CN112546237A - 一种聚乙二醇化金属纳米复合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚乙二醇化金属纳米复合物及其制备方法与应用，旨在提供一种聚乙二醇化金属纳米复合物，其两嵌段聚合物能够对多种金属离子进行吸附，形成对应的纳米复合物，降低了游离金属离子的毒性；并能提高体内循环时间，以利于纳米复合物在肿瘤部位更好地蓄积，使纳米复合物具备优良的肿瘤治疗和成像效果，其技术方案是将聚乙二醇两嵌段聚合物与金属离子进行静电吸附，得到聚乙二醇修饰的金属纳米复合物。
Description
技术领域
本发明公开了一种金属纳米复合物，具体地说，是一种聚乙二醇化金属纳米复合物，本发明还是公开了该聚乙二醇化金属纳米复合物的制备方法以及应用，属于纳米药物制剂领域。
背景技术
许多金属离子在生物过程中起着至关重要的作用，如对酶活性、炎症反应、细胞生理行为和蛋白质合成的调节。因此，金属离子在生物医学领域有着越来越重要的应用，包括疾病治疗、药物传递、影像诊断、生物催化、生物传感器、人工肌肉等。例如，铂(Pt)化合物是治疗晚期癌症的最广泛的临床药物之一。临床上，金属离子作为诊断剂发挥着普遍的作用，以CT成像中的金属放射性核素和磁共振成像(MRI)中的顺磁性金属络合物为对比剂。
金属化合物在体内循环时间短、急性毒性大的局限性，这一困境促使研究人员对来自生命系统的生物大分子进行了深入的研究，例如最近研究较热的蛋白质、基因和细胞膜，开始金属离子的运输。不幸的是，这些大分子的价格昂贵，纯化步骤复杂，成本高。当体内给药，会导致严重的问题，例如，为了使生物大分子更适合体内输送金属离子，必须使用靶向部分例如配体和单克隆抗体)进行表面改性。然而，由于低反应可控性经常导致蛋白质变性等)，该策略的临床应用前景因制备过程中涉及的复杂化学而大大降低。因此，如何在降低成本和减少复杂的制备过程的同时实现金属离子的转运，从而提高临床转化，这是一个巨大的挑战。
因此，设计一种新型且具有普适性的聚合物修饰方法用于制备多种金属纳米复合物来降低金属离子的毒性、降低成本、提高体内循环时间和增大临床转化能力，是充分发挥金属离子在肿瘤诊疗领域应用的重要方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的第一个目的是提供一种聚乙二醇化金属纳米复合物，其两嵌段聚合物能够对多种金属离子进行吸附，形成对应的纳米复合物，降低了游离金属离子的毒性；并能提高体内循环时间，以利于纳米复合物在肿瘤部位更好地蓄积，使纳米复合物具备优良的肿瘤治疗和成像效果。
本发明的第二个目的是提供上述聚乙二醇化金属纳米复合物的制备方法。
本发明的第三个目的提供上述聚乙二醇化金属纳米复合物的应用。
一种聚乙二醇化金属纳米复合物，是将聚乙二醇两嵌段聚合物与金属离子进行静电吸附，得到聚乙二醇修饰的金属纳米复合物。
进一步的，上述的一种聚乙二醇化金属纳米复合物，所述的聚乙二醇两嵌段共聚合物为亲水性链段聚乙二醇和具有羧基的聚合物链。
进一步的，上述的一种聚乙二醇化金属纳米复合物，所述的亲水性链段的数均分子量为 2000～10000。
进一步的，上述的一种聚乙二醇化金属纳米复合物，所述的带羧基的聚合物链的数均分子量为500～2000。
进一步的，上述的一种聚乙二醇化金属纳米复合物，所述的金属离子为Cu2+、Ru3+、Mn2+、Gd3+、Ba2+、Mg2+、Ca2+、Cd2+、Ce3+、Cr2+、Dy3+、Eu3+、Ga2+、La3+、Nd2+、Pb2+、Pd2+、 Pr3+、Pt4+、Sb2 +、Sm3+、Ti3+、Y3+、Yb3+、Zr4+、Rh3+、Ce3+、Fe3+、V3+、Al3+、Ni2+、Co2+的其中之一。
更进一步的，上述的一种聚乙二醇化金属纳米复合物，所述的金属离子为Mn2+、Cu2 +、 Cd2+、Ru3+的其中之一。
本发明提供的第二个技术方案是上述聚乙二醇化金属纳米复合物制备方法，依次包括下述步骤：
1)将氢化钠加入含有无水四氢呋喃的圆底烧瓶中，剧烈搅拌0.5～1.5h后，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的聚乙二醇单甲醚、烯丙基缩水甘油醚和甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下反应12～36h，得到中间产物；
所述的聚乙二醇单甲醚、烯丙基缩水甘油醚和氢化钠的摩尔比为1:20～60:10～30；
3)将中间产物和3-巯基丙酸按照摩尔比为1:18～54溶解在四氢呋喃中，在无氧和紫外光条件下，反应6-18小时，纯化得两嵌段共聚物；
4)将两嵌段共聚合物溶液加入到4-羟乙基哌嗪乙磺酸溶液，后加入金属盐溶液，混合溶液并常温超声处理30～90分钟，超滤除杂后，得到金属纳米复合物；
所述的两嵌段共聚合物溶液、4-羟乙基哌嗪乙磺酸溶液，金属盐溶液的体积比为1:15～45:100～300；
进一步的，上述聚乙二醇化金属纳米复合物的制备方法，所述步骤1)中氢化钠与四氢呋喃的质量比为1:50～150。
进一步的，上述聚乙二醇化金属纳米复合物的制备方法，所述步骤3)中纯化为两嵌段共聚物在透析袋中透析2～4天，后-50℃冻干燥得最终产物。
本发明提供的第三个技术方案是上述的聚乙二醇化金属纳米复合物作为制备肿瘤诊断与治疗药物的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1)本发明提供的聚乙二醇化金属纳米复合物具有较好的生物相容性，稳定性和水分散性可实现肿瘤的化学动力治疗，光热治疗和核磁成像。拓展金属离子在肿瘤方面得到了更多的应用，该纳米复合物对肿瘤有较好的治疗和诊断效果，为癌症的有效诊疗提供了更多的选择；
2)本发明提供的技术合成方法简单，可进行大量生产，成本低。
附图说明
图1为产物1的核磁共振氢谱。
图2为产物2的核磁共振氢谱。
图3为铜纳米复合物的透射电镜图；
图4为铷纳米复合物的透射电镜图；
图5为锰纳米复合物的透射电镜图；
图6为钆纳米复合物的透射电镜图；
图7为Cu纳米复合物诱导产生羟基自由基对亚甲基蓝的降解；
图8为对苯甲酸检测羟基自由基；
图9为不同条件下羟基自由基的产生情况；
图10为PBS、RuCl3、Ru纳米复合物的光热效应；
图11为不同浓度的Ru纳米复合物产生的光热效应；
图12为各浓度Mn纳米复合物的T1加权图像和纵向驰豫率图；
图13为各浓度Gd纳米复合物的T1加权图像和纵向驰豫率图；
图14为Mn纳米复合物静脉注射前后肿瘤区域的T1加权成像图；
图15为Gd纳米复合物静脉注射前后肿瘤区域的T1加权成像图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何人在本发明权利要求范围内所做的有限次的修改，仍在本发明的权利要求保护范围之内。
除有特别说明，本发明中所用各种试剂、原料均为可以从市场上购买或者通过公知的方法制得的产品。
实施例1
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将10mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约0.5h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，20mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间12h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物，产物核磁共振氢谱如图1所示；
3)将1mol中间产物与18mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应6h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)，产物2核磁共振氢谱如图2所示；
(2)锰纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(15mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将100mL新制备的MnSO4溶液(将0.1gMnSO4溶解在1mL的超纯水中形成溶液)添加到混合溶液中并常温超声处理 30分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在得到锰纳米复合物。
实施例2
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将20mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约1h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，40mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间24h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与36mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应12h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)锰金属纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(30mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将200mL新制备的MnSO4 (将0.1gMnSO4溶解在2mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并常温超声处理 60分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后冷冻干燥得锰纳米复合物，透射电镜图参阅图5。
实施例3
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将30mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约1.5h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，60mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间36h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与54mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应18h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)锰纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(30mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将300mL新制备的MnSO4 (将0.1gMnSO4溶解在2mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并超声处理90 分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在-50℃冻干燥 48小时得到锰纳米复合物。
实施例4
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将10mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约0.5h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，20mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间12h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与18mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应6h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)铜纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(15mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将100mL新制备的CuCl2 (0.1g CuCl2溶解在1mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并常温超声处理30 分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在-50℃冻干燥48小时得到铜纳米复合物，透射电镜图参阅图3。
实施例5
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将20mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约1h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，40mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间24h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与36mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应12h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)铜纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(30mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将200mL新制备的CuCl2 (将0.1gCuCl2溶解在2mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并常温超声处理60分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在-50℃冻干燥48小时得到铜纳米复合物。
实施例6
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将30mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约1.5h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，60mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间36h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与54mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应18h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)铜纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(45mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将300mL新制备的CuCl2 (将0.1gCuCl2溶解在3mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并常温超声处理 90分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在-50℃冻干燥48小时得到铜纳米复合物。
实施例7
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将10mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约0.5h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，20mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间12h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与18mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应6h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)钆纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(15mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将100mL新制备的GdCl3 (将0.1gGdCl3溶解在1mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并常温超声处理 30分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在-50℃冻干燥48小时得到钆纳米复合物；透射电镜图参阅图6。
实施例8
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将20mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约1h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，40mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间24h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与36mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应12h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)钆纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(30mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将新制备的200mLGdCl3 (将0.1gGdCl3溶解在2mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并常温超声处理60分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在-50℃冻干燥48小时得到钆纳米复合物。
实施例9
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将30mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约1.5h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，60mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间36h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与54mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应18h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)钆纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(45mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将300mL新制备的GdCl3 (将0.1gGdCl3溶解在3mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并常温超声处理 90分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在-50℃冻干燥48小时得到钆纳米复合物。
实施例10
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将10mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约0.5h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，20mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间12h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与18mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应6h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)铷钌纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(15mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将新制备的100mLRuCl3 (将0.1gRuCl3溶解在1mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并常温超声处理 30分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在-50℃冻干燥48小时得到钌纳米复合物，透射电镜图参阅图4。
实施例11
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将20mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约1h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，40mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间24h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与36mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应12h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)钌纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(30mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将新制备的200mLRuCl3 (将0.1gRuCl3溶解在2mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并常温超声处理 60分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在-50℃冻干燥48小时得到钌纳米复合物。
实施例12
(1)两嵌段共聚物的合成
1)将30mol氢化钠(NAH，含60％矿物油)加入含有10mL无水四氢呋喃的100mLSchlenk烧瓶中，搅拌约1.5h后，停止搅拌，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的大分子引发剂1mol的mPEG113，60mol的AGE单体和100ml甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下，反应温度100℃，反应时间36h。反应结束后，加入1mL 乙醇终止聚合，再与100mL乙醚沉淀得到中间产物；
3)将1mol中间产物与54mol的3-巯基丙酸溶解在装有100mL THF的圆底石英烧瓶中，并缓慢地用氮气鼓泡30分钟以消除溶解氧，再在室温下，在紫外光(254nm，1.29mwcm-2)下反应18h。
4)将上述反应溶液倾入500ml乙醚中，离心取沉淀，再用6kDa的透析袋进行透析纯化，得到两嵌段共聚物最终产物记mPEG113-b-PAGE(MPA)；
(2)钌纳米复合物的制备
向2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)(45mL，100×10-3M，pH 8.0)中加入mPEG113-b-PAGE(MPA)溶液(1mL，20mg mL-1)，然后将新制备的300mLRuCl3 (将0.1gRuCl3溶解在3mL的超纯水中形成溶液)溶液添加到混合溶液中并常温超声处理 90分钟，用离心过滤(MWCO:10kda)反复超滤离心去除多余的反应物，然后再在-50℃冻干燥48小时得到钌纳米复合物。
为了证明本发明提供的技术方案的效果，下面给出本申请提供的技术方案的实验例：
1、聚乙二醇化Cu纳米复合物用于化学动力学治疗
UV-用可见光谱法测定了铜纳米粒子在不同环境条件下4h内生成的·OH。在反应不同时间后，通过吸光度的变化来测定Cu-NPs对MB的降解作用。为了使·OH氧化对苯二甲酸 (TPA)，在不同的反应溶液中加入10mmh2o2和5mmtpa的NaOH溶液。5分钟后，测量了312nm波长激发下波长为440nm处的荧光强度。进一步的电子顺磁共振技术证明了这一技术的应用。简单地说，向pH值为7.5和6.5的PBS溶液中添加Cu NPs和GSH(0.1mL，2mg mL-1)，并在5分钟后添加一定量的H2O2。在混合物中加入DMPO(50μL，0.5m)作为自旋阱，立即记录EPR谱。
结果如图7所示，在4h时，铜纳米颗粒产生的·OH最高，说明铜确实可以随着时间的延长，·OH的量也随着增加；如图8所示，对苯二甲酸跟羟基自由基结合会产生荧光，结果证明铜纳米复合物确实产生了羟基自由基；如图9所示，用EPR测量不同pH和GSH下，铜产生的·OH情况，证明了在弱酸和GSH的条件下，铜产生的·OH最高。
2、聚乙二醇化Ru纳米复合物用于光热治疗
对制备的Ru纳米复合物进行光热效果检测：
将不同浓度的Ru纳米复合物(0，75，150，300和600μg mL-1)放在离心管里，然后用808nm激光(1Wcm-2)照射10分钟，由红外热成像仪监测温度的变化，每隔30秒记录一次温度。
结果如图10所示，随着Ru纳米复合物浓度的增加，溶液的温度也随之升高。
向比色皿中分别加入相同浓度的RuCl3、Ru纳米复合物和去离子水，用1.0W/cm2的808nm激光器照射，通过红外热像仪记录不同时间下，RuCl3、Ru纳米复合物和去离子水的温度变化情况。如图11所示，经过10分钟光照，RuCl3、Ru纳米复合物和去离子水的最高温度分别为35.8、48.1和25.9℃。
结果如图11所示，对比相同Ru含量的RuCl3和Ru纳米复合物，Ru纳米复合物比RuCl3 展现更好的光热效果。
3、聚乙二醇化Gd和Mn纳米复合物用于磁共振成像
将实施例1制备的Gd和Mn纳米复合物用去离子水进行稀释，最终得到Gd浓度和Mn浓度为0.3mmol/L、0.25mmol/L、0.20mmol/L、0.15mmol/L、0.1mmol/L、0.05mmol/L的溶液。用磁共振成像仪进行扫描，分别得到T1加权像。
如图12和13所示。Gd和Mn纳米复合物具有T1造影效果，即T1加权图像随着浓度增加而变亮。
4、Gd和Mn纳米复合物弛豫率的测定
将实施例1制备的Gd和Mn纳米复合物用去离子水进行稀释，最终得到Gd浓度和Mn浓度为0.3mmol/L、0.25mmol/L、0.20mmol/L、0.15mmol/L、0.1mmol/L、0.05mmol/L；用磁共振成像仪分别测量它们的纵向弛豫率r1。
如图12和13所示，Gd和Mn纳米复合物的驰豫率r1分别为3.72mM-1s-1和7.32mM-1s-1，说明其具有一定的T1成像能力。
5、Gd和Mn纳米复合物用于小鼠皮下瘤的诊断
取已种植皮下瘤的裸鼠8只，将实施例1制备的Mn纳米复合物、实施例9制备的Gd纳米复合物分别分散在pH为7.4的PBS缓冲液中，以5mg/kg的浓度通过尾静脉注射进入小鼠体内，分别在注射前及注射后0h、5h、24h对小鼠进行磁共振成像扫描，获得其在不同时间点的T1加权成像图。
如图14和15所示，在给药时间为5h时，肿瘤部位明显变亮，在给药24h后，肿瘤部位会变暗。说明该纳米复合物能很好的富集在肿瘤部位，使其具有良好的磁共振T1成像效果。
Claims (10)
1.一种聚乙二醇化金属纳米复合物，其特征在于，是将聚乙二醇两嵌段聚合物与金属离子进行静电吸附，得到聚乙二醇修饰的金属纳米复合物。
2.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇化金属纳米复合物，其特征在于，所述的聚乙二醇两嵌段共聚合物为亲水性链段聚乙二醇和具有羧基的聚合物链。
3.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇化金属纳米复合物，其特征在于，所述的亲水性链段的数均分子量为2000～10000。
4.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇化金属纳米复合物，其特征在于，所述的带羧基的聚合物链的数均分子量为500～2000。
5.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇化金属纳米复合物，其特征在于，所述的金属离子为Cu2+、Ru3+、Mn2+、Gd3+、Ba2+、Mg2+、Ca2+、Cd2+、Ce3+、Cr2+、Dy3+、Eu3+、Ga2+、La3+、Nd2+、Pb2+、Pd2 +、Pr3+、Pt4+、Sb2+、Sm3+、Ti3+、Y3+、Yb3+、Zr4+、Rh3+、Ce3+、Fe3+、V3+、Al3+、Ni2+、Co2+的其中之一。
6.根据权利要求5所述的一种聚乙二醇化金属纳米复合物，其特征在于，所述的金属离子为Mn2+、Cu2+、Cd2+、Ru3+的其中之一。
7.权利要求1所述的聚乙二醇化金属纳米复合物制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：
1)将氢化钠加入含有无水四氢呋喃的圆底烧瓶中，剧烈搅拌0.5～1.5h后，用移液管移走上层透明液体；
2)将干燥的聚乙二醇单甲醚、烯丙基缩水甘油醚和甲苯添加到步骤1)系统中，在N2气氛下反应12～36h，得到中间产物；
所述的聚乙二醇单甲醚、烯丙基缩水甘油醚和氢化钠的摩尔比为1:20～60:10～30；
3)将中间产物和3-巯基丙酸按照摩尔比为1:18～54溶解在四氢呋喃中，在无氧和紫外光条件下，反应6-18小时，纯化得两嵌段共聚物；
4)将步骤3)制备的两嵌段共聚合物溶液加入到4-羟乙基哌嗪乙磺酸溶液，后加入金属盐溶液，混合溶液并常温超声处理30～90分钟，超滤除杂后，得到金属纳米复合物；
所述的两嵌段共聚合物溶液、4-羟乙基哌嗪乙磺酸溶液，金属盐溶液的体积比为1:15～45:100～300。
8.根据权利要求7所述聚乙二醇化金属纳米复合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中氢化钠与四氢呋喃的质量比为1:50～150。
9.根据权利要求7所述聚乙二醇化金属纳米复合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中纯化为两嵌段共聚物在透析袋中透析2～4天。
10.权利要求1所述的聚乙二醇化金属纳米复合物作为制备肿瘤诊断与治疗药物的应用。
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