omfatter monocykliske grupper, såsom cyklopropylen og cykloheptylen. Eksempler på cykloalkandialkylen-, cykloalkan- 4
DK 166360 B
dialkenylen-, cykloalkendialkylen- og cykloalkendialkenylen-grupper repræsenteret ved Ri er cyklopropandimethylen, 1,4-cy-kloheptandiheptylen, cyklopropandivinylen, 1,5-cykloheptandi-hept-4-enylen, l,3-cyklobut-2-en-dimethylen, 1,3-cyklohept-5~ 5 endihepty1 en, l,3-cyklobut-2-en-divinylen og l,4-cyklohept-6-en-dihept-4-enylen. Oxaalky1engrupper repræsenteret ved Ri er f.eks. oxaethylen, 3-oxahexylen og 2,4-dioxahexylen.
Udtrykket alkyl, som optræder ved definitionen af eventuelle substituenter på Ri-grupper og heteromonocykliske grupper repræsenteret ved kombinationen af R2, R3 og dioxycarbonatomet i polymerskelettet, omfatter ligekædede og forgrenede grupper, såsom methyl, n-heptyl, isopropyl og t-heptyl. Eksempler på alkenylgrupper, som er angivet for R2' og R3 og som eventuel substituent på R1 og heteromonocykli ske grupper dannet af en 1 o kombination af R2, R3 og dioxycarbonatomet i pol ymerskelettet, omfatter de ligekædede og forgrenede grupper, såsom vinyl, 2-propenyl, 1-heptenyl og 3-methyl-4-hexenyl. Udstrykket alkoxy, som er anvendt for R2 og R3 og heteromonocykliske grupper dan-20 net af en kombination af R2, R3 og dioxycarbonatomet i polymerskelettet, omfatter de ligekædede og forgrenede grupper, såsom methoxy, n-heptoxy, isopropoxy og 2-methylhexoxy. Heteromonocykl iske ringe repræsenteret ved kombinationen af R2, R3 og dioxycarbonatomet i polymerskelettet er f.eks. furyl- gruppen og hydroderivater heraf, dioxolanylgruppen, oxocinyl- 2 5 gruppen og hydroderivater heraf og dioxocinylgruppen og hydro-derivater heraf. Kondenserede heteropolycykliske ringe repræsenteret ved kombinationen af R2, R3 °9 dioxycarbonatomet i polymerskelettet er de, hvori en heterocyklisk ring og en phe-nylring har 2 fælles carbonatomer, f.eks. benzfurylgruppen og 30 hydroderivater heraf, 4,5-benz-l,3-dioxolanylgruppen, 4,5-benz-l,3-dioxolanylgruppen og dens stillingsisomerer og hy-droderivater deraf, og 4,5-benzoxacinylgruppen og dens stillingsisomerer og hydroderivater.
35 e
Alkylgrupper repræsenteret ved R° kan være ligekædede eller forgrenede og er f.eks. methyl, isopropyl, butyl, heptyl og
DK 166360 B
5 3-methyl hexyl. R^ er fortrinsvis en alkylgruppe roed 1-4 car-bonatomer, dvs. en methyl- til butylgruppe. De enkelte grupper R6 kan være ens eller forskellige.
5 Udtrykket gentagelsesenhed anvendes heri til betegnelse af polymerens monomere enhed. I en homopolymer er gentagelsesenhederne ens. I en copolymer er gentagelsesenhederne forskellige og kan være ordnet statistisk i polymerkæden, når de oprindelige enheder copolymeriseres i en fælles reaktionsbeholder, eller de kan være ordnet i blokform, når polymererne dannes 10 efter hinanden, idet en homopolymerisation af hver af de enkelte monomerenheder finder sted til at begynde med. En terpo-lymer er en copolymer bestående af tre forskellige gentagelsesenheder.
15
Som angivet ovenfor, kan polymererne ifølge opfindelsen syntetiseres ved omsætning af polyolmonomeren med esteren eller carbonatmonomeren. Polymerisationsreaktionen gennemføres ved omsætning af støkiometriske mængder af monomererne eller et overskud af polyolen, dvs. ca. 1-10 mol polyol til 1 mol es- 20 ter eller carbonatmonomer.
Polymerisationen af monomererne kan gennemføres i én reaktionsbeholder, der er forsynet med omrører og vakuumtilslutning, under kontinuerlig blanding af monomererne i nærværelse af en 25 omestringskatalysator. Polymerisationen omfatter en indledningsvis omestringsreaktion efterfulgt af en polykondensati-onsreaktion, idet den samlede polymerisation gennemføres ved en temperatur på 60°C - 220°C og i løbet af en reaktionstid på 1 - 96 timer. Reaktionens omestringstrin består i blandin- 30 g af monomererne med katalysatoren under kontinuerlig omrøring af blandingen og gradvis forøgelse af temperaturen til 180°C. Omestringsreaktionen indtræder for de fleste monomerers vedkommende ved 75 - 180°C i løbet af en reaktionstid på 1 - 12 timer og ved normalt atmosfærisk tryk med kontinuerlig afde-3 5 stillation af alkoholen. Polykondensationsreaktionen begyndes ved reduktion af trykket til 13,33 - 0,01333 Pa, idet man op
DK 166360 B
6 retholder den forhøjede temperatur og det reducerede tryk og kontinuerligt blender reaktanterne i 12 - 96 timer.
Polymeren kan under vandfrie betingelser udvindes fra reakti-5 onsbeholderen ved sædvanlige isolerings- og udvindingsmetoder. Polymeren kan f.eks. udvindes i varm tilstand ved udpresning eller udhsldning, eller polymeren kan efter afkøling isoleres ved opløsning i et tørt organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, carbontetrachlorid, ethylenchlorid, dioxan, toluen eller xylen, efterfulgt af tilsætning af en organisk væske, hvori polymeren er uopløselig eller har begrænset opløselighed, til udfældning af polymeren. Organiske opløsningsmidler til sidst nævnte formål omfatter ether, hexan, pentan, petroleumsether og blandinger af hexan og heptan. Polymeren isoleres ved fi 1 — trering og tørring under vandfrie betingelser. Andre metoder til udvinding af polymeren omfatter lyofi 1 i sering fra et opløsningsmiddel.
Typiske omestringskatalysatorer til gennemførelse af polymeri-2Q sationsreaktionen er Lewis-syrer, såsom bortrifluorid, bortri-chlorid, bortrichloridetherat, bortrifluoridetherat, stanni-oxychlorid, phosphoroxychlorid, zinkchlorid, phosphorpenta-chlorid, calciumacetat, antimonoxidblanding, antimonpentachlo-rid, antimonpentafluorid, stannooctoat, stannichlorid, di-2g ethylzink, n-butyl1ithium og blandinger deraf, Brønstedsyre-katalysatorer, såsom p-toluensulfonsyre, polyphosphorsyre, tværbundet polystyrensulfonsyre, sur silicagel og blandinger der af, organotitanater, såsom tetrabutyltitanat og titanium-natriumhydrogenhexabutoxid, oxider, carbonater og acetater af 3Q zink, calcium, bly, magnesium, mangan og kobolt, alkanoater, hydrider og alkoxider af natrium, lithium, zink, calcium, magnesium og aluminium, antimontrioxid, komplekse alkoxider og organomagnesiumhalogenider. Den foretrukne mængde katalysator er ca. 1 del katalysator til ca. 500 dele ester eller carbon-3g atmonomer. Mindre eller større mængder kan også anvendes, såsom 0,005% til ca. 2,0% beregnet på vægten af ester eller car-bonatmonomer.
7
DK 166360 B
Polymerisationen kan eventuelt gennemføres i nærværelse af et tilsat inaktivt organisk opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen i uheldig retning. Når intet yderligere opløsningsmiddel anvendes, kan én af reaktanterne, f.eks. polyolen, til 5 at begynde med tjene som opløsningsmiddel. Når polymerisationen skrider frem, fjernes opløsningsmiddelbiproduktet fra reaktionsblandingen ved sædvanlig afdestillation, azeotropisk afdesti1lation eller ved afdesti!lation under vakuum. Egnede azeotropiske opløsningsmidler omfatter toluen, benzen, m-xy-len, cumen, pyridin og n-heptan.
De følgende eksempler illustrerer polymererne ifølge opfindelsen og syntesen heraf.
Eksempel 1 15.
Til 45 g (0,312 mol) vandfri trans-1,4-cyklohexandicarbinol og 0,05 g polyphosphorsyre i en kommercielt tilgængelig polymerisationsreaktor blev der under konstant omrøring under en inak-2Q tiv nitrogenatmosfære og normalt atmosfærisk tryk tilsat 50 g (0,312 mol) vandfri 2,2-diethoxytetrahydrofuran. Blandingen blev derpå opvarmet til 110 - 115eC og holdt ved denne temperatur i 1¾ - 2 timer med langsom destillation af eventuelt dannet væske. Under opretholdelse af temperaturen blev trykket derpå gradvis reduceret til 1,333 Pa, og ved dette reducerede Z 5 tryk blev temperaturen langsomt hævet til 180eC. Reaktionen blev fortsat ved denne temperatur i 24 timer. Polymeren blev isoleret ved udpresning heraf fra reaktoren. Polymeren havde følgende struktur, hvor n er polymerisationsgraden: 30 — —0 O·· -CH2—/ S \— -CHg- — X> L1--1 -In
Polymeren fremstillet ifølge eksempel 1 er en klar, transparent glasagtig polymer med en Tg-værdi på 34eC og en molekylvægt (Mw) på 38.160.
35
DK 166360B
8
Eksemplerne 2-4
Fremgangsmåden fra eksempel 1 følges, men ved at erstatte trans-1,4-cyklohexandicarbinol og 2,2-diethoxytetrahydrofuran 5 med trans-2-methyl-l,4-cyklohexandiethanol og 2,2-dimethoxyte-trahydrofuran, trans-2-methyl-l,4-cyklohexandipropanol og 2,2-dibutoxytetrahydrofuran og trans-2-ethyl-l,4-cyklbhexandicai— binol og 2,2-diethoxy-5-methyl-3,4-dihydrofuran, dannes følgende polymerer: 10 Γ /—\ ~0 Λ—(0Η2)2—/ S )—(CHjJg— p? \ 1 15 |- “ -0^0—(CH2 ) ^—/s \—(CHg ) ^ ώ V i 20 —0 .0—CHp—(S)—CHp— & k„, L“ 2 5 Jn 25 hvori n er fra 10 til 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300.
