CN112190553B - 甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法 - Google Patents

甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112190553B
CN112190553B CN202011222237.6A CN202011222237A CN112190553B CN 112190553 B CN112190553 B CN 112190553B CN 202011222237 A CN202011222237 A CN 202011222237A CN 112190553 B CN112190553 B CN 112190553B
Authority
CN
China
Prior art keywords
rasagiline mesylate
release
lactide
microspheres
microsphere
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011222237.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112190553A (zh
Inventor
周卫
李乐
刘正
魏悦蕾
蔡青纯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202011222237.6A priority Critical patent/CN112190553B/zh
Publication of CN112190553A publication Critical patent/CN112190553A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112190553B publication Critical patent/CN112190553B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种雷沙吉兰缓释微球制剂，其含有甲磺酸雷沙吉兰、丙交酯‑乙交酯共聚物和释放调节剂。本发明还公开了采用复乳溶剂挥发法制备甲磺酸雷沙吉兰微球，通过在内水相中加入适量释放调节剂，可显著减少载药微球释放的突释量；增加初乳的稳定性，可避免因初乳稳定性差造成的批间差异；改善载药微球的微观形态。本发明改进后方法制得的载药微球具有较高包封率、较低突释量且可实现药物的匀速缓慢释放。

Description

甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及甲磺酸雷沙吉兰微球及其制备方法。
背景技术
帕金森病是一种原发性慢性进行性运动障碍，多发于老年人。我国65岁以上人群帕金森病的患病率大约是1.7％，大部分帕金森患者为散发病例。帕金森的发病机制是中枢黑质纹状体通路中的多巴胺能神经元发生病变或坏死，使得纹状体中的多巴胺减少或缺失。帕金森病的首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及另侧肢体。临床上的主要表现为运动迟缓、静止性震颤、姿势步态障碍和肌强直，严重者伴有记忆障碍和痴呆等精神损伤，严重影响了患者的生活质量。
甲磺酸雷沙吉兰是第二代单胺氧化酶抑制剂，能阻滞多巴胺的分解。该药由以色列Teva公司和丹麦Lundbeck公司共同开发，于2005年在以色列和欧洲上市，2006年获美国FDA批准用于帕金森病患者单药治疗和中、重度患者的辅助治疗。与第一代单胺氧化酶抑制剂司来吉兰相比，甲磺酸雷沙吉兰的抑制作用强5～10倍，其代谢产物是一种无活性的非苯丙胺物质，副作用小。此外，该药还具有一定的神经保护作用。
甲磺酸雷沙吉兰目前在临床上仅有口服片剂，规格为0.5mg、1mg每片，单药治疗帕金森症的推荐剂量为每日单次口服1mg，辅助用药的推荐初始剂量是每日单次口服0.5mg，患者需每日定时服药。对于帕金森症的高发人群老年人而言，能够按时有规律的服药较为困难，且该病进展到后期会出现记忆力衰减等症状，会进一步降低口服片剂的用药顺应性。此外，口服给药会出现明显的血药浓度波动，加重副作用，出现开关现象。有研究证实，甲磺酸雷沙吉兰缓释给药后，多巴胺水平的升高，远高于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶处理小鼠大脑中相同剂量急性口服给药后的多巴胺水平。相比即时给药，甲磺酸雷沙吉兰以持续释放的方式给药，会具有更好的治疗效果。因此结合帕金森症的特征和药物的药理特性，开发一种长期缓慢释药剂型能最大程度发挥药物的治疗效果，降低不良反应的发生风险，提高患者的用药顺应性。
专利CN107049985A公布了一种雷沙吉兰缓释微球制剂的制备方法：将药物和载体材料分别溶于两种可互溶的有机溶剂，然后混合、转移到外水相，固化得到微球。该专利基于微球粒径和释药速度之间的相关性，提出将两种不同粒径的微球混合使用可实现雷沙吉兰微球的长期无延迟释放。该法看似简单，但需要对两种不同粒径微球以及混合后的微球制剂分别进行质量控制，实则会让整个制剂开发和后续产业化工作变得更为繁琐，同时显著增加了产品质量控制的难度。此外，该专利在微球制备过程中提及到了有机溶剂——乙酸的使用，而载体材料丙交酯-乙交酯共聚物在强酸性条件下会降解，不利于制剂的稳定性。
乳化溶剂挥发法分为单乳法和复乳法，是制备微球最常用的方法，具有操作简单、无需特殊设备等优点。甲磺酸雷沙吉兰在有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮)和水中都有较好的溶解度，且在水性溶剂中的溶解度更优。采用单乳法制备甲磺酸雷沙吉兰微球时，溶解在油相中的药物会倾向于逃逸到药物的良溶剂外水相中，致使药物在微球中的包封率很低。采用复乳溶剂挥发法包载药物时，通过合理调控制备参数可以实现较好的药物包封效率，但该法尚存在些许不足之处。如药物倾向于分布在微球表面从而造成较高的初始释药量，增加毒副作用发生的风险；制备得到的初乳稳定性差，会显著增加微球制备过程中的批间差异，尽管研究者试图通过多种途径提高初乳的稳定性(如加入表面活性剂、降低油水两相密度差等)但仍然收效甚微。因此，在保证制剂稳定性的前提下，如何将药物有效载入微球并实现药物的匀速缓慢释放至关重要。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种高包封率、低突释量且可匀速缓慢释药的甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法。
技术方案：本发明所述的甲磺酸雷沙吉兰微球制剂包含甲磺酸雷沙吉兰、丙交酯-乙交酯共聚物和释放调节剂；其中，所述甲磺酸雷沙吉兰的质量百分含量为5％～10％，所述丙交酯-乙交酯共聚物的质量百分含量为85％～94.9％，所述释放调节剂的百分含量为0.1％～5％。
优选的，所述甲磺酸雷沙吉兰的质量百分含量为5.2％～7.5％，所述丙交酯-乙交酯共聚物的质量百分含量为90.5％～93.8％，所述释放调节剂的百分含量为1％～2％。
进一步的，所述丙交酯-乙交酯共聚物的粘度范围为0.16～0.60dl/g，优选为0.32～0.60dl/g，更优选为0.32～0.44dl/g。
所述丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50～75:25，优选为50:50。
所述释放调节剂为单宁酸、没食子酸中一种或两种的组合。
本发明还公开了上述甲磺酸雷沙吉兰微球制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将甲磺酸雷沙吉兰、释放调节剂溶于注射用水中，形成内水相；
(2)将丙交酯-乙交酯共聚物溶于有机溶剂中，形成油相；
(3)将步骤(2)得到的油相加入步骤(1)得到的内水相中，混合、剪切形成初乳；
(4)将步骤(3)中制得的初乳加入含有表面活性剂和渗透压调节剂的水溶液中，搅拌固化，收集微球；将收集到的微球混悬于含有冻干保护剂的溶液中，冷冻干燥，得到载药微球粉末。
步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇中的一种或多种的组合。
步骤(4)中，所述的表面活性剂选自聚乙烯醇、聚乙二醇、失水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠，质量百分比浓度为0.5％～2％；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、葡萄糖、蔗糖，质量百分比浓度为0.5％～15％。
步骤(4)中，所述冻干保护剂为乳糖、氯化钠、聚维酮、甘露醇、葡萄糖中的一种或多种的组合。
有益效果：本发明在复乳溶剂挥发法的基础上，在内水相中引入单宁酸等调节剂，可显著增加初乳的稳定性，避免因为初乳稳定性差造成的批间差异大等问题；可明显降低载药微球的初始释放量、优化甲磺酸雷沙吉兰微球的释药行为；同时随着释放调节剂的加入，初乳的粘度也有所提高，可抵抗复乳制备过程中的剪切力，避免形状不规则微粒的产生，从而改善载药微球的微观形态。
附图说明
图1为实施例5缓释微球(内水相中加入2％单宁酸)的光学显微镜照片；
图2为对比例3缓释微球(内水相中不加单宁酸)的光学显微镜照片；
图3为实施例2缓释微球、对比例1缓释微球的体外释放曲线；
图4为实施例4缓释微球、对比例2缓释微球的体外释放曲线；
图5为实施例5缓释微球、对比例3缓释微球的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请做出详细说明。
实施例1
将15mg甲磺酸雷沙吉兰溶解于0.3mL5％单宁酸溶液中得内水相。将270mg PLGA(50/50，0.36dl/g，羧基端基)溶解于3ml二氯甲烷中得油相。12000rpm下剪切混合内水相和油相得到初乳液。将初乳液通过蠕动泵加到含有0.8％氯化钠、1％PVA的连续外水相中，于900rpm搅拌下均质乳化10min，形成复乳。随后，降低搅拌速度至300rpm，持续6小时，挥发除去有机溶剂。过滤收集微球，用去离子水洗涤3次，冷冻干燥得到微球粉末。
实施例2
本实施例的微球制备步骤、基本处方组成同实施例1，但溶解药物形成内水相的单宁酸溶液的质量百分浓度为2％。
实施例3
本实施例的微球制备步骤、基本处方组成同实施例1，但溶解药物形成内水相的单宁酸溶液的质量百分浓度为1％。
实施例4
将30mg甲磺酸雷沙吉兰溶解于0.6mL5％单宁酸溶液中得内水相。将540mg PLGA(50/50，0.50dl/g，羧基端基)溶解于6ml二氯甲烷中得油相。将油相加入内水相中涡旋混合，超声剪切得到初乳液。将初乳液通过注射泵加到含有10％葡萄糖、0.5％PVA的连续外水相中，3000rpm剪切均质30s，形成复乳。随后，低速搅拌5小时，挥发除去有机溶剂。过滤收集微球，用去离子水洗涤3次，冷冻干燥得到微球粉末。
实施例5
将15mg甲磺酸雷沙吉兰溶解于0.15mL2％单宁酸溶液中得内水相。将270mg PLGA(50/50，0.36dl/g，羧基端基)溶解于3ml二氯甲烷中得油相。13800rpm下剪切混合内水相和油相得到初乳液。将初乳液通过注射泵加到含有1.5％氯化钠、1％PVA的连续外水相中，于900rpm搅拌下均质乳化10min，形成复乳。随后，降低搅拌速度至300rpm，持续4小时，挥发除去有机溶剂。过滤收集微球，用去离子水洗涤3次，冷冻干燥得到微球粉末。
实施例6
将20mg甲磺酸雷沙吉兰溶解于0.2mL 2％没食子酸溶液中得到内水相。将360mgPLGA(50/50，0.36dl/g，羧基端基)溶解于3mL二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶液(9:1,v/v)中得到油相。12000rpm下剪切混合内水相和油相得到初乳液。将初乳液匀速缓慢滴加到含有5％氯化钠、1.5％PVA的连续外水相中，1500rpm机械搅拌5min，形成复乳。随后500rpm低速搅拌4小时，挥发除去有机溶剂。过滤收集微球，用去离子水洗涤3次，冷冻干燥得到微球粉末。
对比例1
本实施例的微球制备步骤、基本处方组成同实施例1，但内水相中不加入释放调节剂单宁酸。
对比例2
本实施例的微球制备步骤、基本处方组成同实施例4，但内水相中不加入释放调节剂单宁酸。
对比例3
本实施例的微球制备步骤、基本处方组成同实施例5，但内水相中不加入释放调节剂单宁酸。
实施例7
载药微球包封率测定
精密称取10mg载药微球粉末到10mL容量瓶中，加入3mL乙腈超声溶解微球。待微球溶解后，加入适量0.1％盐酸溶液溶解药物，最后定容至刻度。采用高效液相色谱进样检测，流动相：pH7磷酸盐缓冲液-乙腈(55:45)；柱温：40℃；检测波长：265nm。包封率＝实际载药量/理论载药量*100％，各实施例的包封率测定结果如表1所示。
表1
项目 包封率
实施例1 82.20％
实施例2 86.80％
实施例3 87.00％
实施例4 90.23％
实施例5 86.44％
实施例6 92.36％
对比例1 82.99％
对比例2 86.50％
对比例3 83.93％
实施例8
载药微球的显微结构
微球制备过程中，某些处方制得的初乳粘度过低，不足以抵抗复乳制备时的剪切力，使得微球制剂呈现出少许不规则形状。而在内水相中加入适量单宁酸，可以增加初乳的粘度，有助于改善微球的形态。
各取少许实施例5、对比例3的冻干微球粉末于载玻片上，用纯化水浸润，于光学显微镜下记录拍摄微球的微观形态，显微照片见图1、图2。结果表明，内水相中加入适量单宁酸可有效改善微球形态。
实施例9
记录观察实施例1至实施例6、对比例1至对比例3中初乳从制得到开始分层的时间，结果见表2。
表2
项目 初乳分层时间
实施例1 >8h
实施例2 >5h
实施例3 >5h
实施例4 >8h
实施例5 >8h
实施例6 >8h
对比例1 18min
对比例2 22min
对比例3 13min
不加单宁酸时，制得初乳在13～22分钟内就已分层。初乳稳定性差会造成相同处方制备的载药微球在关键质量属性上存在较大的批间差异，同时对初乳转移到外水相的过渡时间有着严格要求，这显然不利于后续的工艺放大及工业化生产。而单宁酸的加入能显著提高制备过程中的初乳稳定性。
实施例10
分别取实施例1至实施例5、对比例1至对比例3的冻干微球粉末进行体外加速释放实验。体外释放方法：精密称取40mg微球粉末至西林瓶中，加入50mL醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)，轧盖封口，置于37℃的恒温水浴摇床中，以每分钟110次的频次振摇释放。于各预定时间点，取样测定。释放数据如图3至图5所示。释放结果表明，在内水相中加入一定量的单宁酸可以降低载药微球的突释量，减少毒副作用发生的风险。

Claims (8)

1.一种甲磺酸雷沙吉兰微球制剂，其特征在于，所述微球制剂包含甲磺酸雷沙吉兰、丙交酯-乙交酯共聚物和释放调节剂，其中，所述甲磺酸雷沙吉兰的质量百分含量为5％～10％，所述丙交酯-乙交酯共聚物的质量百分含量为85％～94.9％，所述释放调节剂的百分含量为0.1％～5％，释放调节剂为单宁酸、没食子酸中一种或两种的组合；通过以下方法制得，具体包括如下步骤：
(1)将甲磺酸雷沙吉兰、释放调节剂溶于注射用水中，形成内水相；
(2)将丙交酯-乙交酯共聚物溶于有机溶剂中，形成油相；
(3)将步骤(2)得到的油相加入步骤(1)得到的内水相中，混合、剪切形成初乳；
(4)将步骤(3)制得的初乳加入含有表面活性剂和渗透压调节剂的水溶液中，搅拌固化，收集微球；将收集到的微球混悬于含有冻干保护剂的溶液中，冷冻干燥，得到载药微球粉末。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰微球制剂，其特征在于，所述甲磺酸雷沙吉兰的质量百分含量为5.2％～7.5％，所述丙交酯-乙交酯共聚物的质量百分含量为90.5％～93.8％，所述释放调节剂的百分含量为1％～2％。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰微球制剂，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物的粘度为0.16～0.60dl/g。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰微球制剂，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的摩尔比为50：50～75：25。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰微球制剂，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰微球制剂，其特征在于，步骤(4)中，所述的表面活性剂选自聚乙烯醇、聚乙二醇、失水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠，质量百分比浓度为0.5％～2％。
7.根据权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰微球制剂，其特征在于，步骤(4)中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、葡萄糖、蔗糖，质量百分比浓度为0.5％～15％。
8.根据权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰微球制剂，其特征在于，步骤(4)中，所述冻干保护剂为乳糖、氯化钠、聚维酮、甘露醇、葡萄糖中的一种或多种的组合。
CN202011222237.6A 2020-11-05 2020-11-05 甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法 Active CN112190553B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011222237.6A CN112190553B (zh) 2020-11-05 2020-11-05 甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011222237.6A CN112190553B (zh) 2020-11-05 2020-11-05 甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112190553A CN112190553A (zh) 2021-01-08
CN112190553B true CN112190553B (zh) 2022-08-26

Family

ID=74033243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011222237.6A Active CN112190553B (zh) 2020-11-05 2020-11-05 甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112190553B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114588115B (zh) * 2022-04-20 2023-01-13 上海瑞凝生物科技有限公司 一种plga药物缓释微球的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070281003A1 (en) * 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
CN103417492A (zh) * 2012-05-25 2013-12-04 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有奥氮平的生物降解微球制剂及其制备方法
CN107049985B (zh) * 2017-06-07 2020-06-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法
CN108186605B (zh) * 2018-01-11 2019-12-20 中山大学 一种基于单宁酸的载药纳米颗粒及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN112190553A (zh) 2021-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2063874B1 (en) Method for producing microspheres loaded with drugs and microspheres loaded with drugs produced thereby
US20190343840A1 (en) Risperidone sustained release microsphere composition
EP2564847B1 (en) Pharmaceutical composition for improving solubility of prasugrel and its preparation method
US9943484B2 (en) Preparation of polylactide-polyglycolide microparticles having a sigmoidal release profile
AU2007312233B2 (en) Micellar nanoparticles of chemical substances
EP2497476A1 (en) Aripiprazole pamoate salt
KR102507678B1 (ko) 아리피프라졸 서방형 미소구체 및 이의 제조 방법
JP2004518708A (ja) 放出性が改良された新規な処方物
WO2019108029A1 (ko) 도네페질을 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR20210065921A (ko) 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법
Zhang et al. Bupivacaine-loaded biodegradable poly (lactic-co-glycolic) acid microspheres: I. Optimization of the drug incorporation into the polymer matrix and modelling of drug release
CN112190553B (zh) 甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法
WO2024083026A1 (zh) 一种卢美哌隆药物组合物、长效微球缓释制剂及其制备方法
CN112933055B (zh) 帕利哌酮胃滞留片及其制备方法
JP2023502014A (ja) 持続放出のためのマイクロスフェアおよびこの製造方法
TWI392507B (zh) 包埋的膠束奈米顆粒
EP0313535A1 (en) Oral formulation of buspirone and salts thereof
US20050032781A1 (en) Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients
KR102212722B1 (ko) 로피니롤을 포함하는 마이크로스피어 및 이를 함유하는 주사제 조성물
CN112121028B (zh) 一种辛伐他汀固体纳米粒制剂及其制备方法
CN111714469B (zh) 一种胸腺法新制剂及其制备方法
CN101269045A (zh) 氢溴酸加兰他敏缓释滴丸及其制备方法
CN106822122B (zh) 一种替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物及其制备方法
EP3348268A1 (en) Risperidone-containing microcapsule, method for manufacturing same and release control method
Banafar et al. Formulation and evaluation of sustained release mucoadhesive microspheres of metformin hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant