CN115806673A - 一种含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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一种含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料及其制备方法和应用，其中，制备方法包括以下步骤：(1)将1,2‑乙二硫醇和三烯丙基磷酸酯溶于溶剂，并加入催化剂，搅拌并通氮气除氧，然后在加热下发生A2B3缩聚交联反应，反应结束后，洗涤、干燥；(2)在步骤(1)干燥所得产物中，加入巯基聚乙二醇和催化剂，加热搅拌反应，然后洗涤、干燥，得到含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料，其中巯基聚乙二醇为SH‑PEG2.0K。本发明的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料，由1,2‑乙二硫醇和三烯丙基磷酸酯发生A2B3缩聚反应，在反应结束后用SH‑PEG2.0K终止缩聚反应过程及修饰超支化聚磷酸酯末端而得到活性氧响应的超支化聚磷酸酯材料，其合成简单且可控，条件温和，可实现规模化工业生产。

Description

一种含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及聚磷酸酯材料领域，具体涉及一种含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料及其制备方法和应用。
背景技术
炎症通过促进组织修复和消除病原体，在防御伤害和感染方面发挥着关键作用。此外，越来越多的证据表明，炎症过程参与了新陈代谢、组织重塑、产热和神经元调节。然而，不受控制的或慢性炎症与许多急性/慢性疾病和组织损伤的发病机制密切相关，如急性肝/肾损伤、COVID-19、炎症性肠病、关节炎、动脉硬化和神经退行性疾病，而成功的炎症反应消除炎症的原因，一般需要负面调节剂来控制炎症。因此，不同类型的抗炎药物已被临床前研究或临床使用，通过调节反应的大小和持续时间来治疗炎症性疾病，如糖皮质激素、非甾体抗炎药物(NSAIDs)、白细胞介素-10、转化生长因子-β、促解介质和中和抗体。然而，发现许多生物疗法对感染的易感性和恶性肿瘤的风险持续增加。因此，新的安全和有效的抗炎策略仍然非常必要。
目前，人们对开发内在的生物活性材料来治疗炎症性疾病或调节炎症性微环境的兴趣越来越大。在这方面，不同的天然和合成材料已被研究用来抑制炎症反应。用硫酸盐或磷分子进行外围功能化的树枝状聚合物被发现具有抗炎活性。此外，合成的仿生肽组合可以缓解炎症状况。鉴于过度产生的活性氧(ROS)的促炎作用，已经开发了能够清除ROS的有机和无机纳米材料，用于治疗急性和慢性炎症性疾病，如基于铈的纳米粒子、胆红素-聚合物共轭物。含Tempol的材料，在急性心力衰竭、急性肾/肝损伤、非酒精性脂肪肝、结肠炎、缺血再灌注损伤、COVID-19、肺纤维化、哮喘、脑脊髓炎、和动脉硬化等动物模型中显示出良好的疗效。
具有活性氧清除能力的纳米颗粒被广泛用于治疗特定炎症。但目前大部分清除活性氧治疗炎症使用的纳米颗粒都是无机材料，活性氧清除效率不够理想，且无机材料在体内降解难度较大。因此，亟需研发一种能有效清除活性氧应用于治疗急性肾损伤，且自身具有很好的生物相容性，体内易降解的基于活性氧敏感的纳米颗粒。
发明内容
基于此，本发明提供了一种含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料及其制备方法和应用，以解决现有技术中具有活性氧清除能力的纳米颗粒都是无机材料，活性氧清除效率不够理想且体内降解难度较大的问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将1,2-乙二硫醇和三烯丙基磷酸酯溶于溶剂，并加入催化剂，搅拌并通氮气除氧，然后在加热下发生A2B3缩聚交联反应，反应结束后，洗涤、干燥；
(2)在步骤(1)干燥所得产物中，加入巯基聚乙二醇和催化剂，加热搅拌反应，然后洗涤、干燥，得到含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料，其中巯基聚乙二醇为SH-PEG2.0K。
作为本发明的进一步优选技术方案，步骤(1)中，溶解1,2-乙二硫醇和三烯丙基磷酸酯的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷和二甲基甲酰胺中的至少一种。
作为本发明的进一步优选技术方案，步骤(1)中，加热下发生A2B3缩聚交联反应的温度为50～150℃，反应时间为3～10h。
作为本发明的进一步优选技术方案，步骤(1)中，催化剂为偶氮二异丁腈，1,2-乙二硫醇、三烯丙基磷酸酯和催化剂的摩尔比为1:1-2:0.02。
作为本发明的进一步优选技术方案，步骤(2)中，催化剂为偶氮二异丁腈，巯基聚乙二醇和催化剂的摩尔比为1:0.02。
作为本发明的进一步优选技术方案，步骤(1)中，洗涤用的溶剂为甲苯；步骤(2)中，洗涤用的溶剂为己烷、水和乙醚中的至少一种。
作为本发明的进一步优选技术方案，步骤(2)中，加热搅拌反应的温度为50～150℃。
作为本发明的进一步优选技术方案，步骤(2)中的含有巯基聚乙二醇与步骤(1)中的1,2-乙二硫醇和三烯丙基磷酸酯的摩尔比为0.05:1:1-2。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料，由上述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法制备得到。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种上述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料应用于制备预防和治疗急性肾损伤的纳米颗粒。
本发明的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料及其制备方法和应用，通过采用上述技术方案，可以达到如下有益效果：
1)本发明由1,2-乙二硫醇和三烯丙基磷酸酯发生A2B3缩聚反应，在反应结束后用SH-PEG2.0K终止缩聚反应过程及修饰超支化聚磷酸酯末端而得到活性氧响应的超支化聚磷酸酯材料，其合成简单且可控，条件温和，可实现规模化工业生产；
2)本发明的超支化聚磷酸酯材料可用于构建的基于硫醚键的活性氧响应的纳米颗粒，可实现胞内快速清除活性氧，胞内快速清除活性氧是指活性氧响应的超支化聚磷酸酯纳米颗粒内核含有大量硫醚键，在肾小管上皮细胞内过量活性氧存在的环境下能发生活性氧响应断裂，导致颗粒内核发生亲疏水性变化，颗粒发生崩解，活性氧被快速清除。这种超支化聚磷酸酯纳米颗粒可用于清除急性肾损伤肾小管上皮细胞内的过量活性氧，提高炎症治疗效果；
3)本发明的超支化聚磷酸酯材料具有良好的生物相容性和可降解性；通过超支化聚磷酸酯材料在水相中自组装形成的纳米颗粒是基于活性氧敏感的硫醚键构建，在肾小管上皮细胞内过量活性氧存在的环境下，硫醚键被选择性氧化成亚砜/砜结构，使颗粒内核磷酸酯快速由疏水性向亲水性转变，颗粒崩解，使得活性氧被快速清除。这种超支化聚磷酸酯纳米颗粒可用于清除急性肾损伤肾小管上皮细胞内的过量活性氧，从而了提高炎症治疗效果，具有巨大的临床应用潜能。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为活性氧响应的富含硫醚基团的超支化聚磷酸酯材料S-PPE的合成路线。
图2为活性氧响应的富含硫醚基团的超支化聚磷酸酯材料S-PPE的1H NMR。
图3为活性氧响应的富含硫醚基团的超支化聚磷酸酯材料S-PPE的GPC。
图4为超支化聚磷酸酯纳米颗粒在水溶液中的粒径及粒径分布。
图5为超支化聚磷酸酯纳米颗粒的稳定性图。
图6为超支化聚磷酸酯纳米颗粒保护氧化应激状态下HK-2细胞活力图。
图7为超支化聚磷酸酯纳米颗粒的体内治疗实验图。
图8为体内治疗实验中各实验组小鼠肾功能指标(BUN)图。
图9为体内治疗实验中各实验组小鼠肾功能指标(CRE)图。
本发明目的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1、超支化聚磷酸酯材料的合成与表征
一、活性氧响应的超支化聚磷酸酯材料的合成
活性氧响应的超支化聚磷酸酯是由三烯丙基磷酸酯(Triallyl Phosphate)、1,2-乙二硫醇(1,2-Ethanedithiol)和巯基聚乙二醇(SH-PEG2.0K)通过缩聚反应得到，分子结构式如下：
Figure BDA0004025471620000041
超支化聚磷酸酯材料的合成路线如图1所示。
本发明中亲水部分是巯基聚乙二醇，为亲水性聚酯，其相对分子量为2000。本发明中疏水部分是含有大量硫醚键的聚磷酸酯，为活性氧敏感聚磷酸酯，呈树枝状结构，它的优点在于：①活性氧敏感性，硫醚键被氧化，使颗粒发生亲疏水转变，快速清除活性氧；②可生物降解，并且它的最终降解产物不会对生物体有不良影响；③合成简单且可控。
本发明的超支化聚磷酸酯材料可在水相中自组装形成纳米颗粒并应用于治疗急性肾损伤。
超支化聚磷酸酯材料的合成过程中，所需组分的制备和预处理如下：
1、合成含有大量硫醚基团的无聚乙二醇外壳的疏水内核支化聚磷酸酯
将三烯丙基磷酸酯(3g,13.8mmol)、1,2-乙二硫醇(0.9g,10.2mmol)、催化剂偶氮二异丁腈(40.2mg,0.24mmol)以及无水DMF(4mL)混合均匀，室温通氮气搅拌1小时，除掉氧气，之后在油浴锅中加热至100℃搅拌反应5h，停止加热终止反应，得到粗产物，将粗结晶产物用甲苯沉淀、过滤、真空干燥，得含有大量硫醚基团的无聚乙二醇外壳的疏水内核支化聚磷酸酯，标记为S-PE。
上述步骤1中：当三烯丙基磷酸酯与1,2-乙二硫醇的投料摩尔比为1:1时，所得产物会发生交联，不溶于有机溶剂。只有当三烯丙基磷酸酯与1,2-乙二硫醇的投料摩尔比为1.35:1时，所得产物恰好不发生交联，所得产物较多。搅拌反应5h时终止反应，三烯丙基磷酸酯和1,2-乙二硫醇反应完全，产物较多。将搅拌反应的时间继续延长至8h甚至10h，产物的质量并没有增多，因此将搅拌反应时间定为5h。将搅拌温度增加至120℃甚至150℃，产物的质量并没有增多，因此将搅拌反应时间定为100℃。
2、活性氧响应的超支化聚磷酸酯材料的合成
称取上述制备的S-PE(2.5g,0.2mmol)，加到圆底烧瓶(25mL)中，再加入无水DMF(4mL)完全溶解后，加入SH-PEG2.0K(2g,1mmol)和催化剂偶氮二异丁腈(13.4mg,0.08mmol)。完全溶解后，室温通氮气搅拌1小时，除掉氧气，之后在油浴锅中加热至100℃搅拌反应5h，停止加热终止反应，最后，在冰的乙醚/甲醇(10/1,v/v)沉淀两次得到活性氧响应的超支化聚磷酸酯材料，标记为S-PPE。
上述步骤2中：将搅拌反应的时间继续延长至8h甚至10h，产物的质量并没有增多，因此将搅拌反应时间定为5h。将搅拌温度增加至120℃甚至150℃，产物的质量并没有增多，因此将搅拌反应时间定为100℃。
二、超支化聚磷酸酯材料S-PPE的表征
对上述超支化聚磷酸酯进行核磁共振氢谱(1H NMR)分析，测定其分子结构，S-PPE1HNMR谱见图2，S-PPE的GPC见图3。
如图2所示，活性氧响应超支化聚磷酸酯S-PPE的1H NMR图谱字母标记了归属于超支化材料的质子氢。2.66ppm、2.73ppm的峰归属于硫醚键旁的两个亚甲基，4.18ppm的峰归属于磷酸酯旁的亚甲基，双键的两个亚甲基峰分别在5.94ppm、5.33ppm均有化学位移。4.55ppm归属于双键旁的亚甲基氢，3.65ppm、3.40ppm归属于聚乙二醇的质子氢。
如图3所示，活性氧响应超支化聚磷酸酯材料S-PPE的GPC图谱，发现S-PPE出峰位置在SH-PEG2.0K前，说明了S-PPE的成功合成。
实施例2、超支化聚磷酸酯材料的纳米颗粒的制备及应用
一、超支化聚磷酸酯材料的纳米颗粒(简称超支化纳米颗粒)的制备
活性氧敏感聚合物材料用于纳米载体已被广泛研究。本发明的硫醚键合成方法简单可控、在活性氧作用下，硫醚被氧化成亚砜/砜结构，使纳米颗粒崩解，同时清除大量活性氧，因此是一种安全高效的纳米颗粒。
本实施例中采用纳米沉淀法(Nano precipitation method)制备超支化纳米颗粒(S-PPE NPs)，具体方法如下：
称取S-PPE(10.0mg)溶解于DMSO(1.0mL)中，然后在搅拌过程中逐渐向上述材料混合液中加入10mL超纯水。随后，继续搅拌2h之后，将颗粒溶液转移到透析袋(MWCO 3500)中，在超纯水中透析24h除去DMSO。
二、超支化纳米颗粒的特性
经纳米沉淀法得到超支化载药的纳米颗粒(S-PPE NPs)，动态光散射仪(Dynamiclight scattering,DLS)检测纳米颗粒粒径。如图4所示，超支化纳米颗粒的粒径为100nm左右。
如图5所示，超支化载药纳米颗粒具有一个较好的稳定性。在PBS和含10％胎牛血清的完全培养基(pH＝7.4)溶液中共培养72h后，超支化聚磷酸酯纳米颗粒粒径均无明显变化。这可能是由于PEG能够为颗粒提供一个惰性的表面，从而提高颗粒的稳定性。
三、超支化纳米颗粒的体外细胞实验
1、超支化纳米颗粒保护氧化应激状态下肾小管上皮细胞
选取了人肾小管上皮细胞系(HK-2)用于探究超支化聚磷酸酯纳米颗粒对HK-2细胞的保护作用。我们将超支化聚磷酸酯纳米颗粒与HK-2细胞系共同培养4h，洗去未被摄取的颗粒，然后用250μmol的过氧化氢和此HK-2细胞系共孵育24h，洗去过氧化氢，加入10％的CCK-8孵育10min，用多功能微孔检测板分析系统检测HK-2细胞活力。如图6所示，在加入过氧化氢后，细胞活力降至60％，加入超支化聚磷酸酯纳米颗粒实验组细胞活力均有增强，且存在剂量依赖性。表明超支化聚磷酸酯纳米颗粒能有效清除活性氧，保护氧化应激状态下的HK-2细胞系。
四、动物水平实验
1、体内抗炎治疗试验
取35只有7w的BALB/C裸鼠，随机分为5组，每组7只小鼠。在-15h进行禁水处理，在0h对四组小鼠进行大腿甘油注射建模，在2h对四组小鼠分别尾静脉注射200μL的PBS、S-PPE(40mg/kg)、S-PPE(80mg/kg)和NAC(80mg/kg)，最后一组control组尾静脉注射200μL的PBS，对小鼠进行为期24h的治疗实验。治疗结束后，对小鼠进行眼眶取血，之后用生化分析仪检测血清中的肾功能指标。
如图7、8、9所示，AKI小鼠肾功能出现损伤，肌酐和尿素氮均升高，其中在使用超支化纳米颗粒(S-PPE NPs)治疗后，低剂量组尿素氮和阳性对照组差异性较小，肌酐含量略有降低，而高剂量给药组尿素氮下降明显，肌酐也下降明显，说明高剂量S-PPE治疗效果显著，NAC给药组的肌酐和尿素氮与阳性对照组基本无差异。这说明超支化纳米颗粒能有效清除肾小管上皮细胞中的活性氧，从而对急性肾损伤小鼠取得了很好的治疗效果。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域熟练技术人员应当理解，这些仅是举例说明，可以对本实施方式做出多种变更或修改，而不背离本发明的原理和实质，本发明的保护范围仅由所附权利要求书限定。

Claims (10)

1.一种含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1,2-乙二硫醇和三烯丙基磷酸酯溶于溶剂，并加入催化剂，搅拌并通氮气除氧，然后在加热下发生A2B3缩聚交联反应，反应结束后，洗涤、干燥；
(2)在步骤(1)干燥所得产物中，加入巯基聚乙二醇和催化剂，加热搅拌反应，然后洗涤、干燥，得到含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料，其中巯基聚乙二醇为SH-PEG2.0K。
2.根据权利要求1所述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，溶解1,2-乙二硫醇和三烯丙基磷酸酯的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷和二甲基甲酰胺中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，加热下发生A2B3缩聚交联反应的温度为50～150℃，反应时间为3～10h。
4.根据权利要求1所述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，催化剂为偶氮二异丁腈，1,2-乙二硫醇、三烯丙基磷酸酯和催化剂的摩尔比为1:1-2:0.02。
5.根据权利要求1所述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，催化剂为偶氮二异丁腈，巯基聚乙二醇和催化剂的摩尔比为1:0.02。
6.根据权利要求1所述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，洗涤用的溶剂为甲苯；步骤(2)中，洗涤用的溶剂为己烷、水和乙醚中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，加热搅拌反应的温度为50～150℃。
8.根据权利要求1所述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的含有巯基聚乙二醇与步骤(1)中的1,2-乙二硫醇和三烯丙基磷酸酯的摩尔比为0.05:1:1-2。
9.一种含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料，其特征在于，由权利要求1-8任一项所述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料的制备方法制备得到。
10.一种权利要求9所述的含有硫醚键的超支化聚磷酸酯材料应用于制备预防和治疗急性肾损伤的纳米颗粒。
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