KR20100076863A - 난용성 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법 - Google Patents

난용성 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따른 난용성 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법은, 난용성 약물, 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 및 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 것; 및 유기용매에 용해시켜 제조된 용액에 수용액을 첨가하여 미셀을 제조하는 것을 포함하며, 미셀을 제조하기 이전에 별도의 유기용매 제거공정을 거치지 않는 것을 특징으로 한다. 상기 제조방법은, 제조공정이 단순하고, 제조시간을 단축시킬 수 있으며 대량생산이 용이하다는 장점이 있다.
고분자 나노입자, 난용성 약물, 폴리락트산, 양친성 블록 공중합체, 미셀

Description

난용성 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법{PREPARATION METHOD OF POLYMERIC MICELLAR NANOPARTICLES COMPOSITION CONTAINING A POOLY WATER-SOLUBLE DRUG}
본 발명은 난용성 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
약물의 정맥투여를 위하여 생분해성 고분자를 이용한 초미립자 약물전달 시스템(submicronic particulate drug delivery system)이 연구되고 있다. 최근에는 생분해성 고분자를 이용한 극소립자 시스템(nanoparticle system) 및 고분자 미셀 시스템(polymeric micelle system)이 정맥투여에 의해 투여된 약물의 체내 분포를 변경하여 부작용을 경감시키고, 효능이 향상된 유용한 기술이라고 보고되고 있다. 또한, 시스템들은 약물의 표적화가 가능하기 때문에, 목표로 하는 기관, 조직 또는 세포에 약물의 방출을 조절하게 된다. 실제적으로 이러한 시스템들은 체액과 적합성이 우수하고, 난용성 약물의 가용화 능력 및 약물의 생체내 이용률(bioavailability)을 향상시키는 것으로 알려져 있다.
최근 친수성 부분과 소수성 부분으로 구성된 블록 공중합체에 약물을 화학적 으로 결합하여 블록 공중합체 미셀을 제조하는 방법이 보고된 바 있다. 상기 블록 공중합체는 친수성 부분(A)과 소수성 부분(B)이 중합된 A-B형 이중 블록 공중합체이다. 상기 블록 공중합체에서는, 친수성 부분(A)으로 폴리에틸렌옥사이드를 사용하고, 소수성 부분(B)으로 폴리아미노산류 또는 폴리아미노산류에 소수성기를 결합시킨 것을 사용하였다. 상기 블록 공중합체에 의해 형성된 고분자 미셀의 코어(core)에 아드리아마이신(adriamycin) 또는 인도메타신(indomethacin) 등의 약물을 물리적으로 봉입시켜 약물전달체로 사용할 수 있다. 그러나, 상기 블록 공중합체에 의해 형성된 고분자 미셀은 생체 내에서 가수분해되지 않고 효소에 의해서만 분해되고, 면역반응을 유발하는 등 생체적합성이 떨어져 생체내 사용시에는 여러 가지 문제가 야기된다.
이러한 생분해성 및 생체적합성을 향상시킨 코어-쉘(core-shell)형 약물 전달체를 개발하기 위한 노력이 이루어지고 있다.
예를 들어, 친수성 고분자인 폴리알킬렌글리콜과 소수성 고분자인 폴리락트산으로 이루어진 이중 또는 다중 블록 공중합체에 대하여 알려져 있다. 보다 구체적으로는, 상기 이중 또는 다중 블록 공중합체의 말단기에 아크릴산 유도체를 결합시켜 공중합체를 형성한다. 형성된 공중합체를 가교 결합시켜 고분자 미셀을 안정화시키게 된다.
그러나, 상기 이중 또는 다중 블록 공중합체를 제조하는 방법은, 상기 고분자가 가교결합을 통해 안정한 구조를 이루기 위해서는, A-B 또는 A-B-A형의 이중 또는 삼중 블록 공중합체의 소수성 부분에 가교결합 물질(crosslinker)을 도입하여 야 하는 제조상의 어려움이 있다. 또한, 상기 가교결합 물질은, 인체에 적용한 예가 없어 안전성이 확보되지 않고, 가교 결합된 고분자가 분해되지 않아 생체 내에서 적용이 불가능하다는 문제점이 있다.
이외에도, 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법으로 에멀젼화법, 투석법, 용매 증발법이 알려져 있다. 에멀젼화법은 물과 혼합되지 않는 용매 (예를 들어, 메틸렌 크로라이드 또는 다른 염화, 지방족 또는 방향족 용매) 중에 폴리락트산와 같은 생체적합성 수불용성 중합체)를 용해시키고, 이 중합체 용액에 약물을 가해 완전히 녹인 후 계면활성제를 첨가하여 적합한 수단(예를 들어, 고압유화기 또는 초음파 생성기)에 의해 수중유에멀젼을 형성하고, 진공 하에서 에멀젼을 서서히 증발시켜키는 것을 포함한다. 상기 에멀젼화 방법은, 에멀젼을 형성시키기 위한 기기가 필요하기 때문에 제조조건을 설정하기가 어렵고 복잡하며 유기용매 휘발시키기 때문에 많은 시간이 소요된다는 단점이 있다. 또한, 투석법은 물과 대량의 물이 소요되며 제조시간이 길다. 용매 증발법은 회전식 감압증류기와 같은 용매를 제거하기 위한 설비가 요구되며 용매를 완전히 제거하기 위해 많은 시간이 소요된다. 이외에도, 용매 증발법은 장시간 고온에 노출시키는 공정을 포함하기 때문에, 약리 성분의 파괴 또는 약리 효과의 저하와 같은 문제점이 야기될 수 있다.
본 발명의 일실시예의 목적은, 약물을 함유하는 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 난용성 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법은, 난용성 약물, 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 및 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 것; 및 유기용매에 용해시켜 제조된 용액에 수용액을 첨가하여 미셀을 제조하는 것을 포함하며, 미셀을 제조하기 이전에 별도의 유기용매 제거공정을 거치지 않는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제조방법은, 제조공정이 단순하고, 제조시간을 단축시킬 수 있으며 대량생산이 용이하다는 장점이 있다. 또한, 저온 또는 상온 제조가 가능하여 약물의 안정성을 향상시킬 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법은,
난용성 약물, 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 및 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 것; 및
유기용매에 용해시켜 제조된 용액에 수용액을 첨가하여 미셀을 제조하는 것을 포함하며,
상기 약물을 함유하는 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법은, 미셀을 제조하기 전에 별도의 유기용매 제거공정을 거치지 않는 것을 특징으로 한다.
구체적으로는, 상기 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법은, 약물 및 고분자를 수혼화성 유기용매에 용해시킨 후, 수용액을 가하여 유기용매-물 혼합용매 속에서 고분자 미셀을 형성하게 된다. 따라서, 본 발명의 제조방법에 따른 고분자 미셀 나노입자 조성물은, 약물과, 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 폴리락트산 유도체의 염, 및 양친성 블록 공중합체를 포함하며, 상기 제조방법은, 미셀을 형성하기 이전에, 제조과정에서 사용된 유기용매를 제거하는 별도의 공정을 거치지 않는다는 장점이 있다.
또한 본 발명의 일실시예에 따른 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법은, 미셀을 제조한 이후에, 2 가 또는 3 가 금속이온을 가하는 것을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 미셀 나노입자는 약 10 내지 약 1,000 나노미터의 직경을 가지며, 대부분의 입자들은 100 나노미터 이하의 직경을 가진다. 이러한 작은 입자 크기로 인해 0.2 마이크론의 필터를 통과하는 것이 가능하다.
일실시예에서, 상기 미셀을 제조한 이후에, 동결건조 보조제를 가하여 동결건조를 실시하는 것을 더 포함할 수 있다.
미셀을 형성하는 과정 중에 미셀 용액 중에 유기용매가 존재하면 고분자 미 셀의 소수성 부분과 유기용매와의 친화도가 높기 때문에 미셀의 탈회합이 더욱 쉽게 일어나게 되고, 이로 인해 소수성 약물 분자의 석출을 가속화시키게 된다. 상기와 같은 이유로 인해, 종래에 알려진 고분자 미셀을 제조하는 방법은, 약물과 고분자를 유기용매에 용해하고 유기용매를 제거한 후 수용액을 가하여 미셀을 제조하게 된다. 그러나, 상기 방법은 유기용매를 제거하기 위하여 많은 시간이 소요되고, 감압증류기와 같은 설비가 필수적으로 요구된다. 또한, 유기용매를 제거하는 공정을 거친 후에도 완전히 제거되지 않고 잔류하는 유기용매가 있을 수 있으며, 유기용매를 제거하는 과정에서 약물이 장기간 고온에 노출되면서 분해될 우려도 있다.
본 발명의 일실시예에서, 미셀 형성과정 중에 고온에서 유기용매를 제거하는 대신 저온에서 미셀을 형성시킬 수 있다. 일반적으로 고분자 미셀은 온도가 높아지면 고분자의 단일체의 운동에너지가 증가되면서 고분자의 회합체가 쉽게 탈회합된다. 그로 인해, 미셀의 소수성 핵에 존재하는 소수성 약물분자가 쉽게 수상과 접촉하게 되면서, 약물 결정이 생성되어 석출되게 된다. 따라서, 본 발명은 유기 용매 휘발을 별도로 하지 않음으로써 약물의 분해를 방지하고, 또한 저온에서의 공정을 통해 고분자 미셀의 안정성을 유지하게 된다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 미셀을 제조할 때는, 0 내지 60℃, 구체적으로는 0 내지 50℃, 보다 구체적으로는 0 내지 40℃의 온도에서 수용액을 가하여 고분자 미셀을 형성시키는 것을 특징으로 한다.
그러나, 본 발명에서와 같이 유기용매를 제거하지 않고 일정농도 이상으로 존재하게 하더라도 저온을 유지하여 미셀을 형성하는 경우, 약물의 석출이 쉽게 이 루어지지 않는다는 특징이 있다. 낮은 온도에서는 고분자 및 유기용매 분자의 동적에너지가 감소되어, 고분자 미셀의 소수성 부분에 존재하는 약물이 쉽게 수상에 노출되지 않기 때문이다.
일실시예에서, 상기 제조방법에서, 난용성 약물은 물에 대한 용해도가 100 mg/mL 이하인 약물 중에서 선택될 수 있다. 또 다른 일실시예에서, 상기 난용성 약물은 항암제 중에서 선택될 수 있으며, 구체적으로는, 탁산항암제일 수 있다. 예를 들어, 상기 탁산 항암제는, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸 파클리탁셀(t-acetyl paclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetyl-paclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel) 및 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanyl paclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다.
일실시예에서, 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)이 A-B 형태로 연결된 이중블록 공중합체이며, 비이온성인 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 양친성 블록 공중합체는 수용액 상에서 소수성 블록(B)이 코어(core)를 형성하고, 친수성 블록(A)이 쉘(shell)을 형성하는 코어-쉘(core-shell) 형태의 고분자 미셀을 형성한다.
상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록(A)은 물에 녹는 고분자로서, 구체적으로 폴리알킬렌글리콜(polyalkyleneglycol), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrolidone), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 및 그 유도체 등으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 구체적으로는, 상기 친수성 블록(A)는, 폴리알킬렌 글리콜(polyalkyleneglycol), 모노메톡시폴리알킬렌 글리콜(monomethoxypolyalkyleneglycol), 모노아세톡시폴리알킬렌 글리콜(monoacetoxypolyalkyleneglycol), 폴리에틸렌-co-프로필렌 글리콜(polyethylene-co-propyleneglycol), 및 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrolindone) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 친수성 블록(A)는 폴리에틸렌 글리콜(polyethyleneglycol), 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜(monomethoxypolyethyleneglycol), 모노아세톡시폴리에틸렌 글리콜(monoacetoxypolyethyleneglycol), 및 폴리에틸렌-co-프로필렌 글리콜(polyethylene-co-propyleneglycol) 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 친수성 블록(A)은 수평균분자량이 500~50,000 달톤이며, 구체적으로는 수평균분자량이 1,000~20,000 달톤, 더 구체적으로는 1,000~10,000 달톤이다.
상기 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록(B)은, 물에 녹지 않고 생체적합성이 우수하며 생분해성인 고분자로서, 구체적으로 폴리에스테르(polyester), 폴리 언하이드라이드(polyanhydride), 폴리아미노산(polyamino acid), 폴리오르소에스테르(polyorthoester) 또는 폴리포스파진(polyphosphazine) 등이며, 구체적으로는 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리다이옥산-2-온(polydioxan-2-one), 폴리락틱-co-글리콜라이드(polylactic-co-glycolide), 폴리락틱-co-다이옥산-2-온(polylactic-co- dioxane-2-one), 폴리락틱-co-카프로락톤(polylactic-co-caprolactone) 및 폴리글리콜릭-co-카프로락톤(polyglycolic-co-caprolactone)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 소수성 블록(B)의 히드록시 말단은 지방산기로 치환될 수 있다. 또한, 상기 지방산기는 부틸산기, 프로피온산기, 아세트산기, 스테아린산기, 팔미트산기, 콜레스테롤기 또는 토코페롤기이다.
상기 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록(B)은 수평균분자량이 500~50,000 달톤이 바람직하며, 구체적으로는 1,000~20,000 달톤, 더 구체적으로는 1,000~10,000 달톤이다.
일실시예에서, 수용액 상에서 안정한 고분자 미셀을 형성하기 위하여, 상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)의 조성비(친수성 블록(A):소수성 블록(B))는, 중량비를 기준으로, 3:7 내지 8:2이며, 보다 구체적으로는 4:6 내지 7:3이다. 친수성 블록(A)의 비율이 상기 범위 미만인 경우에는, 고분자가 수용액에서 고분자 미셀을 형성하지 못하고, 상기 범위를 초과하는 경우에는, 친수성이 너무 높아서 안정성이 저하될 수 있다.
또한, 상기 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 폴리락트산 유도체의 염에서, 폴리락트산 또는 그 유도체는, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드 및 그들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이며, 구체적으로는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥산-2온이다. 보다 구체적으로는, 상기 폴리락트산 또는 그 유도체는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 락트산과 만델릭산의 공중합체, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 및 락트산과 1,4-디옥산-2온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
일실시예에서, 상기 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 폴리락트산 유도체의 염은, 한쪽 말단이 하나 이상의 카르복시산 염을 포함하며, 다른 쪽 말단은 히드록시(hydroxy), 아세톡시(acetoxy), 벤조일옥시(benzoyloxy), 데카노일옥시(decanoyloxy), 팔미토일옥시(palmitoyloxy) 및 알콕시(alkoxy)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 또한, 상기 카르복시산 염은 pH 4 이상의 수용액에서 친수성기로 작용하여 수용액에서 고분자 미셀을 형성한다.
일실시예에서, 상기 알칼리 금속이온은 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 1 가 금속이온일 수 있다. 또한, 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 염은 실온에서 고체 상태로 존재하며, 수용액 상태에서 pH가 중성이므로, 공기 중의 수분에 노출되어도 매우 안정한 형태를 띠게 된다.
상기 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산 또는 그 유도체의 염은, 양친성 블록 공중합체로 이루어진 미셀에 추가되어 미셀의 코어 내부를 단단하게 함으로써, 약물의 봉입 효율을 향상시키는 역할을 한다. 상기 폴리락트산 또는 폴리락트산 유도체의 염은, 수용액에 용해되어 분자 내에 존재하는 친수성 부분 및 소수성 부분이 균형을 이루어 미셀을 형성한다. 따라서, 소수성을 나타내는 에스테르 부분의 분자량이 커지면 친수성을 나타내는 말단의 카르복시산 음이온끼리의 회합이 어려워 미셀이 잘 형성될 수 없고, 분자량이 너무 적게 되면 물에 완전히 용해되어 미셀 형성 자체가 어렵다. 일실시예에서, pH 4 이상에서 미셀을 형성할 수 있는 적절한 폴리락트산 또는 그 유도체의 수평균분자량은 500~5,000, 구체적으로 500~2,500 달톤이다. 분자량이 500 달톤 미만이면 물에 완전히 용해되어 미셀 형성 자체가 어렵고, 분자량이 5,000 달톤 초과시에는 소수성이 너무 커져서 수용액에서 용해조차 어려워 미셀을 형성할 수 없게 된다. 이러한 폴리락트산 또는 그 유도체의 분자량은 제조시 반응온도 및 시간 등을 적절히 조절하여 이룰 수 있다.
일실시예에서, 상기 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산 또는 그 유도체의 염은, 하기 화학식 1로 나타낼 수 있다.
Figure 112009041925936-PAT00001
(상기 식에서,
A는
Figure 112009041925936-PAT00002
이고,
B는
Figure 112009041925936-PAT00003
,
Figure 112009041925936-PAT00004
또는
Figure 112009041925936-PAT00005
이고,
R은 수소, 아세틸기, 벤조일기, 데카노일기, 팔미토일기, 메틸기 또는 에틸기이며,
Z 및 Y는 수소, 메틸기 또는 페닐기이며,
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이며,
n은 1~30의 정수이며,
m은 0~20의 정수이다.)
더욱 구체적으로는, 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 염은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다.
Figure 112009041925936-PAT00006
(상기 식에서,
X는 메틸기이며,
Y'는 수소 또는 페닐기이며,
p는 0~25의 정수이며,
q는 0~25의 정수이며,
단, p+q는 5~25의 정수이다.)
또 다른 일실시예에서, 말단기 중의 하나에 하나 이상의 카르복시산 염을 갖는 폴리락트산 또는 그 유도체의 염은 하기 화학식 3 또는 4로 나타낼 수 있다.
Figure 112009041925936-PAT00007
상기 식에서,
W-M은
Figure 112009041925936-PAT00008
또는
Figure 112009041925936-PAT00009
이며,
PLA는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체이다.
Figure 112009041925936-PAT00010
상기 식에서,
S는
Figure 112009041925936-PAT00011
이고,
L은 -NR1- 또는 -O-이며,
R1은 수소 또는 C1~C10의 알킬이며,
Q는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3 또는 CH2C6H5이고,
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이며,
a는 0~4의 정수이며,
b는 1~10의 정수이고,
PLA는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체이다.
일실시예에서, 상기 유기용매는 구체적으로 수혼화성 유기용매이며, 알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴 및 다이옥산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 본 발명에서 고분자 및 약물을 용해하기 위하여 유기용매의 사용이 요구되나, 유기용매는 미셀의 안정성을 떨어뜨려 약물의 석출을 촉진시키므로, 본 발명에서는 소량의 유기용매만을 사용하는 것을 특징으로 한다. 일실시예에서, 상기 유기용매의 함량은, 고분자 미셀 나노입자 조성물 전체 중량을 기준으로, 0.5 내지 30 중량%, 구체적으로는 0.5 내지 15 중량%, 보다 구체적으로는 1 내지 10 중량%일 수 있다. 만일 상기 유기용매의 함량이 0.5중량% 미만인 경우에는 약물을 녹이기 어렵고, 30 중량% 초과시에는 재건시 약물이 석출될 수 있다.
본 발명의 난용성 약물은 고분자와 동시에 또는 순서를 달리하여 유기용매에 용해가 가능하다.
상기 난용성 약물, 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 및 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 것은,
약물과 고분자를 유기용매에 동시에 첨가하여 용해시키거나, 고분자를 먼저 유기용매에 용해시키고 약물을 용해시키거나 또는 약물을 먼저 유기용매에 용해시킨 후 고분자를 첨가하여 용해시킬 수 있다. 난용성 약물, 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 및 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시킬 때의 온도는, 약물의 분해를 방지하기 위하여, 반드시 필요한 것은 아니나, 0 내지 60℃, 보다 구체적으로는 0 내지 50℃, 보다 더 구체적으로는 0 내지 40℃일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법은,
카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 및 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 것;
유기용매에 용해시켜 제조된 고분자 용액에 난용성 약물을 용해시키는 것; 및
난용성 약물을 고분자 용액에 용해시켜 제조된 용액에 수용액을 첨가하여 고분자 미셀을 형성하는 것을 포함하며,
상기 약물을 함유하는 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법은, 미셀을 제조하기 이전에 별도의 유기용매 제거공정을 거치지 않는 것을 특징으로 한다.
상기 수용액은 통상의 물, 증류수, 주사용 증류수, 생리 식염수, 5% 포도당, 완충액 등일 수 있다.
상기 미셀을 제조할 때는, 0 내지 60℃, 구체적으로는 0 내지 50℃, 보다 구체적으로는 0 내지 40℃의 온도에서 수용액을 가하여 고분자 미셀을 형성시키는 것을 특징으로 한다.
일실시예에서, 상기 2 가 또는 3 가의 금속이온은 칼슘(Ca2 +), 마그네슘(Mg2 +), 바륨(Ba2 +), 크롬(Cr3 +), 철(Fe3 +), 망간(Mn2 +), 니켈(Ni2 +), 구리(Cu2 +), 아연(Zn2 +) 및 알루미늄(Al3+)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 일실시예에서, 상기 2 가 또는 3 가의 금속이온은 황산염, 염산염, 탄산염, 인산염 및 수산화물의 형태로 상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리탁트산 또는 그 유도체 염의 혼합 고분자 조성물에 첨가되며, 구체적으로는 염화칼슘(CaCl2), 염화마그네 슘(MgCl2), 염화아연(ZnCl2), 염화알루미늄(AlCl3), 염화철(FeCl3), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산마그네슘(MgCO3), 인산칼슘(Ca3(PO4)2), 인산마그네슘(Mg3(PO4)2), 인산알루미늄(AlPO4), 황산마그네슘(MgSO4), 수산화칼슘(Ca(OH)2), 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 수산화알루미늄(Al(OH)3) 또는 수산화아연(Zn(OH)2)의 형태로 첨가된다.
또한, 상기 2 가 또는 3 가의 금속이온은, 상기 폴리락트산 또는 그 유도체 염의 카르복시 말단기 당량에 대하여, 0.001 내지 10 당량, 구체적으로 0.5 내지 2.0 당량일 수 있다.
일실시예에서, 상기 2 가 또는 3 가 금속이온은, 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 또는 그 유도체의 염을 혼합하여 형성된, 고분자 미셀의 안정성을 더욱 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다. 상기 2 가 또는 3 가 금속이온은, 폴리락트산 또는 그 유도체 염의 말단 카르복시기와 결합하여 2 가 또는 3 가 금속이온이 결합된 고분자 미셀 나노입자를 형성한다. 상기 2 가 또는 3 가 금속이온은, 상기 고분자 미셀 내의 폴리락트산 카르복시 말단기의 1 가 금속 양이온과 치환반응하여 이온 결합을 형성한다. 형성된 금속이온에 의한 이온 결합은, 강한 결합력으로 인해 고분자 미셀의 안정성을 더욱 향상시키는 역할을 한다.
일실시예에서, 상기 동결건조 보조제는, 당, 당알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 당은 락토스, 말토스, 슈크로스 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 상기 당알코올은 만니톨, 솔비톨, 말티 톨, 자일리톨 및 락티톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 동결건조 보조제는, 동결건조된 조성물이 케이크 형태를 유지할 수 있도록 하기 위해 첨가된다. 또한, 상기 동결건조 보조제는, 고분자 미셀 나노입자 조성물을 동결건조 후, 재건(reconstitution)하는 과정에서 빠른 시간 내에 균일하게 녹는 것을 도와주는 작용을 하게 된다. 일실시예에서, 동결건조 보조제의 함량은, 동결건조 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 1 내지 90 중량%, 보다 구체적으로는 10 내지 60 중량%이다.
상기 난용성 약물 고분자 미셀 나노입자 조성물은, 상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 또는 그 유도체 염의 총 함량에 대한 난용성 약물의 중량비는 0.1 내지 50.0: 50.0 내지 99.1, 구체적으로 0.1 내지 20.0: 80.0 내지 99.9이다. 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 또는 그 유도체의 염을 포함한 전체 중량에 대하여, 0.1 내지 99.9 중량%의 양친성 블록 공중합체 및 0.1 내지 99.9 중량%의 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 바람직하게는, 20 내지 95 중량%의 양친성 블록 공중합체 및 5 내지 80 중량%의 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 더욱 바람직하게는 50 내지 90 중량%의 양친성 블록 공중합체 및 10 내지 50 중량%의 폴리락트산 또는 그 유도체의 염을 포함할 수 있다.
상기 제조방법은 제조공정이 단순하고, 제조시간을 단축시킬 수 있으며, 대량생산이 용이하다는 장점이 있다. 또한 상기 제조방법은 저온 또는 상온 제조가 가능하여 약물의 안정성을 향상시킬 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 조성물은 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조 절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다.
비경구 투여용 제형으로는, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있으며, 대표적인 것은 주사용 제형으로 현탁액의 형태이다. 본 발명의 일실시예에서, 상기 조성물은 동결건조 형태로 제조될 수 있으며, 주사용 증류수, 5% 포도당 및 생리 식염수 등으로 재건하여 혈관으로 주사하는 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 및 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시 예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하겠는 바, 본 발 명이 다음 실시 예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시예에서 사용되는 양친성 블록공중합체 및 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산염 또는 그 유도체는, 국제특허공개 제03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 상기 출원은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 통합된다.
[ 실시예 1~3] 도세탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 제조
양친성 블록 공중합체로서 수평균분자량이 2,000-1,766 달톤인 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 합성하였다. 또한, 수평균분자량 1,800달톤의 D,L-PLA-COONa를 합성하였다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같은 사용량으로, 폴리락트산염 및 양친성 블록 공중합체를 60℃에서 완전히 용융시킨 후, 에탄올 2.5 mL을 가해 완전히 혼합하였다. 다시 온도를 30℃로 낮추고 도세탁셀을 가하고, 도세탁셀이 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 다시 온도를 25℃로 낮추고 상온의 정제수 40.0 mL를 가하고 푸른 빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 여기에 염화칼슘을 가하여 고분자 미셀 나노입자를 형성시켰다. 상기 고분자 미셀 나노입자 용액에 동결건조화제로 D-만니톨을 가하여 완전히 녹인 후, 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결 건조하여 분말형의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 나노입자 조성물을 제조하였다.
Figure 112009041925936-PAT00012
[ 실시예 4~6] 파클리탁셀 고분자 미셀 나노입자 제조
양친성 블록 공중합체로서 수평균분자량이 2,000-1,766 달톤인, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 합성하였다. 또한, 수평균분자량 1,800달톤의 D,L-PLA-COONa를 합성하였다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산염 및 양친성 블록 공중합체를 80℃에서 교반하여 완전히 용융시킨 후, 에탄올을 가해 완전히 혼합하였다. 상기 고분자 에탄올 용액에 파클리탁셀을 가하고, 파클리탁셀이 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 온도를 50℃로 낮추고 상온의 정제수 40.0 mL를 가한 다음, 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀 나노입자화하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자를 형성시켰다. 상기 고분자 미셀 나노입자 용액에 동결건조화제로 D-만니톨을 가하여 완전히 녹인 후, 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 나노입자 조성물을 제조하였다.
Figure 112009041925936-PAT00013
[ 비교예 1] 용매휘발법을 이용한 도세탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 제조
실시예 3과 동일한 함량으로 도세탁셀, 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산염을 취하였다. 도세탁셀과 고분자에 에탄올 5 ml을 가하고 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 60℃에서 교반하였다. 이후 둥근 플라스크가 장착된 회전식 감 압증류기를 이용하여 60℃에서 3 시간 동안 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 온도를 25℃로 낮추고 상온의 정제수 4 ml를 가하고 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 반응시켜, 고분자 미셀을 형성하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 고분자 미셀 나노입자를 형성시켰다. 이 고분자 미셀 나노입자 용액에 동결건조화제로서 D-만니톨 100 mg을 가해 완전히 녹인 후 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 나노입자 조성물을 제조하였다.
[ 비교예 2] 용매휘발법을 이용한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 제조
실시예 6과 동일한 함량으로 파클리탁셀, 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산염를 취하였다. 파클리탁셀과 고분자에 에탄올 5 ml을 가하고 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 60℃에서 교반하였다. 이후 둥근 플라스크가 장착된 회전식 감압증류기를 이용하여 60℃에서 3 시간 동안 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 온도를 50℃로 낮추고 상온의 정제수 5 ml를 가하고 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 반응시켜, 고분자 미셀을 형성하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 고분자 미셀 나노입자를 형성시켰다. 이 고분자 미셀 나노입자 용액에 동결건조화제로서 무수유당 100 mg을 가해 완전히 녹인 후 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 나노입자 조성물을 제조하였다.
[ 비교예 3] 용매휘발법을 이용한 도세탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 제조
상기 표 1의 실시예 3에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산염 및 양친성 블록 공중합체를 60℃에서 완전히 용융시킨 후, 무수 에탄올 5.0 mL을 가해 완전히 혼합하였다. 다시 온도를 30℃로 낮추고 도세탁셀을 가하고 도세탁셀이 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 그리고, 둥근 플라스크가 장착된 회전식 감압증류기를 이용하여 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 다시 온도를 25℃로 낮추고 상온의 정제수를 가하고 푸른 빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화 하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 고분자 미셀 나노입자를 형성시켰다. 이 고분자 미셀 나노입자 용액에 동결건조화제로 D-만니톨을 가하여 완전히 녹인 후 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음 동결 건조하여 분말형의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 나노입자 조성물을 제조하였다.
[ 비교예 4] 용매휘발법을 이용한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 제조
상기 표 2 실시예 6에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산염 및 양친성 블록 공중합체를 60℃에서 완전히 용융시킨 후, 에탄올 5.0 mL을 가해 완전히 혼합하였다. 상기 고분자 에탄올 용액에 파클리탁셀을 가하고 파클리탁셀이 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 그리고, 둥근 플라스크가 장착된 회전식 감압증류기를 이용하여 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 상온의 정제수를 가하고 푸른 빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화 하였다. 여기에 염화칼슘 수용액을 가하여 고분자 미셀 나노입자를 형성시켰다. 이 고분자 미셀 나노입자 용액에 동 결건조화제로 D-만니톨을 가하여 완전히 녹인 후 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음 동결 건조하여 분말형의 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 나노입자 조성물을 제조하였다.
[ 비교예 5] 고온에서의 나노입자 제조
실시예 1의 함량 및 방법대로 도세탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물을 제조하되, 에탄올 용액을 가한 후 온도를 70℃를 유지하면서 고분자 미셀 나노입자를 형성하였다. 이후 실시예 1과 동일한 방법으로 동결건조하여 동결건조된 나노입자 조성물을 얻었다.
[ 비교예 6] 고온에서의 나노입자 제조
실시예 6의 함량 및 방법대로 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물을 제조하되, 에탄올 용액을 가한 후 온도를 70℃를 유지하면서 고분자 미셀 나노입자를 형성하였다. 이후 실시예 6과 동일한 방법으로 동결건조하여 동결건조된 나노입자 조성물을 얻었다.
[ 실시예 7] 도세탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 제조
실시예 1에 나타낸 바와 같은 사용량으로, 폴리락트산염 및 양친성 블록 공중합체를 60℃에서 완전히 용융시킨 후, 에탄올 2.5 mL을 가해 완전히 혼합하였다. 다시 온도를 30℃로 낮추고 도세탁셀을 가하고, 도세탁셀이 완전히 녹아 투명한 용 액이 될 때까지 교반하였다. 다시 온도를 25℃로 낮추고 상온의 정제수 40.0 mL를 가하고 푸른 빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 여기에 염화칼슘을 가하지 않고, 동결건조화제로 D-만니톨을 가하여 완전히 녹인 후, 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결 건조하여 분말형의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 나노입자 조성물을 제조하였다.
[ 실시예 8] 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 제조
실시예 4에 나타낸 바와 같은 사용량으로 폴리락트산염 및 양친성 블록 공중합체를 80℃에서 교반하여 완전히 용융시킨 후, 에탄올을 가해 완전히 혼합하였다. 상기 고분자 에탄올 용액에 파클리탁셀을 가하고, 파클리탁셀이 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 온도를 50℃로 낮추고 상온의 정제수 40.0 mL를 가한 다음, 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 미셀화하였다. 상기 고분자 용액에 염화칼슘을 가하지 않고, 동결건조화제로 D-만니톨을 가하여 완전히 녹인 후, 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 나노입자 조성물을 제조하였다.
[ 실험예 1] 약물 함량 측정
상기 실시예 1~3 및 비교예 1 및 3의 도세탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물을, 하기 표 3에 명시한 HPLC 조건에 따라 도세탁셀의 농도를 측정한 후, 하기 수학식 1의 방법으로 약물의 함량(봉입량)을 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112009041925936-PAT00014
Figure 112009041925936-PAT00015
Figure 112009041925936-PAT00016
상기 표 4를 참조하면, 동일한 조성인 실시예 1 내지 3의 유기용매를 제거하지 않고 동결건조한 조성물의 도세탁셀 함량은 거의 100%였으나, 비교예 1의 유기용매를 제거한 후 동결건조한 고분자 조성물의 도세탁셀 함량은 78.5%로 나타났다. 이는, 비교예 1의 용매휘발법에 의한 제조공정으로 고분자 미셀을 제조하는 경우에는, 고온의 유기용매 휘발과정에서 도세탁셀의 분해가 일어남을 알 수 있다.
또한, 비교예 3의 30℃에서 유기용매를 제거한 후 동결건조한 조성물의 도세탁셀 봉입량과는 거의 차이가 없었다. 따라서, 본 발명에서는, 유기용매를 제거하는 중간단계를 생략함으로써 공정을 단순화하고, 동시에 약물 봉입량에는 유사한 결과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.
[ 실험예 2] 입자크기 측정
상기 실시예 4~6 및 비교예 2 및 4의 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물을 생리식염수로 재건한 후 적당한 농도도 희석하고, 입자측정기(particle size analyzer, DLS)를 이용하여 수용액 중 입자크기를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112009041925936-PAT00017
상기 표 5를 참조하면, 동일한 조성인 실시예 4 내지 6의 유기용매을 제거하지 않고 동결건조한 조성물과, 비교예 2 및 4의 유기용매를 제거한 후 동결건조한 조성물의 수용액 중에서 입자의 크기는 거의 차이가 없었다.
[실험예 3] 안정성 실험
상기 실시예 6과 비교예 2로부터 제조된 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 나노입자조성물을 37℃ 수용액에서의 안정성을 평가하였다.
상기 고분자 조성물을 생리식염주사액에 파클리탁셀 농도가 1 mg/ml이 되게 희석한 다음, 37℃에서 방치하면서 나노입자 내 포함되어 있는 파클리탁셀 농도를 시간에 따라 HPLC로 측정하였다. HPLC 분석조건은 상기 표 3의 도세탁셀 분석조건과 동일하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112009041925936-PAT00018
상기 표 6을 참조하면, 실시예 6의 유기용매을 제거하지 않고 동결건조한 조성물과, 비교예 2의 유기용매를 제거한 후 동결건조한 조성물의 수용액 중 안정성은 24 시간 동안 거의 차이가 없었다.
[ 실험예 4]
실시예 1과 비교예 5의 방법으로 제조한 도세탁셀 함유 고분자 조성물의 함량 및 유연물질을 비교하였다. 도세탁셀 함량은 상기 표 3에 명시한 HPLC 조건에 따라, 유연물질 함량은 하기 표 7에 명시한 HPLC 조건에 따라 측정하였다. 그 결과는 하기 표 8에 나타내었다.
Figure 112009041925936-PAT00019
Figure 112009041925936-PAT00020
상기에서 보는 바와 같이, 고온에서 제조시 도세탁셀의 유연물질이, 실시예 1과 비교하여, 10 배 이상 증가하면서 미셀 내 도세탁셀 함량이 감소하였다. 고온의 공정 조건으로 인해 약물이 분해됨을 알 수 있다.
[ 실험예 5]
실시예 6과 비교예 6의 방법으로 제조한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물 내 파클리탁셀의 함량을 비교하였다. 파클리탁셀 함량은 상기 표 3에 명시한 HPLC 조건에 따라 측정하였다. 그런 다음, 하기 수학식 2의 방법으로 약물의 함량(봉입량)을 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 9에 나타내었다.
Figure 112009041925936-PAT00021
Figure 112009041925936-PAT00022
비교예 6의 유기용매 존재 하에서 고온인 70℃를 유지하면서 물을 가하였을 때 약물의 석출을 관찰할 수 있었다. 이 때 멸균 여과 및 동결건조 후 미셀 내 파클리탁셀의 함량이 실시예 6에서보다 약 20% 감소하였다.

Claims (19)

  1. 난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법으로,
    난용성 약물, 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 및 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 것; 및
    유기용매에 용해시켜 제조된 용액에 수용액을 첨가하여 미셀을 제조하는 것을 포함하며,
    상기 제조방법은, 미셀을 제조하기 전에 별도의 유기용매 제거공정을 거치지 않는 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    난용성 약물, 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 및 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 것은,
    카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산 또는 그 유도체의 염, 및 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 것; 및
    유기용매에 용해시켜 제조된 고분자 용액에 난용성 약물을 용해시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    미셀을 제조한 이후에,
    2 가 또는 3 가 금속이온을 가하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 항 또는 제 2 항의 미셀을 제조한 이후에, 또는 상기 제 3 항의 금속이온을 가한 이후에,
    동결건조 보조제를 가하여 동결건조를 실시하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    유기용매에 용해시켜 제조된 용액에 수용액을 첨가하여 미셀을 제조하는 것은, 0℃ 내지 60℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 난용성 약물은 물에 대한 용해도가 100 mg/mL 이하인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 항암제는 탁산 항암제인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나 노입자 조성물의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 탁산은, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸 파클리탁셀(t-acetyl paclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetyl-paclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀 (10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel) 및 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanyl paclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 양친성 블록 공중합체는, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하며,
    상기 친수성 블록(A)은, 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 및 폴리아크릴아마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상이고,
    상기 소수성 블록(B)은, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리다이옥산-2-온, 폴리카프로락톤, 폴리락틱-co-글리콜라이드, 폴리락틱-co-카프로락톤, 폴리락 틱-co-다이옥산2-온, 폴리글리콜릭-co-카프로락톤 및 히드록시 말단기가 지방산으로 치환된 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 친수성 블록(A)의 수평균 분자량은 500 내지 50,000 달톤이고, 상기 소수성 블록(B)의 수평균 분자량은 500 내지 50,000 달톤인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 양친성 블록 공중합체는, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)의 조성비는 3:7 내지 8:2인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 카르복시산 말단에 알칼리 금속이온이 결합된 폴리락트산 또는 그 유도체의 염에 대한, 폴리락트산 또는 그 유도체는, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드 및 그들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성 물의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 수평균 분자량은 500~5,000 달톤인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기용매는, 알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴 및 다이옥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 알코올은, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  16. 제 3 항에 있어서,
    상기 2 가 또는 3 가 금속이온은, 칼슘(Ca2 +), 마그네슘(Mg2 +), 바륨(Ba2 +), 망간(Mn2 +), 니켈(Ni2 +), 구리(Cu2 +), 아연(Zn2 +), 크롬(Cr3 +), 철(Fe3 +) 및 알루미 늄(Al3+)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  17. 제 4 항에 있어서,
    상기 동결건조 보조제는, 당, 당알코올 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 난용성 약물 고분자 미셀 나노입자 조성물은,
    상기 고분자의 총 함량에 대한 난용성 약물의 중량비는 0.1 내지 50.0: 50.0 내지 99.9이며,
    상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 또는 그 유도체의 염을 포함한 전체 중량에 대하여, 0.1 내지 99.9 wt%의 양친성 블록 공중합체 및 0.1 내지 99.9 wt%의 폴리락트산 또는 그 유도체의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
  19. 제 3 항에 있어서,
    상기 2 가 또는 3 가 금속이온은, 상기 폴리락트산 또는 그 유도체 염의 카르복시 말단기 당량에 대하여 0.5~2.0 당량인 것을 특징으로 하는 약물 함유 고분 자 미셀 나노입자 조성물의 제조방법.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017048018A1 (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 삼양바이오팜 음이온성 약물 함유 약제학적 조성물 및 그 제조방법
KR20180008854A (ko) * 2015-09-15 2018-01-24 주식회사 삼양바이오팜 음이온성 약물 함유 약제학적 조성물 및 그 제조방법
WO2019098691A3 (ko) * 2017-11-16 2019-07-11 주식회사 삼양바이오팜 음이온성 약물 함유 약제학적 조성물의 동결건조 조성물 및 방법

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2201935B1 (en) * 2008-12-26 2020-07-08 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same
KR101424163B1 (ko) 2010-12-24 2014-08-01 주식회사 삼양바이오팜 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법
US20140294977A1 (en) * 2011-11-23 2014-10-02 Durect Corporation Radiation-Sterilized Biodegradable Drug Delivery Composition
KR101508275B1 (ko) * 2011-12-16 2015-04-08 주식회사 삼양바이오팜 고분자 나노입자 수용액 조성물 및 그 제조방법
CN105764491A (zh) 2013-12-09 2016-07-13 度瑞公司 药物活性剂复合物、聚合物复合物，以及包括其的组合物和方法
CN110200914A (zh) * 2014-05-10 2019-09-06 上海珀理玫化学科技有限公司 一种紫杉醇胶束制备工艺及产物
CN104510706A (zh) * 2014-05-15 2015-04-15 上海珀理玫化学科技有限公司 一种紫杉醇胶束制剂
CN107106496B (zh) * 2014-12-30 2020-09-15 株式会社三养生物制药 聚合物纳米粒子冷冻干燥物及其制备方法
WO2016110839A1 (en) 2015-01-05 2016-07-14 B.G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Nanoparticles and methods for preparation thereof
KR102037405B1 (ko) * 2016-03-24 2019-11-27 한양대학교 산학협력단 저분자 메틸셀룰로오스 기반의 비경구 생리활성물질 전달용 조성물
US10357456B2 (en) * 2016-03-24 2019-07-23 Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University Parenteral bioactive substance delivery composition based on low molecular weight methyl cellulose
CN107998405B (zh) * 2017-12-14 2019-05-07 江西本草天工科技有限责任公司 包含难溶性药物的no供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用
US11031151B2 (en) * 2019-02-27 2021-06-08 The University Of North Carolina At Greensboro Amphiphilic hybrid nanomaterials
US20220218608A1 (en) * 2019-05-10 2022-07-14 Fordoz Pharma Corp. Injectable polymer nanoparticle compositions of antithrombotic agents and methods thereof
KR102539414B1 (ko) * 2019-12-31 2023-06-05 주식회사 삼양홀딩스 저분자량의 양친성 블록 공중합체를 포함하는 나노입자의 제조 방법
KR20220082975A (ko) * 2020-12-10 2022-06-20 주식회사 삼양홀딩스 재건 시간을 단축할 수 있는 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69738124T2 (de) * 1997-05-08 2008-06-12 Amarnath Maitra Verfahren zur Herstellung von hochmonodisperser, Polymeren, hydrophiler Nanopartikel
DE69840175D1 (de) * 1997-12-12 2008-12-11 Samyang Corp Biologisch abbaubare gemischte polymerische mizellen zur genverabreichung
KR100360827B1 (ko) * 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법
JP3523821B2 (ja) * 2000-02-09 2004-04-26 ナノキャリア株式会社 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物
US6984395B2 (en) * 2001-04-11 2006-01-10 Qlt, Inc. Drug delivery system for hydrophobic drugs
CN1268321C (zh) * 2001-07-13 2006-08-09 那野伽利阿株式会社 内部包有药物的高分子胶束的冻结干燥用组合物和该胶束的制备方法
JP3955846B2 (ja) * 2001-10-18 2007-08-08 サムヤン コーポレイション 安定性を向上した高分子ミセル組成物
KR100531269B1 (ko) * 2001-12-04 2005-11-28 주식회사 삼양사 수용액에서 안정한 미셀 또는 나노 파티클을 형성하는고분자 조성물
JP2003342168A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
EP1670838B1 (en) * 2003-10-10 2015-12-09 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
US20050226932A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Samyang Corporation Pharmaceutical formulations for itraconazole
CN1850276B (zh) * 2006-03-03 2011-08-03 中国科学院长春应用化学研究所 紫杉醇高分子键合药的冻干粉注射剂
JP2010533180A (ja) * 2007-07-09 2010-10-21 グレン エス． クウォン， 治療剤
KR101024742B1 (ko) * 2007-12-31 2011-03-24 주식회사 삼양사 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017048018A1 (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 삼양바이오팜 음이온성 약물 함유 약제학적 조성물 및 그 제조방법
KR20180008854A (ko) * 2015-09-15 2018-01-24 주식회사 삼양바이오팜 음이온성 약물 함유 약제학적 조성물 및 그 제조방법
AU2016324450B2 (en) * 2015-09-15 2019-04-18 Samyang Holdings Corporation Pharmaceutical composition containing anionic drug, and preparation method therefor
RU2721558C2 (ru) * 2015-09-15 2020-05-20 Самьянг Байофармасьютикалз Корпорейшн Фармацевтическая композиция, содержащая анионное лекарственное средство, и способ ее получения
US11253598B2 (en) 2015-09-15 2022-02-22 Samyang Holdings Corporation Pharmaceutical composition containing anionic drug, and preparation method therefor
WO2019098691A3 (ko) * 2017-11-16 2019-07-11 주식회사 삼양바이오팜 음이온성 약물 함유 약제학적 조성물의 동결건조 조성물 및 방법

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