Eksempel 5 30
Fremgangsmåden fra eksempel 1 gentages, men ved at erstatte 2,2-diethoxytetrahydrofuran med en 2,2-dialkoxytetrahydrofuran valgt fra gruppen af 2,2-dimethoxytetrahydrofuran, 2,2-dipro-poxytetrahydrofuran og 2,2-dibutoxytetrahydrofuran og dicarbi-2g nolen med 1,6-hexandiol fås den tilsvarende polymer med den følgende formel:
DK 166360 B
9 --0^-(ch2)6- 5 L Jn
Polymeren fremstillet ifølge eksempel 5 er en klar, transparent polymer med en gennemsnitlig molekylvægt (Mw) på 47.520 -50.120.
10
Eksempel 6
Til 45 g (0,312 mol) tør cis-trans-1,4-cyklohexandicarbinol og 0,05 g p-toluensulfonsyre tilsættes under konstant omrøring 15 50,5 g (0,312 mol) 2,2-dimethoxy-5-methyl-1,3-dioxolan, og po lymerisationsreaktionen fra eksempel 1 blev gentaget til fremstilling af den nedenfor viste polymer: θΛ) L CH3 Jn 25 Polymeren fremstillet ifølge eksempel 6 er en klar, transparent glasagtig polymer med en Tg-værdi på 26 ± 5°C og en molekylvægt (Mw) på 30.100.
Eksempel 7 30
Til 54,7 g (0,312 mol) 1,10-decandiol og 0,05 g polyphosphor-syre i en reaktionsbeholder under en nitrogenatmosfære og ved ' atmosfærisk tryk tilsattes under konstant omrøring 50,0 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran. Blandingen blev derpå 35 opvarmet til 110 - 115°C og holdt ved denne temperatur i 1¾ -2 timer, medens ethanol forsigtigt destilleredes fra reaktoren. Under opretholdelse af denne temperatur blev trykket der-
DK 166360 B
10 på reduceret til 1,333 Pa, og ved dette reducerede tryk blev temperaturen hævet til 18GeC. Polykondensationen blev fortsat i 24 timer til fremstilling af den polymere med den nedenfor anførte struktur: 5 —0 \/0—( CH2 ) 2_q" — 6 L -tø 10
Polymeren fremstillet ifølge eksempel 7 er en klar, viskos polymer med en molekylvægt (Mw) på 42.630.
Eksempel 8 15
Til 7,38 g (0,625 mol) 1,6-hexandiol og 0,10 g polyphosphorsy-re tilsattes 100,0 g (0,625 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 81,0 g (0,562 mol) trans-cyklohexandicarbinol, og polymerisationen blev gennemført i overensstemmelse med fremgangsmåden 20 fra eksempel 1. Den opnåede random copolymer havde en molekylvægt (Mw) på 11.500 og følgende struktur: —°γ0—CH2—/~S~\—CH2—0 0—( CH2 ) £- - 25 Cs Cs -in
Eksempel 9 30 Fremgangsmåden fra eksempel 8 blev gentaget i dette eksempel, og alle betingelser og reagenser var som beskrevet i eksempel 8, bortsat fra at der i dette tilfælde blev anvendt 1,7-hep-tandiol i stedet for 1,6-hexandiol. Den udvundne random copolymer havde den anførte struktur, hvori n = 10 - 1000 med en 35 gennemsnitsværdi fra 40 til 300.
DK 166360 B
H
—0.0—CH2—^ S \—CH2—CH2) ~
Cs Cs L Jn 5
Eksempel 10
Til 66,3 g (0,625 mol) diethylenglycol og 0,1 g polyphosphor-syre i en rustfri stålpolymerisationsreaktor blev der tilsat jq 100 g (0,625 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran under konstant omrøring under et argontilbageløb, og reaktanterne blev opvai— met til 110 - 115eC i 2 timer under destillation af det under omestringstrinet dannede ethanol. Medens temperaturen blev holdt konstant, blev trykket reduceret fra atmosfærisk tryk til 1,333 Pa og holdt der, idet temperaturen langsomt blev hævet til 180ec. Polykondensationen fik lov til at forløbe i 24 timer under disse betingelser til fremstilling af den nedenfor viste polymer: 20 —0 0—ch2ch2och2ch2—
Cs L -Jn 25 Polymeren fremstillet ifølge eksempel 10 er en klar, transparent gummiagtig polymer med en Tg-værdi på 17 ± 8°C og en molekylvægt (Mw) på 42.000.
Eksemplerne 11 - 15 30
Fremgangsmåden ifølge eksempel 10 blev fulgt i disse eksempler med alle reaktionsbetingelserne som beskrevet i eksempel 10, bortset fra at monomererne fra det foregående eksempel blev erstattet med støkiometriske mængder af følgende monomerer: a) 1,5-pentylenglycol og 2,2-dipropoxy-4-methyltetrahydrofuran, 35
DK 166360B
12 b) 2,3-dimethyl-1,6-hexylenglycol og 2,2-dipropoxy-5-heptylte-trahydrofuran, c) 3,6-dimethyl-l,9-nonylenglycol og 2,2-dipropoxy-5-ethoxyte- 5 trahydrofuran, d) 1,6-hexylenglycol og 2,2-diethoxy-3,4-dihydrofuran, og e) 1,6-hexylenglycol og 2,2-diethoxy-5-vinyl-3,4-dihydrofuran 10 til fremstilling af de følgende polymere (n er i hvert tilfælde 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300): 15 __o .°_(ce2)5-- a) (_)
Jn 2° _ —0 0—0H2CH( CH3) CE ( 0H3) ( CE2) 3- - « α °7Hl5 25 “ ) 2CH ^ CH3 ) (^ 20H^ CH3 ^ ( CH2 ^ 3“ “ c) Γ ?
30 1_I
°-°2h5 - i 36 4) - (CHg) 6” “
Lj U Jn 13
DK 166360B
—
LJ
5 XCH=CH2 -In
Eksemplerne 16 - 18
Den i eksempel 10 anvendte fremgangsmåde blev fulgt i disse 2 q eksempler med alle reaktionsbetingelserne som tidligere beskrevet. De nedenfor anførte udgangsmonomere blev anvendt i mængder, der er ækvivalente med de ifølge eksempel 10 benyttede.
15 2'2'4' 4-tetramethylcyklobutan-l,3-diol og 2,2-diethoxytetrahy- drofuran, triethylenglycol og 2,2-diethoxy-5,5-dimethyltetra-hydrofuran, triethylenglycol og 2,2-diethoxy-4-methoxytetrahy-drofuran.
20 Man fik derved følgende polymerer, hvori n er 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300.
CEU. CH* A 5 26 "V—O— i ? ch/oh* 0 0 -In 30 --o (o—ch2oh2)3— I 0 I-L_(CH.)2 L > * Jn 35
DK 166360 B
14 OCH-z 5 L 5 Jn
Eksempel 19
Til en blanding af polyolmonomere bestående af 41,58 g (0,284 mol) trans-cyklohexandicarbinol, 7,53 g (0,071 mol) af oxyal-kylenglycolen, diethylenglycol og 0,057 g polyphosphorsyre blev der tilsat 56,7 g (0,355 mol) diethoxytetrahydrofuran under den inaktive gas argon, og blandingen blev opvarmet til 115eC i 2 timer under vedvarende destillation af det flydende ^5 organiske biprodukt. Medens temperaturen blev holdt konstant, blev trykket derpå reduceret til 1,333 Pa, og ved dette reducerede tryk blev temperaturen hævet til 180°C. Reaktionen blev fortsat ved denne temperatur og vakuum i 24 timer. Random co-polymeren blev isoleret ved Udpresning fra reaktoren, og den 2ø havde følgende konfiguration: —0. y0—GE0GE0OGE9GE9—0 yO—CHp—( S )—OH«--2 5 L -*n
Polymeren fremstillet ifølge eksempel 19 er en klar, transparent polymer med en molekylvægt (Mw) på 28.000.
30
Eksempel 20
Fremgangsmåden, som blev anvendt til fremstillingen af copoly-meren i eksempel 19, blev gentaget ved denne polymerisation; 35 alle betingelserne var som beskrevet. Monomererne, som blev anvendt i dette eksempel, var 2,2-diethoxytetrahydrofuran, 1,6-hexandiol og en blanding af cis-trans-1,4-cyklohexandicar-binol. Strukturen af den opnåede copolymer er som følger:
DK 166360B
15 - -0 0—(CH2) 6^\.°^h2~/T)—CH2- - ώ Cs L Jn 5
Polymeren fremstillet ifølge eksempel 20 har en molekylvægt (Mw) på 41.200.
10 Eksempel 21
Til 14,77 g (0,125 mol) 1,6-hexandiol blev der tilsat 20,0 g (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 20 mg p-toluensul-fonsyre, og monomererne blev omsat ved fremgangsmåden ifølge 25 eksempel 1 til fremstilling af poly-(2,2-dioxohexamethy1ente-trahydrofuran) med en molekylvægt på 15.700. 45 g (0,312 mol) cis-trans-l,4-cyklohexandicarbinol og 0,05 g p-toluensulfonsyre blev særskilt sat til 50 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahy-drofuran og den monomere omsat ifølge fremgangsmåden fra ek-2o sempel 1 til fremstilling af poly-(2,2-dioxo-cis,trans-cyklo-hexandimethylentetrahydrofuran) med en molekylvægt på 24.700. Derpå blev 9,5 g (0,051 mol) af poly-(2,2-dioxohexamethylente-trahydrofuranen) copolymeriseret med 10,76 g (0,051 mol) poly-(2,2-dioxo-cis,trans-cyklohexandimethylentetrahydrofuran) i 43 25 timer ved 180eC under et tryk på 1,333 Pa i nærværelse af spormængder sur katalysator til fremstilling af blokcopolyme-ren med følgende formel, hvor forholdet m:n er 1:1: 30 —0 CH2—(~s\—CH2---0./0-( ch2 ) 6- - ώ Cs _lm L -¾.
35 Polymeren fremstillet ifølge eksempel 21 har en molekylvægt (Mw) på 38.200.
DK 166360 B
16
Eksempel 22 13,26 g (0,125 mol) diethylenglycol blev sat til 20,0 g (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og de monomere omsat i nærvæ-5 relse af en Lewis-syrekatalysator i form af polyphosphorsyre i 42 timer ifølge den almene fremgangsmåde, der er beskrevet i eksemplerne 10 og 11, til fremstilling af en polymer med en molekylvægt på ca. 20.000. 50,0 g (0,312 mol) trans-1,4-cyklo-hexandicarbinol ‘og 50 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofu-ran blev særskilt omsat ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 10 til fremstilling af en anden polymer. Derpå blev 5,94 g (0,0341 mol) af den dannede polymer blandet med 14,5 g (0,0682 mol) af den sidstnævnte polymer og reaktionen gennemført ved 180°C og Under et tryk på 1,333 Pa i 4 dage til fremstilling af en blokcopolymer. Copolymeren blev opløst i benzen og lyo-15 filiseret til senere anvendelse. Strukturen af copolymeren, hvor forholdet mm er 2:1, er som følger: —-0 .0—CHp—( s\—CHp---0-. ,0— Λ &
Jm L Jn e
Polymeren fremstillet ifølge eksempel 22 har en Tg-værdi på 25 22°C og en molekylvægt (Mw) på 43.200.
Eksemplerne 23 - 25
Fremgangsmåden fra eksempel 1 blev fulgt i dette eksempel, 30 idet alle reaktionsbetingelserne er identiske med de tidligere anførte, men monomererne fra eksempel 1 blev erstattet med de nedenfor anførte monomerer: a) 2,2-dimethoxy-4,5-benz-l,3-dioxolan (61,5 g, 0,3 mol) og 3 5 1,6-hexamethylendiol (39,5 g, 0,3 mol),
DK 166360 B
17 b) 2,2-dimethoxy-4,5~benz-l,3-dioxan (66,3 g, 0,3 mol) og 3-hexenylen-1,6-diol (48,3 g 0,3 mol), og c) 2,2-diethoxy-4,5-benz-l,3-dioxolan (106 g, 0,5 mol) og di- 5 ethylenglycol (41 g, 0,5 mol) til fremstilling af de følgende polymerer (n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300): —V°—(GH2^6 v O'T) ti 15 L -Jn .
»·» “ .tø ^ --0 ..0—( CH2 ) ( CH2 )2 O'o
• k I
- -0 v.0CH2CH20CH2CH2- - 25 /\ u
Jn 30 Eksemplerne 26 - 28
Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 21 med alle reaktionsbetingelserne som beskrevet bortset fra, at polyolen og den heterocykliske ester fra eksempel 21 erstattes med følgende 35 monomerer: a) 174 g 1,10-decandiol og 180 g 2,2-diethoxy-5-methyl-l,3-dioxan,
DK 166360 B
18 b) 174 g 1,10-decandiol og 178 g 2,2-diethoxy-l,3-dioxepan, og c) 122 g 1,6-hexandiol og 218 g 2,2-diethoxy-l,3-dioxocan, 5 fremstilles følgende polymerer (n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300): 10 a) o^y
CEU
^ -In 15 Γ °v/° ^CH2^1° b) O^S) U i 20 --0. °—(CH2)6--
c ) O'X
lu i 25
Eksemplerne 29 - 32
Fremgangsmåden ifølge eksempel 21 gentages. Omestrings- og po-30 lykondensationstrinene gentages med følgende reaktive monomerer: a) 122 g 1,6-hexandiol og 174 g 2,2-diethoxytetrahydropyran, 35 b) 122 g 1,6-hexandiol og 202 g 2,2-diethoxy-5,5-di methylte trahydropyran ,
DK 166360 B
19 c) 122 g 1,6-hexandiol og 188 g 2,2-diethoxy-l-oxepan, og d) 122 g 1,6-hexandiol og 172 g 2,2-diethoxy-A3-oxyepin, 5 til fremstilling af følgende polymerer, hvor n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300: --°n>-(CH2)6--
” *’ O
L Jn • * 15 “ -0 -( CH2 ) g *’ . $ H,0 CH, 5 3 Jn 20 --0^0-( ch2)6- ·’ 6 25 L Jn °-w° (°H2^6
- 11 O
>- Jn
Polymeren fremstillet ifølge eksempel 29 har en molekylvægt 35 (Mw) på 15.000.
DK 166360 B
20
Eksemplerne 33 - 37 I den nedenfor anførte tabel 1 er angivet strukturen for copo-lymere fremstillet ifølge den almene fremgangsmåde fra eksem-5 pel 21. I tabellen refererer "Nr." til polymeren; "Forhold" til forholdet mellem "m" og "n"; type "B" refererer til blok copolymer og type "R" til random copolymer; og polymerisationsgraden er. 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300.
10 15 20 25 30 35
DK 166360 B
21
Tabel 1
Nr. Forhold Type_Polymer__ 5 33 1:1 B —0,.0—CH2—/ s\—CH2---0 0—CHgCHgOCHgCHg—
ό cS
L 4 L -In 10 34 1:2 B :--0 0—CH2—/ S \—0¾---0N( O—CH2CH2 ) 2~ — ό ώ L -im L -in 15 35 4:1 E —O O—CH2—/ S Λ—0Η£---0>Ό—CHgCHgOCHgOHg-- C* Cl
L Jm L J
36 4:1 E —0 0—CH2—(~T\---0 0—CH2CH20CH2CH2— 6 o
- Jm L
25
37 4:1 E —0 0—(0¾) g---0x^0—0¾—/ S
O'X) (Ό W {-f L Jm L -in 30
Eksemplerne 38 - 40 I tabel 2 er illustreret polymerer fremstillet ifølge eksempel 35 i ud fra monomererne 2,2-di ethoxytetrahydropyran, 2,2-dietho-xyoxepan, 2,2-diethoxyoxecan og trans-cyklohexandicarbinol (n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300).
DK 166360 B
22 r-f-¥ H-? i—j-? K &Γ1 o o o „ Θ Θ Θ
i ]. L L
H W W JxJ
0 o o o
42 30 >Q
I--1 I__I
M w w o o o
CM CM CM
M W M
O o o Z u \ i i i I Θ Θ Θ
* I I I
O O o
CM CM CM
W ' g W
2 9 o W W k cn m n
K , W W
CM CM CM
U O O ^ O ^
<D O O—v O O O
1 0>0 XJ „O
g cm CM CM V J
O O O
in in in
W W W
h. æ σι o CO CO «3<
DK 166360 B
23
Eksempel dl 50 g 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 28,1 g 1,4-butandiol forud blandet med 0,05 g polyphosphorsyre blev i 3,25 timer omsat 5 ved en stigende temperatur fra 70 til 130°C og under atmosfærisk tryk ifølge eksempel 1. Reaktanterne blev derpå opvarmet under reduceret tryk på 16000 - 320 Pa i 4 timer ved 110 -125eC til fremstilling af 1,6,8-trioxa-spiro{4,6)undecan. Spi-roforbindelsen blev polymer i seret i et lukket rør ved 125°C i jq nærværelse af en Lewis-syrekatalysator i form af polyphosphorsyre til fremstilling af polymeren, hvor n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300, som illustreret nedenfor.
15 ( ^ V r H5C20\/OC!2H5 + Η0(σΗ2)/0Η ——*—0 0—(CH9).— <5 20 L Jn
Eksempel 42 25 Polykondensationen af 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 30/70 cis/trans-cyklohexandimethanol med polyphosphorsyre blev gennemført på følgende måde: Vægtforholdet mellem katalysator og diethoxytetrahydrofuran var 1/500, monomerforholdet cyklohe-xandicarbinol:tetrahydrofuran var 2,2/1, og cyklohexandicarbi-3q nolen blev indført i reaktoren som en 68 vægt%'opløsning i methanol. Methanolen blev destilleret fra diolen in situ, og toluen blev tilsat til azeotrop fjernelse af vand fra systemet. Tetrahydrofuranen blev derpå tilsat, og omestring og polykon-densation gennemførtes ved 180°C og et vakuum på 3200 Pa i lø-35 bet af en 24 timers periode. Det vundne udbytte var 82%. Gasfasekromatografisk analyse (GPC-analyse) var som følger: Mw = 36.000, Mn = 8.500, >1w/i1n = 4,3. Polymeren havde den følgende formel:
DK 166360 B
24 --οχ o—oh2—{s/—°Η2-- L_?
Eksemplerne 43 - 45 10 Fremgangsmåden, der er angivet i eksempel 1, gentages i disse eksempler, og alle reaktionsbetingelserne er som tidligere beskrevet bortset fra, at der i stedet for de tidligere anførte monomerer anvendes følgende: 15 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 5-methyl-1,6-cyklohex-A2-endi- carbi nol, 2.2- dipropoxy-l,3-dioxolan og 2-vinyl-1,5-cyklohexandipropa-nol, og 20 2.2- diethoxy-5-methyl-l,3-dioxolan og 3-methyl-1,5-cyklopen-tandiethanol.
Herved fremstilles henholdsvis følgende polymerer: 25 — -0 —CIH^—/N—OH2— O 4 30 21
H2C=CH
3 5 — -0v/0 CHgCI^CHg ^ S ^ ΟΞ2ΟΗ2ΟΗ2- “ o'N)
Lw
DK 166360 B
25 —o o—CH20H2 ! - I oh2ch2— 5 IV Jn hvor n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300.
Eksempel 46 10 13,26 g (0,125 mol) diethylenglycol blev sat til 20,0 g (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og de monomere omsat i nærværelse af en Lewis-syre i form af polyphosphorsyre i 42 timer ifølge eksempel 10 til fremstilling af poly(2,2-dioxodiethy-15 lenglycoltetrahydrofuran). 50,0 g (0,312 mol) trans-1,4-cyklo-hexandicarbinol og 50,0 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahydro-furan blev omsat særskilt ifølge eksempel 1 til fremstilling af poly-(2,2-dioxo-trans-cyklohexandimethyl entetrahydrofuran).
14,77 g (0,125 mol) 1,6-hexandiol blev særskilt sat til 20,0 g 2o (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 20 mg p-toluensul-fonsyre, og monomererne blev omsat ifølge eksempel 5 til fremstilling af poly-(2,2-dioxohexamethy 1 entetrahydrofuran). Derpå blev 0,51 mol poly-(2,2-dioxodiethylenglycoltetrahydrofuran), 0,51 mol poly-(2,2-dioxo-trans-cyklohexandimethylentetrahydro-25 furan) og 0,51 mol poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) polymeriseret i 50 timer ved 180*0 under et tryk på 1,333 Pa i nærværelse af spormængder af polyphosphorsyre til fremstilling af terpolymeren, hvor forholdet nt:n:p var 1; 1; 1 - 30 —V—°H2—Θ—0H2---°Ν/°—CH2CH20CH2---°vJ0—1(0¾ )6—
LJ U CJ
*- -m «- -*n *- J p 35
Terpolymeren fremstillet ifølge eksempel 46 blev syntetiseret med en molekylvægt (Mw) på 27.000.
DK 166360B
26
Eksempel 47 68,2 trans-cyklohexandicarbinol og 0,1 g polyphosphorsyre blev sat til 50 g 5-methyl-2,2-diethoxytetrahydrofuran, som forud 5 var behandlet med natrium til fjernelse af eventuelle ethanol-spor, og polymeren blev polymeriseret ifølge eksempel 1 til fremstilling af 46,2 g polymer. Polymeren havde Μη på 10.000, en Mw på 36.000, et Mw/fln på 3,5 og følgende strukturformel: —0 0—ch2—(7)--0¾—
_I
CH* 0 -n 15
Eksempler på andre polymerer, som kan fremstilles ved hjælp af de ovennævnte metoder, er: 20 poly-(2,2-dioxohexamethylen-1,3-dioxolan), poly-{2,2-dioxo-2-methyl-cis,trans-1,6-cyklohexandi propylen- 1,3-dioxepan), 25 poly-(2,2-dioxo-3-ethyl-l,5-cyklopentandi ethylen-1,3-dioxocan), poly-(2,2-dioxo-l,6-hex-3-enylen-l,3-dioxolan), og 30 poly-(2,2-dioxo-l,6-cyklohexandibut-2-enylen-l,3-dioxolan).
Polymererne ifølge opfindelsen er velegnede til fremstilling af produkter og materialer til dispensering af et aktivt middel til et vandigt miljø, da de har en regulerbar hydrofobici-35 tetsgrad i sådanne miljøer, og fordi de med en kontinuerlig hastighed eroderer deri til uskadelige produkter, som. ikke giver nogen kendte skadelige virkninger. I den foreliggende
DK 166360 B
27 forbindelse omfatter udtrykket produkter genstande med enhedsstruktur såvel som andre produktformer, såsom salver, som ikke har en enhedsstruktur. Polymererne kan forarbejdes til sådanne produkter og overtrækkes på et middel ved hjælp af standardme-5 toder. De polymere kan f.eks. ekstrudres til filamenter, spindes til fibre, presses til formede egenstande, opløsningsmiddel f i 1 mstøbes , overtrækkes på et middel ved opløsningsmiddel fordampning, overtrækkes ved anvendelse af et fluidiseret leje eller pressestøbes og sprøjtepresses og forarbejdes ved hjælp 10 af tilsvarende standardmetoder.
Udtrykket hydrofobicitet, der er anvendt ovenfor, betegner her og i den øvrige beskrivelse polymerernes evne til ikke at absorbere væsentlige mængder vand. De hydrofobe polymerer ifølge 15 opfindelsen absorberer ikke vand i en mængde, som overstiger 5% af deres tørvægt.
Udtrykkene nedbrydelig og biologisk nedbrydelig anvendes til at definere polymerernes evne til i løbet af et tidsrum at 20 blive nedbrudt som enhed i et vandigt, ikke-biologisk eller vandigt, biologisk miljø eller til at blive fuldstændig nedbrudt. Udtrykkene erosion, nedbrydning, bionedbrydning og bioerosion definerer generelt metoden, hvorved nedbrydning af polymeren finder sted.
25
Udtrykket aktivt middel omfatter i den foreliggende beskrivelse ethvert stof, som ved frigørelse fra et produkt fører til et gunstigt resultat, f.eks. pesticider, herbicider, biocider, algicider, rodenticider, fungicider, insekticider, plante-30 vækstinhi bi torer, konserveringsmidler, kosmetiske stoffer, læ gemidler, svangerskabsforebyggende midler, svangerskabsfremmende midler, luftrensende midler og næringsstoffer. Udtrykket lægemiddel omfatter fysiologisk eller farmakologisk virksomme stoffer til fremkaldelse af en lokal eller systemisk virkning 35 eller lokale eller systemiske virkninger hos pattedyr.
Det aktive middel kan i produktet foreligge i forskellige former, såsom opløsninger, dispersioner, pastaer, creme, partik-
DK 166360 B
28 ler, mi krokaps ler, emulsioner og suspensioner.
Produktet kan fremstilles til at frigive et aktivt middel med en nulordenhastighed eller med en variabel hastighed afhængig 5 af den polymeres molekylvægt og sammensætning, koncentrationen af det aktive middel i den polymere og produktets overfladeareal, som udsættes for omgivelsernes påvirkning. Produkter med variabel afg.ivelses- eller frigørelseshastighed kan også fremstilles ved at anvende forskellige polymere, som bionedbrydes 10 med forskellige hastigheder, eller ved at anvende forskellige strukturer, såsom laminater med forskelligt polymer-lægemid-delindhold.
Eksempler på sådanne produkter til dispensering af aktive mid-15 ler er beskrevet nedenfor.
Et parallelepipedumformet emne (7,5 cm x 7,5 cm x 250 pm) til dispensering af hydrocortison blev fremstillet ved at blande hydrocorti son i poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy-20 lentetrahydrofuran) på følgende måde: 2,375 g af polymeren blev som fast stof på en laboratoriepande opvarmet til ca.
1500C , hvorved polymeren smeltede og fik en sirupagtig konsistens, hvorefter 0,125 g mikroniseret hydrocortison blev sat til polymeren. Polymeren og hydrocortisonet blev derpå blandet 25 omhyggeligt til fremstilling af en god dispersion af lægemidlet i den polymere. Efter afkøling af panden til stuetemperatur blev polymer-lægemiddel-blandingen fjernet fra denne, og der blev fremstillet et emne heraf ved presning ved 121°C, 700 kg/cm2 i 5 minutter med et 250 mikron, 7,5 cm x 7,5 cm af 30 standsstykke anbragt mellem "Teflon"® plader. Emnet blev fremstillet under en i alt væsentligt tør inaktiv atmosfære under anvendelse af et ovntørret apparatur. Dette emnes overflade bionedbrydes i et vandigt miljø med en kontrolleret og kontinuerlig hastighed på ca. 2 mikrons dybde pr. time. Samtidigt 35 frigøres hydrocortison med en tilsvarende reguleret og kontinuerlig, men proportional hastighed. Dette emne kan anvendes til behandlingen af inflammation og bursitis, når det anbringes på huden eller slimhinden.
DK 166360 B
29
En lægemiddeldispenserende salve blev fremstillet på følgende måde: Til 2,375 g af den viskose polymer poly-(2,2-dioxo-l,6-hexamethylentetrahydrofuran) med en molekylvægt på ca. 25.000 blev der sat 0,125 g hydrocortison og bestanddelene blandet 5 omhyggeligt i 5 minutter. Blandingen blev foretaget med standard laboratorieblandingsudstyr ved stuetemperatur og i en tør inaktiv atmosfære. Salven er nyttig som et topi sk anvendt anti i nf 1 animator isk middel.
10 Produktet kan have form af et fast implanteret emne, såsom et implanteret emne, som afgiver et analgetisk stof, og anvendes i forbindelse med kirurgiske indgreb, der ledsages af kraftig smerte efter operationen. I disse tilfælde kan, når legemet er blevet åbnet til operationen, en implanterbar enhed, som inde-15 holder et analgetisk middel, blive implanteret i legemet under operationen for at mindske smerte, da den implanterede enhed bionedbrydes og afgiver det analgetiske middel i helbredelsesperioden. Injicerbare (f.eks. ved trokar-injektion), implan-terbare enheder kan også fremstilles. En injicerbar, implan-20 terbar enhed omfattende en polymer med en erosionshastighed på ca. 2 mikron pr. time i et biologisk vandigt miljø med en fysiologisk pH-værdi på 6 - 8 og en lægemiddelkoncentration på 5% blev fremstillet på følgende måde: Til 2,375 g poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran) blev der 25 sat 0,125 g hydrocortison, og bestanddelene blev opvarmet til 150°C til fremstilling af en smelte. Lægemidlet blev disperge-et i hele smelten ved blanding af bestanddelene i 5 minutter til opnåelse af en god dispersion. Blandingen blev gennemført i et tørt, inaktivt miljø ved atmosfærisk tryk og med et tørt 30 udstyr. Efter afkøling af den polymere til stuetemperatur blev den derpå overført til en preses og sprøjtestøbt til en fast, cylindrisk, implanterbar enhed med en diameter på 3 mm og en længde på 8 mm. Den implanterbare enhed blev anbragt i en muskel på et dyr ved trokar-injektion og bionedbrydes her og af-35 giver steroid til behandlingen af inflammation.
En lignende implanterbar enhed indeholdende 20% progesteron i poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran)
DK 166360 B
30 med en begyndelsesvagt på ca. 114 mg havde en in vivo proge-steronafgi velseshastighed udtrykt i mg/dag over en 7 dages periode som følger: henholdsvis 3,7, 3,2, 2,9, 2,2, 2,5 og 3,8, 5 Et andet injicerbart, implanterbart emne indeholdende norethi-steron blev fremtillet ved at dispensere lægemidlet i poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy1entetrahydrofuran) i følge den ovenfor anførte metode bortset fra, at lægemiddel og polymer blev blandet ved 130°C i en tør heliumatmosfære. Den 10 dannede implanterbare enhed havde en lægemiddelkoncentration på 20% og cylindrisk form. Den implanterbare enhed blev anbragt dobbeltsidigt i paravertebralmusklerne i kaniner ved trokar-injektion og blev her bionedbrudt med en reguleret og kontinuerlig hastighed samtidig med frigivelsen af norethiste-15 ron med en hastighed på 600 pg/dag.
Øjenindlæg i sådanne former som en 8 mm skive og en 6 mm x 12 mm ellipsoid, hver med en tykkelse på 0,4 mm, blev også fremstillet ved at opløse både lægemidlet og den polymere i et 20 tørt opløsningsmiddel, benzen eller 1,4-dioxan, og blandingen blev lyofi 1iseret. Den tørre blanding blev derpå presset ved 100eC og 1050 kg/cm^ til fremstilling af en lægemiddelholdig polymerplade. Øjenindlæg fremstillet ved hjælp af denne metode omfatter 10% pilocarpinnitrat og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-25 cyklohexandimethylentetrahydrofuran), 5% pilocarpinfri base og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy1entetrahydrofu-ran), 10% hydrocortisonalkohol og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran), 10% idoxuridin og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-30 dioxooxadimethylentetrahydrofuran) og 10% chloramphenicol og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy!entetrahydrofuran- 2,2-dioxooxadimethylentetrahydrofuran). Disse øjenindlæg bionedbrydes kontinuerligt og afgiver en afmålt mængde øjenlæge-middel eller lægemidler til øjet og dets omgivende væv i lø-35 bet af en længere tidsperiode.
