JP2006526052A - 両親媒性ブロック共重合体及びそれを含む薬剤送達用高分子組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
1)トコフェロールまたはコレステロール基を有する疎水性化合物をカルボキシ化するステップ;及び
2)親水性Aブロック及び末端ヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含む両親媒性ブロック共重合体を、開始剤であるジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下、上記カルボキシル化された疎水性化合物と反応させることによって、疎水性Bブロックの末端ヒドロキシル基にカルボキシル化疎水性化合物を化学結合させるステップ
を含む方法。
1)トコフェロールまたはコレステロール基を有する疎水性化合物をカルボキシ化し、得られたカルボキシ化疎水性化合物をオキサリルクロリドにより活性化するステップ;及び
2)親水性Aブロック及び末端ヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含む両親媒性ブロック共重合体を、上記の活性化されたカルボキシル化疎水性化合物と反応させることによって、疎水性Bブロックの末端ヒドロキシル基にカルボキシル化疎水性化合物を化学結合させるステップ
を含む方法。
1)トコフェロールまたはコレステロール基を有する疎水性化合物を、連結剤であるジクロライド化合物と混合するステップ;
2)親水性Aブロック及び末端ヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含む両親媒性ブロック共重合体を、ステップ1)の反応混合物に添加することによって、疎水性Bブロックの末端ヒドロキシル基に疎水性化合物を化学結合させるステップ;及び
3)段階2)で得られたブロック共重合体を溶解して沈澱させるステップ、
を含む方法。
また、本発明は、両親媒性ブロック共重合体と水難溶性薬剤を含み、体液または水溶液中で高分子ミセルを形成し得る医薬組成物を提供する。
R1’−O−[R3’]l’−[R4’]m’−[R5’]n’−C(=O)−(CH2)x’−C(=O)−O−R2’ (I’)
式中、
R1’は、CH3−、H−[R5’]n’−[R4’]m’−またはR2’−O−C(=O)−(CH2)x’−C(=O)−[R5’]n’−[R4’]m’−であり、
R2’はトコフェロールまたはコレステロールであり、
R3’は−CH2CH2−O−、−CH(OH)−CH2−、−CH(C(=O)−NH2)−CH2−、または
R4’は−C(=O)−CHZ’−O−(ここで、Z’は水素原子またはメチル基である)であり;
R5’は−C(=O)−CHY”−O−(ここで、Y”は水素原子またはメチル基である)、−C(=O)−CH2CH2CH2CH2CH2−O−または−C(=O)−CH2CH2CH2−O−であり;
l’は4〜1150の整数であり;
m’は1〜300の整数であり;
n’は0〜300の整数であり;及び
X’は0〜4の整数である。
RO−CHZ−[A]n−[B]m−COOM (I)
式中、Aは−COO−CHZ−であり;Bは−COO−CHY−、−COO−CH2CH2CH2CH2CH2−または−COO−CH2CH2OCH2であり;Rは水素原子、またはアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、若しくはエチル基であり;ZとYはそれぞれ水素原子、またはメチル若しくはフェニル基であり;MはH、Na、K、またはLiであり;nは1〜30の整数であり;及びmは0〜20の整数である。
RO−CHZ−[COO−CHX]p−[COO−CHY’]q−COO−CHZ−COOM (II)
式中、Xはメチル基であり;Y’は水素原子またはフェニル基であり;pは0〜25の整数;qは0〜25の整数であり(但し、p+qは5〜25の整数である。);R、Z及びMは一般式(I)の定義と同義である。
式中、W−M’は
式中、Sは
100gのD,L−乳酸を250mLの三口丸底フラスコへ挿入した。フラスコに攪拌機を取り付け、油浴で80℃ に加熱した。真空アスピレーターで25mmHgに減圧することにより過剰な水分を除去しつつ、反応を1時間行なった。その後、25mmHgの減圧下、反応を150℃で6時間行なった。生成した産物を1Lの蒸留水に加え、高分子を沈殿させた。次いで、沈殿した高分子を蒸留水に加えることによって、pH4以下の水溶液に溶ける低分子量高分子を除去した。その後、沈殿した高分子を1Lの蒸留水に加え、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えて水溶液のpHを6〜8に調節して高分子を溶解させた。水に不溶の高分子を遠心分離または濾過により分離除去した。1N塩酸を滴下して、高分子を水溶液中で沈殿させた。沈殿した高分子を蒸留水で2回洗浄し、分離し、減圧下に乾燥して粘性の高い液体(78gのD,L−ポリ乳酸、収率:78%)を得た。1H−NMRスペクトル測定によれば、高分子の数平均分子量は540ダルトンであった。
反応温度、圧力、時間を表1に示すようにした以外は製造例1と同様の手段によって、D,L−ポリ乳酸を得た。上記製造例1〜4から合成されたD,L−ポリ乳酸の数平均分子量と収率を、下記表1に示す。
55gのD,L−乳酸(0.6モル)と45gのグリコール酸(0.6モル)を250mL三口丸底フラスコへ挿入した。10mmHgの減圧下、150℃で12時間反応を行なったことを除いては、製造例1と同様の処理を行なった。
73gのD,L−乳酸(0.8モル)と27gのグリコール酸(0.35モル)を250mL三口丸底フラスコに挿入した。10mmHgの減圧下、160℃で12時間反応を行なったことを除いては、製造例1と同様の処理を行なった。
91gのD,L−乳酸(1.0モル)と9gのグリコール酸(0.12モル)を250mL三口丸底フラスコに挿入した。10mmHgの減圧下、160℃で12時間反応を行なったことを除いては、製造例1と同様の処理を行なった。
73gのD,L−乳酸(0.8モル)と27gのグリコール酸(0.35モル)を250mL三口丸底フラスコに挿入した。5mmHgの減圧下、180℃で24時間反応を行なったことを除いては、製造例1と同様の処理を行なった。
75gのD,L−乳酸(0.83モル)と25gのD,L−マンデル酸(0.16モル)を、250mL三口丸底フラスコに挿入した。10〜20mmHgの減圧下、180℃で5時間反応を行なったことを除いては、製造例1と同様の処理を行なった。54g(収率:54%)のD,L−乳酸とマンデル酸の共重合体を得た。D,L−乳酸とマンデル酸のモル比は85/15であった。1H−NMRスペクトル測定によれば、高分子の数平均分子量は1,096ダルトンであった。
製造例2で合成した50gのD,L−ポリ乳酸(Mn:1,140ダルトン)と、20mLのクロロ酢酸を250mL丸底フラスコに挿入した。フラスコに冷却器を取り付けて、反応混合物を窒素気流下に4時間還流した。過量のクロロ酢酸を蒸留で除去した後、反応産物を氷と水の混合物に加えた。全混合物をゆっくり攪拌することによって、高分子を沈殿させた。沈殿した高分子を分離し、蒸留水で2回洗浄した後、無水アセトンに溶解した。無水硫酸マグネシウムを加えて過剰の水分を除去した。得られた産物を濾過して硫酸マグネシウムを除去した。アセトンを真空エバポレーターで除去することによって、液体のアセトキシD,L−ポリ乳酸(46g、収率:92%)を得た。1H−NMRによって、アセトキシ基が2.02ppmで単一ピークとして確認された。
製造例2で合成した20gのD,L−ポリ乳酸(Mn:1,140ダルトン)を、250mL丸底フラスコに挿入した。反応物を、120度の油浴で真空下に完全に脱水した。油浴を50℃に冷却し、50mLのアセトンを加えて高分子を完全に溶解した。5mLのクロロパルミチン酸を加えて、窒素下、50℃で10時間反応を行なった。反応産物を過量のヘキサンで洗浄し、残っている反応物を除去した。その後、産物をアセトンに溶解し、溶液を氷と水の混合物に加えた。全混合物をゆっくり攪拌することによって、オリゴマーを沈殿させた。オリゴマーを分離し、蒸留水で2回洗浄した後、無水アセトンに溶解した。無水硫酸マグネシウムを溶液に加え、過剰の水分を除去した。得られた産物を濾過し、硫酸マグネシウムを除去した。アセトンを真空エバポレーターで除去することによって、パルミトイルオキシD,L−ポリ乳酸誘導体(19.1g、収率:96%)を得た。1H−NMRによって、パルミトイル基が0.88、1.3及び2.38ppmのピークとして確認された。
1gのグリセロール(0.011mol)を100mL三口丸底フラスコに挿入した。フラスコに攪拌機を取り付けて、油浴で80℃に加熱した。真空アスピレーターにより25mmHgに減圧して、反応を30分間行なうことによって、過剰の水分を除去した。反応触媒であるオクチル酸スズ(Tin(Oct)2)をトルエンに溶解し、グリセロールに加えた。反応混合物を30分間攪拌し、110℃で1時間、圧力を1mmHgに減圧することによって、触媒を溶解した溶媒(トルエン)を除去した。精製されたラクチド(35.8、0.249mol;10wt%)を加え、25mmHgの減圧下、混合物を130℃で6時間加熱した。形成された高分子をアセトンに溶解し、0.2N NaHCO3水溶液を滴下して高分子を沈殿させた。沈殿した高分子を蒸留水で3〜4回洗浄し、分離、減圧乾燥して粉末(3arm PLA−OH)を得た。
1gのキシリトール(0.0066mol)を100mL三口丸底フラスコに挿入した。フラスコに攪拌機を取り付けて、油浴で80℃に加熱した。真空アスピレーターで25mmHgに減圧し、反応を30分間行なうことによって、過剰の水分を除去した。反応触媒であるオクチル酸スズ(Tin(Oct)2)をトルエンに溶解し、グリセロールに加えた。反応混合物を30分間攪拌し、反応混合物を30分間攪拌し、110℃で1時間、圧力を1mmHgに減圧することによって、触媒を溶解した溶媒(トルエン)を除去した。精製されたラクチド(31.7、0.151モル;10wt%)を加え、混合物を6時間、25mmHgの減圧下に130℃に加熱した。形成された高分子をアセトンに溶解し、0.2N NaHCO3水溶液を滴下して高分子を沈殿させた。沈殿した高分子を蒸留水で3〜4回洗浄し、分離、減圧乾燥して粉末(5arm PLA−OH)を得た。
製造例1で合成したD,L−ポリ乳酸(Mn:540ダルトン)をアセトンに溶解した。溶液を丸底フラスコに挿入し、フラスコに攪拌機を取り付けた。溶液を室温でゆっくり攪拌し、pH7になるように炭酸水素ナトリウム溶液(1N)をゆっくり加えた。無水硫酸マグネシウムを加えて過剰の水分を除去した。得られた混合物を濾過し、アセトンを溶媒エバポレーターで留去した。白色固体が得られた。得られた固体を無水アセトンに溶解し、溶液を濾過して不溶部分を除去した。アセトンを留去することによって、D,L−ポリ乳酸のナトリウム塩(収率:96%)を白色固体として得た。 図2に示されるように、1H−NMRによってカルボン酸に隣接した水素ピークを4.88ppmで観察した。また、高分子は水に溶かした時、6.5〜7.5のpHを示した。
製造例2で合成したD,L−ポリ乳酸(Mn:1,140ダルトン)と炭酸ナトリウム水溶液を用いたことを除いては、上記製造例14と同様の処理によりポリ乳酸のナトリウム塩(収率:95%)を合成した。
製造例10で合成したアセトキシ−D,L−ポリ乳酸(Mn:1,140ダルトン)と炭酸ナトリウム水溶液を用いたことを除いては、上記製造例14と同様の処理によりアセトキシ−D,L−ポリ乳酸のナトリウム塩(収率:95%)を合成した。
製造例11で合成したパルミトイルオキシ D,L−ポリ乳酸(Mn:1,140ダルトン)をアセトン水溶液(28.6v/v%)に完全に溶解した。溶液を丸底フラスコに挿入し、フラスコに攪拌機を取り付けた。溶液を常温でゆっくり攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(1N)を加えて中和した。溶液を室温でゆっくり攪拌し、炭酸水素ナトリウム(1N)をpH7になるまでゆっくり加えた。無水硫酸マグネシウムを加えて過剰の水分を除去した。得られた溶液を濾過し、アセトン溶液を溶媒エバポレーターで留去した。白色固体が得られた。得られた固体をアセトンに溶解し、溶液を濾過してアセトンに溶けない物質を除去した。アセトンを留去して、パルミトイルオキシ D,L−ポリ乳酸のナトリウム塩を白色固体として得た(収率:96%)。
製造例3で合成したD,L−乳酸(Mn:1,550ダルトン)と炭酸水素カリウム水溶液を用いたことを除いては、上記製造例14と同様の処理によりポリ乳酸のカリウム塩(収率:98%)を合成した。
製造例4で合成したD,L−乳酸(Mn:2,100ダルトン)を用いたことを除いては、上記製造例14と同様の処理によりポリ乳酸のナトリウム塩(収率:95%)を合成した。
製造例5で合成したD,L−乳酸とグリコール酸の共重合体(Mn:920ダルトン)と炭酸ナトリウム水溶液を用いたことを除いては、上記製造例14と同様の処理によりD,L−乳酸とグリコール酸共重合体のナトリウム塩(収率:98%)を合成した。
製造例6で合成したD,L−乳酸とグリコール酸の共重合体(Mn:1,040ダルトン)を用いたことを除いては、上記製造例14と同様の処理によりD,L−乳酸とグリコール酸の共重合体のナトリウム塩(収率:93%)を合成した。
製造例7で合成したD,L−乳酸とグリコール酸の共重合体(Mn:1,180ダルトン)と炭酸カリウム水溶液を用いたことを除いては、上記製造例14と同様の処理によりD,L−乳酸とグリコール酸の共重合体のカリウム塩(収率:92%)を合成した。
製造例8で合成したD,L−乳酸とグリコール酸の共重合体(Mn:1,650ダルトン)を用いたことを除いては、上記製造例14と同様の処理によりD,L−乳酸とグリコール酸の共重合体のナトリウム塩(収率:98%)を合成した。
製造例9で合成したD,L−乳酸とマンデル酸の共重合体(Mn:1,096ダルトン)を用いたことを除いては、上記製造例14と同様の処理によりD,L−乳酸とマンデル酸の共重合体のナトリウム塩(収率:96%)を白色固体として合成した。
製造例12で合成した3−arm D,L−乳酸の共重合体(Mn:3,000ダルトン)を用いたことを除いては、製造例14と同様の処理により3armポリ乳酸のナトリウム塩を白色固体として合成した。
製造例13で合成した5−arm D,L−乳酸(Mn:3,000ダルトン)を用いたことを除いては、製造例14と同様の処理により5armポリ乳酸のナトリウム塩を白色固体として合成した。
5gのモノメトキシポリエチレングリコール(Mn:2,000ダルトン)を100mL二口丸底フラスコに挿入し、混合物を2〜3時間、減圧(1mmHg)下に100℃ に加熱して脱水した。反応フラスコに乾燥窒素を充填し、反応触媒であるオクチル酸スズ(Sn(Oct)2)を注射器でラクチドの0.1wt%(5mg)に注入した。反応混合物を30分間攪拌し、110℃で1時間、1mmHgに減圧して触媒を溶解した溶媒(トルエン)を除去した。精製されたラクチド(5g)を加え、混合物を130℃で12時間加熱した。形成された高分子をエタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加えて高分子を沈殿させた。得られた高分子を真空オーブンで48時間乾燥した。得られたmPEG−PLAの数平均分子量は2,000〜1,765ダルトンであり1H−NMRによってAB型であることが確認された。
mPEG−PLGAブロック共重合体を合成するために、製造例27と同様の処理によって、120℃で12時間、モノメトキシポリエチレングリコール(Mn:5,000ダルトン)を、触媒であるオクチル酸スズの存在下、ラクチド及びグリコリドと反応させた。得られたmPEG−PLGAの数平均分子量は5,000〜4,000ダルトンであり、1H−NMRによってAB型であることが確認された。
mPEG−PLDOブロック共重合体を合成するために、製造例27と同様の処理によって、110℃で12時間、モノメトキシポリエチレングリコール(Mn:12,000ダルトン)を、触媒であるオクチル酸スズの存在下、ラクチド及びp−ジオキサン−2−オンと反応させた。得られたmPEG−PLDOの数平均分子量は、12,000〜10,000ダルトンであり、1H−NMRによりAB型であることが確認された。
mPEG−PCLブロック共重合体を合成するために、製造例27と同様の処理によって、130℃で12時間、触媒であるオクチル酸スズの存在下、モノメトキシポリエチレングリコール(Mn:12,000ダルトン)をカプロラクトンと反応させた。得られたmPEG−PCLの数平均分子量は12,000−5,000ダルトンであり、1H−NMRによってAB型であることが確認された。
25gのメトキシポリエチレングリコール(分子量=2,000)と50gのD,L−ラクチドを用いたことを除いては、製造例27と同様の処理によって、PLA−mPEG−PLAを得た。PLA−mPEG−PLAの数平均分子量は1,765〜2,000〜1,765ダルトンであり、1H−NMRによってBAB型であることが確認された。
a)コレステロールサクシネートの合成
7.6gのコレステロールと2.36gの無水コハク酸を、丸底フラスコ中で100mLの1,4−ジオキサンに溶解した。反応触媒である2.9gの4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)を加え、当該混合物を室温で24時間攪拌した。当該反応混合物をHCl溶液に加えることによって、コレステロールサクシネート(9.1g;収率95%)を沈殿させた。
製造例27で合成した10gのmPEG−PLAと、1.55gのコレステロールサクシネート(高分子の1.2モル倍)を、丸底フラスコ中、50mLのアセトニトリルに溶解した。反応触媒として、0.76gのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と0.045gの4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)を加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、混合物をガラスフィルターにより濾過することによって、副生物であるシクロヘキシルカルボウレア(DCU)を除去した。残留した触媒は、塩酸で抽出して除去した。精製された生成物溶液にマグネシウム硫酸塩を加えることによって、残留水分を除去した後、再結晶のために混合物をn−ヘキサン/ジエチルエーテル(v/v=7/3)の混合溶媒へ加え、精製されたmPEG−PLA−コレステロール(10g;収率88.6%)を得た。そのNMRスペクトルを図6に示す。
a)コレステロールサクシネートの合成
7.6gのコレステロールとスクシニルクロリド(コレステロールの2モル倍)をフラスコに入れ、50mLのアセトニトリルに溶解した。50℃で12時間反応することによって、コレステロールのヒドロキシル基にサクシネートを結合させた後、HCl中で沈殿させることによって、コレステロールサクシネート(8.2g;収率92%)を得た。
10gのmPEG−PLAと、実施例2a)で得られたコレステロールサクシネート(高分子の1.2モル倍)を用いたことを除いては、実施例1b)と同様にして、mPEG−PLA−コレステロール(9.52g;収率85%)を得た。
マロニルクロリド(実施例3)、グルタリルクロリド(実施例4)及びアジポイルクロリド(実施例5)を高分子の2モル倍でそれぞれ用いたことを除いては、実施例2と同様にして、mPEG−PLA−コレステロールを得た。
8.5gのトコフェロールと、マロニルクロリド(実施例6)、スクシニルクロリド(実施例7)、グルタリルクロリド(実施例8)及びアジポイルクロリド(実施例9)を高分子の2モル倍でそれぞれ用いたことを除いては、実施例2と同様にして、mPEG−PLA−トコフェロールを得た。そのNMRスペクトルを図7(実施例7)に示す。
製造例28で合成した10gのmPEG−PLGAと1.767gのトコフェロールサクシネートを用いたことを除いては、実施例1b)と同様にして、精製されたmPEG−PLGA−トコフェロール(10g;収率=87.5%)を得た。
製造例28で合成した10gのmPEG−PLGAと0.70gのコレステロールサクシネートを用いたことを除いては、実施例1b)と同様にして、精製されたmPEG−PLGA−コレステロール(10g;収率=88.6%)を得た。
製造例29で合成した10gのmPEG−PLDOと0.314gのトコフェロールサクシネートを用いたことを除いては、実施例1b)と同様にして、精製されたmPEG−PLDO−トコフェロール(10g;収率=87.5%)を得た。
製造例29で合成した10gのmPEG−PLDOと0.288gのコレステロールサクシネートを用いたことを除いては、実施例1b)と同様にして、精製されたmPEG−PLDO−コレステロール(10g;収率=88.6%)を得た。
製造例30で合成した10gのmPEG−PCLと0.406gのトコフェロールサクシネートを用いたことを除いては、実施例1b)と同様にして、精製されたmPEG−PCL−トコフェロール(10g;収率=87.5%)を得た。
製造例30で合成した10gのmPEG−PCLと0.372gのコレステロールサクシネートを用いたことを除いては、実施例1b)と同様にして、精製されたmPEG−PCL−コレステロール(10g;収率=88.6%)を得た。
4gのコレステロールを定量し、真空ポンプを用いて50℃で水分を除去した。ここにスクシニルクロリド(3.0g;コレステロールの2.0モル倍)を添加し、12時間反応した。反応終了後、過剰のスクシニルクロリドを真空下100℃で除去した。ここにmPEG−PLA(36g;コレステロールの0.95モル倍)を添加し、12時間反応した。合成された高分子をメチレンクロリドに溶解した後、ヘキサン/ジエチルエーテル溶媒で沈澱することによって、コレステロール基が結合した両親媒性ブロック共重合体であるmPEG−PLA−コレステロールを得た。沈澱した高分子生成物(35g;収率88%)は、濾過した後に真空乾燥することによって、白色粒子としてで得た。
オキサリルクロリド(実施例17)、マロニルクロリド(実施例18)、グルタリルクロリド(実施例19)及びアジポイルクロリド(実施例20)をコレステロールの2.0モル倍でそれぞれ用いたことを除いては、実施例16と同様にして、mPEG−PLA−コレステロールを得た。
4.3gのトコフェロールと、オキサリルクロリド(実施例21)、マロニルクロリド(実施例22)、スクシニルクロリド(実施例23)、グルタリルクロリド(実施例24)及びアジポイルクロリド(実施例25)をトコフェロールの2.0モル倍でそれぞれ用いたことを除いては、実施例16と同様にして、mPEG−PLA−トコフェロールを得た。
コレステロールサクシネート(4.9g)とオキサリルクロリド(2.53g;コレステロールサクシネートの2モル倍)を定量し、50℃で6時間反応した。反応終了後、過剰のオキサリルクロリドを真空条件で除去した。ここに、mPEG−PLA(36g;コレステロールサクシネートの0.95モル倍)を定量して添加した。反応温度を100℃とし、12時間反応した。合成された高分子をメチレンクロリドに溶解した後、ヘキサン/ジエチルエーテル中で沈殿させ、濾過した。産生物を真空乾燥してmPEG−PLA−コレステロール(34.6g;収率91%)を得た。
コレステロールマロネート(実施例27)、コレステロールグルタレート(実施例28)及びコレステロールアジペート(実施例29)をそれぞれ用いたことを除いては、実施例26と同様にして、mPEG−PLA−コレステロールを得た。
トコフェロールマロネート(実施例30)、トコフェロールサクシネート(実施例31)、トコフェロールグルタレート(実施例32)及びトコフェロールアジペート(実施例33)をそれぞれ用いたことを除いては、実施例26と同様にして、mPEG−PLA−トコフェロールを得た。
製造例31で合成した10gのPLA−mPEG−PLAとトコフェロールサクシネート(高分子の2.4モル倍)を用いたことを除いては、実施例1b)と同様にして、トコフェロール−PLA−PEG−PLA−トコフェロール(収率=92.4%)を得た。
製造例31で合成した10gのPLA−mPEG−PLAを用いたことを除いては、実施例1b)と同様にして、コレステロール−PLA−PEG−PLA−コレステロール(収率=94.2)を得た。
パクリタキセル含有高分子ミセルの血流滞留時間に関する両親媒性ジブロック共重合体(mPEG−PLA、Mn2000−1765)の疎水性Bブロックにおける末端ヒドロキシル基に置換した疎水性部位の影響を評価するために、下記のように組成物を製造した。パクリタキセルと実施例1、7または製造例27の両親媒性ジブロック共重合体を1:99の重量比で混合した後、混合物を5mLの無水エタノールに溶解して透明な溶液を調製した。エタノールを真空エバポレーターで除去し、パクリタキセル含有高分子組成物を製造した。蒸留水(4mL)を加え、混合物を60℃で10分間攪拌することによって、パクリタキセル含有高分子ミセル水溶液を製造した。細孔の大きさが200nmのフィルタで混合物を濾過した後、凍結乾燥した。
注入容積:0.075mL
流速:1.0mL/分
波長:227nm
移動相:5分間24%アセトニトリル水溶液、16分間58%に増加、2分間70%に増加、4分間34%に減少して5分間保持
カラム:4.6×50nm(C18、Vydac、USA)。
ステップ1:D,L−PLA−COONa及びmPEG−PLA−トコフェロールブロック共重合体の高分子ミセルの製造
製造例15で得られた248.1mg(0.218mmol)のD,L−PLA−COONa(Mn:1,140)と、実施例7で得られた744.3mgのmPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800ダルトン)を、5mLのエタノールに完全に溶解し、透明な溶液を得た。エタノールを除去して高分子組成物を得た。蒸留水(6.2mL)を加え、混合物を60℃で30分間攪拌して、高分子ミセル水溶液を製造した。
無水塩化カルシウムの0.9M水溶液0.121mL(0.109mmol)をステップ1で製造した高分子ミセル水溶液に加え、混合物を常温で20分間攪拌した。細孔の大きさが200nmのフィルタで混合物を濾過した後、凍結乾燥した。動的光散乱(DLS)法によれば、測定粒径は25nmであった。
ステップ1:パクリタキセル含有D,L−PLA−COONa及びmPEG−PLA−トコフェロールブロック共重合体の高分子ミセルの製造
製造例15で得られた248.1mg(0.218mmol)のD,L−PLA−COONa(Mn:1,140)、7.5mgのパクリタキセル、および実施例7で得られた744.3mgのmPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800ダルトン)を、5mLのエタノールに完全に溶解して透明な溶液を得た。エタノールを除去し、パクリタキセル含有高分子組成物を製造した。蒸留水(6.2mL)を加え、混合物を60℃で30分間攪拌することによって、パクリタキセル含有高分子ミセル水溶液を製造した。
無水塩化カルシウムの0.9M水溶液の0.121mL(0.109mmol)をステップ1で製造した高分子ミセル水溶液に加え、混合物を常温で20分間攪拌した。細孔の大きさが200nmのフィルタで混合物を濾過した後、凍結乾燥した。パクリタキセルの含量と溶解度をHPLCで測定し、粒径を動的光散乱(DLS)法により測定した。
パクリタキセル含量:0.75wt%
粒径:29nm。
製造例24で得られた248.1mg(0.226mmol)のD,L−PLMA−COONa(Mn:1,096)、7.5mgのパクリタキセル、実施例7で得られた744.3mgのmPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800ダルトン)と、0.230mL(0.113mmol)の塩化マグネシウム6水和物(Mw:203.31)の0.5M水溶液を用いたことを除いては、実施例38と同様の処理によって、Mg2+固定化パクリタキセル含有高分子ミセル組成物を製造した。
D,L−PLMA−COONa/mPEG−PLA−トコフェロール(重量比):1/3
パクリタキセル含量:0.75wt%
粒径:30nm。
248.1mg(0.226mmol)の製造例24で得られたD,L−PLMA−COONa(Mn:1,096)、7.5mgのパクリタキセル、744.3mgの実施例7で得られたmPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800ダルトン)と、0.126mL(0.113mmol)の無水塩化カルシウムの0.9M水溶液を用いたことを除いては、実施例38と同様の処理によって、Ca2+固定化パクリタキセル含有高分子ミセル組成物を製造した。
D,L−PLMA−COONa/mPEG−PLA−トコフェロール(重量比):1/3
パクリタキセル含量:0.75wt%
粒径:34nm。
248.1mg(0.160mmol)の製造例18で得られたD,L−PLA−COOK(Mn:1,550)、7.5mgのパクリタキセル、744.4mgの実施例1で得られたmPEG−PLA−コレステロール(Mn:2,000〜1,800ダルトン)と、0.089mL(0.080mmol)の無水塩化カルシウムの0.9M水溶液を用いたことを除いては、実施例38と同様の処理によって、Ca2+固定化パクリタキセル含有高分子ミセル組成物を製造した。
D,L−PLA−COONa/mPEG−PLA−コレステロール(重量比):1/3
パクリタキセル含量:0.75wt%
粒径:34nm。
248.1mg(0.226mmol)製造例24で得られたD,L−PLMA−COONa(Mn:1,096)、7.5mgのパクリタキセル、744.4mgの実施例1で得られたmPEG−PLA−コレステロール(Mn:2,000〜1,800ダルトン)と、0.126mL(0.113mmol)の無水塩化カルシウムの0.9M水溶液を用いたことを除いては、実施例38と同様の処理によって、Ca2+固定化パクリタキセル含有高分子ミセル組成物を製造した。
D,L−PLMA−COONa/mPEG−PLA−コレステロール(重量比):1/3
パクリタキセル含量:0.75wt%
粒径:34nm。
248.1mg(0.0827mmol)の製造例25で得られた3arm PLA−COONa(Mn:3,000)、7.5mgのパクリタキセル、744.4mgの実施例7で得られたmPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800ダルトン)と、0.1377mL(0.124mmol)の無水塩化カルシウムの0.9M水溶液を用いたことを除いては、実施例38と同様の処理によって、Ca2+固定化パクリタキセル含有高分子ミセル組成物を製造した。
3arm PLACOONa/mPEG−PLA−トコフェロール(重量比):1/3
パクリタキセル含量:0.75wt%
粒径:29nm。
248.1mg(0.0827mmol)の製造例26で得られた5arm PLA−COONa(Mn:3,000)、7.5mgのパクリタキセル、744.4mgの実施例7で得られたmPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800ダルトン)と、0.2295mL(0.207mmol)の無水塩化カルシウムの0.9M水溶液を用いたことを除いては、実施例38と同様の処理によって、Ca2+固定化パクリタキセル含有高分子ミセル組成物を製造した。
5arm PLACOONa/mPEG−PLA−トコフェロール(重量比):1/3
パクリタキセル含量:0.75wt%
粒径:29nm。
mPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800)、D,L−PLMA−COONa(Mn:969)及びドキソルビシンHClを78.62:17.24:1.00の重量比で混合した後、混合物を5mLの無水メタノールに溶解して、透明な溶液を調製した。真空エバポレーターを用いてメタノールを除去して、ドキソルビシン含有高分子組成物を製造した。蒸留水(4mL)を加え、混合物を60℃で10分間攪拌して、ドキソルビシンを含有する高分子ミセル水溶液を製造した。細孔の大きさが200nmのフィルタで混合物を濾過した後、凍結乾燥した。
D,L−PLMA−COONa/mPEG−PLA−トコフェロール(重量比):1/4.56
ドキソルビシン含量:1.03wt%
粒径:35nm。
mPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800)、D,L−PLMA−COONa(Mn:969)及びエピルビシンHClを78.62:17.24:1.00の重量比で混合した後、混合物を5mLの無水メタノールに溶解して、透明な溶液を調製した。真空エバポレーターを用いてメタノールを除去し、エピルビシン含有高分子組成物を製造した。蒸留水(4mL)を加え、混合物を60℃で10分間攪拌することによって、エピルビシンを含有する高分子ミセル水溶液を製造した。細孔の大きさが200nmのフィルタで混合物を濾過した後、凍結乾燥した。
D,L−PLMA−COONa/mPEG−PLA−トコフェロール(重量比):1/4.56
エピルビシン含量:1.03wt%
粒径:30nm。
Ca2+で固定された高分子ミセルの粒径を測定するために、高分子ミセル組成物を下記のように製造した。
mPEG−PLA(Mn:2,000〜1,800)とD,L−PLMA−COONa(Mn:866、994、1,156、1,536)を1:1の当量比で混合した後、混合物を5mLの無水エタノールに溶解して、透明な溶液を調製した。真空エバポレーターを用いてエタノールを除去し、高分子組成物を製造した。蒸留水を加え、混合物を60℃で10分間攪拌することによって、パクリタキセルを含有する高分子ミセル水溶液を製造した。上記高分子ミセル溶液にD,L−PLMA−COONaと同じ当量のCaCl2水溶液(濃度:100mg/mL)を加え、混合物を常温で20分間攪拌した。細孔の大きさが200nmのフィルタで混合物を濾過した後、pH7.4のPBS緩衝液を加え、混合物中の高分子が40mg/mLとなるように希釈した。0.22um薄膜フィルタで濾過した後、粒径を光子相関粒径分析器で測定した。
ナノ粒子組成物の安定性を試験するために、高分子ミセル組成物を下記のように製造した。
両親媒性ジブロック共重合体(mPEG−PLA、Mn2000〜1765)における疎水性Bブロックの末端ヒドロキシル基に置換された疎水性部位のCa2+固定化パクリタキセル含有高分子ミセルの血流滞留時間に対する影響を評価するために、組成物を下記のように製造した。
Ca2+で固定されたパクリタキセル含有高分子ミセルの血流滞留時間を別の担体を含有する製剤と比較するために、組成物を下記のように製造した。
パクリタキセル、mPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800)及びD,L−PLMA−COONa(Mn:1,004)を99.25:33.08:1.00の重量比で混合した後、混合物を5mLの無水エタノールに溶解して、透明な溶液を調整した。真空エバポレーターを用いてエタノールを除去し、パクリタキセル含有高分子組成物を製造した。蒸留水(4mL)を加え、混合物を60℃で10分間攪拌し、パクリタキセルを含有する高分子ミセル水溶液を製造した。当該高分子ミセル溶液にD,L−PLMA−COONaと同じ当量のCaCl2水溶液(濃度:100mg/mL)を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。細孔の大きさが200nmのフィルタで混合物を濾過した後、凍結乾燥した。高分子ミセルの流体力学粒径は34nmであった。
パクリタキセル(30mg)を、クレモフォアELと無水エタノールの混合溶液(50:50v/v)5mLに溶解して、透明な溶液を得た。この溶液を、細孔の大きさが200nmのフィルタで濾過した。
パクリタキセル(30mg)を、ポリソルベート80と無水エタノールの混合溶液(50:50v/v)5mLに溶解して、透明な溶液を得た。細孔の大きさが200nmのフィルタでこの溶液を濾過した。
Ca2+で固定されたパクリタキセル含有高分子ミセルの血流滞留時間を別の担体を含有する製剤と比較するために、組成物を下記のように製造した。
パクリタキセル、mPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800)及び5arm PLA−COONa(Mn:3,000)を99.25:33.08:1.00の重量比で混合した後、混合物を5mLの無水エタノールに溶解して、透明な溶液を調製した。真空エバポレーターを用いてエタノールを除去し、パクリタキセル含有高分子組成物を製造した。蒸留水(4mL)を加えて混合物を60℃で10分間攪拌することによって、パクリタキセル含有高分子ミセル水溶液を製造した。当該高分子ミセル溶液に5arm PLA−COONaと同じ当量のCaCl2水溶液(濃度:100mg/mL)を加え、混合物を常温で20分間攪拌した。細孔の大きさが200nmのフィルタで混合物を濾過した後、凍結乾燥した。高分子ミセルの流体力学粒径は32nmであった。
パクリタキセル(30mg)をクレモフォアELと無水エタノールの混合溶液(50:50v/v)5mLに溶解して、透明な溶液を得た。溶液を、細孔の大きさが200nmのフィルタで濾過した。
Ca2+固定化ドセタキセル含有高分子ミセルの血流滞留時間を、別の担体を含有する製剤と比較するために、組成物を下記のように製造した。
ドセタキセル、mPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800)及び3arm PLA−COONa(Mn:3,000)を99.25:33.08:1.00の重量比で混合した後、混合物を5mLの無水エタノールに溶解して、透明な溶液を調製した。真空エバポレーターを用いてエタノールを除去し、ドセタキセル含有高分子組成物を製造した。蒸留水(4mL)を加え、混合物を60℃で10分間攪拌することによって、ドセタキセル含有高分子ミセル水溶液を製造した。当該高分子ミセル溶液に3arm−PLACOONaと同じ当量のCaCl2水溶液(濃度:100mg/mL)を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。細孔の大きさが200nmのフィルタで混合物を濾過した後、凍結乾燥した。高分子ミセルの流体力学粒径は30nmであった。
ドセタキセル(20mg)とツイーン80(520mg)を、1.5mLの13%(v/v)エタノール水溶液に溶解し、透明な溶液を得た。細孔の大きさが200nmのフィルタで溶液を濾過した。
Ca2+固定化ドセタキセル含有高分子ミセルの血流滞留時間を、別の担体を含有する製剤と比較するために、組成物を下記のように製造した。
ドセタキセル、mPEG−PLA−トコフェロール(Mn:2,000〜1,800)及びD,L−PLA−COONa(Mn:1,700)を75.0:25.0:1.0の重量比で混合した後、混合物を5mLの無水エタノールに溶解して、透明な溶液を調製した。真空エバポレーターを用いてエタノールを除去し、ドセタキセル含有高分子組成物を製造した。蒸留水(4mL)を加え、混合物を60℃で10分間攪拌することによって、ドセタキセル含有高分子ミセル水溶液を製造した。当該高分子ミセル溶液にD,L−PLACOONaと同じ当量のCaCl2水溶液(濃度:100mg/mL)を加え、混合物を常温で20分間攪拌した。細孔の大きさが200nmのフィルタで混合物を濾過した後、凍結乾燥した。高分子ミセルの流体力学粒径は32nmであった。
ドセタキセル(20mg)とツイーン80(520mg)を1.5mLの13%(v/v)エタノール水溶液に溶解して、透明な溶液を得た。細孔の大きさが200nmのフィルタで溶液を濾過した。
10群のTac:Cr:(Ncr)−nu無胸腺マウス(雌性、8週齢、20.5±0.50g;雄性、8週齢、21.3±1.6g)へ、それぞれ16、20、25、30mg/kgの容量でCa2+固定化パクリタキセル含有高分子ミセル溶液(組成物10)を、尾静脈を通じて0、1、2日の日程で静脈内投与した。群全体において、生存マウスと体重の変化を30日にわたって毎日観察した。
細胞を液体窒素中に保存されたものから採取し、インビトロ細胞培養として確立した。細胞を集めた後、滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、生存細胞数を測定した。細胞を約7×107細胞/mLの濃度で滅菌PBSに再懸濁した。健常なヌード(nu/nu)無胸腺マウス(20〜25g、8週齢)の右側腹部に、7×106ヒト癌細胞(MX−1、SKOV−3、MDAMB435S、HT29、PC−3、U373MG)を含有する0.1mLの細胞懸濁液を皮下注射した。癌が一定の大きさに達した後、3回異種移植して3〜4mmの異種移植片を形成した。この異種移植断片を、健常なヌード(nu/nu)無胸腺マウス(20〜25g、8週齢)の右側腹部に、12ゲージトロカールニードルで皮下注射した。癌体積が100〜300mm3に達した後、薬剤を投与し、この時点を0日と記録した。0日目にマウスを5群に分け、0、1及び2日、0、2及び4日、または0、4及び8日目に、金属イオンで固定された高分子ミセル(組成物10)とクレモフォアEL製剤(組成物11)を、様々なパクリタキセル容量で尾静脈を通じて投与し、癌容積を異なる時間間隔で測定した。癌容積は、式(W2×L)/2(ここで、Wは短軸、Lは長軸である)により計算した。
腫瘍容積(TV)=0.5×L×W2(L:長軸、W:短軸)
相対的腫瘍容積(RTV)=(Vt/V0)×100%(Vt:t日のTV、V0:0日のTV)
治療効果を、3つの基準を併行使用して決定した:平均腫瘍増殖曲線、最適の成長阻害(T/C%)及び特異的な増殖遅延(SGD)。
特異的増殖遅延(SGD):SGD=(TD処理群−TD対照群)/TD対照群
TD:腫瘍倍増時間。
(+) <50 又は >1.0
+ <50 及び >1.0
++ <40 及び >1.5
+++ <25 及び >2.0
++++ <10 及び >3.0
NCI標準によれば、T/C≦42%が最低活性水準である。T/C<10%であれば、更なる開発を正当化する高い抗腫瘍活性水準と見なされる。
細胞を液体窒素中に保存されたものから採取し、インビトロ細胞培養として確立した。細胞を集めた後、滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、生存細胞数を測定した。細胞を約7×107細胞/mLの濃度で滅菌PBSに再懸濁した。健常なヌード(nu/nu)無胸腺マウス(20〜25g、8週齢)の右側腹部に、7×106ヒト癌細胞(HT29)を含有する0.1mLの細胞懸濁液を皮下注射した。癌が一定の大きさに達した後、3回異種移植し、3〜4mmの異種移植片を形成した。この異種移植断片を、健常なヌード(nu/nu)無胸腺マウス(20〜25g、8週齢)の右側腹部に、12ゲージトロカールニードルで皮下注射した。癌容積が一定大きさに達した後、パクリタキセル(クレモフォアEL製剤、タキソール(登録商標))を、q1dX5投与スケジュールにより尾静脈を通じて20mg/kg/日容量で投与した。3週間後、薬剤をq1dX5投与スケジュールにより20mg/kg/日容量で再投与し、タキソール(登録商標)耐性癌の異種移植断片を得た。癌が一定の大きさに達した後、異種移植断片(3〜4mm)を、健常なヌード(nu/nu)無胸腺マウス(20−25g、8週齢)の右側腹部に、12ゲージトロカールニードルで皮下注射した。癌容積が100〜300mm3に達した後、薬剤を投与し、この時点を0日と記録した。0日目にマウスを5群に分け、0、2、4日に金属イオンで固定された高分子ミセル(組成物10)とクレモフォアEL製剤(組成物11)を、様々なパクリタキセル容量で尾静脈を通じて投与し、癌容積を異なる時間間隔で測定した。
凍結状態のドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標))耐性ヒト子宮肉腫細胞株(MES−SA/Dx5;MDR変異株)を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から購入し、10%FBSが添加されたRPMI−1640培地で培養、分離した。細胞を集めた後、滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、生存細胞数を測定した。細胞を約7×107細胞/mLの濃度で滅菌PBSに再懸濁した。健常なヌード(nu/nu)無胸腺マウス(20〜25g、8週齢)の右側腹部に、7×106ヒト癌細胞(MES−SA/Dx5)を含有する0.1mLの細胞懸濁液を皮下注射した。癌が一定の大きさ(500〜700mg)に達した後、その腫瘍片を一定の大きさ(3×3×3mm)で切断し、トロカールニードルを用いて移植した後に3回継代培養し、再び3〜4mmの異種移植片を得た。この異種移植断片を、健常なヌード(nu/nu)無胸腺マウス(20〜25g、8週齢)の右側腹部に、12ゲージトロカールニードルで皮下注射した。癌容積が100〜300mm3に達した後、薬剤を投与し、この時点を0日と記録した。0日目にマウスを5群に分け、0、2、4日に金属イオン固定化高分子ミセル(組成物10)とクレモフォアEL製剤(組成物11)を、尾静脈を通じて、20mg/kgのパクリタキセル容量で投与し、癌容積を異なる時間間隔で測定した。
Claims (40)
- 両親媒性ブロック共重合体であって、
親水性Aブロック、及び末端にヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含み、
当該疎水性ブロックの末端ヒドロキシル基がトコフェロールまたはコレステロール基で置換されている両親媒性ブロック共重合体。 - A−B型ジブロック共重合体またはB−A−B型トリブロック共重合体である請求項1に記載の両親媒性ブロック共重合体。
- 親水性Aブロックが、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、及びその誘導体よりなる群から選択されるものである請求項1に記載の両親媒性ブロック共重合体。
- 疎水性Bブロックが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−2−オン、ラクチドとグリコリドの共重合体、ラクチドとジオキサン−2−オンの共重合体、ラクチドとカプロラクトンの共重合体、及びグリコリドとカプロラクトンの共重合体よりなる群から選択されるものである請求項1に記載の両親媒性ブロック共重合体。
- 親水性Aブロック対疎水性Bブロックの比率が30:70〜97:3の重量比である請求項1に記載の両親媒性ブロック共重合体。
- 親水性ブロックの数平均分子量が200〜50,000ダルトンである請求項1に記載の両親媒性ブロック共重合体。
- 疎水性ブロックの数平均分子量が50〜50,000ダルトンである請求項1に記載の両親媒性ブロック共重合体。
- 下記一般式(I’)の両親媒性ブロック共重合体。
R1’−O−[R3’]l’−[R4’]m’−[R5’]n’−C(=O)−(CH2)x’−C(=O)−O−R2’ (I’)
式中、
R1’は、CH3−、H−[R5’]n’−[R4’]m’−またはR2’−O−C(=O)−(CH2)x’−C(=O)−[R5’]n’−[R4’]m’−であり、
R2’はトコフェロールまたはコレステロールであり、
R3’は−CH2CH2−O−、−CH(OH)−CH2−、−CH(C(=O)−NH2)−CH2−、または
R4’は−C(=O)−CHZ’−O−(ここで、Z’は水素原子またはメチル基である)であり;
R5’は−C(=O)−CHY”−O−(ここで、Y”は水素原子またはメチル基である)、−C(=O)−CH2CH2CH2CH2CH2−O−または−C(=O)−CH2CH2CH2−O−であり;
l’は4〜1150の整数であり;
m’は1〜300の整数であり;
n’は0〜300の整数であり;及び
X’は0〜4の整数である。 - 親水性Aブロック、及び末端にヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含み、当該疎水性ブロックの末端ヒドロキシル基がトコフェロールまたはコレステロール基で置換されている両親媒性ブロック共重合体を製造するための方法であって、
1)トコフェロールまたはコレステロール基を有する疎水性化合物をカルボキシ化するステップ;及び
2)親水性Aブロック及び末端ヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含む両親媒性ブロック共重合体を、開始剤であるジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下、上記カルボキシル化された疎水性化合物と反応させることによって、疎水性Bブロックの末端ヒドロキシル基にカルボキシル化疎水性化合物を化学結合させるステップ
を含む方法。 - 親水性Aブロック、及び末端にヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含み、当該疎水性ブロックの末端ヒドロキシル基がトコフェロールまたはコレステロール基で置換されている両親媒性ブロック共重合体を製造するための方法であって、
1)トコフェロールまたはコレステロール基を有する疎水性化合物をカルボキシ化し、得られたカルボキシ化疎水性化合物をオキサリルクロリドにより活性化するステップ;及び
2)親水性Aブロック及び末端ヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含む両親媒性ブロック共重合体を、上記の活性化されたカルボキシル化疎水性化合物と反応させることによって、疎水性Bブロックの末端ヒドロキシル基にカルボキシル化疎水性化合物を化学結合させるステップ
を含む方法。 - 親水性Aブロック、及び末端にヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含み、当該疎水性ブロックの末端ヒドロキシル基がトコフェロールまたはコレステロール基で置換されている両親媒性ブロック共重合体を製造するための方法であって、
1)トコフェロールまたはコレステロール基を有する疎水性化合物を、連結剤であるジクロライド化合物と混合するステップ;
2)親水性Aブロック及び末端ヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含む両親媒性ブロック共重合体を、ステップ1)の反応混合物に添加することによって、疎水性Bブロックの末端ヒドロキシル基に疎水性化合物を化学結合させるステップ;及び
3)段階2)で得られたブロック共重合体を溶解して沈澱させるステップ、
を含む方法。 - 請求項1に記載の両親媒性ブロック共重合体を含む薬剤担体。
- 請求項1に記載の両親媒性ブロック共重合体と水難溶性薬剤を含み、体液または水溶液中で高分子ミセルを形成し得る医薬組成物。
- 水難溶性薬剤の水溶解度が33.3mg/mL以下である請求項13に記載の組成物。
- 親水性Aブロック及び末端ヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックを含む両親媒性ブロック共重合体、並びにポリ乳酸誘導体を含み、
疎水性Bブロックの末端ヒドロキシル基がトコフェロールまたはコレステロール基で置換されており、
ポリ乳酸誘導体の少なくとも1つの末端が、少なくとも1つのカルボキシル基と共有結合している薬剤送達用高分子組成物。 - ポリ乳酸誘導体が下記一般式(I)で表されるものである請求項15に記載の高分子組成物。
RO−CHZ−[A]n−[B]m−COOM (I)
式中、
Aは−COO−CHZ−であり;
Bは−COO−CHY−、−COO−CH2CH2CH2CH2CH2−または−COO−CH2CH2OCH2であり;
Rは水素原子、またはアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、若しくはエチル基であり;
ZとYはそれぞれ水素原子、またはメチル若しくはフェニル基であり;
MはH、Na、K、またはLiであり;
nは1〜30の整数であり;及び
mは0〜20の整数である。 - ポリ乳酸誘導体が下記一般式(II)で示される請求項15に記載の高分子組成物。
RO−CHZ−[COO−CHX]p−[COO−CHY’]q−COO−CHZ−COOM (II)
式中、
Xはメチル基であり;
Y’は水素原子またはフェニル基であり;
pは0〜25の整数;qは0〜25の整数であり(但し、p+qは5〜25の整数である。);
Rは水素原子、またはアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル若しくはエチル基であり;
Zは水素原子、またはメチル若しくはフェニル基であり;及び
MはH、Na、K、またはLiである。 - ポリ乳酸誘導体が下記一般式(IV)で示される請求項15に記載の高分子組成物。
S−O−PAD−COO−Q (IV)
式中、
Sは
QはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、またはCH2C6H5であり;及び
PADはD,L−ポリ乳酸、D−ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L−乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L−乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L−乳酸とカプロラクトンの共重合体、及びD,L−乳酸と1,4−ジオキサン−2−オンの共重合体よりなる群から選択されるものである。 - 親水性Aブロックが、ポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドよりなる群から選択され;
疎水性Bブロックが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリジオキサン−2−オン、ポリカプロラクトン、ラクチドとグリコリドの共重合体、ラクチドとカプロラクトンの共重合体、ラクチドとジオキサン−2−オンの共重合体、及びその誘導体よりなる群から選択されるものである請求項15に記載の高分子組成物。 - 両親媒性ブロック共重合体が下記一般式(I’)で示される請求項15に記載の高分子組成物。
R1’−O−[R3’]l’−[R4’]m’−[R5’]n’−C(=O)−(CH2)x’−C(=O)−O−R2’ (I’)
式中、
R1’はCH3−、H−[R5’]n’−[R4’]m’−またはR2’−O−C(=O)−(CH2)x’−C(=O)−[R5’]n’−[R4’]m’−であり;
R2’はトコフェロールまたはコレステロールであり;
R3’は−CH2CH2−O−、−CH(OH)−CH2−、−CH(C(=O)−NH2)−CH2−、または
R4’は−C(=O)−CHZ’−O−(ここで、Z’は水素原子またはメチル基である。)であり;
R5’は−C(=O)−CHY”−O−(ここで、Y”は水素原子またはメチル基である。)、−C(=O)−CH2CH2CH2CH2CH2−O−、または−C(=O)−CH2CH2CH2−O−であり;
l’は4〜1150の整数であり;
m’は1〜300の整数であり;
n’は0〜300の整数であり;及び
X’は0〜4の整数である。 - 親水性Aブロック及び疎水性Bブロックの数平均分子量が、それぞれ200〜50,000ダルトン及び50〜50,000ダルトンの範囲である請求項15に記載の高分子組成物。
- 両親媒性ブロック共重合体における親水性Aブロック対疎水性Bブロックの比率が30:70〜97:3の重量比である請求項15に記載の高分子組成物。
- 組成物全重量に対して0.1〜99.9wt%の両親媒性ブロック共重合体及び0.1〜99.9wt%のポリ乳酸誘導体を含む請求項15に記載の高分子組成物。
- ポリ乳酸誘導体の数平均分子量が50〜50,000ダルトンである請求項15に記載の高分子組成物。
- ポリ乳酸誘導体が、触媒不在下に縮合反応させた後、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸カリウムで中和して得られたナトリウムまたはカリウム塩の形態である請求項15に記載の高分子組成物。
- さらに、ポリ乳酸誘導体の末端カルボキシル基1当量に対して、0.01〜10当量の二価または三価金属イオンを含む請求項15に記載の高分子組成物。
- 二価または三価金属イオンが、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cr3+、Fe3+、Mn2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+及びAl3+よりなる群から選択される請求項28に記載の高分子組成物。
- 請求項15に記載の高分子組成物から製造されたミセルまたはナノ粒子。
- ミセルまたはナノ粒子の粒径が1〜400nmの範囲である請求項30に記載のミセルまたはナノ粒子。
- 請求項15に記載の高分子組成物を70〜99.9wt%及び水難溶性薬剤を0.1〜30wt%含む医薬組成物。
- 請求項28に記載の高分子組成物を70〜99.9wt%及び水難溶性薬剤を0.1〜30wt%含む医薬組成物。
- 水難溶性薬剤を含有する高分子組成物の製造方法であって、
1)親水性Aブロック及び末端ヒドロキシル基がトコフェロールまたはコレステロール基で置換された疎水性Bブロックの両親媒性ブロック共重合体、少なくとも1つの末端が少なくとも1つのカルボキシル基と共有結合しているポリ乳酸誘導体、及び水難溶性薬剤を有機溶媒の中に溶解するステップ、及び
2)有機溶媒を減圧留去し、水溶液を加えて水難溶性薬剤を含有する高分子ミセルを形成するステップ、
を含む方法。 - さらに、二価または三価金属イオンを水難溶性薬剤含有高分子ミセルに加え、ポリ乳酸誘導体の末端カルボキシル基を固定するステップを含む請求項34に記載の方法。
- 有機溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、酢酸及びジオキサンよりなる群から選択されるものである請求項34に記載の方法。
- 抗癌剤として有用な医薬組成物であって、
親水性Aブロック及び末端ヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックの両親媒性ブロック共重合体、ポリ乳酸誘導体、及び抗癌剤を含み、
疎水性Bブロックの末端ヒドロキシル基がトコフェロールまたはコレステロール基で置換されており、且つ
ポリ乳酸誘導体の少なくとも1つの末端が、少なくとも1つのカルボキシル基と共有結合している医薬組成物。 - さらに、ポリ乳酸誘導体の末端カルボキシル基1当量に対して0.01〜10当量の二価または三価金属イオンを含む請求項37に記載の薬剤学的組成物。
- 薬剤耐性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、
親水性Aブロック及び末端ヒドロキシル基を有する疎水性Bブロックの両親媒性ブロック共重合体、ポリ乳酸誘導体、及び抗癌剤を含み、
疎水性Bブロックの末端ヒドロキシル基がトコフェロールまたはコレステロール基で置換されており、且つ
ポリ乳酸誘導体の少なくとも1つの末端が、少なくとも1つのカルボキシル基と共有結合している医薬組成物。 - さらに、ポリ乳酸誘導体の末端カルボキシル基1当量に対して0.01〜10当量の二価または三価金属イオンを含む請求項39に記載の薬剤学的組成物。
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