CN114672032B - 一种氧响应性两亲性嵌段聚合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氧响应性两亲性嵌段聚合物，其结构式为：

其中m为10‑50，n为20‑100。通过TMG促进的聚酯化合成氧响应性两亲性聚合物的简便高效的效果。肉桂醛通过硫代缩醛连接物并入聚合物P2的主链，该连接物在活性氧条件下可裂解。这种两亲性聚合物P2可以自组装成胶束来装载药物，并且当暴露在活性氧环境中时可以释放药物，这种活性氧反应性聚合物在药物传递方面具有巨大的潜力。

Description

一种氧响应性两亲性嵌段聚合物

技术领域

本发明涉及高分子领域，更具体的说是涉及一种氧响应性两亲性嵌段聚合物。

背景技术

细菌感染是最重要、最严重的并发症之一。由于耐药菌的迅速出现，已经造成越来越多的公共卫生问题，并造成巨大的医疗和财政负担。在过去的几十年里，刺激响应性聚合物在生物应用中受到了越来越多的关注，它在响应环境刺激时会发生化学或物理性质的变化。各种基于刺激响应性聚合物的药物递送系统(DDS)能够响应肿瘤微环境固有的刺激，例如低pH值和高浓度的谷胱甘肽，已被开发为治疗的新平台。最近，受肿瘤微环境的高氧化应激的启发，许多活性氧物种(ROS)响应性两亲性嵌段聚合物被设计用于提供癌症治疗药物。大量对活性氧敏感的化学成分，如硫缩酮、硫醚、硒、碲等，被证明是对活性氧敏感的，并被纳入生物医学应用聚合物的骨架中。

线型聚酯因其良好的生物降解性和生物相容性而被认为是最有前途的医药和生物医学应用材料。通过内酯的开放聚合和二醇与二羧酸之间的缩聚，成功合成了大量线性聚酯。然而，它们相对苛刻的反应条件，如基团保护和脱保护、高温、真空和惰性气体保护，限制了它们的进一步应用。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种氧响应性两亲性嵌段聚合物。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种氧响应性两亲性嵌段聚合物，

其结构式为：

其中m为10-50，n为20-100。

作为本发明的另一发明目的，提供一种氧响应性两亲性嵌段聚合物的制备方法，包括下述步骤制备而成：

步骤一：制备分子式为

的硫代缩醛单体CAT；

步骤二：以步骤一得到的硫代缩醛单体CAT为原料制备分子式为：

的聚合物P1；

步骤三：制备分子式为

的聚合物mPEG-COOH；

步骤四：以步骤二得到的聚合物P1和步骤三的到的聚合物mPEG-COOH为原料制备分子式为：

的聚合物P2。

作为本发明的进一步改进，

所述步骤一具体为：

将肉桂醛和3-巯基丙酸溶解在乙酸乙酯中，并向溶液中添加三氟乙酸，将混合物在O℃下在黑暗中搅拌24小时得到硫代缩醛单体CAT。

作为本发明的进一步改进，

所述步骤一还包括：

在得到硫代缩醛单体CAT之后，通过过滤收集白色固体，并用水和己烷交替洗涤，最后，将白色固体在40℃下真空干燥，得到提纯硫代缩醛单体CAT。

作为本发明的进一步改进，

所述步骤二具体为：

将步骤一得到的硫代缩醛单体CAT和1，6-二溴己烷溶解在二甲基亚砜DMSO中，然后将1，1，3，3-四甲基胍TMG加入溶液中；将混合物在40℃下搅拌12小时，所得聚合物沉淀到大量去离子水中，并通过过滤收集沉淀得到聚合物P1。

作为本发明的进一步改进，

所述步骤二还包括：

在得到聚合物P1之后，溶解于丙酮中，在乙醚中沉淀，最后在40℃下真空干燥，得到提纯聚合物P1。

作为本发明的进一步改进，

所述步骤三具体为：

聚乙二醇单甲醚与丁二酸酐混合，混合物在90℃下搅拌18小时，得到聚合物mPEG-COOH。

作为本发明的进一步改进，

所述步骤三还包括：

得到聚合物mPEG-COOH之后，在110℃下真空去除残余的丁二酸酐3小时，得到提纯得到聚合物mPEG-COOH。

作为本发明的进一步改进，

所述步骤四具体为：

将聚合物P1和和聚合物mPEG-COOH溶解在二甲基亚砜DMSO中，然后将1，1，3，3-四甲基胍TMG滴入溶液中，将混合物在40℃下搅拌12小时，得到聚合物P2。

作为本发明的进一步改进，

所述步骤四还包括：

在得到聚合物P2之后，将混合物与去离子水透析72小时，最后，将其冷冻干燥获得提纯聚合物P2。

本发明的有益效果，本发明提供了一种通过TMG促进的聚酯化合成氧响应性两亲性聚合物的简便高效的效果。肉桂醛通过硫代缩醛连接物并入聚合物P2的主链，该连接物在活性氧条件下可裂解。这种两亲性聚合物P2可以自组装成胶束来装载药物，并且当暴露在活性氧环境中时可以释放药物，这种活性氧反应性聚合物在药物传递方面具有巨大的潜力。

附图说明

图1为本发明的反应方程式；

图2为本发明实施例一至四的核磁图谱；

图3为本发明实施例四在经过双氧水的核磁图谱对比图。

具体实施方式

下面将结合附图所给出的实施例对本发明做进一步的详述。

实施例一：硫代缩醛单体CAT的制备：

将肉桂醛(13.22g，100mmol)和3-巯基丙酸(27.04g，225mmol)溶解在40mL乙酸乙酯中，并向溶液中添加三滴三氟乙酸。将混合物在0℃下在黑暗中搅拌24小时。之后，通过过滤收集白色固体，并用水和己烷交替洗涤三次。最后，将白色固体在40℃下真空干燥12小时，得到硫代缩醛单体CAT。

将实施例一的产物进行核磁检测，其结果为：

1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ＝7.46-7.21(m，5H)，6.61(d，J＝15.63，1H)，6.15(dd，J＝15.66，8.62，1H)，4.65(d，J＝8.61，1H)，2.92(ddt，J＝57.00，13.74，7.15，4H)，2.73(t，J＝7.10，4H).

实施例二：聚合物P1的制备

将实施例一得到的硫代缩醛单体CAT(2.85g，8.75mmol)和1，6-二溴己烷(2.44g，10mmol)溶解在二甲基亚砜DMSO(10g)中，然后将1，1，3，3-四甲基胍TMG(1.88g，16.36mmol)缓慢滴入溶液中。将混合物在40℃下搅拌12小时。所得聚合物沉淀到大量去离子水中，并通过过滤收集。将粗产物溶解于丙酮中，在乙醚中沉淀，最后在40℃下真空干燥，得到聚合物P1。

将实施例二得到的产物进行核磁检测，其结果为：

1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.52-7.26(m，5H)，6.64(dd，J＝15.70，3.63，1H)，6.28-6.08(m，1H)，4.64(d，J＝8.66，1H)，4.36-4.05(m，4H)，3.44(td，J＝7.16，2.28，4H)，2.95(dtd，J＝28.62，12.78，12.06，8.33，4H)，2.69(dq，J＝11.56，6.37，5.04，4H)，1.77(d，J＝5.51，8H)，1.56-1.27(m，8H).

实施例三：聚合物mPEG-COOH的制备

取分子量为1000的聚乙二醇单甲醚mPEG1k(10g，10mmol)与丁二酸酐(1.20g，12mmol)混合。将混合物在90℃下搅拌18小时。之后，在110℃下真空去除残余的丁二酸酐3小时，得到聚合物mPEG1K-COOH。

将实施例三得到的产物进行核磁检测，其结果为：

1hnmr(500mhz，CDCl3)δ4.30-4.18(m，2H)，3.79-3.46(m，4H)，3.36(s，3H)，2.72-2.50(m，4H).

实施例四：聚合物P2的制备

将实施例二得到的聚合物P1(3.3g，1mmol)和实施例三得到的聚合物mPEG1k-COOH(2.2g，2.2mmo)溶解在二甲基亚砜DMSO(10g)中，然后将1，1，3，3-四甲基胍TMG(0.25g，2.2mmol)滴入溶液中。将混合物在40℃下搅拌12小时。之后，将混合物与大量去离子水透析72小时。最后，将其冻干以获得所得聚合物P2。

将实施例四得到的聚合物P2进行核磁检测，其结果为：

1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.44(s，1H)，7.30(dd，J＝29.2，7.7Hz，4H)，6.63(t，J＝15.9Hz，1H)，6.18(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，4.82(d，J＝8.7Hz，1H)，4.05(d，J＝51.6Hz，12H)，3.51(d，J＝1.2Hz，8H)，3.42(s，6H)，2.89-2.77(m，4H)，2.65(dd，J＝45.1，38.9Hz，4H)，2.52-2.41(m，8H)，1.69-1.37(m，8H)，1.27(s，8H).

所有试剂和溶剂均为市售，使用时无需进一步纯化。肉桂醛、3-巯基丙酸、1，6-二溴己烷、mPEG1k、1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、三氟乙酸(TFA)、丁二酸酐购自上海阿拉丁有限公司。二甲基亚砜购自金山化学试剂有限公司。

参照图2，图2为实施例一至四的核磁图谱，其中a为实施例一的硫代缩醛单体CAT的核磁图谱，其中b为实施例三聚合物mPEG-COOH的核磁图谱，其中c为实施例二聚合物P1的核磁图谱，其中d为实施例四聚合物P2的核磁图谱。

首先，合成了硫代缩醛单体CATT。在4.65ppm处出现了与硫代缩醛基中的质子相对应的新峰，并且在1H NMR光谱中未观察到肉桂醛的醛基峰(图2(a))。然后，我们使用硫代缩醛单体CAT通过1，1，3，3-四甲基胍TMG催化的聚酯化反应合成了具有氧响应的聚合物P1聚酯。与传统的二元醇与二羧酸分步生长聚合法相比，该方法具有操作简单、反应条件温和、温度低、无惰性气体保护、无真空等优点。

根据分步生长聚合机理，通过简单调节二羧酸与二溴的比例，设计合成了溴化端活性氧响应聚酯P1。如图2(c)所示，4.32-3.98ppm处的特征峰表明1，6-二溴己烷中的溴已变成酯键。酯键较强的吸电子能力导致亚甲基(从Br-CH2-结构到-COOCH2-结构)向低场转移。在分步生长聚合机理下，聚合物两端仍有Br-CH2-质子对应的3.40ppm峰值。根据4.22-4.02ppm(-COO-CH2-)峰面积与3.40ppm(Br-CH2-)峰面积之比，确定重复单元数为8，分子量约为2580g/mol。

聚合物mPEG1k-COOH是作为两亲性聚合物P2的亲水部分合成的。如图2(b)所示，4.30-4.18ppm处的峰值对应于-CH2-O-CO-质子，2.72-2.50ppm处的峰值对应于-O-CO-CH2-CH2-OC-O-质子，表明mPEG1k COOH是合成的。然后我们使用聚合物mPEG1k-COOH作为亲水链段与聚合物P1反应，通过1，1，3，3-四甲基胍催化酯化反应合成两亲性聚合物P2。如图2(d)所示，与聚合物P1的1H NMR谱相比，聚合物P2的核磁谱在3.74-3.48ppm(-O-CH2-CH2-O-)、3.36ppm(CH3-O-)和2.65-2.59ppm(-OOC-CH2-CH2-COO-)处出现了新的峰，这是由于mPEG1k-COO-的合成。此外，聚合物P1末端的Br-CH2质子在3.40ppm处的微弱信号消失，表明聚合物P1和聚合物mPEG1k-COOH之间发生了完全反应。聚酯化反应成功地合成了目标聚合物。

将实施例四的产物，采用核磁检测后的20mg聚合物P2在两滴30％(重量百分比)双氧水处理10mg后6h的化学结构变化，并将其进行核磁检测，将原本得到的聚合物P2与经过双氧水处理的聚合物P2的核磁图谱进行对比，如图3所示，在9.67ppm处出现了新的峰值，对应于肉桂醛中醛基的质子，这表明在活性氧存在的情况下，硫代缩醛部分可以降解为醛以释放肉桂醛。此外，与聚合物P2的1HNMR光谱相比，降解产物的核磁图谱中，归属于硫代缩醛部分的峰消失，表明硫代缩醛结构完全降解。

综上所述，本发明提供了一种通过TMG促进的聚酯化合成氧响应性两亲性聚合物的简便高效的效果。肉桂醛通过硫代缩醛连接物并入聚合物P2的主链，该连接物在活性氧条件下可裂解。这种两亲性聚合物P2可以自组装成胶束来装载药物，并且当暴露在活性氧环境中时可以释放药物，这种活性氧反应性聚合物在药物传递方面具有巨大的潜力。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种氧响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：

其结构式为：

其中m为10-50，n为20-100；

包括下述步骤制备而成：

步骤一：制备分子式为

的硫代缩醛单体CAT；

步骤二：以步骤一得到的硫代缩醛单体CAT为原料制备分子式为：

的聚合物P1；

步骤三：制备分子式为

的聚合物mPEG-COOH；

步骤四：以步骤二得到的聚合物P1和步骤三的到的聚合物mPEG-COOH为原料制备分子式为：

的聚合物P2；

所述步骤二具体为：

将步骤一得到的硫代缩醛单体CAT和1，6-二溴己烷溶解在二甲基亚砜DMSO中，然后将1，1，3，3-四甲基胍TMG加入溶液中；将混合物在40℃下搅拌12小时，所得聚合物沉淀到大量去离子水中，并通过过滤收集沉淀得到聚合物P1。

所述步骤三具体为：

聚乙二醇单甲醚与丁二酸酐混合，混合物在90℃下搅拌18小时，得到聚合物mPEG-COOH。

2.如权利要求1所述的一种氧响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：

所述步骤一具体为：

将肉桂醛和3-巯基丙酸溶解在乙酸乙酯中，并向溶液中添加三氟乙酸，将混合物在0℃下在黑暗中搅拌24小时得到硫代缩醛单体CAT。

3.根据权利要求2所述的一种氧响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：

所述步骤一还包括：

在得到硫代缩醛单体CAT之后，通过过滤收集白色固体，并用水和己烷交替洗涤，最后，将白色固体在40℃下真空干燥，得到提纯硫代缩醛单体CAT。

4.根据权利要求1所述的一种氧响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：

所述步骤二还包括：

在得到聚合物P1之后，溶解于丙酮中，在乙醚中沉淀，最后在40℃下真空干燥，得到提纯聚合物P1。

5.根据权利要求1所述的一种氧响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：

所述步骤三还包括：

得到聚合物mPEG-COOH之后，在110℃下真空去除残余的丁二酸酐3小时，得到提纯得到聚合物mPEG-COOH。

6.根据权利要求1所述的一种氧响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：

所述步骤四具体为：

将聚合物P1和和聚合物mPEG-COOH溶解在二甲基亚砜DMSO中，然后将1，1，3，3-四甲基胍TMG滴入溶液中，将混合物在40℃下搅拌12小时，得到聚合物P2。

7.根据权利要求6所述的一种氧响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于：

所述步骤四还包括：

在得到聚合物P2之后，将混合物与去离子水透析72小时，最后，将其冷冻干燥获得提纯聚合物P2。

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