Yderligere okularprodukter omfattende zinkbacitracin og random copolymeren poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylente-
DK 166360 B
31 trahydrofuran-2,2-dioxo-l,6-hexamethylentetrahydrofuran) blev fremstillet ved blanding og dispergering ved 120°C i 5 minutter af bacitracin i den varme smelte af polymeren. Efter afkøling til stuetemperatur blev lægemiddel-polymer-produktet 5 presset til en film ved 120eC under 700 kg/cm2 i 5 minutter, og denne blev derpå skåret til øjenindlæg. Frigivelseshastigheden for 3-dages øjenindlæg fremstillet af ovennævnte læge-middel-polymer-produkt er angivet i den efterfølgende tabel: 10 Overfladeareal Zinkbacitracin-
Dimension og form (cm2) indhold (mg) jig/h i 72 h 6 mm cirkulær 0,56 1,5 21 15 5 x 8 mm ellipse 0,62 1,6 22 5,6 x 12,7 mm ellipse 1,1 2,9 40
Forbindsstoffer af produkter bestående af aktivt middel og po-20 lymer, såsom de der anvendes til forbrændinger og sårbehandling, kan fremstilles ved at inkorporere materialet i en absorberende bærer. Bærere såsom tekstilstof, plastfibre, et stykke porøst opskummet gummi eller papir, kan anvendes. Typiske aktive midler, som kan anvendes i sådanne forbindsstof-25 fer, er de forskellige sulfalægemidler, salicylsyrederivater og andre antibiotiske midler. Et cirkulært stykke dobbelt strikket polyestertekstilmateriale forsynes f.eks. med 4 g po-ly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) indeholdende 0,1 - 30%, sædvanligvis 2 - 15% a-amino-p-toluensulfonamid ved at 30 indarbejde polymer-middel i stoffet med en laboratoriespatel.
Den hydrofobe polymer kan ligeledes forsynes med andre midler, såsom 1 - 1¾% sølvnitrat i poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahy-drofuran), fra 0,001% til 2 vægt% collagenase blandet med 1 -1¾ vægt% sølvnitrat i poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofu-35 ran) og 1 g poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) indeholdende 82 x 103 kaseinenheder af en protease, såsom streptokinase eller sutilains.
Claims (10)
1. Orthoesterpolymer til anvendelse som matrixmateriale til 5 fremstilling af biologisk nedbrydelige formlegemer og bestående af gentagelsesenheder med den almene formel 10 2 ' ^ ΪΓ R5 „ L Jn 15 kendetegnet ved, at Ri er en alkylengruppe med 2 -10 carbonatomer, en alkenylengruppe med 2-10 carbonatomer, en oxaalkylengruppe med 2-6 carbonatomer og 1 eller 2 indre oxagrupper, en med methylgrupper substitueret cykloalkylen-gruppe med 3-7 ringcarbonatomer eller en cykloalkandial ifa-20 tisk gruppe med 3-7 ringcarbonatomer og 1 - 7 carbonatomer i alkylenresten, idet cykl oalkanringen eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 carbonatomer eller med alke-nylgrupper med 2-7 carbonatomer, og R1 og R2 sammen med polymerskelettets dioxycarbonatom danner en heteromonocykl isk 25 gruppe med 5-8 ringled med 1 eller 2 oxygenheteroatomer,'der er bundet til polymerskelettets dioxycarbonatom, og hvis resterende ringled er carbonatomer, der eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-7 carbonatomer eller alkenylgrupper med 2-7 carbonato-30 mer, eller en phenylring er kondenseret til 2 nabocarbonato-mer, og n er et helt tal fra 10 til 1000. Polymer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en homopolymer, copolymer eller terpolymer, R* er 2 35 divalent og er cykloalkyldialkylen med 4-6 ringcarbonatomer, hvori alkylengrupperne har 1-4 carbonatomer, alkylen med 2 -10 carbonatomer eller oxaalkylen med 2-6 carbonatomer og 1 DK 166360 B eller 2 indre oxagrupper, og R2 og R3 sammen med dioxycarbon-atomet i polymergrundskelettet danner en heteromonocykli sk ring med 5 eller 6 led med et oxygenheteroatom bundet til di-oxvcarbonatomet i polymerskelettet, idet de resterende led i 5 ringen er carbonatomer.
3. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en homopolymer, kendetegnet ved, at Ri er tetramethylen, hexamethy-len, decamethylen, 1,4-cyklohexandimethylen, 2,2,4,4-tetrame- 10 thyl-1,3-cyklobutylen eller 2-oxa-l,4-butylen, og R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i polymerskelettet danner en te-trahydrofury1 gruppe.
4. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en random copoly- 15 mer af to enheder, kendetegnet ved, at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i hver enhed i polymerskelettet danner en tetrahydrofurylgruppe, at Ri i den ene enhed er 1,4-cyklohexandimethylen, og at Ri i den anden enhed er hexame-thylen eller 2-oxa-l,4-butylen. 20
5. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en blokcopolymer af to enheder, kendetegnet ved, at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i hver enhed i polymerskelettet danner en tetrahydrofurylgruppe, at Ri i den ene enhed er 1,4-cyklo- 25 hexandimethylen, og at Ri i den anden enhed er hexamethylen eller 2-oxa-l,4-butylen.
6. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en blokterpoly-mer, kendetegnet ved, at R2 og R3 sammen med dioxy- 30 carbonatomet i hver enhed i polymerskelettet danner en tetrahydrof urylgruppe, at Ri i den ene enhed er 1,4-cyklohexandimethylen, at r! i den anden enhed er hexamethylen, og at Ri i den tredje enhed er 2-oxa-l,4-butylen.
7. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en homopolymer, kendetegnet ved, at Ri er 1,4-cyklohexandimethylen, og at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i polymerskelettet danner en 5-methyltetrahydropyranylgruppe. DK 166360 B
8. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en homopolymer, kendetegnet ved, at R1 og 1,4-cyklohexandimethylen, og at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i polymerskelettet danner en 5-methyltetrahydrofurylgruppe. 5
9. Fremgangsmåde til fremstilling af polymerer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter mindst en støkiometrisk mængde af en polyol med formlen 10 E0—R1—OH hvori R1 er som defineret i krav 1, med en forbindelse med 15 formlen R^O—C—0R^ ' i\ & R^ 20 v~-' hvori R2 og R3 er som defineret i krav 1, og R6 er en alkyl-gruppe med 1-7 carbonatomer, i nærværelse af en Lewis-syre, en Brønstedsyre- eller organotitanatkatalysator og eventuelt i 25 nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at reaktionen til at begynde med gennemføres ved 75 - 180°C ved atmosfærisk tryk til omestring og derpå ved 75 - 180°C ved 30 et tryk på 0,01333 - 13,33 Pa til fremkaldelse af en polykon-densation.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9 og 10, kendetegnet ved, at katalysatormængden er 0,05% til ca. 2,0% beregnet på 35 vægten af nævnte forbindelse med formlen 5 DK 166360 B R60—C—OR6 Λ, IT B? 10 15 20 25 30
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK338076A DK166344C (da) | 1975-01-28 | 1976-07-27 | Medicinsk praeparat med kontrolleret frigivelseshastighed |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54480875 | 1975-01-28 | ||
US05/544,808 US4093709A (en) | 1975-01-28 | 1975-01-28 | Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates) |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK32076A DK32076A (da) | 1976-07-29 |
DK166360B true DK166360B (da) | 1993-04-13 |
DK166360C DK166360C (da) | 1993-09-06 |
Family
ID=24173683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK032076A DK166360C (da) | 1975-01-28 | 1976-01-27 | Orthoesterpolymerer og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4093709A (da) |
JP (1) | JPS5410037B2 (da) |
AR (1) | AR213619A1 (da) |
AT (1) | AT356903B (da) |
BE (1) | BE837935A (da) |
BR (1) | BR7600499A (da) |
CA (1) | CA1087345A (da) |
CH (1) | CH635355A5 (da) |
DE (1) | DE2602994C2 (da) |
DK (1) | DK166360C (da) |
ES (1) | ES444484A1 (da) |
FR (1) | FR2299356A1 (da) |
GB (1) | GB1502082A (da) |
IL (1) | IL48799A (da) |
IT (1) | IT1057070B (da) |
MX (1) | MX142986A (da) |
NL (1) | NL174728C (da) |
SE (1) | SE418189B (da) |
ZA (1) | ZA76493B (da) |
Families Citing this family (283)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4131648A (en) * | 1975-01-28 | 1978-12-26 | Alza Corporation | Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices |
US4150108A (en) * | 1975-12-29 | 1979-04-17 | Graham Neil B | Injectable medicinal compositions |
US4070347A (en) * | 1976-08-16 | 1978-01-24 | Alza Corporation | Poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality |
US4115544A (en) | 1976-08-18 | 1978-09-19 | Alza Corporation | Ocular system made of bioerodible esters having linear ether |
US4282201A (en) * | 1979-02-02 | 1981-08-04 | Alza Corporation | Pharmaceutical comprising drug and polymer |
US4259102A (en) * | 1979-02-02 | 1981-03-31 | Alza Corporation | Composition comprising useful agent such as fertilizers, housed in heterocyclic polymer |
US4246397A (en) * | 1979-02-02 | 1981-01-20 | Alza Corporation | Polymers comprising heterocyclic system |
US4304767A (en) * | 1980-05-15 | 1981-12-08 | Sri International | Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols |
US4346709A (en) * | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
US4764380A (en) * | 1982-03-22 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a volume increasing matrix containing a plurality of tiny pills |
US4484923A (en) * | 1982-03-25 | 1984-11-27 | Alza Corporation | Method for administering immunopotentiator |
US5248700A (en) * | 1982-05-14 | 1993-09-28 | Akzo Nv | Active agent containing solid structures for prolonged release of active agents |
JPS5931701A (ja) * | 1982-08-16 | 1984-02-20 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 液状活性物質含有膜及びその製造方法 |
US4489056A (en) * | 1982-06-30 | 1984-12-18 | Merck & Co., Inc. | Acid anhydrides as rate controlling agent for the erosion of polymers which latter polymers have beneficial substances dispersed throughout their matrix or where the polymer matrix surrounds the beneficial substance |
CH660488A5 (en) * | 1982-12-17 | 1987-04-30 | Sandoz Ag | (Co)oligomeric hydroxycarboxylic acid derivatives, the preparation thereof, and the use thereof in pharmaceutical compositions |
JPS59155451A (ja) * | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Asahi Glass Co Ltd | 香料含有樹脂 |
US4576604A (en) * | 1983-03-04 | 1986-03-18 | Alza Corporation | Osmotic system with instant drug availability |
US4673405A (en) * | 1983-03-04 | 1987-06-16 | Alza Corporation | Osmotic system with instant drug availability |
JPS6075476A (ja) * | 1983-10-03 | 1985-04-27 | Toagosei Chem Ind Co Ltd | 環状化合物 |
US5855908A (en) * | 1984-05-01 | 1999-01-05 | University Of Utah Research Foundation | Non-dissolvable drug-containing dosage-forms for use in the transmucosal delivery of a drug to a patient |
US4863737A (en) * | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
US5456663A (en) * | 1984-05-25 | 1995-10-10 | Lemelson; Jerome H. | Drugs and methods for treating diseases |
US4639366A (en) * | 1984-06-06 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Polymers containing pendant acid functionalities and labile backbone bonds |
