DK166360B

DK166360B - Orthoesterpolymerer og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK166360B
Application number: DK032076A
Authority: DK
Inventors: Jorge Heller; Nam Sok Choi
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1975-01-28
Filing date: 1976-01-27
Publication date: 1993-04-13
Also published as: NL7600881A; NL174728C; NL174728B; AT356903B; US4093709A; FR2299356A1; IL48799A0; IL48799A; BE837935A; CA1087345A; SE418189B; CH635355A5; AR213619A1; IT1057070B; GB1502082A; MX142986A; BR7600499A; ZA76493B; DK32076A; US4138344A

Description

i

DK 166360 B

Den foreliggende opfindelse angår en orthoesterpolymer til anvendelse som matrixmateriale til fremstilling af biologisk nedbrydelige formlegemer og bestående af gentagelsesenheder med den almene formel 5 2^\.3 L κ ? u ^ 10

Omsætningen af orthoestere med glycoler, der fører til ikke polymere produkter og forskellige andre produkter, kendes og er beskrevet f.eks. i Ind. J. Appl. Chem., bind 28, nr. 2, side 53 - 58, 1965, hvori Mehrota et al. opnåede monoethoxymono-15 glycolat og triglycoxybisorthoformiat ved omsætning af ortho-formiat med hexamethylenglycol i molære forhold på 1:1 og 2:3. Crank et al. angiver ligeledes i Aust. J. Chem., bind 17, siderne 1392 - 1394, 1964 reaktionen af trioler med orthoestere inklusive ethylorthoformiat med butan-1,2,4-triol, pentan-1,2, 20 5-triol og pentan-1,3,5-triol til fremstilling af monomere bicykliske forbindelser. Under fremstillingen af de bicykliske orthoestere ved omsætning af ethylorthoformiat med trioler fandt Crank et al., at forbindelser fremstillet ud fra udgangsmaterialer med en 1,2-diolstruktur også indeholdt forbin-25 delser med ethylenbindinger. I en efterfølgende artikel udviklede Crank et al., Aust. J. Chem., bind 17, siderne 1934 -1938, 1964, denne reaktion til en syntesemetode til omdannelsen af 1,2-dioler til olefiner. Senere bemærkede DeWolfe i Carboxylic Ortho Acid Derivatives, 1970, publiceret af Acade-30 mic Press, Inc., New York, side 134 - 135, at carboxyliske orthoestere er mere reaktive overfor syrehydrolyse end næsten en hvilken som helst anden gruppe forbindelser, og denne høje hy-drolytiske reaktivitet komplicerer deres syntese og lagring. Nævnte DeWolf angav i nævnte bog, side 136, at omdannelsen af 35 dioler til cykliske orthoestere inklusive alkoxydioxolan eller alkoxydioxan efterfulgt af syrehydrolyse gav en fremgangsmåde til monoacylering af dioler. Senere angav Bailey i Polym.

DK 166360B

2

Prepr. Amer. Chem. Soc. Div. Polym. Chem., bind 13, nr. 1, siderne 281 - 286, 1972, at polymerisationen af spiroorthoestere ved omgivelsernes temperatur og forhøjede temperaturer førte til polyestere og polycarbonater med gentagelsesenhederne 5 £—CH2CH2CH2COOCH2CH2O—§- og -t-OCH2COOCH2CH2CH2-l·.

Fra Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition, bind 10, side 3509 - 3518 (1972), fra Macromolecular Syntheses, bind 4 (1972), side 167 - 170, og fra US patentskrift nr. 3.644.276 kendes polyorthoestere, som har høj stabilitet i vand og ikke er biologisk nedbrydelige.

Den foreliggende opfindelse tager sigte på, at udvikle biologisk nedbrydelige polymerer, der som matrixmaterialer er egne-de til fremstilling af biologisk nedbrydelige formlegemer.

Orthoesterpolymeren ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at Ri er en alky1engruppe med 2-10 carbonatomer, en alkenylen-gruppe med 2-10 carbonatomer, en oxaalkylengruppe med 2-6 2q carbonatomer og 1 eller 2 indre oxagrupper, en med methylgrup-per substitueret cykloalkylengruppe med 3-7 ringcarbonatomer eller en cykloalkandialifatisk gruppe med 3-7 ringcarbonatomer og 1 - 7 carbonatomer i alkylenresten, idet cykloalkan-ringen eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 __ carbonatomer eller med alkenylgrupper med 2-7 carbonatomer, og r2 og R3 sammen med polymerskelettets dioxycarbonatom danner en heteromonocyklisk gruppe med 5-8 ringled med 1 eller 2 oxygenheteroatomer, der er bundet til polymerskelettets dioxycarbonatom, og hvis resterende ringled er carbonatomer, der eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 carbona-30 tomer, alkoxygrupper med 1-7 carbonatomer eller alkenylgrupper med 2-7 carbonatomer, eller en phenylring er kondenseret til 2 nabocarbonatomer, og n er et helt tal fra 10 til 1000.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de 3 5 ovenfor beskrevne polymerer, der er kendetegnet ved, at man omsætter mindst en støkiometrisk mængde af en polyol med form

DK 166360 B

3 len HO-rI-OH, hvor Ri er som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen R6o_p_0E6 5 Λ f Ψ V / «».

hvori R2 og R3 er som defineret ovenfor, og R6 er en alkyl-10 gruppe med 1-7 carbonatomer, i nærværelse af en omestringskatalysator som anført i krav 9 og eventuelt i nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel.

Polymererne ifølge opfindelsen omfatter homopolymerer, copoly-15 merer med statistisk fordeling og blokcopolymerer dannet ved omsætning af monomerer eller blandinger af forud fremstillet homopolymerer og/eller copolymerer. Polymererne ifølge opfindelsen er termoplastiske lineære polymerer.

20 Foretrukne polymerer er homo-, co- og terpolymerer, hvori Ri er divalent og er en cykloalkandialkylengruppe med 4-6 ring-carbonatomer, hvori alkylengrupperne har 1-4 carbonatomer, en alkylengruppe som ovenfor nævnt eller en oxaalkylengruppe som ovenfor nævnt, og R2 og R3 sammen med polymerskelettets 25 dioxycarbonatomet danner en heteromonocyklisk ring med 5-6 led med 1 oxygenheteroatom bundet til dioxycarbonatomet i polymerskelettet, og de resterende led i ringen er carbonatomer.

Udtrykket alkylen, som er anvendt for Ri i den foreliggende 30 beskrivelse, betegner ligekædede eller forgrenede divalente grupper, såsom 1,2-ethylen, 1,2-propylen, 1,7-heptylen, 2,3,5-trimethy1-1,7-heptylen og 1,10-decylen. Udtrykket alkenylen anvendt for Ri betegner umættede ligekædede eller forgrenede divalente grupper, såsom vinylen, 2,5-dimethyl-l,8-oct-3-35 enylen og 1,10-dec-3-enylen. Udtrykket cykloalkylen anvendt for Ri omfatter monocykliske grupper, såsom cyklopropylen og cykloheptylen. Eksempler på cykloalkandialkylen-, cykloalkan- 4

DK 166360 B

dialkenylen-, cykloalkendialkylen- og cykloalkendialkenylen-grupper repræsenteret ved Ri er cyklopropandimethylen, 1,4-cy-kloheptandiheptylen, cyklopropandivinylen, 1,5-cykloheptandi-hept-4-enylen, l,3-cyklobut-2-en-dimethylen, 1,3-cyklohept-5~ 5 endihepty1 en, l,3-cyklobut-2-en-divinylen og l,4-cyklohept-6-en-dihept-4-enylen. Oxaalky1engrupper repræsenteret ved Ri er f.eks. oxaethylen, 3-oxahexylen og 2,4-dioxahexylen.

Udtrykket alkyl, som optræder ved definitionen af eventuelle substituenter på Ri-grupper og heteromonocykliske grupper repræsenteret ved kombinationen af R2, R3 og dioxycarbonatomet i polymerskelettet, omfatter ligekædede og forgrenede grupper, såsom methyl, n-heptyl, isopropyl og t-heptyl. Eksempler på alkenylgrupper, som er angivet for R2' og R3 og som eventuel substituent på R1 og heteromonocykli ske grupper dannet af en 1 o kombination af R2, R3 og dioxycarbonatomet i pol ymerskelettet, omfatter de ligekædede og forgrenede grupper, såsom vinyl, 2-propenyl, 1-heptenyl og 3-methyl-4-hexenyl. Udstrykket alkoxy, som er anvendt for R2 og R3 og heteromonocykliske grupper dan-20 net af en kombination af R2, R3 og dioxycarbonatomet i polymerskelettet, omfatter de ligekædede og forgrenede grupper, såsom methoxy, n-heptoxy, isopropoxy og 2-methylhexoxy. Heteromonocykl iske ringe repræsenteret ved kombinationen af R2, R3 og dioxycarbonatomet i polymerskelettet er f.eks. furyl- gruppen og hydroderivater heraf, dioxolanylgruppen, oxocinyl- 2 5 gruppen og hydroderivater heraf og dioxocinylgruppen og hydro-derivater heraf. Kondenserede heteropolycykliske ringe repræsenteret ved kombinationen af R2, R3 °9 dioxycarbonatomet i polymerskelettet er de, hvori en heterocyklisk ring og en phe-nylring har 2 fælles carbonatomer, f.eks. benzfurylgruppen og 30 hydroderivater heraf, 4,5-benz-l,3-dioxolanylgruppen, 4,5-benz-l,3-dioxolanylgruppen og dens stillingsisomerer og hy-droderivater deraf, og 4,5-benzoxacinylgruppen og dens stillingsisomerer og hydroderivater.

35 e

Alkylgrupper repræsenteret ved R° kan være ligekædede eller forgrenede og er f.eks. methyl, isopropyl, butyl, heptyl og

DK 166360 B

5 3-methyl hexyl. R^ er fortrinsvis en alkylgruppe roed 1-4 car-bonatomer, dvs. en methyl- til butylgruppe. De enkelte grupper R6 kan være ens eller forskellige.

5 Udtrykket gentagelsesenhed anvendes heri til betegnelse af polymerens monomere enhed. I en homopolymer er gentagelsesenhederne ens. I en copolymer er gentagelsesenhederne forskellige og kan være ordnet statistisk i polymerkæden, når de oprindelige enheder copolymeriseres i en fælles reaktionsbeholder, eller de kan være ordnet i blokform, når polymererne dannes 10 efter hinanden, idet en homopolymerisation af hver af de enkelte monomerenheder finder sted til at begynde med. En terpo-lymer er en copolymer bestående af tre forskellige gentagelsesenheder.

15

Som angivet ovenfor, kan polymererne ifølge opfindelsen syntetiseres ved omsætning af polyolmonomeren med esteren eller carbonatmonomeren. Polymerisationsreaktionen gennemføres ved omsætning af støkiometriske mængder af monomererne eller et overskud af polyolen, dvs. ca. 1-10 mol polyol til 1 mol es- 20 ter eller carbonatmonomer.

Polymerisationen af monomererne kan gennemføres i én reaktionsbeholder, der er forsynet med omrører og vakuumtilslutning, under kontinuerlig blanding af monomererne i nærværelse af en 25 omestringskatalysator. Polymerisationen omfatter en indledningsvis omestringsreaktion efterfulgt af en polykondensati-onsreaktion, idet den samlede polymerisation gennemføres ved en temperatur på 60°C - 220°C og i løbet af en reaktionstid på 1 - 96 timer. Reaktionens omestringstrin består i blandin- 30 g af monomererne med katalysatoren under kontinuerlig omrøring af blandingen og gradvis forøgelse af temperaturen til 180°C. Omestringsreaktionen indtræder for de fleste monomerers vedkommende ved 75 - 180°C i løbet af en reaktionstid på 1 - 12 timer og ved normalt atmosfærisk tryk med kontinuerlig afde-3 5 stillation af alkoholen. Polykondensationsreaktionen begyndes ved reduktion af trykket til 13,33 - 0,01333 Pa, idet man op

DK 166360 B

6 retholder den forhøjede temperatur og det reducerede tryk og kontinuerligt blender reaktanterne i 12 - 96 timer.

Polymeren kan under vandfrie betingelser udvindes fra reakti-5 onsbeholderen ved sædvanlige isolerings- og udvindingsmetoder. Polymeren kan f.eks. udvindes i varm tilstand ved udpresning eller udhsldning, eller polymeren kan efter afkøling isoleres ved opløsning i et tørt organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, carbontetrachlorid, ethylenchlorid, dioxan, toluen eller xylen, efterfulgt af tilsætning af en organisk væske, hvori polymeren er uopløselig eller har begrænset opløselighed, til udfældning af polymeren. Organiske opløsningsmidler til sidst nævnte formål omfatter ether, hexan, pentan, petroleumsether og blandinger af hexan og heptan. Polymeren isoleres ved fi 1 — trering og tørring under vandfrie betingelser. Andre metoder til udvinding af polymeren omfatter lyofi 1 i sering fra et opløsningsmiddel.

Typiske omestringskatalysatorer til gennemførelse af polymeri-2Q sationsreaktionen er Lewis-syrer, såsom bortrifluorid, bortri-chlorid, bortrichloridetherat, bortrifluoridetherat, stanni-oxychlorid, phosphoroxychlorid, zinkchlorid, phosphorpenta-chlorid, calciumacetat, antimonoxidblanding, antimonpentachlo-rid, antimonpentafluorid, stannooctoat, stannichlorid, di-2g ethylzink, n-butyl1ithium og blandinger deraf, Brønstedsyre-katalysatorer, såsom p-toluensulfonsyre, polyphosphorsyre, tværbundet polystyrensulfonsyre, sur silicagel og blandinger der af, organotitanater, såsom tetrabutyltitanat og titanium-natriumhydrogenhexabutoxid, oxider, carbonater og acetater af 3Q zink, calcium, bly, magnesium, mangan og kobolt, alkanoater, hydrider og alkoxider af natrium, lithium, zink, calcium, magnesium og aluminium, antimontrioxid, komplekse alkoxider og organomagnesiumhalogenider. Den foretrukne mængde katalysator er ca. 1 del katalysator til ca. 500 dele ester eller carbon-3g atmonomer. Mindre eller større mængder kan også anvendes, såsom 0,005% til ca. 2,0% beregnet på vægten af ester eller car-bonatmonomer.

7

DK 166360 B

Polymerisationen kan eventuelt gennemføres i nærværelse af et tilsat inaktivt organisk opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen i uheldig retning. Når intet yderligere opløsningsmiddel anvendes, kan én af reaktanterne, f.eks. polyolen, til 5 at begynde med tjene som opløsningsmiddel. Når polymerisationen skrider frem, fjernes opløsningsmiddelbiproduktet fra reaktionsblandingen ved sædvanlig afdestillation, azeotropisk afdesti1lation eller ved afdesti!lation under vakuum. Egnede azeotropiske opløsningsmidler omfatter toluen, benzen, m-xy-len, cumen, pyridin og n-heptan.

De følgende eksempler illustrerer polymererne ifølge opfindelsen og syntesen heraf.

Eksempel 1 15.

Til 45 g (0,312 mol) vandfri trans-1,4-cyklohexandicarbinol og 0,05 g polyphosphorsyre i en kommercielt tilgængelig polymerisationsreaktor blev der under konstant omrøring under en inak-2Q tiv nitrogenatmosfære og normalt atmosfærisk tryk tilsat 50 g (0,312 mol) vandfri 2,2-diethoxytetrahydrofuran. Blandingen blev derpå opvarmet til 110 - 115eC og holdt ved denne temperatur i 1¾ - 2 timer med langsom destillation af eventuelt dannet væske. Under opretholdelse af temperaturen blev trykket derpå gradvis reduceret til 1,333 Pa, og ved dette reducerede Z 5 tryk blev temperaturen langsomt hævet til 180eC. Reaktionen blev fortsat ved denne temperatur i 24 timer. Polymeren blev isoleret ved udpresning heraf fra reaktoren. Polymeren havde følgende struktur, hvor n er polymerisationsgraden: 30 — —0 O·· -CH2—/ S \— -CHg- — X> L1--1 -In

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 1 er en klar, transparent glasagtig polymer med en Tg-værdi på 34eC og en molekylvægt (Mw) på 38.160.

35

DK 166360B

8

Eksemplerne 2-4

Fremgangsmåden fra eksempel 1 følges, men ved at erstatte trans-1,4-cyklohexandicarbinol og 2,2-diethoxytetrahydrofuran 5 med trans-2-methyl-l,4-cyklohexandiethanol og 2,2-dimethoxyte-trahydrofuran, trans-2-methyl-l,4-cyklohexandipropanol og 2,2-dibutoxytetrahydrofuran og trans-2-ethyl-l,4-cyklbhexandicai— binol og 2,2-diethoxy-5-methyl-3,4-dihydrofuran, dannes følgende polymerer: 10 Γ /—\ ~0 Λ—(0Η2)2—/ S )—(CHjJg— p? \ 1 15 |- “ -0^0—(CH2 ) ^—/s \—(CHg ) ^ ώ V i 20 —0 .0—CHp—(S)—CHp— & k„, L“ 2 5 Jn 25 hvori n er fra 10 til 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300.

Eksempel 5 30

Fremgangsmåden fra eksempel 1 gentages, men ved at erstatte 2,2-diethoxytetrahydrofuran med en 2,2-dialkoxytetrahydrofuran valgt fra gruppen af 2,2-dimethoxytetrahydrofuran, 2,2-dipro-poxytetrahydrofuran og 2,2-dibutoxytetrahydrofuran og dicarbi-2g nolen med 1,6-hexandiol fås den tilsvarende polymer med den følgende formel:

DK 166360 B

9 --0^-(ch2)6- 5 L Jn

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 5 er en klar, transparent polymer med en gennemsnitlig molekylvægt (Mw) på 47.520 -50.120.

10

Eksempel 6

Til 45 g (0,312 mol) tør cis-trans-1,4-cyklohexandicarbinol og 0,05 g p-toluensulfonsyre tilsættes under konstant omrøring 15 50,5 g (0,312 mol) 2,2-dimethoxy-5-methyl-1,3-dioxolan, og po lymerisationsreaktionen fra eksempel 1 blev gentaget til fremstilling af den nedenfor viste polymer: θΛ) L CH3 Jn 25 Polymeren fremstillet ifølge eksempel 6 er en klar, transparent glasagtig polymer med en Tg-værdi på 26 ± 5°C og en molekylvægt (Mw) på 30.100.

Eksempel 7 30

Til 54,7 g (0,312 mol) 1,10-decandiol og 0,05 g polyphosphor-syre i en reaktionsbeholder under en nitrogenatmosfære og ved ' atmosfærisk tryk tilsattes under konstant omrøring 50,0 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran. Blandingen blev derpå 35 opvarmet til 110 - 115°C og holdt ved denne temperatur i 1¾ -2 timer, medens ethanol forsigtigt destilleredes fra reaktoren. Under opretholdelse af denne temperatur blev trykket der-

DK 166360 B

10 på reduceret til 1,333 Pa, og ved dette reducerede tryk blev temperaturen hævet til 18GeC. Polykondensationen blev fortsat i 24 timer til fremstilling af den polymere med den nedenfor anførte struktur: 5 —0 \/0—( CH2 ) 2_q" — 6 L -tø 10

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 7 er en klar, viskos polymer med en molekylvægt (Mw) på 42.630.

Eksempel 8 15

Til 7,38 g (0,625 mol) 1,6-hexandiol og 0,10 g polyphosphorsy-re tilsattes 100,0 g (0,625 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 81,0 g (0,562 mol) trans-cyklohexandicarbinol, og polymerisationen blev gennemført i overensstemmelse med fremgangsmåden 20 fra eksempel 1. Den opnåede random copolymer havde en molekylvægt (Mw) på 11.500 og følgende struktur: —°γ0—CH2—/~S~\—CH2—0 0—( CH2 ) £- - 25 Cs Cs -in

Eksempel 9 30 Fremgangsmåden fra eksempel 8 blev gentaget i dette eksempel, og alle betingelser og reagenser var som beskrevet i eksempel 8, bortsat fra at der i dette tilfælde blev anvendt 1,7-hep-tandiol i stedet for 1,6-hexandiol. Den udvundne random copolymer havde den anførte struktur, hvori n = 10 - 1000 med en 35 gennemsnitsværdi fra 40 til 300.

DK 166360 B

H

—0.0—CH2—^ S \—CH2—CH2) ~

Cs Cs L Jn 5

Eksempel 10

Til 66,3 g (0,625 mol) diethylenglycol og 0,1 g polyphosphor-syre i en rustfri stålpolymerisationsreaktor blev der tilsat jq 100 g (0,625 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran under konstant omrøring under et argontilbageløb, og reaktanterne blev opvai— met til 110 - 115eC i 2 timer under destillation af det under omestringstrinet dannede ethanol. Medens temperaturen blev holdt konstant, blev trykket reduceret fra atmosfærisk tryk til 1,333 Pa og holdt der, idet temperaturen langsomt blev hævet til 180ec. Polykondensationen fik lov til at forløbe i 24 timer under disse betingelser til fremstilling af den nedenfor viste polymer: 20 —0 0—ch2ch2och2ch2—

Cs L -Jn 25 Polymeren fremstillet ifølge eksempel 10 er en klar, transparent gummiagtig polymer med en Tg-værdi på 17 ± 8°C og en molekylvægt (Mw) på 42.000.

Eksemplerne 11 - 15 30

Fremgangsmåden ifølge eksempel 10 blev fulgt i disse eksempler med alle reaktionsbetingelserne som beskrevet i eksempel 10, bortset fra at monomererne fra det foregående eksempel blev erstattet med støkiometriske mængder af følgende monomerer: a) 1,5-pentylenglycol og 2,2-dipropoxy-4-methyltetrahydrofuran, 35

DK 166360B

12 b) 2,3-dimethyl-1,6-hexylenglycol og 2,2-dipropoxy-5-heptylte-trahydrofuran, c) 3,6-dimethyl-l,9-nonylenglycol og 2,2-dipropoxy-5-ethoxyte- 5 trahydrofuran, d) 1,6-hexylenglycol og 2,2-diethoxy-3,4-dihydrofuran, og e) 1,6-hexylenglycol og 2,2-diethoxy-5-vinyl-3,4-dihydrofuran 10 til fremstilling af de følgende polymere (n er i hvert tilfælde 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300): 15 __o .°_(ce2)5-- a) (_)

Jn 2° _ —0 0—0H2CH( CH3) CE ( 0H3) ( CE2) 3- - « α °7Hl5 25 “ ) 2CH ^ CH3 ) (^ 20H^ CH3 ^ ( CH2 ^ 3“ “ c) Γ ?

30 1_I

°-°2h5 - i 36 4) - (CHg) 6” “

Lj U Jn 13

DK 166360B

—

LJ

5 XCH=CH2 -In

Eksemplerne 16 - 18

Den i eksempel 10 anvendte fremgangsmåde blev fulgt i disse 2 q eksempler med alle reaktionsbetingelserne som tidligere beskrevet. De nedenfor anførte udgangsmonomere blev anvendt i mængder, der er ækvivalente med de ifølge eksempel 10 benyttede.

15 2'2'4' 4-tetramethylcyklobutan-l,3-diol og 2,2-diethoxytetrahy- drofuran, triethylenglycol og 2,2-diethoxy-5,5-dimethyltetra-hydrofuran, triethylenglycol og 2,2-diethoxy-4-methoxytetrahy-drofuran.

20 Man fik derved følgende polymerer, hvori n er 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300.

CEU. CH* A 5 26 "V—O— i ? ch/oh* 0 0 -In 30 --o (o—ch2oh2)3— I 0 I-L_(CH.)2 L > * Jn 35

DK 166360 B

14 OCH-z 5 L 5 Jn

Eksempel 19

Til en blanding af polyolmonomere bestående af 41,58 g (0,284 mol) trans-cyklohexandicarbinol, 7,53 g (0,071 mol) af oxyal-kylenglycolen, diethylenglycol og 0,057 g polyphosphorsyre blev der tilsat 56,7 g (0,355 mol) diethoxytetrahydrofuran under den inaktive gas argon, og blandingen blev opvarmet til 115eC i 2 timer under vedvarende destillation af det flydende ^5 organiske biprodukt. Medens temperaturen blev holdt konstant, blev trykket derpå reduceret til 1,333 Pa, og ved dette reducerede tryk blev temperaturen hævet til 180°C. Reaktionen blev fortsat ved denne temperatur og vakuum i 24 timer. Random co-polymeren blev isoleret ved Udpresning fra reaktoren, og den 2ø havde følgende konfiguration: —0. y0—GE0GE0OGE9GE9—0 yO—CHp—( S )—OH«--2 5 L -*n

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 19 er en klar, transparent polymer med en molekylvægt (Mw) på 28.000.

30

Eksempel 20

Fremgangsmåden, som blev anvendt til fremstillingen af copoly-meren i eksempel 19, blev gentaget ved denne polymerisation; 35 alle betingelserne var som beskrevet. Monomererne, som blev anvendt i dette eksempel, var 2,2-diethoxytetrahydrofuran, 1,6-hexandiol og en blanding af cis-trans-1,4-cyklohexandicar-binol. Strukturen af den opnåede copolymer er som følger:

DK 166360B

15 - -0 0—(CH2) 6^\.°^h2~/T)—CH2- - ώ Cs L Jn 5

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 20 har en molekylvægt (Mw) på 41.200.

10 Eksempel 21

Til 14,77 g (0,125 mol) 1,6-hexandiol blev der tilsat 20,0 g (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 20 mg p-toluensul-fonsyre, og monomererne blev omsat ved fremgangsmåden ifølge 25 eksempel 1 til fremstilling af poly-(2,2-dioxohexamethy1ente-trahydrofuran) med en molekylvægt på 15.700. 45 g (0,312 mol) cis-trans-l,4-cyklohexandicarbinol og 0,05 g p-toluensulfonsyre blev særskilt sat til 50 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahy-drofuran og den monomere omsat ifølge fremgangsmåden fra ek-2o sempel 1 til fremstilling af poly-(2,2-dioxo-cis,trans-cyklo-hexandimethylentetrahydrofuran) med en molekylvægt på 24.700. Derpå blev 9,5 g (0,051 mol) af poly-(2,2-dioxohexamethylente-trahydrofuranen) copolymeriseret med 10,76 g (0,051 mol) poly-(2,2-dioxo-cis,trans-cyklohexandimethylentetrahydrofuran) i 43 25 timer ved 180eC under et tryk på 1,333 Pa i nærværelse af spormængder sur katalysator til fremstilling af blokcopolyme-ren med følgende formel, hvor forholdet m:n er 1:1: 30 —0 CH2—(~s\—CH2---0./0-( ch2 ) 6- - ώ Cs _lm L -¾.

35 Polymeren fremstillet ifølge eksempel 21 har en molekylvægt (Mw) på 38.200.

DK 166360 B

16

Eksempel 22 13,26 g (0,125 mol) diethylenglycol blev sat til 20,0 g (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og de monomere omsat i nærvæ-5 relse af en Lewis-syrekatalysator i form af polyphosphorsyre i 42 timer ifølge den almene fremgangsmåde, der er beskrevet i eksemplerne 10 og 11, til fremstilling af en polymer med en molekylvægt på ca. 20.000. 50,0 g (0,312 mol) trans-1,4-cyklo-hexandicarbinol ‘og 50 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofu-ran blev særskilt omsat ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 10 til fremstilling af en anden polymer. Derpå blev 5,94 g (0,0341 mol) af den dannede polymer blandet med 14,5 g (0,0682 mol) af den sidstnævnte polymer og reaktionen gennemført ved 180°C og Under et tryk på 1,333 Pa i 4 dage til fremstilling af en blokcopolymer. Copolymeren blev opløst i benzen og lyo-15 filiseret til senere anvendelse. Strukturen af copolymeren, hvor forholdet mm er 2:1, er som følger: —-0 .0—CHp—( s\—CHp---0-. ,0— Λ &

Jm L Jn e

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 22 har en Tg-værdi på 25 22°C og en molekylvægt (Mw) på 43.200.

Eksemplerne 23 - 25

Fremgangsmåden fra eksempel 1 blev fulgt i dette eksempel, 30 idet alle reaktionsbetingelserne er identiske med de tidligere anførte, men monomererne fra eksempel 1 blev erstattet med de nedenfor anførte monomerer: a) 2,2-dimethoxy-4,5-benz-l,3-dioxolan (61,5 g, 0,3 mol) og 3 5 1,6-hexamethylendiol (39,5 g, 0,3 mol),

DK 166360 B

17 b) 2,2-dimethoxy-4,5~benz-l,3-dioxan (66,3 g, 0,3 mol) og 3-hexenylen-1,6-diol (48,3 g 0,3 mol), og c) 2,2-diethoxy-4,5-benz-l,3-dioxolan (106 g, 0,5 mol) og di- 5 ethylenglycol (41 g, 0,5 mol) til fremstilling af de følgende polymerer (n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300): —V°—(GH2^6 v O'T) ti 15 L -Jn .

»·» “ .tø ^ --0 ..0—( CH2 ) ( CH2 )2 O'o

• k I

- -0 v.0CH2CH20CH2CH2- - 25 /\ u

Jn 30 Eksemplerne 26 - 28

Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 21 med alle reaktionsbetingelserne som beskrevet bortset fra, at polyolen og den heterocykliske ester fra eksempel 21 erstattes med følgende 35 monomerer: a) 174 g 1,10-decandiol og 180 g 2,2-diethoxy-5-methyl-l,3-dioxan,

DK 166360 B

18 b) 174 g 1,10-decandiol og 178 g 2,2-diethoxy-l,3-dioxepan, og c) 122 g 1,6-hexandiol og 218 g 2,2-diethoxy-l,3-dioxocan, 5 fremstilles følgende polymerer (n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300): 10 a) o^y

CEU

^ -In 15 Γ °v/° ^CH2^1° b) O^S) U i 20 --0. °—(CH2)6--

c ) O'X

lu i 25

Eksemplerne 29 - 32

Fremgangsmåden ifølge eksempel 21 gentages. Omestrings- og po-30 lykondensationstrinene gentages med følgende reaktive monomerer: a) 122 g 1,6-hexandiol og 174 g 2,2-diethoxytetrahydropyran, 35 b) 122 g 1,6-hexandiol og 202 g 2,2-diethoxy-5,5-di methylte trahydropyran ,

DK 166360 B

19 c) 122 g 1,6-hexandiol og 188 g 2,2-diethoxy-l-oxepan, og d) 122 g 1,6-hexandiol og 172 g 2,2-diethoxy-A3-oxyepin, 5 til fremstilling af følgende polymerer, hvor n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300: --°n>-(CH2)6--

” *’ O

L Jn • * 15 “ -0 -( CH2 ) g *’ . $ H,0 CH, 5 3 Jn 20 --0^0-( ch2)6- ·’ 6 25 L Jn °-w° (°H2^6

- 11 O

>- Jn

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 29 har en molekylvægt 35 (Mw) på 15.000.

DK 166360 B

20

Eksemplerne 33 - 37 I den nedenfor anførte tabel 1 er angivet strukturen for copo-lymere fremstillet ifølge den almene fremgangsmåde fra eksem-5 pel 21. I tabellen refererer "Nr." til polymeren; "Forhold" til forholdet mellem "m" og "n"; type "B" refererer til blok copolymer og type "R" til random copolymer; og polymerisationsgraden er. 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300.

10 15 20 25 30 35

DK 166360 B

21

Tabel 1

Nr. Forhold Type_Polymer__ 5 33 1:1 B —0,.0—CH2—/ s\—CH2---0 0—CHgCHgOCHgCHg—

ό cS

L 4 L -In 10 34 1:2 B :--0 0—CH2—/ S \—0¾---0N( O—CH2CH2 ) 2~ — ό ώ L -im L -in 15 35 4:1 E —O O—CH2—/ S Λ—0Η£---0>Ό—CHgCHgOCHgOHg-- C* Cl

L Jm L J

36 4:1 E —0 0—CH2—(~T\---0 0—CH2CH20CH2CH2— 6 o

- Jm L

25

37 4:1 E —0 0—(0¾) g---0x^0—0¾—/ S

O'X) (Ό W {-f L Jm L -in 30

Eksemplerne 38 - 40 I tabel 2 er illustreret polymerer fremstillet ifølge eksempel 35 i ud fra monomererne 2,2-di ethoxytetrahydropyran, 2,2-dietho-xyoxepan, 2,2-diethoxyoxecan og trans-cyklohexandicarbinol (n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300).

DK 166360 B

22 r-f-¥ H-? i—j-? K &Γ1 o o o „ Θ Θ Θ

i ]. L L

H W W JxJ

0 o o o

42 30 >Q

I--1 I__I

M w w o o o

CM CM CM

M W M

O o o Z u \ i i i I Θ Θ Θ

* I I I

O O o

CM CM CM

W ' g W

2 9 o W W k cn m n

K , W W

CM CM CM

U O O ^ O ^

<D O O—v O O O

1 0>0 XJ „O

g cm CM CM V J

O O O

in in in

W W W

h. æ σι o CO CO «3<

DK 166360 B

23

Eksempel dl 50 g 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 28,1 g 1,4-butandiol forud blandet med 0,05 g polyphosphorsyre blev i 3,25 timer omsat 5 ved en stigende temperatur fra 70 til 130°C og under atmosfærisk tryk ifølge eksempel 1. Reaktanterne blev derpå opvarmet under reduceret tryk på 16000 - 320 Pa i 4 timer ved 110 -125eC til fremstilling af 1,6,8-trioxa-spiro{4,6)undecan. Spi-roforbindelsen blev polymer i seret i et lukket rør ved 125°C i jq nærværelse af en Lewis-syrekatalysator i form af polyphosphorsyre til fremstilling af polymeren, hvor n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300, som illustreret nedenfor.

15 ( ^ V r H5C20\/OC!2H5 + Η0(σΗ2)/0Η ——*—0 0—(CH9).— <5 20 L Jn

Eksempel 42 25 Polykondensationen af 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 30/70 cis/trans-cyklohexandimethanol med polyphosphorsyre blev gennemført på følgende måde: Vægtforholdet mellem katalysator og diethoxytetrahydrofuran var 1/500, monomerforholdet cyklohe-xandicarbinol:tetrahydrofuran var 2,2/1, og cyklohexandicarbi-3q nolen blev indført i reaktoren som en 68 vægt%'opløsning i methanol. Methanolen blev destilleret fra diolen in situ, og toluen blev tilsat til azeotrop fjernelse af vand fra systemet. Tetrahydrofuranen blev derpå tilsat, og omestring og polykon-densation gennemførtes ved 180°C og et vakuum på 3200 Pa i lø-35 bet af en 24 timers periode. Det vundne udbytte var 82%. Gasfasekromatografisk analyse (GPC-analyse) var som følger: Mw = 36.000, Mn = 8.500, >1w/i1n = 4,3. Polymeren havde den følgende formel:

DK 166360 B

24 --οχ o—oh2—{s/—°Η2-- L_?

Eksemplerne 43 - 45 10 Fremgangsmåden, der er angivet i eksempel 1, gentages i disse eksempler, og alle reaktionsbetingelserne er som tidligere beskrevet bortset fra, at der i stedet for de tidligere anførte monomerer anvendes følgende: 15 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 5-methyl-1,6-cyklohex-A2-endi- carbi nol, 2.2- dipropoxy-l,3-dioxolan og 2-vinyl-1,5-cyklohexandipropa-nol, og 20 2.2- diethoxy-5-methyl-l,3-dioxolan og 3-methyl-1,5-cyklopen-tandiethanol.

Herved fremstilles henholdsvis følgende polymerer: 25 — -0 —CIH^—/N—OH2— O 4 30 21

H2C=CH

3 5 — -0v/0 CHgCI^CHg ^ S ^ ΟΞ2ΟΗ2ΟΗ2- “ o'N)

Lw

DK 166360 B

25 —o o—CH20H2 ! - I oh2ch2— 5 IV Jn hvor n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 til 300.

Eksempel 46 10 13,26 g (0,125 mol) diethylenglycol blev sat til 20,0 g (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og de monomere omsat i nærværelse af en Lewis-syre i form af polyphosphorsyre i 42 timer ifølge eksempel 10 til fremstilling af poly(2,2-dioxodiethy-15 lenglycoltetrahydrofuran). 50,0 g (0,312 mol) trans-1,4-cyklo-hexandicarbinol og 50,0 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahydro-furan blev omsat særskilt ifølge eksempel 1 til fremstilling af poly-(2,2-dioxo-trans-cyklohexandimethyl entetrahydrofuran).

14,77 g (0,125 mol) 1,6-hexandiol blev særskilt sat til 20,0 g 2o (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 20 mg p-toluensul-fonsyre, og monomererne blev omsat ifølge eksempel 5 til fremstilling af poly-(2,2-dioxohexamethy 1 entetrahydrofuran). Derpå blev 0,51 mol poly-(2,2-dioxodiethylenglycoltetrahydrofuran), 0,51 mol poly-(2,2-dioxo-trans-cyklohexandimethylentetrahydro-25 furan) og 0,51 mol poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) polymeriseret i 50 timer ved 180*0 under et tryk på 1,333 Pa i nærværelse af spormængder af polyphosphorsyre til fremstilling af terpolymeren, hvor forholdet nt:n:p var 1; 1; 1 - 30 —V—°H2—Θ—0H2---°Ν/°—CH2CH20CH2---°vJ0—1(0¾ )6—

LJ U CJ

*- -m «- -*n *- J p 35

Terpolymeren fremstillet ifølge eksempel 46 blev syntetiseret med en molekylvægt (Mw) på 27.000.

DK 166360B

26

Eksempel 47 68,2 trans-cyklohexandicarbinol og 0,1 g polyphosphorsyre blev sat til 50 g 5-methyl-2,2-diethoxytetrahydrofuran, som forud 5 var behandlet med natrium til fjernelse af eventuelle ethanol-spor, og polymeren blev polymeriseret ifølge eksempel 1 til fremstilling af 46,2 g polymer. Polymeren havde Μη på 10.000, en Mw på 36.000, et Mw/fln på 3,5 og følgende strukturformel: —0 0—ch2—(7)--0¾—

_I

CH* 0 -n 15

Eksempler på andre polymerer, som kan fremstilles ved hjælp af de ovennævnte metoder, er: 20 poly-(2,2-dioxohexamethylen-1,3-dioxolan), poly-{2,2-dioxo-2-methyl-cis,trans-1,6-cyklohexandi propylen- 1,3-dioxepan), 25 poly-(2,2-dioxo-3-ethyl-l,5-cyklopentandi ethylen-1,3-dioxocan), poly-(2,2-dioxo-l,6-hex-3-enylen-l,3-dioxolan), og 30 poly-(2,2-dioxo-l,6-cyklohexandibut-2-enylen-l,3-dioxolan).

Polymererne ifølge opfindelsen er velegnede til fremstilling af produkter og materialer til dispensering af et aktivt middel til et vandigt miljø, da de har en regulerbar hydrofobici-35 tetsgrad i sådanne miljøer, og fordi de med en kontinuerlig hastighed eroderer deri til uskadelige produkter, som. ikke giver nogen kendte skadelige virkninger. I den foreliggende

DK 166360 B

27 forbindelse omfatter udtrykket produkter genstande med enhedsstruktur såvel som andre produktformer, såsom salver, som ikke har en enhedsstruktur. Polymererne kan forarbejdes til sådanne produkter og overtrækkes på et middel ved hjælp af standardme-5 toder. De polymere kan f.eks. ekstrudres til filamenter, spindes til fibre, presses til formede egenstande, opløsningsmiddel f i 1 mstøbes , overtrækkes på et middel ved opløsningsmiddel fordampning, overtrækkes ved anvendelse af et fluidiseret leje eller pressestøbes og sprøjtepresses og forarbejdes ved hjælp 10 af tilsvarende standardmetoder.

Udtrykket hydrofobicitet, der er anvendt ovenfor, betegner her og i den øvrige beskrivelse polymerernes evne til ikke at absorbere væsentlige mængder vand. De hydrofobe polymerer ifølge 15 opfindelsen absorberer ikke vand i en mængde, som overstiger 5% af deres tørvægt.

Udtrykkene nedbrydelig og biologisk nedbrydelig anvendes til at definere polymerernes evne til i løbet af et tidsrum at 20 blive nedbrudt som enhed i et vandigt, ikke-biologisk eller vandigt, biologisk miljø eller til at blive fuldstændig nedbrudt. Udtrykkene erosion, nedbrydning, bionedbrydning og bioerosion definerer generelt metoden, hvorved nedbrydning af polymeren finder sted.

25

Udtrykket aktivt middel omfatter i den foreliggende beskrivelse ethvert stof, som ved frigørelse fra et produkt fører til et gunstigt resultat, f.eks. pesticider, herbicider, biocider, algicider, rodenticider, fungicider, insekticider, plante-30 vækstinhi bi torer, konserveringsmidler, kosmetiske stoffer, læ gemidler, svangerskabsforebyggende midler, svangerskabsfremmende midler, luftrensende midler og næringsstoffer. Udtrykket lægemiddel omfatter fysiologisk eller farmakologisk virksomme stoffer til fremkaldelse af en lokal eller systemisk virkning 35 eller lokale eller systemiske virkninger hos pattedyr.

Det aktive middel kan i produktet foreligge i forskellige former, såsom opløsninger, dispersioner, pastaer, creme, partik-

DK 166360 B

28 ler, mi krokaps ler, emulsioner og suspensioner.

Produktet kan fremstilles til at frigive et aktivt middel med en nulordenhastighed eller med en variabel hastighed afhængig 5 af den polymeres molekylvægt og sammensætning, koncentrationen af det aktive middel i den polymere og produktets overfladeareal, som udsættes for omgivelsernes påvirkning. Produkter med variabel afg.ivelses- eller frigørelseshastighed kan også fremstilles ved at anvende forskellige polymere, som bionedbrydes 10 med forskellige hastigheder, eller ved at anvende forskellige strukturer, såsom laminater med forskelligt polymer-lægemid-delindhold.

Eksempler på sådanne produkter til dispensering af aktive mid-15 ler er beskrevet nedenfor.

Et parallelepipedumformet emne (7,5 cm x 7,5 cm x 250 pm) til dispensering af hydrocortison blev fremstillet ved at blande hydrocorti son i poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy-20 lentetrahydrofuran) på følgende måde: 2,375 g af polymeren blev som fast stof på en laboratoriepande opvarmet til ca.

1500C , hvorved polymeren smeltede og fik en sirupagtig konsistens, hvorefter 0,125 g mikroniseret hydrocortison blev sat til polymeren. Polymeren og hydrocortisonet blev derpå blandet 25 omhyggeligt til fremstilling af en god dispersion af lægemidlet i den polymere. Efter afkøling af panden til stuetemperatur blev polymer-lægemiddel-blandingen fjernet fra denne, og der blev fremstillet et emne heraf ved presning ved 121°C, 700 kg/cm2 i 5 minutter med et 250 mikron, 7,5 cm x 7,5 cm af 30 standsstykke anbragt mellem "Teflon"® plader. Emnet blev fremstillet under en i alt væsentligt tør inaktiv atmosfære under anvendelse af et ovntørret apparatur. Dette emnes overflade bionedbrydes i et vandigt miljø med en kontrolleret og kontinuerlig hastighed på ca. 2 mikrons dybde pr. time. Samtidigt 35 frigøres hydrocortison med en tilsvarende reguleret og kontinuerlig, men proportional hastighed. Dette emne kan anvendes til behandlingen af inflammation og bursitis, når det anbringes på huden eller slimhinden.

DK 166360 B

29

En lægemiddeldispenserende salve blev fremstillet på følgende måde: Til 2,375 g af den viskose polymer poly-(2,2-dioxo-l,6-hexamethylentetrahydrofuran) med en molekylvægt på ca. 25.000 blev der sat 0,125 g hydrocortison og bestanddelene blandet 5 omhyggeligt i 5 minutter. Blandingen blev foretaget med standard laboratorieblandingsudstyr ved stuetemperatur og i en tør inaktiv atmosfære. Salven er nyttig som et topi sk anvendt anti i nf 1 animator isk middel.

10 Produktet kan have form af et fast implanteret emne, såsom et implanteret emne, som afgiver et analgetisk stof, og anvendes i forbindelse med kirurgiske indgreb, der ledsages af kraftig smerte efter operationen. I disse tilfælde kan, når legemet er blevet åbnet til operationen, en implanterbar enhed, som inde-15 holder et analgetisk middel, blive implanteret i legemet under operationen for at mindske smerte, da den implanterede enhed bionedbrydes og afgiver det analgetiske middel i helbredelsesperioden. Injicerbare (f.eks. ved trokar-injektion), implan-terbare enheder kan også fremstilles. En injicerbar, implan-20 terbar enhed omfattende en polymer med en erosionshastighed på ca. 2 mikron pr. time i et biologisk vandigt miljø med en fysiologisk pH-værdi på 6 - 8 og en lægemiddelkoncentration på 5% blev fremstillet på følgende måde: Til 2,375 g poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran) blev der 25 sat 0,125 g hydrocortison, og bestanddelene blev opvarmet til 150°C til fremstilling af en smelte. Lægemidlet blev disperge-et i hele smelten ved blanding af bestanddelene i 5 minutter til opnåelse af en god dispersion. Blandingen blev gennemført i et tørt, inaktivt miljø ved atmosfærisk tryk og med et tørt 30 udstyr. Efter afkøling af den polymere til stuetemperatur blev den derpå overført til en preses og sprøjtestøbt til en fast, cylindrisk, implanterbar enhed med en diameter på 3 mm og en længde på 8 mm. Den implanterbare enhed blev anbragt i en muskel på et dyr ved trokar-injektion og bionedbrydes her og af-35 giver steroid til behandlingen af inflammation.

En lignende implanterbar enhed indeholdende 20% progesteron i poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran)

DK 166360 B

30 med en begyndelsesvagt på ca. 114 mg havde en in vivo proge-steronafgi velseshastighed udtrykt i mg/dag over en 7 dages periode som følger: henholdsvis 3,7, 3,2, 2,9, 2,2, 2,5 og 3,8, 5 Et andet injicerbart, implanterbart emne indeholdende norethi-steron blev fremtillet ved at dispensere lægemidlet i poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy1entetrahydrofuran) i følge den ovenfor anførte metode bortset fra, at lægemiddel og polymer blev blandet ved 130°C i en tør heliumatmosfære. Den 10 dannede implanterbare enhed havde en lægemiddelkoncentration på 20% og cylindrisk form. Den implanterbare enhed blev anbragt dobbeltsidigt i paravertebralmusklerne i kaniner ved trokar-injektion og blev her bionedbrudt med en reguleret og kontinuerlig hastighed samtidig med frigivelsen af norethiste-15 ron med en hastighed på 600 pg/dag.

Øjenindlæg i sådanne former som en 8 mm skive og en 6 mm x 12 mm ellipsoid, hver med en tykkelse på 0,4 mm, blev også fremstillet ved at opløse både lægemidlet og den polymere i et 20 tørt opløsningsmiddel, benzen eller 1,4-dioxan, og blandingen blev lyofi 1iseret. Den tørre blanding blev derpå presset ved 100eC og 1050 kg/cm^ til fremstilling af en lægemiddelholdig polymerplade. Øjenindlæg fremstillet ved hjælp af denne metode omfatter 10% pilocarpinnitrat og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-25 cyklohexandimethylentetrahydrofuran), 5% pilocarpinfri base og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy1entetrahydrofu-ran), 10% hydrocortisonalkohol og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran), 10% idoxuridin og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-30 dioxooxadimethylentetrahydrofuran) og 10% chloramphenicol og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy!entetrahydrofuran- 2,2-dioxooxadimethylentetrahydrofuran). Disse øjenindlæg bionedbrydes kontinuerligt og afgiver en afmålt mængde øjenlæge-middel eller lægemidler til øjet og dets omgivende væv i lø-35 bet af en længere tidsperiode.

Yderligere okularprodukter omfattende zinkbacitracin og random copolymeren poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylente-

DK 166360 B

31 trahydrofuran-2,2-dioxo-l,6-hexamethylentetrahydrofuran) blev fremstillet ved blanding og dispergering ved 120°C i 5 minutter af bacitracin i den varme smelte af polymeren. Efter afkøling til stuetemperatur blev lægemiddel-polymer-produktet 5 presset til en film ved 120eC under 700 kg/cm2 i 5 minutter, og denne blev derpå skåret til øjenindlæg. Frigivelseshastigheden for 3-dages øjenindlæg fremstillet af ovennævnte læge-middel-polymer-produkt er angivet i den efterfølgende tabel: 10 Overfladeareal Zinkbacitracin-

Dimension og form (cm2) indhold (mg) jig/h i 72 h 6 mm cirkulær 0,56 1,5 21 15 5 x 8 mm ellipse 0,62 1,6 22 5,6 x 12,7 mm ellipse 1,1 2,9 40

Forbindsstoffer af produkter bestående af aktivt middel og po-20 lymer, såsom de der anvendes til forbrændinger og sårbehandling, kan fremstilles ved at inkorporere materialet i en absorberende bærer. Bærere såsom tekstilstof, plastfibre, et stykke porøst opskummet gummi eller papir, kan anvendes. Typiske aktive midler, som kan anvendes i sådanne forbindsstof-25 fer, er de forskellige sulfalægemidler, salicylsyrederivater og andre antibiotiske midler. Et cirkulært stykke dobbelt strikket polyestertekstilmateriale forsynes f.eks. med 4 g po-ly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) indeholdende 0,1 - 30%, sædvanligvis 2 - 15% a-amino-p-toluensulfonamid ved at 30 indarbejde polymer-middel i stoffet med en laboratoriespatel.

Den hydrofobe polymer kan ligeledes forsynes med andre midler, såsom 1 - 1¾% sølvnitrat i poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahy-drofuran), fra 0,001% til 2 vægt% collagenase blandet med 1 -1¾ vægt% sølvnitrat i poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofu-35 ran) og 1 g poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) indeholdende 82 x 103 kaseinenheder af en protease, såsom streptokinase eller sutilains.

Claims

1. Orthoesterpolymer til anvendelse som matrixmateriale til 5 fremstilling af biologisk nedbrydelige formlegemer og bestående af gentagelsesenheder med den almene formel 10 2 ' ^ ΪΓ R5 „ L Jn 15 kendetegnet ved, at Ri er en alkylengruppe med 2 -10 carbonatomer, en alkenylengruppe med 2-10 carbonatomer, en oxaalkylengruppe med 2-6 carbonatomer og 1 eller 2 indre oxagrupper, en med methylgrupper substitueret cykloalkylen-gruppe med 3-7 ringcarbonatomer eller en cykloalkandial ifa-20 tisk gruppe med 3-7 ringcarbonatomer og 1 - 7 carbonatomer i alkylenresten, idet cykl oalkanringen eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 carbonatomer eller med alke-nylgrupper med 2-7 carbonatomer, og R1 og R2 sammen med polymerskelettets dioxycarbonatom danner en heteromonocykl isk 25 gruppe med 5-8 ringled med 1 eller 2 oxygenheteroatomer,'der er bundet til polymerskelettets dioxycarbonatom, og hvis resterende ringled er carbonatomer, der eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-7 carbonatomer eller alkenylgrupper med 2-7 carbonato-30 mer, eller en phenylring er kondenseret til 2 nabocarbonato-mer, og n er et helt tal fra 10 til 1000. Polymer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en homopolymer, copolymer eller terpolymer, R* er 2 35 divalent og er cykloalkyldialkylen med 4-6 ringcarbonatomer, hvori alkylengrupperne har 1-4 carbonatomer, alkylen med 2 -10 carbonatomer eller oxaalkylen med 2-6 carbonatomer og 1 DK 166360 B eller 2 indre oxagrupper, og R2 og R3 sammen med dioxycarbon-atomet i polymergrundskelettet danner en heteromonocykli sk ring med 5 eller 6 led med et oxygenheteroatom bundet til di-oxvcarbonatomet i polymerskelettet, idet de resterende led i 5 ringen er carbonatomer.

3. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en homopolymer, kendetegnet ved, at Ri er tetramethylen, hexamethy-len, decamethylen, 1,4-cyklohexandimethylen, 2,2,4,4-tetrame- 10 thyl-1,3-cyklobutylen eller 2-oxa-l,4-butylen, og R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i polymerskelettet danner en te-trahydrofury1 gruppe.

4. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en random copoly- 15 mer af to enheder, kendetegnet ved, at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i hver enhed i polymerskelettet danner en tetrahydrofurylgruppe, at Ri i den ene enhed er 1,4-cyklohexandimethylen, og at Ri i den anden enhed er hexame-thylen eller 2-oxa-l,4-butylen. 20

5. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en blokcopolymer af to enheder, kendetegnet ved, at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i hver enhed i polymerskelettet danner en tetrahydrofurylgruppe, at Ri i den ene enhed er 1,4-cyklo- 25 hexandimethylen, og at Ri i den anden enhed er hexamethylen eller 2-oxa-l,4-butylen.

6. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en blokterpoly-mer, kendetegnet ved, at R2 og R3 sammen med dioxy- 30 carbonatomet i hver enhed i polymerskelettet danner en tetrahydrof urylgruppe, at Ri i den ene enhed er 1,4-cyklohexandimethylen, at r! i den anden enhed er hexamethylen, og at Ri i den tredje enhed er 2-oxa-l,4-butylen.

7. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en homopolymer, kendetegnet ved, at Ri er 1,4-cyklohexandimethylen, og at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i polymerskelettet danner en 5-methyltetrahydropyranylgruppe. DK 166360 B

8. Polymer ifølge krav 1, hvor polymeren er en homopolymer, kendetegnet ved, at R1 og 1,4-cyklohexandimethylen, og at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i polymerskelettet danner en 5-methyltetrahydrofurylgruppe. 5

9. Fremgangsmåde til fremstilling af polymerer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter mindst en støkiometrisk mængde af en polyol med formlen 10 E0—R1—OH hvori R1 er som defineret i krav 1, med en forbindelse med 15 formlen R^O—C—0R^ ' i\ & R^ 20 v~-' hvori R2 og R3 er som defineret i krav 1, og R6 er en alkyl-gruppe med 1-7 carbonatomer, i nærværelse af en Lewis-syre, en Brønstedsyre- eller organotitanatkatalysator og eventuelt i 25 nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at reaktionen til at begynde med gennemføres ved 75 - 180°C ved atmosfærisk tryk til omestring og derpå ved 75 - 180°C ved 30 et tryk på 0,01333 - 13,33 Pa til fremkaldelse af en polykon-densation.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 9 og 10, kendetegnet ved, at katalysatormængden er 0,05% til ca. 2,0% beregnet på 35 vægten af nævnte forbindelse med formlen 5 DK 166360 B R60—C—OR6 Λ, IT B? 10 15 20 25 30