DK166344B - Medicinsk praeparat med kontrolleret frigivelseshastighed - Google Patents

Description

i

DK 166344 B

Den foreliggende opfindelse angår et medicinsk præparat med kontrolleret frigivelseshastighed omfattende et farmaceutisk aktivt middel indesluttet i en bionedbrydelig polyester, som bionedbrydes ved anvendelse af præparatet til frigivelse af det akti ve middel.

Omsætningen af orthoestere med clycoler, der fører til i kke-polymere produkter og forskellige andre produkter, kendes og er beskrevet f.eks. i Ind. J. Appl. Chem., bind 28, nr. 2, side 53 - 58, 1965, hvori Mehrota et al. opnåede monoethoxymono-glycolat og tri g 1ycoxybisorthoform i at ved omsætning af ortho-formiat med hexamethylenglycol i molære forhold på 1:1 og 2:3. Crank et al. angiver ligeledes i Aust. J. Chem., bind 17, siderne 1392 - 1394, 1964, reaktionen af trioler med orthoestere inklusive ethylorthoformiat med butan-1,2,4-triol, pentan-1,2, 5-triol og pentan-l,3,5-triol til fremstilling af monomere bicykliske forbindelser. Under fremstillingen af de bicykliske orthoestere ved omsætning af ethylorthoformiat med trioler fandt Crank et al., at forbindelser fremstillet ud fra ud- . gangmaterialer med en 1,2-diolstruktur også indeholdt forbindelser med ethylenbindinger. I er. efterfølgende artikel udviklede Crank et al., Aust. J. Chem., bind 17, siderne 1934 -1938, 1964, denne reaktion til en syntesemetode til omdannelse af 1,2-dioler til olefiner. Senere bemærkede DeWolfe i Carboxylic Ortho Acid Derivatives, 1970, publiceret af Academic Press, Inc., New York, side 134 - 135, at carboxyliske orthoestere er mere reaktive overfor syrehydrolyse end næsten en hvilken som helst anden gruppe forbindelser, og denne høje hy-drolytiske reaktivitet komplicerer deres syntese og lagring. Nævnte DeWolf angiv i nævnte bog, side 136, at omdannelsen af di oler til cykl i ske orthoestere inklusive al koxyd.i oxol an eller alkoxydioxan efterfulgt af syrehydrolyse førte til en fremgangsmåde til monoacylering af dioler. Senere angav Bailey i Polym. Prepr. Amer. Chem. Soc. Div. Polym. Chem., bind 13, nr.

1, si- derne 281 - 286, 1972, at polymerisationen af sp'iroor-thoestere ved omgivelsernes temperatur og forhøjede temeratu-rer førte til polyestere og polycarbonater med gentagelsesenhederne -£θΗ2θΗ2ΟΗ2θΟΟΰΗ2θΗ2θ·3- og fOCH2OCOOCH2CH2CH2l··

DK 166344 B

2

Fra DK patentskrift nr. 134.465 kendes endvidere en øjenind-sats til reguleret kontinuerligt administration af en forudbestemt dosis lægemiddel til øjet. Denne kendte øjenindsats er karakteriseret ved, at den omfatter et eller flere reservoirer 5 af lægemiddel indesluttet i et bionedbrydeligt, for øjet uskadeligt materiale, som er tværbundet gelatine eller en polyes- CH3 ter med formlen -fO-C^-CO^y eller -f-O-CH-CO+y, defineret i patentskriftets krav 6.

10

Præparatet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at polymeren er en orthoesterpolymer bestående af gentagelsesenheder med den almene formel 15 --R1-0-C-0-- Λ3τ FT Fr \ / % ✓ t— n 20 hvori R1 er en alkylengruppe med 2-10 carbonatomer, en alke- nylengruppe med 2-10 carbonatomer, en oxaalkylengruppe med 2-6 carbonatomer og 1 eller 2 indre oxagrupper, en med me- thylgrupper substitueret cykloalkylengruppe med 3-7 ringcar-25 bonatomer eller en cykloa.lkandialifatisk gruppe med 3-7 ringcarbonatomer og 1 - 7 carbonatomer i alkylenresten, idet cykloalkanringen eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 carbonatomer eller med alkenylgrupper med 2-7 carbonatomer, og R2 og R3 sammen med polymerskelettets dioxycar-30 bonatom danner en heteromonocyklisk gruppe med 5-8 ringled med 1 eller 2 oxygenheteroatomer, der er bundet til polymer-skelettets dioxycarbonatom, og hvis resterende ringled er carbonatomer, der eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-7 carbonatomer eller 35 alkenylgrupper med 2-7 carbonatomer, eller en phenylring er kondenseret til 2 nabocarbonatomer, og n er et helt tal fra 10 til 1000.

DK 166344 B

3

Det medicinske præparat ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig væsentligt fra den fra DK patentskrift nr. 134.465 kendte øjenindsats, idet den i præparatet indgående polymer afviger væsentligt fra den tværbundne gelatine eller polyeste-5 ren, som omslutter lægemiddelreservoiret eller lægemiddel reservo i rene i den kendte øjenindsats, hvorhos præparatet ifølge opfindelsen har mere generel anvendelighed og således ikke er begrænset til anvendelsen som øjenindlæg, men kan foreligge i forskellige præparatformer, såsom opløsninger, dispersioner, 10 pastaer, cremer og mi krokaps 1 er, hvorfra der foruden lægemidler kan dispenseres en lang række andre aktive stoffer, såsom konserveringsmidler, kosmetiske stoffer og svangerskabsregulerende midler.

15 Polymererne, der indgår i præparatet ifølge opf i.ndel sen, omfatter homopolymerer, copolymerer med statistisk fordeling og blokcopolymerer, som opnås ved omsætning af monomerer eller blandinger af forud fremstillede homopolymerer og/eller copolymerer. Polymererne er termoplastiske lineære polymere.

20

Foretrukne polymerer er homo-, co- og terpolymerer, hvori Ri er divalent og er en cykloalkandialkylengruppe med 4-6 ring-carbonatomer, hvori alky1engrupperne har 1-4 carbonatomer, en alkylengruppe som ovenfor nævnt eller en oxaalkylengruppe 25 som ovenfor nævnt, og R2 og R3 sammen med polymerskelettets dioxycarbonatom danner en heteromonocykli sk ring med 5-6 led med 1 oxygenheteroatom bundet til dioxycarbonatomet i polymerskelettet, og de resterende led i ringen er carbonatomer.

30 Udtrykket alkylen, som er anvendt for Ri i den foreliggende beskrivelse, betegner ligekædede eller forgrenede divalente grupper, såsom 1,2-ethylen, 1,2-propy1 en, 1,7-hepty1 en, 2,3,5-trimethyl-1,7-heptylen og 1,10-decylen. Udtrykket alkylengruppe anvendt for R* betegner umættede ligekædede eller forgrene-35 de divalente grupper, såsom vinylen, 2,5-dimethy1-1,8-oct-3-enylen og 1,10-dec-3-enylen. Udtrykket cykloalkylengrupper anvendt for Ri omfatter monocykliske grupper, såsom cyklopropy-

DK 166344B

4 len og cykloheptylen. Eksempler på cykloalkandialkylen-, cy-kloalkandialkenylen-, cykloalkendialkylen- og cykloalkendial-keny1engrupper repræsenteret ved Ri er cyklopropandimethylen, 1,4-cykloheptandiheptylen, cyklopropandivinylen, 1,5-cyklohep-5 tandihept-4-enylen, l,3-cyklobut-2-endimethylen, 1,3-cyklo-hept-5-endiheptylen, 1,3-cyklobut-2-endivi ny1 en og 1,4-cyklo- hept-6-en-dihept-4-enylen. Oxaa1 kylengrupper repræsenteret ved Ri er f.eks. oxaethylen, 3-oxahexylen og 2,4-dioxahexy1 en.

10 Udtrykket alkylgrupper, som optræder ved· definitionen af eventuelle substituenter på Rl-grupper og heteromonocykli ske grupper repræsenteret ved kombinationen af R2, R3 og dioxycarbon-atomet i polymerskelettet, omfatter ligekædede og forgrenede grupper, såsom methyl, n-heptyl, isopropyl og t-heptyl. Eksem-I5 pier på a 1 kenyl grupper, som er angivet for R2 og R3 og som eventuelt substituent på Ri og heteromonocykli ske grupper dannet af en kombination af R2, R3 og dioxycarbonatomet i polymerskelettet, omfatter de ligekædede og forgrenede grupper, såsom vinyl, 2-propenyl, 1-heptenyl og 3-methyl-4-hexeny1. Ud-20 trykket alkoxygrupper, som er anvendt for R2 og R3 og heteromonocykl iske grupper dannet af en kombination af R2, R3 og dioxycarbonatomet i polymerskelettet, omfatter de ligekædede og forgrenede grupper, såsom methoxy, n-heptoxy, isopropoxy og 2-methylhexoxy. Heteromonocykli ske ringe repræsenteret ved 25 kombinationen af R2, R3 og dioxycarbonatomet i polymerskelettet er f.eks. furylgruppen og hydroderivater heraf, dioxola-ny1 gruppen, oxoci ny1 gruppen og hydroderivater heraf og dioxo-cinylgruppen og hydroderivater heraf. Kondenserede heteropo-lycykliske ringe repræsenteret ved kombinationen af R2, R3 og 30 dioxycarbonatomet i polymerskelettet er de, hvori en heterocy-klisk ring og en phenylring har 2 fælles carbonatomer, f.eks. benzfurylgruppen og hydroderivater heraf, 4,5-benz-l,3-dioxo-1anylgruppen, 4,5-benz-l,3-dioxocinylgruppen og deres stil li ngsisomerer og hydroderivater deraf, og 4,5-benzoxacinyl-35 gruppen og den sti 11ingsisomerer og hydroderivater.

Alkylgrupper repræsenteret ved R^ kan være ligekædede eller forgrenede og er f.eks. methyl, isopropyl, butyl, heptyl og

DK 166344 B

5 3-methyl hexyl. R® er fortrinsvis en alkylgruppe med 1-4 car-bonatomer, dvs. en methyl- til buty 1 gruppeDe enkelte grupper R® kan være ens eller forskellige.

5 Udtrykket gentagelsesenhed anvendes heri til betegnelse af polymerens monomere enhed. I en homopolymer er gentagelsesenhederne ens. I en copolymer er gentagelsesenhederne forskellige og kan være ordnet statistisk i polymerkæden, når de oprindelige enheder copolymer i seres i en fælles reaktionsbeholder, eller de kan være ordnet i blokform, når polymererne dannes efter hinanden, idet en homopolymerisation af hver af de enkelte monomerenheder finder sted til at begynde med. En terpo-lymer er en copolymer bestående af tre forskellige gentagelsesenheder.

15

Som angivet ovenfor, kan polymererne syntetiseres ved omsætning af polyol monomeren med esteren eller carbonatmonomeren. Polymerisationsreaktionen gennemføres ved omsætning af støkiometriske mængder af monomererne eller et overskud af poly-9 0 olen, dvs. ca. 1 - 10 mol polyol til 1 mol ester eller carbo-natmonomer.

Polymerisationen af monomererne kan gennemføres i én reaktionsbeholder, der er forsynt med omrører og vakuumtilslutning, 9 c under kontinuerlig blanding af monomererne i nærværelse af en omestringskatalysator. Polymerisationen omfatter en indledningsvis omestringsreaktion efterfulgt af en polykondensati -onsreaktion, idet den samlede polymerisation gennemføres ved en temperatur på 50°C til 220°C og i løbet af en reaktions-tid på 1 til 96 timer. Reaktionens omestringstrin består i blanding af monomererne med katalysatoren under kontinuerlig omrøring af blandingen og gradvis forøgelse af temperaturen til 180 ° C. Omestringsreaktionen i ndtræder for de fleste monomerers vedkommende ved 75 - 180°C i løbet af en reaktionstid 35 på 1 - 12 timer og ved normalt atmosfærisk tryk med kontinuerlig afdest i 11 at i on af alkoholen, Pol ykondensati onsreakt ionen begyndes ved reduktion af trykket til 13,33 - 0,01333 Pa, idet

DK 166344 B

6 man opretholder den forhøjede temperatur og det formindskede· tryk og kontinuerligt blander reaktanterne i 12 - 96 timer.

Polymeren kan under vandfrie betingelser udvindes fra reakt i -5 onsbeholderen ved sædvan lige isolerings- og udvindingsmetoder. Polymeren kan f.eks. udvindes i varm tilstand ved udpresning eller udhældning, eller polymeren kan efter afkøling isoleres ved opløsning i et tørt organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, carbontetrachlorid, methylenchlorid, dioxan, toluen eller xylen, efterfulgt af tilsætning af en organisk væske, hvori polymeren er uopløselig eller har begrænset opløselighed, til udfældning af polymeren. Organiske opløsningsmidler til sidstnævnte formål omfatter ether, hexan, pentan, petroleumsether og blandinger af hexan og heptan. Polymerens isoleres ved fi 1 -15 trering og tørring under vandfrie betingelser. Andre metoder til udvinding af polymeren omfatter 1yofi 1 i ser ing fra et op-løsni ngsmiddel .

Typiske omestringskatalysatorer til gennemførelse af polymeri-20 sat i onsreakt ionen er Lewis-syrer, såsom bortrifluorid, bortri-chlorid, bortrichloridetherat, bortri f1uori detherat, stanni -oxychlorid, phosphoroxychlorid, zinkchlorid, phosphorpenta-chlorid, calciumacetat, antimonoxidblanding, antimonpentachlo-rid, antimonpentafluorid, stannooctoat, stannichlorid, di-25 ethylzink, n-butyl1 i thium og blandinger deraf, Brønstedsyre-katalysatorer, såsom p-toluensulfonsyre, polyphosphorsyre, tværbundet polystyrensul fonsyre, sur silicagel og blandinger deraf, organotitanater, såsom tetrabutyl titanat og titaniumna-triumhydrogenhexabutoxid, oxider, carbonater og acetater af 30 zink, calcium, bly, magnesium, mangan og kobolt, alkanoater, hydrider og alkoxider af natrium, lithium, zink, calsium, magnesium og aluminium, antimontrioxid, komplekse alkoxider og organomagnesiumhalogenider. Den foretrukne mængde katalysator er ca. 1 del katalysator til ca. 500 dele ester eller carbo-35 natmonomer. Mindre eller større mængder kan også anvendes, så-

DK 166344 B

7 som 0,005% til ca. 2,0% beregnet på vægten af ester eller car-bonatmonomer-

Polymerisationen kan eventuelt gennemføres i nærværelse af et 5 tilsat inaktivt organisk opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen i uheldig retning. Når intet yderligere opløsningsmiddel anvendes, kan en af reaktanterne, f.eks. polyolen, til at begynde med tjene som opløsningsmiddel. Når polymerisationen skrider frem, fjernes opløsningsmiddelbiproduktet fra re-20 aktionsblandingen ved sædvanlig afdest i 11 at i on, azeotropisk afdest i 11 at i on eller ved afdestillation under vakuum. Egnede azeotropiske opløsningsmidler omfatter toluen, benzen, m-xy-len, cumen, pyridin og n-heptan.

25 De følgende eksempler illustrerer polymererne, der indgår i præparatet ifølge opfindelsen, og syntesen heraf.

Eksempel 1 20 Til 45 g (0,312 mol) vandfri trans-l,4-cyklohexandicarbinol og 0,05 g polyphosphorsyre i en kommercielt tilgængelig polymerisationsreaktor blev der under konstant omrøring under en inaktiv nitrogenatmosfære og normalt atmosfærisk tryk tilsat 50 g (0,312 mol) vandfri. 2,2-diethoxytetrahydrofuran. Blandingen 25 blev derpå opvarmet til 110 - 115eC og holdt ved denne temperatur i 1% - 2 timer med langsom destillation af eventuel dannet væske. Under opretholdelse af temperaturen blev trykket derpå gradvis reduceret til 1,333 Pa, og ved dette reducerede tryk blev temperaturen langsomt hævet til 180°C. Reaktionen 30 blev fortsat ved denne temperatur i 14 timer. Polymeren blev isoleret ved udpresning heraf fra reaktoren. Polymeren havde følgende struktur, hvor n er polymerisationsgraden.

— · -36 ·γ^Γ®-®τ· [_?

DK 166344 B

8

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 1 er en klar, transparent glasagtig polymer med en Tg-værdi på 34eC og en molekylvægt (Mw) på 38.160.

5 Eksemplerne 2-4

Fremgangsmåden fra eksempel 1 følges, men ved at erstatte trans-1,4-cyklohexand icarbi nol og 2,2-d i ethoxytetrahydrofuran med trans-2-methyl-1,4-cyklohexandiethanol og 2,2-dimethoxyte-20 trahydrofuran, trans-2-methyl-l,4-cyklohexandipropanol og 2,2-dibutoxytetrahydrofuran og trans-2-ethyl-1,4-cyklohexandicar-binol og 2,2-diethoxy-5-methy1-3,4-dihydrofuran, dannes følgende polymerer: 15 —0N/0—(CB^^—^ Sy (CHg^ _L_? \h3 i _ · %, 1 —°V/°—CH2——CH2— _L—0 \h5 Jn 30 hvori n er fra 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300. Eksempel 5

Fremgangsmåden fra eksempel 1 gentages, men ved at erstatte 35 2,2-diethoxytetrahydrofuran med en 2,2-dialkoxytetrahydrofuran

DK 166344 B

9 valgt fra gruppen af 2,2-dimethoxytetrahydrofuran, 2,2-dipro-poxytetrahydrofuran og 2,2-dibutoxytetrahydrofuran og dicarbi-nolen med 1,6-hexandiol fås den tilsvarende polymer med den følgende formel 5 - η _^n_(CH2)6--

Cs - Jn 10

En polymer, fremstillet ifølge eksempel 5, er en klar, transparent polymer med en gennemsnitlig molekylvægt (Mw) på 47.520 - 50.120.

15 Eksempel 6

Til 45 g (0,312 mol) tør ci s-trans-1,4-cyklohexandicarbinol og 0,05 g p-toluensulfonsyre tilsættes under konstant omrøring 50,5 g (0,312 mol) 2,2-dimethoxy-5-methy1-1,3-dioxolan, og po-20 1 ymer i sat ionsreakt ionen fra eksempel 1 blev gentaget til frem stilling af den nedenfor viste polymer T w •—0 0—CH2—{ S \—CH2 /V ' ' o p 25 V-/ CH3 Jn

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 6 er en klar, transparent glasagtig polymer med en Tg-værdi på 26± 5*0 og en mole-30 kylvægt (Mw) på 30.100.

Eksempel 7

Til 54,7 g (0,312 mol) 1,10-decandiol og 0,05 g polyphosphor-35 syre i en reaktionsbeholder under en nitrogenatmosfære og ‘ved atmosfærisk tryk tilsattes under konstant omrøring 50,0 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran. Blandingen blev derpå

DK 166344 B

10 opvarmet til 110 - 115°C og holdt ved denne temperatur i 1¾ -2 timer, medens ethanol forsigtigt destilleredes fra reaktoren. Under opretholdelse af denne temperatur blev trykket derpå reduceret til 1,333 Pa, og ved dette reducerede tryk blev 5 temperaturen hævet til 180°C. Polykondensationen blev fortsat i 24 timer til fremstilling af polymeren med den nedenfor anførte struktur —· ~ 10 --η °-(ΟΗ2)ιο-

LJ

L Jn

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 7 er en klar, viskos po-15 lymer med en molekylvægt (Mw) på 42.630.

Eksempel 8

Til 7,38 g (0,625 mol) 1,6-hexandiol og 0,10 g polyphosphorsy-2o re tilsattes 100,0 g (0,625 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 81,0 g (0,562 mol) trans-cyklohexandicarbinol, og polymerisationen blev gennemført i overensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 1. Den opnåede random copolymer havde en molekylvægt (Mw) på 11.500 og følgende struktur 25 —0^.0—CH2—CH2—·On^/O—( CH2 ) 6" ~

Cs ώ ->n 30

Eksempel 9

Fremgangsmåden fra eksempel 8 blev gentaget i dette eksempel, og alle betingelser og reagenser var som beskrevet i eksempel 35 8, bortset fra at der i dette tilfælde blev anvendt 1,7-hep- tandiol i stedet for 1,6-hexandiol. Den udvundne random copolymer havde den anførte struktur, hvori n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300.

11

DK 166344 B

--o^o—ch2~-( n--cH2-o o-(ch2)?-

Cs ό L Jn 5

Eksempel 10

Til 66,3 g (0,625 mol) diethylenglycol og 0,1 g polyphosphor-syre i en rustfri stålpolymerisationsreaktor blev der tilsat 10 100 g (0,625 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran under konstant omrøring under et argontilbageløb, og reaktanterne opvarmet til 110 - 115°C i 2 timer under destillation af det under omestringstrinet dannede ethanol. Medens temperaturen blev holdt konstant, blev trykket reduceret fra atmosfærisk tryk til 15 1,333 Pa og holdt der, idet temperaturen langsomt blev hævet til 180°C. Polykondensationen fik lov til at forløbe i 24 timer under disse betingelser til fremstilling af den nedenfor viste polymer 20 —o o—ch9 ch« och7 ch?— \/ C C .

h L Jn 25 Polymeren fremstillet ifølge eksempel 10 er en klar, transparent gennemsigtig polymer med en Tg-værdi på 17+ 8°C og en molekylvægt (Mw) på 42.000.

Eksemplerne 11 - 15 30

Fremgangsmåden ifølge eksempel 10 blev fulgt i disse eksempler med alle reaktionsbetingelserne som beskrevet i eksempel 10, bortset fra at monomererne fra det foregående eksempel blev erstattet med støkiometriske mængder af følgende monomerer: 35

DK 166344 B

12 a) 1,5-penty 1 eng Tyco 1 og 2,2-di propoxy-4-methy1tetrahydrofu-ran, b) 2,3-dimethyl-l,6-hexylenglycol og 2,2-dipropoxy-5-hepty1- 5 tetrahydrofuran, c) 3,6-dimethy1-1,9-nony1 eng Tyco 1 og 2,2-dipropoxy-5-ethoxy-tetrahydrofuran, 10 d) 1«6-hexylenglycol og 2,2-diethoxy-3,4-dihydrofuran, og e) 1,6-hexylenglycol og 2,2-diethoxy-5-vinyl-3,4-dihydrofuran til fremstilling af de følgende polymere (n er i hvert tilfæl-15 de 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300): - 20 a) j/y -c% i 25 —1D O—0H2CH(CHj)CH(CHj)(0H2)3— o c7H15 i 30 --Ο,Λ—(CH2)2CH(CHj)(CH2)2CH(CH3)(CH2)3-- ·> L5 35 L * J -in 13

DK 166344 B

-° v//°~(CH2) 6-" · " b L -Jn 5 --0^,0—(oh2)5—

lS

XCH=CH, 10 L 2 Jn

Eksemplerne 16 - 18

Den i eksempel 10 anvendte fremgangsmåde blev fulgt i disse 15 eksempler med alle reaktionsbetingelserne som tidligere beskrevet. De nedenfor anførte udgangsmonomere blev anvendt i mængder, der er ækvivalente med de ifølge eksempel 10 benyttede.

20 2,2/4,4-tetramethylcyklobutan-l,3-diol og 2,2-diethoxytetrahy-drofuran, triethylenglycol og 2,2-diethoxy-5,5-dimethyltetra-hydrofuran, triethylenglycol og 2,2-diethoxy-4-methoxytetrahy-drofuran.

25 Han fik derved følgende polymerer, hvori n er 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300.

CH„. CH, 3y 5 30 „ /\

Xx~ [_j ca, nch3 35

DK 166344 B

14 —O- (O—CH2CH2)3— l· 0 L-L(CH,)2 5 L ' Jn —-0. (O—CHoCHo ) -D— Λ 10 OCH-z 5 Jn

Eksempel 19 15 Til en blanding af polyolmonomere bestående af 41,58 g (0,284 mol) trans-cyklohexandicarbinol, 7,53 g (0,071 mol) af oxyal-kylenglycolen, diethylenglycol og 0,057 g polyphosphorsyre blev der tilsat 56,7 g (0,355 mol) diethoxytetrahydrofuran under den inaktive gas argon, og blandingen blev opvarmet til 20 115°C i 2 timer under vedvarende destillation af det flydende organiske biprodukt. Medens temperaturen blev holdt konstant, blev trykket derpå reduceret til 1,333 Pa, og ved dette reducerede tryk blev temperaturen hævet til 180°C. Reaktionen blev fortsat ved denne temperatur og vakuum i 24 timer. Random co-25 polymeren blev isoleret ved· udpresning fra reaktoren, og den havde følgende konfiguration - -o o—ch2ch2och2ch2—o .o-ch2-0-cii2- -

30 rS " cS

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 19 er en klar, transparent polymer med en molekylvægt (Mw) på 28.000.

35

DK 166344B

15

Eksempel 20

Fremgangsmåden, som blev anvendt til fremstillingen af copoly-meren i eksempel 19, blev gentaget ved denne polymerisation; 5 alle betingelserne var som beskrevet. Monomererne, som blev anvendt i dette eksempel, var 2,2-diethoxytetrahydrofuran, 1,6-hexandiol og en blanding af cis-trans-1,4-cyklohexandicar-binol. Strukturen af den opnåede copolymer er som følger: —o v/0— ( ch2 ) 6—o o^h2_(s>—ch2- - ά ώ L Jn 15 Polymeren fremstillet ifølge eksempel 20 har en molekylvægt (Mw) på 41.200.

Eksempel 21 20 Til 14,77 g (0,125 mol) 1,6-hexandiol blev der tilsat 20,0 g (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 20 mg p-toluensul-fonsyre, og monomererne blev omsat ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 til fremstilling af poly-(2,2-dioxohexamethylente-trahy-drofuran) med en molekylvægt på 15.700. 45 g (0,312 mol) 25 cistrans-1,4-cyklohexandicarbinol og 0,05 g p-toluensulfonsyre blev særskilt sat til 50 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahydro-furan, og monomeren blev omsat ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 til fremstilling af poly-(2,2-dioxo-cis,trans-cyklo-hexandimethylentetrahydrofuran) med en molekylvægt på 24.700.

30 Derpå blev 9,5 g (0,051 mol) af poly-(2,2-dioxohexamethy1ente-trahydrofuranen) copolymeriseret med 10,76 g (0,051 mol) poly-(2,2-dioxo-cis,trans-cyklohexandimethy1entetrahydrofuran) i 43 timer ved 180°C under et tryk på 1,333 Pa i nærværelse af spormængder sur katalysator til fremstilling af blokcopolyme- 35 ren med følgende formel, hvor forholdet m:n er 1:1.

16

DK 166344 B

—o. .o-ch2— (s)—ch2^—i(CH2)6—

6 . ώ. I

Jm L -Jia 5

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 21 har en molekylvægt (Mw) på 38.200.

Eksempel 22 10 13,26 g (0,125 mol) diethylenglycol blev sat til 20,0 g (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran, og monomererne blev omsat i nærværelse af en Lewis-syrekatalysator i form af polyphosphor-syre i 42 timer ifølge den almene fremgangsmåde, der er be-15 skrevet i eksemplerne 10 og 11, til fremstilling af en polymer med en molekylvægt på ca. 20.000. 50,0 g (0,312 mol) trans- 1,4-cyklo-hexandicarbinol og 50 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahydrof uran blev særskilt omsat ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 til fremstilling af en anden polymer. Derpå blev 20 5,94 g (0,341 mol) af den dannede polymer blandet med 14,5 g (0,0682 mol) af den sidstnævnte polymer og reaktionen gennemført ved 180°C og under et tryk på 1,333 Pa i 4 dage til fremstilling af en blokcopolymer. Copolymeren blev opløst i benzen og 1yofi 1 i seret til senere anvendelse. Strukturen af copolyme-25 ren, hvor forholdet m:n er 2:1, er som følger: —0v .0—CHp—( S )—CirJ—t-0v ,Q—CH9CH90CHoCKo— ώ w & «- Jm L -n

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 22 har en Tg-værdi på 22°C og en molekylvægt (Mw) på 43.200.

35 17

DK 166344 B

Eksemplerne 23 - 25

Fremgangsmåden fra eksempel 1 blev fulgt i dette eksempel, idet alle reaktionsbetingelserne er identiske med de tidlige-5 re anførte, men monomererne fra eksempel 1 blev erstattet med de nedenfor anførte monomerer: a) 2,2-dimethoxy-4,5-benz-l,3-dioxolan (61,5 g, 0,3 mol) og 1,6-hexamethylendiol (39,5 g, 0,3 mol), 10 b) 2,2-dimethoxy-4,5-benz-l,3-dioxan (66,3 g, 0,3 mol) og 3-hexenylen-1,6-diol (48,3 g, 0,3 mol), og c) 2,2-diethoxy-4,5-benz-l,3-dioxolan (106 g, 0,5 mol) og di- 15 ethylenglycol (41 g, 0,5 mol), til fremstilling af de følgende polymerer (n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300): 20 r- -i —°N/°-(CH2)6— , O^N) u 25 \_/ L Jn --0 0— (CH2)2—oh=ch— (ch2)2— 30 crv L Jn 35

DK 166344 B

18 —°v/0CH2CH20CH2GK2— w s '® ->n

Eksemplerne 26 - 28 10 ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 21 med alle reaktionsbetingelserne som beskrevet bortset fra, at polyolen og den heterocykli ske ester fra eksempel 21 erstattes med følgende monomere: 15 a) 174 g 1,10-decandiol og 180 g 2,2-diethoxy-5-raethyl-l,3-di~ oxan, b) 174 g 1,10-decandiol og 178 g 2,2-diethoxy-l,3-dioxepan, og 20 c) 122 g 1,6-hexandiol og 218 g 2,2-diethoxy-l,3-dioxocan, fremstilles følgende polymerer (n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300): 25 --o o—(ce2)10-~ a) <Q> 0Έ-Ζ 30 L J Jn —0\y° (CH2^X0 0X0 U i

DK 166344 B

19 • ίο

Eksemplerne 29 - 32

Fremgangsmåden ifølge eksempel 21 gentages. Omestrings- og po-10 lykondensationstrinene gentages med følgende reaktive monomerer : a) 122 g 1,6-hexandiol og 174 g 2,2 — d i ethoxytetrahydropyran, 15 b) 122 g 1,6-hexandiol og 202 g 2,2-diethoxy-5,5-dimethylte trahydropyran , c) 122 g 1,6-hexandiol og 188 g 2,2-diethoxy-l-oxepan, og 20 d) 122 g 1,6-hecandiol og 172 g 2,2-diethoxy-A3-oxyepin, til fremstilling af følgende polymere, hvor n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300: 25 r - -0 0—( ch2 ) 5- - *’ ' 15 1 30 —0. .0 (CH2

Q

35 h7c cii, _ D -tø.

20

DK 166344 B

--OvO (CH2 )g . ·’ 5 1 - --°\/0"(CH2)6'" " *’ ό -in

Polymeren fremstillet ifølge eksempel 29 .har en molekylvægt 15 (Mw) på 15.000.

Eksemplerne 33 - 37 I den nedenfor anførte tabel 1 er angivet strukturen for copo-20 lymerer fremstillet ifølge den almene fremgangsmåde fra eksempel 21. I tabellen refererer "Nr." til polymeren; "Forhold" til forholdet mellem "m" og "n"; type "B" refererer til blok-copolymer og type "R" til random copolymer; og polymerisationsgraden er 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300.

25 30 35

DK 166344 B

21

Taftel 1

Nr. Forhold Type___Polymer_______ 33 1:1 B —0. 0—CH2—/ s GH2---Q\/°—CH2CH20CH2CH2-1 5 ts i L Jin «- 34 1:2 B —0 0—CHP—\ S \—CH?J—U) ( 0-—CHpCIip) p— -a L Ja 35 4:1 R ~r-0s .0—CII9—ί S )—CKP--0. .0~CHpCHp0CIIoCHP- x w . (X0 - 36 4:1 R —0 JD—CH2—/ S \---°\/°—CHgCHgOCHgCHg— 6 &

_ Jjl L J

37 4:1 R --0 0—(CH2)6---Ο,Ό—CK2— (TO /o \_/ I--' L 4 L -In

Eksemplerne 38 - 40 I tabel 2 er illustreret polymerer fremstillet ifølge eksempel 1 ud fra monomererne 2,2-diethoxytetrahydropyran, 2,2-dietho-xyoxepan, 2,2-diethoxyoxecan og trans-cyklohexandicarbinol (n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300).

DK 166344 B

22 I ri I si I ri i I-1 i i--1 i—i---1

C\! C\i CM

KW W

o o c3

III

Θ 0 · 0.

I I I I

S, CM CM CM

H K W W

0 O O O

”^Q :o >0

I—__I I__I

KW K

o o o

CM CM CM

KW K

o o o : 1 i i i i I Θ Θ Θ

g I I I

o o o

CM CM CM

KW w o o o

K K K

tr\ ir\ irv

K K K

CM CM CM

u o O /V O

ø O O—v O O \, O

1 X> XJ ^ Λ

g CM CM CM V J

o o o ^ ir> ir\ irv

KW W

b. CO σι O

n ro

DK 166344 B

23

Eksempel 41 50 g 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 28,1 g 1,4-butandiol forud blandet med 0,05 g polyphosphorsyre blev i 3,25 timer omsat 5 ved en temperatur stigende fra 70 til 130°C og under atmosfæ risk tryk ifølge eksempel 1. Reaktanterne blev derpå opvarmet under et reduceret tryk på 16000 - 320 Pa i 4 timer ved 110 -125°C til fremstilling af 1,6,8-trioxa-spiro(4,6)undecan. Spi-roforbindel sen blev polymer i seret i et lukket rør ved 125°C i 10 nærværelse af en Lewis-syrekata1ysator i form af polyphosphorsyre til fremstilling af polymeren, hvor n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300, som illustreret nedenfor.

„ . D

V

h5C20 °C2h5 + H0(CH2)40H η—{0Η2)+— o> . c° 20 Λ

Eksempel 42

Polykondensationen af 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 30/70 25 cis/transcyklohexandimethanol med polyphosphorsyre blev gen nemført på følgende måde: Vægtforholdet mellem katalysator og diethoxytetrahydrofuran var 1/500, monomerforholdet cyklohe-xandicarbinol:tetrahydrofuran var 2,2/1, og cyklohexandicarbi-nolen blev indført i reaktoren som en 68 vægt% opløsning i me-30 thanol. Methanolen blev destilleret fra diolen in situ, og toluen blev tilsat til azeotrop fjernelse af vand fra systemet. Tetrahydrofuranen blev derpå tilsat, og omestring og polykon-densation gennemførtes ved 180°C og et vakuum på 3200 Pa i løbet af en 24 timers periode. Det vundne udbytte var 82%. Gas-35 fasekromatografisk analyse (GPC-analyse) var som følger: Mw = 36.000, Mn = 8.500, Mw/Mn = 4,3. Polymeren havde den følgende formel:

DK 166344 B

24 —Ον O—GHp—/ S )—CH2-~ 5 L Jn 5

Eksemplerne 43 - 45

Fremgangsmåden, der er angivet i eksempel i, gentages i disse eksempler, og alle reaktionsbetingelserne er som tidligere be-10 skrevet bortset fra, at der i stedet for de tidligere anførte monomerer anvendes følgende: 2.2- diethoxytetrahydrofuran og 5-methy1-1,6-cyklohex-A2-endi-carbinol 15 2.2- dipropoxy-l,3-dioxolan og 2-vinyl-1,6-cyklohexandipropa-nol, og 2.2- diethoxy-5-methy1-1,3-dioxolan og 3-methyl-1,5-cyklopen- 20 tandiethanol.

Herved fremstilles henholdsvis følgende polymerer: - Ml 25 -0X°-=H2-Q-.H2- W H3°

Jn 30 h2c=ch - -0^0—ch2ch2ch2—GH2CH2CH2- - w

3 5 L

DK 166344B

25 —CL .0—CHo0£U—7—t—CHpCHp— »x, ψ s CHj Jn hvor n = 10 - 1000 med en gennemsnitsværdi fra 40 - 300.

Eksempel 46 10 13,26 g (0,125 mol) diethylenglycol blev sat til 20,0 g (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran, og monomererne blev omsat i nærværelse af en Lewis-syre i form af polyphosphorsyre i 42 timer ifølge eksempel 10 til fremstilling af poly-(2,2-dioxo-15 diethylenglycoltetrahydrofuran). 50,0 g (0,312 mol) trans-1,4- cyklohexandicarbinol og 50,0 g (0,312 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran blev omsat særskilt ifølge eksempel 1 til fremstilling af poly-(2,2-dioxo-trans-cyklohexandimethylentetrahydro-furan). 14,77 g (0,125 mol) 1,6-hexandiol blev særskilt sat 20 til 20,0 g (0,125 mol) 2,2-diethoxytetrahydrofuran og 20 mg p-toluensulfonsyre, og monomererne blev omsat ifølge eksempel 5 til fremstilling af poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofu-ran). Derpå blev 0,51 mol poly-(2,2-dioxodiethylenglycoltetra-hydrofuran), 0,51 mol poly-(2,2-dioxo-trans-cyklohexandimethy-25 1entetrahydrofuran) og 0,51 mol poly-(2,2-dioxohexamethylente- terahydrofuran) polymeriseret i 50 timer ved 180°C under et tryk på 1,333 Pa i nærværelse af spormængder af polyphosphorsyre til fremstilling af terpol ymeren, hvor forholdet m: n: p var 1:1:1.

30 - -o o-ch2-0-ck2---CL 0—CH2CH20CH2---0 .,0-( CH2) r _ il il i_i

35 L Jm L Jn L

Terpolymeren fremstillet ifølge eksempel 46 blev syntetiseret med en molekylvægt (Mw) på 27.000.

DK 166344 B

26

Eksempel 47 68,2 g trans-cyklohexandicarbinol og 0,1 g polyphosphorsyre blev sat til 50 g 5-methyl-2,2-diethoxytetrahydrofuran, som 5 forud var behandlet med natrium til fjernelse af eventuelle ethanolspor, og polymeren blev polymeriseret ifølge eksempel 1 til fremstilling af 46,2 g polymer. Polymeren havde Mn på 10.000, en Mw på 36.000, et Mw/Mn på 3,6 og følgende strukturformel : 10 — ——CH2—(7)—CH^ o.

15 CH, J Jn

Eksempler på.andre polymerer, som kan fremstilles ved hjælp af de ovennævnte metoder, er: 20 poly-(2,2-dioxohexamethylen-l,3-dioxolan), poly-(2,2-dioxo-2-methy1-cis,trans-l,6-cyklohexandipropylen- 1,3-dioxepan), 25 poly-(2,2-di oxo-3-ethyl-1,5-cyklopentandiethy1en-1,3-dioxocan), poly-(2,2-dioxo-l,6-hex-3-enlen-l,3-dioxolan), 30 poly-(2,2-dioxo-l,6-cyklohexandibut-2-enylen-l,3-dioxolan), og poly-(methyl orthoacetat-1,6-hexylen).

Polymererne, der indgår i præparatet ifølge opfindelsen, er 35 velegnede til fremstilling af produkter og materialer til dis- pensering af et aktivt middel til et vandigt biologisk miljø, dvs. et dyr eller et menneske, da de har en regulerbar hydro-

DK 166344 B

27 fobicitetsgrad i sådanne miljøer, og fordi de med en kontinuerlig hastighed eroderer deri til uskadelige produkter, som ikke giver nogen kendte skadelige virkninger. I den foreliggende forbindelse omfatter udtrykket produkter genstande med 5 enhedsstruktur såvel som andre produktformer, såsom salver, som ikke har en enhedsstruktur. Polymererne kan forarbejdes til sådanne produkter og overtrækkes på et middel ved hjælp af standardmetoder. Polymererne kan f.eks. ekstruderes til filamenter, spindes til fibre, presses til formede genstande, op-10 løsningsmiddelfilmstøbes, overtrækkes på et middel ved opløs ningsmiddelfordampning, overtrækkes ved anvendelse af et flu-idiseret leje eller pressesstøbes og sprøjtepresses og forarbejdes ved hjælp af tilsvarende standardmetoder.

15 Udtrykket hydrofobicitet, der er anvendt ovenfor, betegner her og i den øvrige beskrivelse polymerernes evne til ikke at absorbere væsentlige mængder vand. De hydrofobe polymerer absorberer ikke vand i en mængde, som overstiger 5% af deres tørvægt .

20

Udtrykkene nedbrydelig og biologisk nedbrydelig anvendes til at definere polymerernes evne til i løbet af et tidsrum at blive nedbrudt som enhed i et vandigt, biologisk miljø eller til at blive fuldstændig nedbrudt. Udtrykkene erosion, ned-25 brydning, bionedbrydning og bioerosion definerer generelt metoden, hvorved nedbrydning af polymeren finder sted.

Udtrykket farmaceutisk aktivt middel omfatter i den foreliggende beskrivelse f.eks. lægemidler, svangerskabsforebyggende 30 midler eller· svangerskabsfremmende midler. Udtrykket lægemiddel omfatter fysiologisk eller farmakologisk virksomme stoffer til fremkaldelse af en lokal eller systemisk virkning eller lokale eller systemiske virkninger hos pattedyr.

35 Det omhandlede præparat kan foreligge i forskellige former, såsom opløsninger, dispersioner, pastaer, creme, partikler, mi krokapsler, emulsioner og suspensioner.

DK 166344 B

28

Præparatet kan fremstilles til at frigive et aktivt middel med en nul-ordenhastighed eller med en variabel hastighed afhængig af polymerens molekylvægt og sammensætning, koncentrationen af det aktive middel i polymeren og præparatets overfladeareal, 5 som udsættes for omgivelsernes påvirkning. Præparater med va riabel afgivelses- eller frigørelseshastighed kan også fremstilles ved at anvende forskellige polymerer, som bionedbrydes med forskellige hastigheder, eller ved at anvende forskellige strukturer, såsom laminater med forskelligt polymer-lægemid-10 delindhold.

Eksempler på sådanne præparater til dispensering af aktive midler er beskrevet nedenfor.

15 Et parallelepipedumformet emne (7,5 cm x 7,5 cm x 250 pm) til dispensering af hydrocortison blev fremstillet ved at blande hydrocortison i poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy-1entetrahydrofuran) på følgende måde: 2,375 g af polymeren blev som fast stof på en laboratoriepande opvarmet til ca.

20 150eC, hvorved polymeren smeltede og fik en sirupagtig konsi stens, hvorefter 0,125 g mikroniseret hydrocortison blev sat til polymeren. Polymeren og hydrocortisonet blev derpå blandet omhyggeligt til fremstilling af en god dispersion af lægemidlet i polymeren. Efter afkøling af panden til stuetemperatur 25 blev polymer-lægemiddel-blandingen fjernet fra denne, og der blev fremstillet et emne heraf ved presning ved 121°C, 700 kg/ cm2 i 5 minutter med et 250 mikron, 7,5 cm x 7,5 cm afstandsstykke anbragt mellem "Teflon"-plader. Emnet blev fremstillet under en i alt væsentligt tør inaktiv atmosfære under anven-30 delse af et ovntørret apparatur. Dette emnes overflade bionedbrydes i et vandigt miljø med en kontrolleret og kontinuerlig hastighed på ca. 2 mikrons dybde pr. time. Samtidigt frigøres hydrocortison med en tilsvarende reguleret og kontinuerlig, men proportional hastighed. Dette emne kan anvendes til be-35 handling af inflammation og bursitis, når det anbringes på huden eller slimhinden.

DK 166344B

29

En lægemiddeldispenserende salve blev fremstillet på følgende måde: Til 2,375 g af den viskose polymer poly-(2,2-dioxo-l,6-hexamethylentetrahydrofuran) med en molekylvægt på ca. 25.000 blev der sat 0,125 g hydrocortison, og bestanddelene blev 5 blandet omhyggeligt i 5 minutter. Blandingen blev foretaget med standard laboratorieblandingsudstyr ved stuetemperatur og i en tør, inaktiv atmosfære. Salven er nyttig som et topisk anvendt antiinflammatorisk middel.

10 Præparatet kan have form af et fast implanteret emne, såsom et implanteret emne, som afgiver et analgetisk stof, og anvendes i forbindelse med kirurgiske indgreb, der ledsages af kraftig smerte efter operationen. I disse tilfælde kan, når legemet er blevet åbnet til operationen, en implanterbar enhed, som inde-15 holder et analgetisk middel, blive implanteret i legemet under operationen for at mindske smerte, da den implanterede enhed bionedbrydes og afgiver det analgetiske middel i helbredelsesperioden. Injicerbare (f.eks. ved trokar-injektion), implan-terbare enheder kan også fremstilles. En injicerbar, implan-20 terbar enhed omfattende en polymer med en erosionshastighed på ca. 2 mi kron pr. time i et biologisk vandigt miljø med en fysiologisk pH-værdi på 6 - 8 og en lægemiddelkoncentration på 5% blev fremstillet på følgende måde: Til 2,375 g poly-(2,2-dioxo-trans-1,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran) blev der 25 sat 0,125 g hydrocortison, og bestanddelene blev opvarmet til 150°C til fremstilling af en smelte. Lægemidlet blev disperge-ret i hele smelten ved blanding af bestanddelene i 5 minutter til opnåelse af en god dispersion. Blandingen blev gennemført i et tørt, inaktivt miljø ved atmosfærisk tryk og med et tørt 30 udstyr. Efter afkøling af polymeren til stuetemperatur blev den derpå overført til en presse og sprøjtestøbt til en fast, cylindrisk, implanterbar enhed med en diameter på 3 mm og en længde på 8 mm. Den implanterbare endhed blev anbragt i en muskel på et dyr ved trokar-injektion og bionedbrydes her og af-35 giver steroid til behandling af inflamation.

En lignende implanterbar enhed indeholdende 20% progesteron i poly(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy1entetrahydrofuran)

DK 166344 B

30 med en begyndelsesvægt på ca. 114 mg havde en in vivo proge-steronafgivelseshastighed udtrykt i mg/dag over en 7 dages periode som følger: henholdsvis 3,7, 3,2, 2,9, 2,2, 2,5 og 3,8.

5 Et andet injicerbart, implanterbart emne indeholdende norethi-steron blev fremstillet ved at dispensere lægemidlet i poly-(2,2-dioxo-trans-1,4-cyklohexandi methyl entetrahydrofuran) i - følge den ovenfor anførte metode bortsat fra, at lægemiddel og polymer blev blandet ved 130°C i en tør heliumatmosfære. Den 10 dannede implanterbare enhed havde en lægemiddel koncentration på 20% og cylindrisk form. Den implanterbare enhed blev anbragt dobbeltsidigt i paravertebral musk!erne i kaniner ved trokar-injekti on og blev her bionedbrudt med en reguleret og kontinuerlig hastighed samtidig med frigivelsen af norethiste-15 ron med en hastighed på 600 pg/dag.

Øjenindlæg i sådanne former som en 8 mm skive og en 6 mm x 12 mm ellipsoid, hver med en tykkelse på 0,4 mm, blev også fremstillet ved at opløse både lægemidlet og polymeren i et tørt 20 opløsningsmiddel, benzen eller 1,4-dioxan, og blandingen blev lyofi 1 i seret. Den tørre blanding blev derpå presset ved 100eC og 1050 kg/cm^ til fremstilling af en lægemiddelholdig polymerplade. Øjenindlæg fremtillet ved hjælp af denne metode omfatter 10% pilocarpinnitrat og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cy-25 klohexandimethylentetrahydrofuran), 5% pilocarpinfri base og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofu-ran), 10% hydrocortisonalkohol og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran), 10% idoxuridin og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-30 dioxo-oxadimethylentetrahydrofuran), og 10% chloramphenicol og poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethylentetrahydrofu-ran-2,2-dioxo-oxadimethylentetrahydrofuran). Disse øjenindlæg bionedbrydes kontinuerligt og afgiver en afmålt mængde øjen-lægemiddel eller lægemidler til øjet og dets omgivende væv i 35 løbet af en længere tidsperiode.

Yderligere okularprodukter omfattende zinkbacitracin og random copolymeren poly-(2,2-dioxo-trans-l,4-cyklohexandimethy-

DK 166344 B

31 lentetrahydrofuran-'2,2-dioxo-l, 6-hexamethylentetrahydrof uran) blev fremstillet ved blanding og dispergering ved 120°C i 5 minutter-af bacitracin i den varme smelte af polymeren. Efter afkøling til stuetemperatur blev lægemiddel-polymer-produktet 5 presset til en film ved 120°C under 700 kg/cm2 i 5 minutter, og denne blev derpå skåret til øjenindlæg. Frigivelseshastigheden for 3-dages øjenindlæg fremstillet af ovennævnte læge-middel-polymer-produkt er angivet i den efterfølgende tabel: 10 Overflade- Zinkbaci- areal tracinind- pg/h i

Dimension og form_(cm2)_hold (mg)_72 h_ 6 mm cirkulær 0,56 1,5 21 15 5 x 8 mm ellipse 0,62 1,6 22 5,6 x 12,7 mm ellipse 1,1 2,9 40

Forbindingsstykker af præparater bestående af aktivt middel og 20 polymer, såsom de der anvendes til forbrændinger og sårbehandling, kan fremstilles ved at inkorporere præparatet i en absorberende bærer. Bærere, såsom tekstilstof, plastfibre, et stykke porøst opskummet gumme eller papir, kan anvendes. Typiske aktive midler, som kan anvendes i sådanne forbind ings-25 stykker, er de forskellige sulfalægemidler, salicylsyrederiva-ter og andre antibiotiske midler. Et cirkulært stykke dobbelt-strikket polyestertekstil forsynes f.eks. med 4 g poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) indeholdende 0,1 - 30%, sædvanligvis 2 - 15% α-amino-p-toluensulfonamid ved at indarbejde 30 polymer-middel i tekstilet med en laboratoriespatel. Den hy drofobe polymer kan ligeledes fyldes med andre midler, såsom 1 - 1¾% sølvnitrat i poly-(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofu-ran), fra 0,001% - 2 vægt% collagenase blandet med 1-1¾ vægt% sølvnitrat i poly-(2,2 — dioxohexamethy1entetrahydrofuran) .35 og 1 g poly-(2,2-dioxohexamethy1entetrahydrofuran) indeholdende 82 x 1θ3 kaseinenheder af en protease, såsom streptokinase ellersut ilains.

Claims (9)

1. Medicinsk præparat med kontrolleret frigivelseshastighed 5 omfattende et farmaceutisk aktivt middel indesluttet i en bionedbrydelig polyester, som bionedbrydes ved anvendelse af præparatet til frigivelse af det aktive middel, kendetegnet ved, at polymeren er en orthoesterpolymer bestående af gentagelsesenheder med den almene formel 10 --R1-0-C—0-- Λ, IT Fr \ / 15 *- n hvori Ri er en alky1engruppe med 2-10 carbonatomer, en alke-nylengruppe med 2-10 carbonatomer, en oxaalkylengruppe med 2-6 carbonatomer og 1 eller 2 indre oxagrupper, en roed me-20 thylgrupper substitueret cykl oal kylengruppe med 3-7 ringcar-bonatomer eller en cykloalkandialifatisk gruppe· med 3-7 ringcarbonatomer og 1 - 7 carbonatomer i alkylenresten, idet cykloalkanringen eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 1-7 carbonatomer eller med alkenylgrupper med 2-7 car-25 bonatomer, og r2 og r3 sammen med polymerskelettets dioxycar- bonatom danner en heteromonocykli sk gruppe med 5-8 ringled med 1 eller 2 oxygenheteroatomer, der er bundet til polymerskelettets dioxycarbonatom, og hvis resterende ringled er carbonatomer, der eventuelt er substitueret med alkylgrupper med 30 1-7 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-7 carbonatomer eller alkenylgrupper med 2-7 carbonatomer, eller en phenylring er kondenseret til 2 nabocarbonatomer, og n er et helt tål fra 10 til 1000.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ve'd, at po lymeren er en homopolymer, copolymer eller terpolymer, R* er divalent og er cykloalkyldialkylen med 4-6 ringcarbonatomer, DK 166344 B hvori a 1ky1engrupperne har 1-4 carbonatomer, alkylen med 2 -10 carbonatomer eller oxaalkylen med 2-6 carbonatomer og 1 eller 2 indre oxagrupper, og R2 og R3 sammen med diocycarbon-atomet i polymergrundskelettet danner en heteromonocyklisk 5 ring med 5 eller 6 led med et oxygenheteroatom bundet til di-oxycarbonatornet i polymergrundskelettet, idet de resterende led i ringen er carbonatomer.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at po-lymeren er en homopolymer, Ri er tetramethylen, hexamethy1 en, decamethy1 en, 1,4-cyklohexadimethylen, 2,2,4,4-tetramethyl- 1,3-cyklobuty1 en eller 2-oxa-l,4-butyl en , og R2 og R3 sammen med deoxycarbonatomet i polymerskelettet danner en tetrahydro-furylgruppe. 15

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en random copolymer af to enheder, at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i hver enhed i polymerskelettet danner en tetrahydrofurylgruppe, at R* i den ene enhed er 1,4-cy- 2o klohexandimethylen, og at R* i den anden enhed er hexamethylen eller 2-oxa-l,4-butylen.

5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en blokcopolymer af to enheder, at R2 og R3 sammen 25 med dioxycarbonatomet i hver enhed i polymerskelettet danner en tetrahydrofurylgruppe, at Ri i den ene enhed er 1,4-cyklo-hexandimethylen, og at Ri i den anden enhed er hexamethylen eller 2-oxa-l,4-butylen.

6. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at po lymeren er en blokterpolymer, at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i hver enhed i polymerskelettet danner en tetrahydrof urylgruppe, at Ri i den ene enhed er 1,4-cyklohexandime-thylen, at Ri i den anden enhed er hexamethylen, og at Ri i 35 den tredje enhed er 2-oxa-l,4-butylen.

7. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en homopolymer, at Ri er 1,4-cyklohexandimethylen, DK 166344 B og at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i polymerskelettet danner en tetrahydropyranylgruppe.

8. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at po-5 lymeren er en homopolymer, at Ri er 1,4-cyklohexandimethylen, og at R2 og R3 sammen med dioxycarbonatomet i polymerskelettet danner en 5-methy1tetrahydrofury1 gruppe.

9. Præparat ifølge krav 1-8, kendetegnet ved, at 10 det aktive middel er et lægemiddel. 15 20 25 30 35