US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
US5122127A (en) * | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
US5132114A (en) * | 1985-05-01 | 1992-07-21 | University Of Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
US4671953A (en) * | 1985-05-01 | 1987-06-09 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics |
US4885173A (en) * | 1985-05-01 | 1989-12-05 | University Of Utah | Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities |
US4780319A (en) * | 1985-07-08 | 1988-10-25 | Merck & Co., Inc. | Organic acids as catalysts for the erosion of polymers |
US4855132A (en) * | 1986-02-25 | 1989-08-08 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
US4764364A (en) * | 1986-02-25 | 1988-08-16 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
ATE97929T1 (de) * | 1986-05-15 | 1993-12-15 | Hoechst Ag | Biologisch abbaubare polymere fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe. |
USRE33976E (en) * | 1986-05-16 | 1992-06-30 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Granular fertilizer compositions |
JPH0798713B2 (ja) * | 1986-05-16 | 1995-10-25 | 住友化学工業株式会社 | 粒状肥料組成物およびその製造法 |
US4841968A (en) * | 1986-09-26 | 1989-06-27 | Southern Research Institute | Antithrombotic/thrombolytic suture and methods of making and using the same |
DE3700128A1 (de) * | 1987-01-03 | 1988-07-14 | Hoechst Ag | Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
US4913903A (en) * | 1987-02-04 | 1990-04-03 | Alza Corporation | Post-surgical applications for bioerodible polymers |
US4851232A (en) * | 1987-02-13 | 1989-07-25 | Alza Corporation | Drug delivery system with means for obtaining desirable in vivo release rate pattern |
US5985354A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Preparation of multiwall polymeric microcapsules from hydrophilic polymers |
US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US4950795A (en) * | 1987-08-27 | 1990-08-21 | Ciba-Geigy Corporation | Oligomeric benzil ketals and their use as photoinitiators |
JP2563814B2 (ja) * | 1987-11-12 | 1996-12-18 | 日東電工株式会社 | 液状活性物質徐放デバイス |
US4957998A (en) * | 1988-08-22 | 1990-09-18 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Polymers containing acetal, carboxy-acetal, ortho ester and carboxyortho ester linkages |
US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
US5182258A (en) * | 1989-03-20 | 1993-01-26 | Orbon Corporation | Systemic delivery of polypeptides through the eye |
US5278142A (en) * | 1989-03-20 | 1994-01-11 | Orbon Corporation | Systemic delivery of polypeptides through the eye |
US5108755A (en) * | 1989-04-27 | 1992-04-28 | Sri International | Biodegradable composites for internal medical use |
US5013821A (en) * | 1989-06-15 | 1991-05-07 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Ortho and thio-ortho ester polymer |
US5660851A (en) * | 1989-12-26 | 1997-08-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew Univ. Of Jerusalem | Ocular inserts |
DE4002736A1 (de) * | 1990-01-31 | 1991-08-01 | Hoechst Ag | Biologisch abbaubare polymere, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
US5126147A (en) * | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
NZ239370A (en) * | 1990-08-22 | 1994-04-27 | Merck & Co Inc | Bioerodible implantable controlled release dosage form comprising a poly(ortho ester) or a polyacetal with an active agent incorporated into the chain backbone |
US5156850A (en) * | 1990-08-31 | 1992-10-20 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
US5232705A (en) * | 1990-08-31 | 1993-08-03 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
US5620700A (en) * | 1990-10-30 | 1997-04-15 | Alza Corporation | Injectable drug delivery system and method |
MX9200038A (es) * | 1991-01-09 | 1992-11-01 | Alza Corp | Dispositivos biodegradables y composiciones para la liberacion por difusion de agentes. |
US5993805A (en) | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
GB9107628D0 (en) | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
EP0514790A2 (de) * | 1991-05-24 | 1992-11-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Polykondensate, die Weinsäurederivate enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
WO1993000383A1 (en) * | 1991-06-20 | 1993-01-07 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Pulsed release of high molecular weight therapeutic agents from bioerodible polymer compositions |
US5252338A (en) * | 1991-06-27 | 1993-10-12 | Alza Corporation | Therapy delayed |
US6764697B1 (en) | 1991-06-27 | 2004-07-20 | Alza Corporation | System for delaying drug delivery up to seven hours |
US5160744A (en) * | 1991-06-27 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Verapmil therapy |
US5190765A (en) * | 1991-06-27 | 1993-03-02 | Alza Corporation | Therapy delayed |
JPH05202177A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-08-10 | Teijin Ltd | 生分解性共重合体、及びそれを含有する医薬品組成物 |
US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5254345A (en) * | 1991-10-11 | 1993-10-19 | Merck & Co., Inc. | Poly(orthocarbonate acetal) bioerodible polymers |
WO1993015767A1 (en) * | 1992-02-05 | 1993-08-19 | Merck & Co., Inc. | Implant therapy for bone growth stimulation |
WO1993020138A2 (en) * | 1992-03-30 | 1993-10-14 | Alza Corporation | Polymer system containing a partially soluble compound |
WO1993019739A1 (en) * | 1992-03-30 | 1993-10-14 | Alza Corporation | Viscous suspensions of controlled-release drug particles |
AU3941793A (en) * | 1992-03-30 | 1993-11-08 | Alza Corporation | Additives for bioerodible polymers to regulate degradation |
US5518730A (en) | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5700485A (en) * | 1992-09-10 | 1997-12-23 | Children's Medical Center Corporation | Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid |
DE69331387T2 (de) * | 1992-09-10 | 2002-08-22 | Childrens Medical Center | Biodegradierbare polymeren matrizen mit verzoegerter freisetzung von lokalanaesthetika |
US5378468A (en) * | 1992-09-22 | 1995-01-03 | The Mennen Company | Composition containing body activated fragrance for contacting the skin and method of use |
US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5770609A (en) * | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
EP1826280A3 (en) | 1992-09-25 | 2007-12-05 | Boston Scientific Limited | Therapeutic conjugates inhibiting vascular smooth muscle cells |
US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6395494B1 (en) * | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
MY113268A (en) | 1992-12-29 | 2002-01-31 | Insite Vision Incorporated | Plasticized bioerodible controlled delivery system |
CA2153063A1 (en) * | 1992-12-29 | 1994-07-07 | Lyle M. Bowman | Bioerodible controlled delivery system |
US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
EP1447098A3 (en) | 1993-01-28 | 2005-06-29 | Boston Scientific Limited | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6663881B2 (en) | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
US5431630A (en) * | 1993-09-07 | 1995-07-11 | Surgic-Acid, Inc. | Needle guard and nonreusable syringe |
DE4407898A1 (de) * | 1994-03-09 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Nanopartikel, enthaltend einen Wirkstoff und ein Polyketalweinsäureamid, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US6063396A (en) * | 1994-10-26 | 2000-05-16 | Houston Biotechnology Incorporated | Methods and compositions for the modulation of cell proliferation and wound healing |
US6063116A (en) * | 1994-10-26 | 2000-05-16 | Medarex, Inc. | Modulation of cell proliferation and wound healing |
US6262115B1 (en) | 1995-05-22 | 2001-07-17 | Alza Coporation | Method for the management of incontinence |
US5631024A (en) * | 1995-05-22 | 1997-05-20 | Enviroquest, Ltd. | Medicaments for beneficial insects and method |
US5912268A (en) * | 1995-05-22 | 1999-06-15 | Alza Corporation | Dosage form and method for treating incontinence |
CA2223595C (en) | 1995-06-07 | 2008-08-05 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
US7611533B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US5942241A (en) | 1995-06-09 | 1999-08-24 | Euro-Celtique, S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US5968543A (en) * | 1996-01-05 | 1999-10-19 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Polymers with controlled physical state and bioerodibility |
AU722303C (en) | 1996-03-05 | 2001-12-06 | Robert Gurny | Pharmaceutical compositions containing buffered ortho ester polymers |
US6096339A (en) * | 1997-04-04 | 2000-08-01 | Alza Corporation | Dosage form, process of making and using same |
AU733867B2 (en) | 1996-06-24 | 2001-05-31 | Euro-Celtique S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
US6046187A (en) | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
EP1690531A3 (en) * | 1996-09-30 | 2010-01-20 | Alza Corporation | Dosage form and method for administering drug |
US6919373B1 (en) | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
US5788987A (en) | 1997-01-29 | 1998-08-04 | Poli Industria Chimica Spa | Methods for treating early morning pathologies |
EP1512398A1 (en) | 1997-03-31 | 2005-03-09 | Boston Scientific Limited | Intravascular stent with cytoskeletal inhibitors for the prevention of restenosis |
WO1999001114A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
US20040062799A1 (en) * | 1997-09-29 | 2004-04-01 | Ayer Atul D. | Therapeutic composition and delivery system for administering drug |
US6787157B1 (en) * | 1998-03-10 | 2004-09-07 | Abbott Laboratories | Multiphase active ingredient-containing formulations |
KR20010071827A (ko) * | 1998-07-10 | 2001-07-31 | 앤더슨 데릭 제이. | 반점성망막 퇴행에서 신혈관 신생의 예방치료 |
AU2610000A (en) | 1999-01-12 | 2000-08-01 | Cambridge University Technical Services Limited | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
AUPQ496500A0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-02-03 | University Of Sydney, The | Kit |
US6544646B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-04-08 | Verion Inc. | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
US6613355B2 (en) * | 2000-05-11 | 2003-09-02 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
US20050042194A1 (en) * | 2000-05-11 | 2005-02-24 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
US7109167B2 (en) | 2000-06-02 | 2006-09-19 | Bracco International B.V. | Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use |
WO2002020663A2 (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Ap Pharma, Inc. | Degradable polyacetal polymers |
JP2006500115A (ja) | 2000-11-16 | 2006-01-05 | マイクロスフエリツクス・エル・エル・シー | 密封小線源治療用の可撓性および/または弾性シードまたはストランド |
JP2004521111A (ja) * | 2001-01-25 | 2004-07-15 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | 局所麻酔薬および使用法 |
WO2002080774A2 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Bracco Research S.A. | Method for improved measurement of local physical parameters in afluid-filled cavity |
US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
US20030152630A1 (en) * | 2001-05-11 | 2003-08-14 | Ng Steven Y. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
US6590059B2 (en) * | 2001-05-11 | 2003-07-08 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
AU2002345638A1 (en) * | 2001-06-11 | 2002-12-23 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
ES2380287T3 (es) * | 2001-06-11 | 2012-05-10 | Xenoport, Inc. | Profármacos de análogos de GABA, composiciones y sus usos |
US6524606B1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-02-25 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters containing amine groups |
WO2003051341A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Alza Corporation | Dosage form for providing time-varying patterns of drug delivery |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
ES2506142T3 (es) | 2002-03-01 | 2014-10-13 | Dyax Corp. | Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico |
US7794693B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US7211240B2 (en) * | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
WO2004065621A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US20040043070A1 (en) * | 2002-05-14 | 2004-03-04 | Ayres James W. | Hot melt coating by direct blending and coated substrates |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
US20050208132A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-09-22 | Gayatri Sathyan | Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives |
WO2004022629A2 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Method for preparing water-soluble polymer derivatives bearing a terminal carboxylic acid |
US7354574B2 (en) * | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
US7045589B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-05-16 | A.P. Pharma, Inc. | Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them |
US7101912B2 (en) | 2002-12-06 | 2006-09-05 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and derivatives, and compositions and uses thereof |
WO2004053192A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity |
EP1603935A4 (en) | 2003-03-03 | 2007-03-21 | Dyax Corp | SPECIFIC TO HGF RECEPTOR (cMET) BINDING PEPTIDES AND THEIR USE |
KR20050119676A (ko) * | 2003-03-31 | 2005-12-21 | 제노포트 인코포레이티드 | 가바 유사체의 프로드러그를 사용한 열성 홍조의 치료 또는예방 |
WO2004096151A2 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
US20070141071A1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-06-21 | Oregon State University | Hot melt coating by direct blending and coated substrates |
US7083802B2 (en) * | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
EP2354120A1 (en) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
WO2005019163A2 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
US7700652B2 (en) * | 2003-09-11 | 2010-04-20 | Xenoport, Inc. | Treating urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs |
SG146643A1 (en) * | 2003-09-17 | 2008-10-30 | Xenoport Inc | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs |
EP1682132A1 (en) * | 2003-09-18 | 2006-07-26 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
US7083803B2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
US7087237B2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
US20050181018A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-08-18 | Peyman Gholam A. | Ocular drug delivery |
US7329413B1 (en) * | 2003-11-06 | 2008-02-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for drug delivery devices having gradient of hydration and methods for fabricating thereof |
US20050192264A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-09-01 | Penfold Philip L. | Slow release steroid composition |
EP1720555A1 (en) * | 2004-02-26 | 2006-11-15 | Advanced Ocular Systems Limited | Tetracycline derivatives for the treatment of ocular pathologies |
US20050192257A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-01 | Peyman Gholam A. | Predictors for patients at risk for glaucoma from steroid therapy |
CA2562356A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Retmed Pty Ltd | Treatment of ophthalmic conditions with mineralcorticoids |
US20050261243A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-24 | Peyman Gholam A | Antiprostaglandins for the treatment of ocular pathologies |
ZA200610042B (en) * | 2004-06-04 | 2008-06-25 | Xenoport Inc | Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof |
US7323585B2 (en) * | 2004-06-04 | 2008-01-29 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof |
US20060128676A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-06-15 | Pharmacofore, Inc. | Compositions of nicotinic agonists and therapeutic agents and methods for treating or preventing diseases or pain |
AU2005325213B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-10-07 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
US7494985B2 (en) * | 2004-11-03 | 2009-02-24 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use |
US7566738B2 (en) | 2004-11-03 | 2009-07-28 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use |
MX2007005306A (es) | 2004-11-04 | 2007-06-11 | Xenoport Inc | Formas de dosis oral de liberacion sostenida de la prodroga gabapentina. |
US20060122152A1 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Peyman Gholam A | Heparin for the treatment of ocular pathologies |
AU2006213673A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for ocular treatment |
US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
AU2006216646B2 (en) | 2005-02-23 | 2012-05-31 | Prexa Pharmaceuticals, Inc. | Dopamine transporter inhibitors for use in treatment of movement disorders and other cns indications |
US7208611B2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-04-24 | Xenoport, Inc. | Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use |
US20060235084A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-19 | Jorge Heller | PEG-polyacetal diblock and triblock copolymers and pharmaceutical compositions |
US7456213B2 (en) * | 2005-03-31 | 2008-11-25 | A.P. Pharma, Inc. | PEG-poly(ortho ester) graft copolymers and pharmaceutical compositions |
AU2006243960A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Emory University | Strategies for delivery of active agents using micelles and particles |
US7616111B2 (en) | 2005-06-20 | 2009-11-10 | Carestream Health, Inc. | System to monitor the ingestion of medicines |
US7351740B2 (en) | 2005-06-20 | 2008-04-01 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use |
US7782189B2 (en) * | 2005-06-20 | 2010-08-24 | Carestream Health, Inc. | System to monitor the ingestion of medicines |
AU2006270041B2 (en) | 2005-07-18 | 2011-08-18 | Minu, Llc | Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation |
US20070014760A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-18 | Peyman Gholam A | Enhanced recovery following ocular surgery |
WO2007027476A2 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Xenoport, Inc. | Treating premature ejaculation using gabapentin and pregabalin prodrugs |
PL1959948T3 (pl) * | 2005-12-05 | 2012-12-31 | Xenoport Inc | Metanosulfonian proleku lewodopy, jego kompozycje, oraz jego zastosowania |
BRPI0620268B8 (pt) * | 2005-12-22 | 2021-05-25 | Oakwood Laboratories LLC | composição eficaz como sistema de fornecimento para liberação controlada, seu uso, seu método de fabricação, e método para proteger um agente biologicamente ativo |
CA2635797C (en) | 2006-02-09 | 2015-03-31 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
PL2374472T3 (pl) | 2006-03-16 | 2018-11-30 | Dyax Corp. | Kompozycje i sposoby leczenia zaburzeń okulistycznych |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
US20070264339A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-15 | Ap Pharma, Inc. | Base-stabilized polyorthoester formulations |
US20070264338A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-15 | Shah Devang T | Base-stabilized polyorthoester formulations |
US20070265329A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-15 | Devang Shah T | Methods for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) |
US8217005B2 (en) | 2006-05-26 | 2012-07-10 | Signature Therapeutics, Inc. | Controlled release of phenolic opioids |
US7458953B2 (en) * | 2006-06-20 | 2008-12-02 | Gholam A. Peyman | Ocular drainage device |
US7875697B2 (en) | 2006-06-29 | 2011-01-25 | Medtronic, Inc. | Poly(orthoester) polymers, and methods of making and using same |
NZ574308A (en) * | 2006-07-10 | 2012-06-29 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Scfv antibodies which pass epithelial and/or endothelial layers |
US9744137B2 (en) * | 2006-08-31 | 2017-08-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
WO2008033572A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
US20080114076A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Alcon Manufacturing Ltd. | Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix |
AU2007325409B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-03-28 | Alcon Research, Ltd. | Water insoluble polymer matrix for drug delivery |
ES2312308T3 (es) | 2006-11-17 | 2013-03-26 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones de liberación sostenida de topiramato |
JP2010512314A (ja) * | 2006-12-08 | 2010-04-22 | ゼノポート,インコーポレーテッド | 疾患を治療するためのgabaアナログのプロドラッグの使用 |
US7829592B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-11-09 | Xenoport, Inc. | Catechol protected levodopa diester prodrugs, compositions, and methods of use |
TW200843732A (en) | 2006-12-21 | 2008-11-16 | Xenoport Inc | Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs, compositions, and methods of use |
US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
JP5502751B2 (ja) | 2007-12-20 | 2014-05-28 | エボニック コーポレイション | 低残留溶媒濃度を有する微粒子を調製するためのプロセス |
US8940315B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-01-27 | Medtronic, Inc. | Benzodiazepine formulation in a polyorthoester carrier |
US8956642B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Medtronic, Inc. | Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier |
JP2011519638A (ja) * | 2008-05-07 | 2011-07-14 | オービージェイ・リミテッド | 経皮拡散促進のための方法および装置 |
KR20110038139A (ko) | 2008-07-17 | 2011-04-13 | 메리얼 리미티드 | 폴리오르소에스테르 및 이의 제형의 안정성 강화 방법 |
EP2147684A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-27 | Bracco Imaging S.p.A | Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases |
US8399513B2 (en) | 2008-10-20 | 2013-03-19 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrug mesylate hydrate |
CN102186804A (zh) * | 2008-10-20 | 2011-09-14 | 克塞诺波特公司 | 合成左旋多巴酯前药的方法 |
CN102292076A (zh) * | 2008-12-11 | 2011-12-21 | 阿帕医药有限公司 | 增强聚原酸酯及其制剂的稳定性的方法 |
EP4108216A1 (en) | 2009-06-03 | 2022-12-28 | Forsight Vision5, Inc. | Anterior segment drug delivery |
WO2011028234A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xenoport, Inc. | Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid |
US8709489B2 (en) * | 2009-09-30 | 2014-04-29 | Surmodics, Inc. | Emulsions containing arylboronic acids and medical articles made therefrom |
SG10201406420XA (en) | 2009-10-14 | 2014-11-27 | Univ Nanyang Tech | Antiproliferative agent |
AU2010315892B2 (en) | 2009-11-09 | 2014-09-18 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use |
EP2343046A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-13 | Nirvana's Tree House B.V. | Functionalised triblock copolymers and compositions containing such polymers |
US9452037B2 (en) | 2010-05-25 | 2016-09-27 | International Scientific Pty Ltd | Delivery of oral care products |
JP6046609B2 (ja) | 2010-06-17 | 2016-12-21 | インターナショナル・サイエンティフィック・プロプライエタリー・リミテッド | 皮膚ケア製品の送達 |
WO2012050907A2 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-19 | The Regents Of The University Of California | Gaba agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and gaba combinations in treatment or prophylaxis of type i diabetes |
US8580294B2 (en) | 2010-10-19 | 2013-11-12 | International Partnership For Microbicides | Platinum-catalyzed intravaginal rings |
AU2012220564A1 (en) | 2011-02-23 | 2013-08-29 | Ams Research Corporation | Drug releasing pelvic treatment system and method |
EP2677960A4 (en) | 2011-02-23 | 2016-11-16 | Boston Scient Scimed Inc | SYSTEM AND METHOD FOR PELVIC IMPLANT AND THERAPEUTIC AGENT |
RU2740680C2 (ru) | 2011-09-14 | 2021-01-19 | Форсайт Вижн5, Инк. | Глазное вкладочное устройство и способы |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
HRP20211377T1 (hr) | 2011-11-23 | 2022-01-07 | Therapeuticsmd, Inc. | Prirodne kombinirane hormonske supstitucijske formulacije i terapije |
JP2015500344A (ja) | 2011-12-14 | 2015-01-05 | インディケイター システムズ インターナショナル インコーポレイテッド | 三置換メチルアルコールおよびそれらの重合可能な誘導体 |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
PL2911623T3 (pl) | 2012-10-26 | 2020-03-31 | Forsight Vision5, Inc. | System oczny do przedłużonego uwalniania leku do oka |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10220093B2 (en) | 2013-02-28 | 2019-03-05 | Mira Pharma Corporation | Long-acting semi-solid lipid formulations |
US9849180B2 (en) | 2014-09-15 | 2017-12-26 | Hui Rong Shen | Long-acting semi-solid lipid formulations |
KR102370470B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-03-04 | 헤론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 폴리오르토에스테르 및 비프로톤성 용매의 조성물 |
US10137031B2 (en) | 2013-11-14 | 2018-11-27 | International Partnership For Microbicides, Inc. | Combination therapy intravaginal rings |
KR102450730B1 (ko) | 2014-04-21 | 2022-10-05 | 헤론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 장기간 작용하는 중합체 전달 시스템 |
EP3509601A1 (en) | 2014-04-21 | 2019-07-17 | Heron Therapeutics, Inc. | A pharmaceutical composition comprising a delivery system, an amide-type local anesthetic, and meloxicam |
WO2015164283A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Heron Therapeutics, Inc. | Compositions of a polyorthoester and an organic acid excipient |
US9801945B2 (en) | 2014-04-21 | 2017-10-31 | Heron Therapeutics, Inc. | Long-acting polymeric delivery systems |
CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
AU2015274237B2 (en) | 2014-06-11 | 2019-11-14 | International Scientific Pty Ltd | Device and method to treat or prevent joint degeneration |
CA3018328A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
EP3283004A4 (en) | 2015-04-13 | 2018-12-05 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular insert composition of semi-crystalline or crystalline pharmaceutically active agent |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10335406B2 (en) | 2015-10-01 | 2019-07-02 | Elysium Therapeutics, Inc. | Opioid compositions resistant to overdose and abuse |
CA2998708C (en) | 2015-10-01 | 2019-09-03 | Elysium Therapeutics, Inc. | Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse |
US10519442B2 (en) | 2016-02-11 | 2019-12-31 | City Of Hope | Twist signaling inhibitor compositions and methods of using the same |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
JP2019513709A (ja) | 2016-04-01 | 2019-05-30 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | ステロイドホルモン薬学的組成物 |
WO2017222834A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-28 | City Of Hope | Compositions and methods for mitochondrial genome editing |
US10646540B2 (en) | 2016-11-18 | 2020-05-12 | City Of Hope | Peptide inhibitors of twist |
JP7234130B2 (ja) | 2017-03-17 | 2023-03-07 | エリージウム セラピューティクス, インコーポレイテッド | 過剰摂取および乱用に対して抵抗性のポリサブユニットオピオイドプロドラッグ |
TWI778052B (zh) | 2017-04-24 | 2022-09-21 | 美商共結晶製藥公司 | 流感病毒複製之抑制劑 |
EP3638331A4 (en) | 2017-06-16 | 2021-03-17 | Avery Therapeutics, Inc. | THREE-DIMENSIONAL FABRIC COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
US11426418B2 (en) | 2017-12-06 | 2022-08-30 | Mira Pharma Corporation | Injectable long-acting semi-solid gel formulations |
US10561606B2 (en) | 2017-12-06 | 2020-02-18 | Mira Pharma Corporation | Injectable long-acting local anesthetic semi-solid gel formulations |
MX2021000917A (es) | 2018-07-27 | 2021-06-23 | Cocrystal Pharma Inc | Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de la replicación del virus de la gripe. |
ES2937837T3 (es) | 2018-09-10 | 2023-03-31 | Cocrystal Pharma Inc | Inhibidores de piridopirazina y piridotriazina de la replicación del virus de la gripe |
DK3866778T3 (da) | 2018-10-17 | 2023-02-20 | Cocrystal Pharma Inc | Kombinationer af hæmmere af influenzavirusreplikation |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
WO2020112716A1 (en) | 2018-11-26 | 2020-06-04 | Cocrystal Pharma, Inc. | Inhibitors of influenza virus replication |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
US20230151034A1 (en) | 2020-03-17 | 2023-05-18 | Cocrystal Pharma, Inc. | Peptidomimetic n5-methyl-n2-(nonanoyl-l-leucyl)-l-glutaminate derivatives, triazaspiro[4.14]nonadecane derivatives and similar compounds as inhibitors of norovirus and coronavirus replication |
AU2021254045A1 (en) | 2020-04-10 | 2022-10-13 | Cocrystal Pharma, Inc. | Inhibitors of norovirus and coronavirus replication |
KR20240055745A (ko) | 2021-08-03 | 2024-04-29 | 코크리스탈 파마, 아이엔씨. | 코로나바이러스 억제제 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3252786A (en) * | 1962-09-28 | 1966-05-24 | Sun Oil Co | Slow release fertilizers and method of making |
US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
US3960150A (en) * | 1971-09-09 | 1976-06-01 | Alza Corporation | Bioerodible ocular device |
US4001388A (en) * | 1973-06-14 | 1977-01-04 | Alza Corporation | Ophthalmological bioerodible drug dispensing formulation |
US4014987A (en) * | 1974-06-04 | 1977-03-29 | Alza Corporation | Device for delivery of useful agent |
-
1975
- 1975-01-28 US US05/544,808 patent/US4093709A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-06 IL IL48799A patent/IL48799A/xx unknown
- 1976-01-08 GB GB683/76A patent/GB1502082A/en not_active Expired
- 1976-01-13 CA CA243,429A patent/CA1087345A/en not_active Expired
- 1976-01-20 ES ES444484A patent/ES444484A1/es not_active Expired
- 1976-01-20 AR AR261971A patent/AR213619A1/es active
- 1976-01-26 SE SE7600760A patent/SE418189B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-27 AT AT55276A patent/AT356903B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-27 DE DE2602994A patent/DE2602994C2/de not_active Expired
- 1976-01-27 BR BR7600499A patent/BR7600499A/pt unknown
- 1976-01-27 CH CH100376A patent/CH635355A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-27 JP JP787276A patent/JPS5410037B2/ja not_active Expired
- 1976-01-27 FR FR7602109A patent/FR2299356A1/fr active Granted
- 1976-01-27 BE BE163823A patent/BE837935A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-27 IT IT67178/76A patent/IT1057070B/it active
- 1976-01-27 DK DK032076A patent/DK166360C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-01-28 MX MX163296A patent/MX142986A/es unknown
- 1976-01-28 ZA ZA760493A patent/ZA76493B/xx unknown
- 1976-01-28 NL NLAANVRAGE7600881,A patent/NL174728C/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-08-24 US US05/827,223 patent/US4138344A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5410037B2 (da) | 1979-05-01 |
AU1041676A (en) | 1977-08-18 |
GB1502082A (en) | 1978-02-22 |
SE418189B (sv) | 1981-05-11 |
NL174728B (nl) | 1984-03-01 |
MX142986A (es) | 1981-02-03 |
AR213619A1 (es) | 1979-02-28 |
JPS51100194A (da) | 1976-09-03 |
CH635355A5 (de) | 1983-03-31 |
AT356903B (de) | 1980-06-10 |
SE7600760L (sv) | 1976-09-20 |
FR2299356B1 (da) | 1978-11-10 |
ES444484A1 (es) | 1977-09-16 |
NL7600881A (nl) | 1976-07-30 |
CA1087345A (en) | 1980-10-07 |
DE2602994A1 (de) | 1976-07-29 |
US4138344A (en) | 1979-02-06 |
US4093709A (en) | 1978-06-06 |
DE2602994C2 (de) | 1982-08-26 |
BE837935A (fr) | 1976-05-14 |
IL48799A0 (en) | 1976-03-31 |
DK166360C (da) | 1993-09-06 |
BR7600499A (pt) | 1976-08-31 |
IL48799A (en) | 1979-01-31 |
IT1057070B (it) | 1982-03-10 |
NL174728C (nl) | 1984-08-01 |
FR2299356A1 (fr) | 1976-08-27 |
ATA55276A (de) | 1979-10-15 |
DK32076A (da) | 1976-07-29 |
ZA76493B (en) | 1977-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK166360B (da) | Orthoesterpolymerer og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
US4070347A (en) | Poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality | |
US4180646A (en) | Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers | |
US4131648A (en) | Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices | |
US5968543A (en) | Polymers with controlled physical state and bioerodibility | |
US4066747A (en) | Polymeric orthoesters housing beneficial drug for controlled release therefrom | |
US4304767A (en) | Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols | |
JP3241505B2 (ja) | 生分解性光学活性コポリマー及びその製造方法 | |
US5648452A (en) | Polymerization of beta-substituted-beta-propiolactones initiated by alkylzinc alkoxides | |
Cai et al. | Surface biodegradable copolymers—poly (D, L-lactide-co-1-methyl-1, 3-trimethylene carbonate) and poly (D, L-lactide-co-2, 2-dimethyl-1, 3-trimethylene carbonate): preparation, characterization and biodegradation characteristics in vivo | |
CN110498916B (zh) | 一种环酯和环氧单体序列可控嵌段共聚的方法 | |
US4265247A (en) | Malic acid polymers | |
CN109988292A (zh) | 一种可降解脂肪族共聚酯的制备方法 | |
CA2242631C (en) | Polymers with controlled physical state and bioerodibility | |
JPH0730177B2 (ja) | ポリ(オルトカーボネートアセタール)生体分解性ポリマー | |
CN111004373A (zh) | 一种医用多臂聚己内酯的制备方法 | |
DK166344B (da) | Medicinsk praeparat med kontrolleret frigivelseshastighed | |
Wang et al. | Synthesis, Characterization, and Micellization Behavior of Poly (L-lactide) and Poly (ethylene glycol) Block Copolymers in the presence of a Novel Organocatalyst | |
US4246397A (en) | Polymers comprising heterocyclic system | |
US4282201A (en) | Pharmaceutical comprising drug and polymer | |
JPS63273639A (ja) | 新規ブロック・コポリエ−テル・グリコ−ルの製造法 | |
CN1583818A (zh) | 双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠催化合成乳酸-乙二醇共聚物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |