JP2012513985A - 水難溶性薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
水難溶性薬物、カルボキシ末端にアルカリ金属イオンが結合されたポリ乳酸またはその誘導体の塩、及び両親媒性ブロック共重合体を有機溶媒に溶解させる段階;及び
有機溶媒に溶解させて得た溶液に水溶液を添加してミセルを形成する段階を含み、
上記方法は、ミセルを形成する段階の前に別途の有機溶媒の除去工程を施さないことを特徴とする。
Aは、
Bは、
Rは、水素、アセチル基、ベンゾイル基、デカノイル基、パルミトイル基、メチル基、またはエチル基であり、
Z及びYは、独立して、水素、メチル基、またはフェニル基であり、
Mは、ナトリウム、カリウム、またはリチウムであり、
nは、1〜30の整数であり、
mは、0〜20の整数である。)
Xは、メチル基であり、
Y'は、水素またはフェニル基であり、
pは、0〜25の整数であり、
qは、0〜25の整数であり、
ただし、p+qは、5〜25の整数である。)
W−Mは、
PLAは、D,L−ポリ乳酸、D−ポリ乳酸、ポリマンデル酸、ポリ−D,L−乳酸−co−グリコリド、ポリ−D,L−乳酸−co−マンデル酸、ポリ−D,L−乳酸−co−カプロラクトン、またはポリ−D,L−乳酸−co−1,4−ジオキサン−2−オンである。
Sは、
Lは、−NR1−または−O−であり、
R1は、水素またはC1〜C10のアルキルであり、
Qは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、またはCH2C6H5であり、
Mは、ナトリウム、カリウム、またはリチウムであり、
aは、0〜4の整数であり、
bは、1〜10の整数であり、
PLAは、D,L−ポリ乳酸、D−ポリ乳酸、ポリマンデル酸、ポリ−D,L−乳酸−co−グリコリド、ポリ−D,L−乳酸−co−マンデル酸、ポリ−D,L−乳酸−co−カプロラクトン、またはポリ−D,L−乳酸−co−1,4−ジオキサン−2−オンである。
カルボキシ末端にアルカリ金属イオンが結合されたポリ乳酸またはその誘導体の塩、及び両親媒性ブロック共重合体を有機溶媒に溶解させる段階;
有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液に水難溶性薬物を溶解させる段階;及び
高分子溶液に水難溶性薬物を溶解させて得た溶液に水溶液を添加して高分子ミセルを形成する段階を含み、
上記薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法は、ミセルを形成する段階の前に別途の有機溶媒の除去工程を施さないことを特徴とする。
両親媒性ブロック共重合体として、数平均分子量が2,000〜1,766ダルトンのモノメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチドを製造した。また、数平均分子量が1,800ダルトンのD,L−PLA−COONaを製造した。
両親媒性ブロック共重合体として、数平均分子量が2,000〜1,766ダルトンのモノメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチドを製造した。また、数平均分子量が1,800ダルトンのD,L−PLA−COONaを製造した。
実施例3と同じ含量にてドセタキセル、両親媒性ブロック共重合体、及びポリ乳酸塩を用意した。ドセタキセルと高分子にエタノール5mlを加え、完全に溶けて透明な溶液になるまで60℃で撹拌した。次いで、丸底フラスコが装着された回転式減圧蒸留装置を利用して60℃で3時間減圧蒸留してエタノールを除去した。混合物の温度を25℃に下げてから室温の精製水4mlを加え、青色の透明な溶液になるまで反応させて、高分子ミセルナノ粒子を形成した。これに塩化カルシウム水溶液を加え、高分子ミセルナノ粒子を形成した。次いで、高分子ミセルナノ粒子溶液に凍結乾燥化剤としてD−マンニトール100mgを加えて完全に溶かした後、孔径200nmのフィルターにて濾過し、凍結乾燥して粉末状のドセタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物を製造した。
実施例6と同じ含量にてパクリタキセル、両親媒性ブロック共重合体及びポリ乳酸塩を用意した。パクリタキセルと高分子にエタノール5mlを加え、完全に溶けて透明な溶液になるまで60℃で撹拌した。次いで、丸底フラスコが装着された回転式蒸留装置を利用して60℃で3時間減圧蒸留してエタノールを除去した。混合物の温度を50℃に下げてから室温の精製水5mlを加え、青色の透明な溶液になるまで反応させて、高分子ミセルナノ粒子を形成した。これに塩化カルシウム水溶液を加え、高分子ミセルナノ粒子を形成した。次いで、高分子ミセルナノ粒子溶液に凍結乾燥化剤として無水乳糖100mgを加えて完全に溶かした後、孔径200nmのフィルターにて濾過し、凍結乾燥して粉末状のパクリタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物を製造した。
上記実施例3の表1に表したような含量にて用意したポリ乳酸塩及び両親媒性ブロック共重合体を60℃で完全に溶融させた後、無水エタノール5.0mLを加えて完全に混合した。混合物の温度を30℃に下げてからドセタキセルを加え、ドセタキセルが完全に溶けて透明な溶液になるまで撹拌した。そして、丸底フラスコが装着された回転式減圧蒸留装置を利用して減圧蒸留してエタノールを除去した。混合物の温度を25℃に下げてから室温の精製水を加え、青色の透明な溶液になるまで反応させて、高分子ミセルナノ粒子を形成した。これに塩化カルシウム水溶液を加え、高分子ミセルナノ粒子を形成した。次いで、高分子ミセルナノ粒子溶液に凍結乾燥化剤としてD−マンニトールを加えて完全に溶かした後、孔径200nmのフィルターにて濾過し、凍結乾燥して粉末状のドセタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物を製造した。
上記実施例6の表2に表したような含量にて用意したポリ乳酸塩及び両親媒性ブロック共重合体を60℃で完全に溶融させた後、エタノール5.0mLを加えて完全に混合した。上記混合物にパクリタキセルを加え、パクリタキセルが完全に溶けて透明な溶液になるまで撹拌した。そして、丸底フラスコが装着された回転式減圧蒸留装置を利用して減圧蒸留してエタノールを除去した。室温の精製水を加え、混合物を青色の透明な溶液になるまで反応させて、高分子ミセルナノ粒子を形成した。これに塩化カルシウム水溶液を加え、高分子ミセルナノ粒子を形成した。次いで、高分子ミセルナノ粒子溶液に凍結乾燥化剤としてD−マンニトールを加えて完全に溶かした後、孔径200nmのフィルターにて濾過し、凍結乾燥して粉末状のパクリタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物を製造した。
実施例1の含量及び方法どおりにドセタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物を製造するが、エタノール溶液を加えた後、温度を70℃に保ちながら高分子ミセルナノ粒子を形成した。次いで、実施例1と同法にて凍結乾燥して、凍結乾燥されたミセルナノ粒子組成物を得た。
実施例6の含量及び方法どおりにパクリタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物を製造するが、エタノール溶液を加えた後、温度を70℃に保ちながら高分子ミセルナノ粒子を形成した。次いで、実施例6と同法にて凍結乾燥して、凍結乾燥されたミセルナノ粒子組成物を得た。
実施例1に示したような含量にて用意した両親媒性ブロック共重合体及びポリ乳酸塩を60℃で完全に溶融させた後、エタノール2.5mLを加えて完全に混合した。混合物の温度を30℃に下げた。次いで、ドセタキセルを加え、ドセタキセルが完全に溶けて透明な溶液になるまで混合物を撹拌した。結果溶液の温度を25℃に下げてから室温の精製水40.0mLを加え、反応混合物を青色の透明な溶液になるまで反応させて、ミセルナノ粒子を形成した。本実施例では、塩化カルシウムを加えていない。凍結乾燥化剤としてD−マンニトール高分子ミセル溶液に加えて完全に溶かした後、孔径200nmのフィルターにて濾過し、凍結乾燥して粉末状のドセタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物を製造した。
実施例4に示したような含量にて用意した両親媒性ブロック共重合体及びポリ乳酸塩を80℃で撹拌して完全に溶融させた後、エタノールを加えて完全に混合した。上記高分子エタノール溶液にパクリタキセルを加え、パクリタキセルが完全に溶けて透明な溶液になるまで撹拌した。結果溶液の温度を50℃に下げてから室温の精製水40.0mLを加え、青色の透明な溶液になるまで反応させて、ミセルナノ粒子を形成した。本実施例では、塩化カルシウムを加えていない。凍結乾燥化剤としてD−マンニトールを加えて完全に溶かした後、孔径200nmのフィルターにて濾過し、凍結乾燥して粉末状のパクリタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物を製造した。
実施例1〜3及び比較例1及び3のドセタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物を、表3に表したHPLC条件によって各組成物内のドセタキセルの濃度を測定した。次式1にて薬物の含量(封入量)を計算し、その結果を表4に表した。
封入量(%)=(ドセタキセル測定値/ドセタキセル使用量)×100
実施例4〜6、及び比較例2及び4のパクリタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物を生理食塩水にて再構成してから適当な濃度に希釈し、粒子測定器(particle size analyzer、DLS)にて各再構成された組成物内の粒子の粒径を測定した。その結果を下表5に表した。
実施例6によるパクリタキセル含有高分子ナノ粒子組成物と比較例2によるパクリタキセル含有高分子ナノ粒子組成物に対し、37℃水溶液における安定性を比較した。
実施例1と比較例5によるドセタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物に対し、ドセタキセルの含量及び関連化合物の含量を比較した。ドセタキセルの含量は表3に表したHPLC条件にて、関連化合物の含量は表7に表したHPLC条件にてそれぞれ測定した。その結果を表8に表した。
実施例6によるパクリタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物と比較例6によるパクリタキセル含有高分子ミセルナノ粒子組成物に対し、パクリタキセルの含量を比較した。パクリタキセルの含量は、表3に表したHPLC条件にて測定した。しかる後、次式2にて薬物の含量(封入量)を計算し、その結果を表9に表した。
封入量(%)=(パクリタキセル測定値/パクリタキセル使用量)×100
Claims (19)
- 薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法であって、
水難溶性薬物、カルボキシ末端にアルカリ金属イオンが結合されたポリ乳酸またはその誘導体の塩、及び両親媒性ブロック共重合体を有機溶媒に溶解させる段階;及び
有機溶媒に溶解させて得た溶液に水溶液を添加してミセルを形成する段階を含み、
前記方法は、ミセルを形成する段階の前に別途の有機溶媒の除去工程を施さないことを特徴とする薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。 - 水難溶性薬物、カルボキシ末端にアルカリ金属イオンが結合されたポリ乳酸またはその誘導体の塩、及び両親媒性ブロック共重合体を有機溶媒に溶解させる段階は、
カルボキシ末端にアルカリ金属イオンが結合されたポリ乳酸またはその誘導体の塩、及び両親媒性ブロック共重合体を有機溶媒に溶解させる段階;及び
有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液に水難溶性薬物を溶解させる段階を含むことを特徴とする、請求項1に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。 - ミセルを形成する段階の後に、2価または3価金属イオンを加える段階をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記請求項1または2に記載のミセルを形成する段階の後に、または前記請求項3に記載の金属イオンを加える段階の後に、凍結乾燥補助剤を加えて凍結乾燥を施す段階をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに一項に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 有機溶媒に溶解させて得た溶液に水溶液を添加してミセルを形成する段階は、0℃ないし60℃で行われることを特徴とする、請求項1に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記水難溶性薬物は、水に対する溶解度が100mg/mL以下であることを特徴とする、請求項1に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記水難溶性薬物は、タキサン抗癌剤であることを特徴とする、請求項6に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記タキサンは、パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(docetaxel)、7−エピパクリタキセル(7−epipaclitaxel)、t−アセチルパクリタキセル(t−acetyl paclitaxel)、10−デスアセチルパクリタキセル(10−desacetyl−paclitaxel)、10−デスアセチル−7−エピパクリタキセル(10−desacetyl−7−epipaclitaxel)、7−キシロシルパクリタキセル(7−xylosylpaclitaxel)、10−デスアセチル−7−グルタリルパクリタキセル(10−desacetyl−7−glutarylpaclitaxel)、7−N,N−ジメチルグリシルパクリタキセル(7−N,N−dimethylglycylpaclitaxel)、7−L−アラニルパクリタキセル(7−L−alanyl paclitaxel)、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる一つ以上であることを特徴とする、請求項7に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記両親媒性ブロック共重合体は、親水性ブロック(A)と疎水性ブロック(B)とを含み、
前記親水性ブロック(A)は、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及びポリアクリルアミドからなる群より選ばれる一つ以上であり、
前記疎水性ブロック(B)は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリジオキサン−2−オン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−co−グリコリド、ポリ乳酸−co−カプロラクトン、ポリ乳酸−co−ジオキサン−2−オン、及びヒドロキシ末端基が脂肪酸で置換されたそれらの誘導体からなる群より選ばれる一つ以上であることを特徴とする、請求項1に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。 - 前記親水性ブロック(A)の数平均分子量は、500ないし50,000ダルトンであり、前記疎水性ブロック(B)の数平均分子量は、500ないし50,000ダルトンであることを特徴とする、請求項9に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記両親媒性ブロック共重合体は、親水性ブロック(A)と疎水性ブロック(B)との組成比が重量比で3:7ないし8:2であることを特徴とする、請求項9に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- ポリ乳酸またはその誘導体の塩のうちポリ乳酸またはその誘導体は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−2−オン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、及びそれらの共重合体からなる群より選ばれる一つ以上であることを特徴とする、請求項1に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記ポリ乳酸またはその誘導体の数平均分子量は、500〜5,000ダルトンであることを特徴とする、請求項12に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記有機溶媒は、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトニトリル、及びジオキサンからなる群より選ばれる一つ以上の溶媒であることを特徴とする、請求項1に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、及びブタノールからなる群より選ばれる一つ以上であることを特徴とする、請求項14に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記2価または3価金属イオンは、カルシウム(Ca2+)、マグネシウム(Mg2+)、バリウム(Ba2+)、マンガン(Mn2+)、ニッケル(Ni2+)、銅(Cu2+)、亜鉛(Zn2+)、クロム(Cr3+)、鉄(Fe3+)、及びアルミニウム(Al3+)からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項3に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記凍結乾燥補助剤は、糖、糖アルコール、またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項4に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
- 前記水難溶性薬物高分子ミセルナノ粒子組成物は、
前記高分子の総重量に対する水難溶性薬物の重量比が0.1ないし50.0:50.0ないし99.9であり、
前記両親媒性ブロック共重合体及びポリ乳酸またはその誘導体の塩を含む全重量に対し、0.1ないし99.9wt%の両親媒性ブロック共重合体及び0.1ないし99.9wt%のポリ乳酸またはその誘導体の塩を含むことを特徴とする、請求項1に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。 - 前記2価または3価の金属イオンは、前記ポリ乳酸またはその誘導体の塩のカルボキシ末端基の総当量に対して0.5〜2.0当量で使用されることを特徴とする、請求項3に記載の薬物含有高分子ミセルナノ粒子組成物の製造方法。
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