JP2002526383A - 薬物分子と生分解性高分子の共有結合を用いた薬物分子伝達システム - Google Patents

薬物分子と生分解性高分子の共有結合を用いた薬物分子伝達システム

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JP2002526383A JP2000549213A JP2000549213A JP2002526383A JP 2002526383 A JP2002526383 A JP 2002526383A JP 2000549213 A JP2000549213 A JP 2000549213A JP 2000549213 A JP2000549213 A JP 2000549213A JP 2002526383 A JP2002526383 A JP 2002526383A
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オー，ジョン−エン
ヒュング リー，ケン
グワン パーク，ティ
サン ナム，ヨン
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モガン バイオテクノロジー リサーチ インスティチュート
コリア アドバンスト インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジ−
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ミクロスフェア、ナノスフェア及びフイルムの形態で伝達され、高い効率で封入される薬物分子と生分解性高分子からなるイクロスフィア、ナノスフェア及びフイルムから薬物分子を持続的に調節-放出するシステムおよびその製造方法に関するものである。上記の目的を満足させるために、生分解性高分子は、伝達された薬物分子と結合され、各々伝達を目的として、ミクロパーチクル、ナノパーチクル又はフイルムに製剤化される。この場合、分子の放出速度は主に生分解性ポリエステル系高分子の分解速度によって比例し、その結果、拡散によって薬物分子の初期放出を止めることができるので、0次放出速度を得ることができる。なお、この技術は、単一水中油形乳化方法によるミクロスフェア、ナノスフェア及びフイルムの製剤内に親水性薬物分子を高い効率で充填できる。目標分子は、活性形態に転換された後、高分子と結合するかまたは、高分子が活性化され、目標分子と結合する。二つの場合両方で、カップリング効率と薬物分子を高い封入效率のために、薬物分子と高分子の間の結合は、適当なスぺーサー又は多重機能性グループを含む/含まないリンカを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生分解性ポリエステル高分子と、放出される薬物の結合からなり、
ミクロパーチクル(microparticle)、ナノパーチクル(nanoparticle)又はフイル
ムに製剤化される持続的な放出調節システム及びその製造方法に関するものであ
る。本発明によると、生分解性ポリエステル高分子の分解速度によって放出速度
を調節できるので過多放出がなく、0次放出速度を獲得でき、親水性薬物分子を
ミクロスフェア(microsphere)、ナノスフェア(nanosphere)又はフイルムで製剤
化する場合、その薬物分子の封入率を高めることができる。
【０００２】
【従来技術】
現在用いられている注射あるいは経口服用を通じた薬物分子の投薬技術によれ
ば、血中の薬物分子濃度を一定に調節することが難しい。 よって、血中薬物
分子濃度を一定に維持するために、生分解性(biodegradable)高分子担体内に活
性を有する薬物分子を封入することによって、高分子担体が徐々に分解されなが
ら、薬物分子がゆっくり放出されるようにする方法についての研究が進められて
きた。(Langer, R., Chem. Eng. Commun., 6, 1-48 (1980); Langer, R. S. a
nd Peppas, N. A., Biomaterials , 2, 201-214 (1981); Heller, J. CRC C
rit., Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 1(1) 39-90 (1984); Holland, S. J.
Tighe, B. J. and Gould, P. L., J. Controlled Release, 155-180 (1986)]
このような生分解性高分子担体システムで、高分子担体は徐々に分解され、毒性
のない低分子物質になるので、薬物分子が放出された後、別途に高分子担体の除
去過程が必要ではない長所がある。
【０００３】 多様な種類の生分解性高分子が担体として用いられているが、そのなかで一番
一般的に用いられている生分解性高分子は、脂肪族ポリエステルであり、具体的
な例には、ポリ(Lー乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(Dー乳酸-co-グリコール
酸)、ポリ(Lー乳酸ーcoーグリコール酸)、ポリ(D,Lー乳酸ーcoーグリコール酸)
、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(バレロラクトン)、ポリ(ヒドロキシブチレート)
及びポリ(ヒドロキシバレレート)などがある。〔Peppas, L. B. International
journal of pharmaceutics, 116, 1-9 (1995)] 特に、ポリ(乳酸-co-グリコー
ル酸)、ポリ(Lー乳酸ーcoーグリコール酸)又は、ポリ(D, Lー乳酸ーcoーグリコ
ール酸)(以下、ポリ(D/Lー乳酸ーcoーグリコール酸)と総称)の場合、乳酸とグリ
コール酸の単量体比率を調節するか又は高分子の分子量を変化させることによっ
て、多様な分解寿命を有する生分解性高分子を生産でき、これを用いて薬物分子
の放出を何週から何年まで容易に調節でき、最も広く用いられている。
【０００４】 しかし、脂肪族ポリエステルを担体に用いて、薬物分子を封入する剤形は、薬
物分子初期過多放出によって一定期間薬物分子の放出を調節しにくい問題点があ
る。これは、薬物分子の放出が生分解性高分子担体の分解作用に因らないで、薬
物分子に拡散によって出来上がるのでである。特に、このような薬物分子の初期
過多放出は、ペプチド又は蛋白質などのような親水性分子の場合、大きい問題に
なり、例えば抗生剤のゲンタマイシン硫酸塩(gentamycin sulfate)をポリエステ
ルを担体に用いてミクロパーチクル又はフイルムに導入した場合には、初期過多
放出が観察され、親水性のゲンタマイシン系化合物を用いた場合50%以上の薬物
分子が初期に全部放出されることが観察された。
【０００５】 (Mauduit, J. Bukh, N., and Vert. M., J. Controlled release, 23, 209-2
20 (1993); Mauduit, J., Bukh, N., and Vert. M., J. Controlled rele
ase, 23, 221-230(1993); Mauduit, J., Bukh, N., and Vert. M., J
. Controlled release, 25, 43-49(1993)] そして、ニューロテンシンアナログ
の場合には、20%ぐらいの初期過多放出が起きると報告されていた。[Yamakawa I
., Tsushima, Y., Machida, R., and Watanable, S., J. Pharma. Sci., 81, 8
08-811 (1992)] このような問題点を解決するために多様なミクロパーチクル、
ナノパーチクル及びフイルムの製造方法に関する研究が進行されてきた。 [Pepp
as, L. B. International journal of pharmaceutics, 116, 1-9 (1995)]
【０００６】 ミクロパーチクル、ナノパーチクル及びフイルムを含む薬物分子伝達のための
生分解性、生体適合性マトリックスは、多様な形態で服用される少分子量の薬物
分子、ペプチド、蛋白質剤形の注射用として用いられてきた。このようなミクロ
パーチクル、ナノパーチクル及びフイルムからの薬物分子放出速度は、拡散及び
/又は高分子崩壊過程によって決定されると公知されているが[D.D. Lewis, et a
l. in Biodegradable polymers as Drug Delivery System, in M. Chasin and
R. Langer (Eds.) Marcel Dekker, New York (1990) pp. 1-41] 高分子崩壊速
度より薬物分子の拡散速度が相対的に速く、薬物分子の初期放出効果のため、望
む期間に薬物分子の放出速度を正確に調節することは難しい。このような問題点
は、剤形化過程で、ミクロスフェア内に微孔水性チャンネル(microporous aqueo
us channels)が存在する場合、親水性薬物分子に対してより激しいと知らされて
いる。[S. Cohen, et al., Pharm. Res. 8 (1991) 713-720]
【０００７】 親水性薬物分子に対するミクロスフェア及びナノスフェアを製造する一番一般
的な方法は、分散相で水性乳剤滴りを、連続相で水を含む有機層によって、溶解
された高分子からなる二重乳化剤溶媒蒸溜技術である。[Y. Ogawa, et al.
, Chem. Pharm. Bull. 36 (1988) 2576-2588] この方法は、必然的にミクロス
フェア及びナノスフェアマトリックス内に多孔形態を生成し、すでに存在してい
る微孔及びマイクロ微孔を通じて親水性薬物分子の過多放出及びとても急速な放
出を誘導する。親水性薬物分子に対する単一水中油形乳化システムは、薬物分子
が入っているミクロスフェア及びナノスフェアを製造することに用いられる。こ
の場合、薬物分子の放出速度は、主に初期には存在する小孔を通じた拡散によっ
て調節され、その後は、高分子分解過程によって調節されるので、3相の放出プ
ロフィルを示す。よって、生分解性高分子ミクロスフェアとナノスフェアから親
水性薬物分子放出速度の調節に対する以前の研究は、複雑な薬物分子放出機転の
拡散と高分子分解過程によって0次放出を達成することができなかった。[H.T. W
ang, et al., J. Controlled . Release 17 (1991) 23-32]
【０００８】 一方、合成高分子と薬物分子の共有結合を用いるか又は、生分解性高分子の改
質による新しい薬物分子伝達システムが開発された。 例えば、親水性で線形で
あり、非免疫性高分子として、米国食品医薬局(FDA)によって承認を受けたポリ
エチレングリコール(以下PEGと略称)を薬物分子と共有結合させることよって、
薬物分子の循環時間を増加させるシステムがある。[Zhu, K. J., XiangZhou, L.
and Shilin, Y. J. Appl. Polym. Sci. 39, 1-9(1990; Davis, F. F., Kazo, G
. M., Nucci, M. L., and Abuchwski, A., In Lee, V. H. L. (Ed.), Peptide
and Protein Drug Delivery, Dekker, New York, 831-864 (1991)] PEGは、多
数の薬物分子に応用されており、少なくとも6種類以上のPEGー酵素連結体がFDA
の承認と臨床実験に入っていると公知されている。PEGー酵素連結体には、PEGー
アデノシンアミラーゼ、PEGーアンチゼン、PEGーアスパラギナーゼ及びPEGーウ
リカーゼなどがある。
【０００９】 最近は、効果的な固形癌標的效果を上げるために、多様な高分子と抗癌剤を化
学的に共有結合した薬物分子伝達システムの研究が進められている。[R. Duncan
, et al., Anti-cancer Drugs, 3:175-210 (1992), H. Maeda, et al., J. Me
d. Chem, 28: 455-461 (1985), T. Minko, et al., J. Control Release, 54
: 223-233 (1998)] ナノの大きさを有する微粒球は、固形癌標的效果の"EPR"(en
hanced permeation and retention effect)によって、腫瘍毛細管でとどまっ
ている期間が増え、糸毬体を通じた排泄速度を最小化させる大切な役割をする。
[H. Maeda., et al., CRC Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Sys., 6: 193-210 (
1989), L.W. Seymour, et al., CRC Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Sy
s., 9 : 132-187 (1992)] ポリ(N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)
に基づいている水溶性高分子結合体は、広く研究されてきて、現在臨床実験中で
ある。[V. Omelyanenko, et al., J Control Realease, 53: 25-37(1998)] 他の
有望な研究は、ドキソルビシン(doxorubicin)をポリエチレングリコール(PEG)と
ポリ(α,βーアスパルト酸)で構成される両親媒性ブロック共重合体と結合し、
高分子ミセル構造を形成するものである。 [M. Yokoyama, et al., Bioconjugat
e Chem. 3: 295-301(1992)] 上記の2種類以外にも、ドキソルビシンは、非分解
性と生分解性ナノパーチクル内にカプセル化され、人体に投与、吸収され[J. Le
roux, et al., Microencapsulation : Methods and Industrial Applications,
S. Benita Ed., Marcel Dekker, New York, 535-576 (1996), P. Couvreur,
et al., J. Control. Rel., 17: 187-198 (1991)]、このようなドキソルビシン
製剤は、腫瘍部位にドキソルビシンを受動的に標的化されるようにする。 このような研究は、もし生分解性高分子と薬物分子を共有結合し、これをナノ
パーチクルに剤形化したら、薬物分子は高い濃度で満たすことができ、0次速度
で分泌が可能だけでなく、固形癌に対する抗癌剤の手動形標的化が可能であるこ
とを提示する。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、生分解性ポリエステル系高分子と放出される薬物分子を結合して構
成される、持続的な薬物分子調節放出システムを提供する。
【００１１】 具体的に、本発明は放出される薬物分子のポリマー内への封入率を向上させる
ことができる持続的に薬物分子調節放出システムを提供する。
【００１２】 また、本発明は、生分解性ポリエステル系高分子と放出される薬物分子を結合
し構成される生分解性ポリエステル系高分子ー薬物分子結合体を1-300μmのミク
ロスフェア、50-1000nmのナノスフェア及びフイルムで製剤化したシステムを提
供する。
【００１３】 また、本発明は、生分解性ポリエステル系高分子で、分子量が1000Daないし10
0000Daのポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(D-乳酸-co-グリコール酸)、ポ
リ(L-乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(D,L-乳酸-グリコール酸)、ポリ(カプロラク
トン)、ポリ(バレロラクトン)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(ヒドロキシ
バレレート)及び上記高分子の誘導体を用いるシステムを提供する。
【００１４】 また、本発明は、生分解性ポリエステル系高分子で、乳酸とグリコール酸の比
率が1:10ないし10:1の比率を有するポリ(乳酸-co-グリコール酸)を用いるシステ
ムを提供する。
【００１５】 また、本発明は、薬物分子の生分解性ポリエステル系高分子に対する結合で、
エステル結合、アミド結合、アンヒドライド結合、ウレア結合、ウレタン結合、
炭酸塩結合、イミン結合、チオエステル結合、ジスルフィド結合またはカルバメ
ート結合を使用するシステムを提供する。
【００１６】 また、本発明は、薬物分子と生分解性高分子を直接共有結合させるか又は、ブ
リッジ、スぺーサー(spacer)またはリンカの中で、選択された一つまたはそれ以
上によって間接的に共有結合させることを特徴にするシステムを提供する。
【００１７】 また、本発明は、高分子と結合する薬物分子として、ペプチド、蛋白質、治療
剤及び診断剤を含む生理活性物質、そして殺虫剤、除草剤及び化学肥料などのよ
うな非生理活性物質の中から、選択することを特徴とするシステムを提供する。
【００１８】 本発明は、 1) カップリング剤、塩基、必要時には添加剤と薬物分子または高分子と混合し
て活性化する段階 (段階 1) 2) 段階 1の活性化された高分子溶液に薬物分子を添加し、共有結合された高分
子ー薬物分子を製造する段階または段階 1の活性化された薬物分子溶液に高分子
を添加し、共有結合された高分子ー薬物分子を製造する段階 (段階 2); 及び 3) 段階 2の共有結合された高分子ー薬物分子を精製する段階(段階 3)からなる
持続的に放出調節が可能である薬物分子伝達システムの製造方法を提供する。
【００１９】 よって、本発明の目的は、生分解性ポリエステル系高分子と薬物分子の共有結
合によって形成される生分解性ポリエステル系高分子ー薬物分子結合体を提供す
ることである。 また、本発明の目的は、高分子が徐々に分解され毒性がない低分子物質になり
、別途の高分子担体の除去過程が必要ではない生分解性ポリエステル系高分子ー
薬物分子結合体を提供することである。
【００２０】 また、本発明の目的は、上記の生分解性ポリエステル系高分子ー薬物分子結合
体から単一水中油形乳化方法によって、容易に製造できるミクロスフェア、ナノ
スフェアまたはフイルムを提供することである。
【００２１】 また、本発明の目的は、上記のミクロスフェア、ナノスフェア及びフイルム内
に親水性薬物分子を高い効率で封入することである。
【００２２】 また、本発明の目的は、生分解性高分子の分解速度によって分子放出速度を調
節することによって、初期の過多放出を止め、分子が0次速度で放出される持続
的に薬物分子放出を調節するシステムを提供することである。
【００２３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、生分解性ポリエステル系高分子と薬物分子を結合して構成される持
続的に薬物分子調節放出が可能であり、または薬物分子の高分子内への封入率向
上を実現するシステム及びその製造方法に関するものであり、上記生分解性ポリ
エステル系高分子と薬物分子との結合は共有結合であることに特徴がある。
【００２４】 本発明の生分解性ポリエステル系高分子と薬物分子の結合体は、単一水中油形
乳化方法によってミクロスフェア、ナノスフェア及びフイルムで製剤化されるが
、ミクロスフェアは、1-300μm、ナノスフェアは50-1000nmぐらいの大きさを有
する。 製造時に用いられる溶媒は、メチレンクロライド、N,N-ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフランなどである。
【００２５】 本発明で、用いられる生分解性ポリエステル系高分子は、ポリ(乳酸)、ポリ(
グリコール酸)、ポリ(Dー乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(Lー乳酸ーcoーグリコー
ル酸)、ポリ(D,Lー乳酸ーcoーグリコール酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(バ
レロラクトン)、ポリ(ヒドロキシブチレート)及びポリ(ヒドロキシバレレート)
の中から選択された1種以上のもので、より望ましくは、ポリ(Dー乳酸-co-グリ
コール酸)、ポリ(Lー乳酸ーcoーグリコール酸)又はポリ(D,Lー乳酸ーcoーグリコ
ール酸)および上記した生分解性高分子とその誘導体からる群から選択されたも
のである。生分解性ポリエステル系高分子の分子量及び誘導体は、1000Daないし
100000Daぐらいである。
【００２６】 また、本発明では、高分子の分解速度と分解プロフィルを考慮して伝達された
分子に要求される人体適合性の必須性を満足させるために、乳酸とグリコール酸
の比率が1:10ないし10:1の比率を有するポリ(乳酸ーcoーグリコール酸)の生分解
性ポリエステル系高分子を用いる。
【００２７】 本発明は、生分解性ポリエステル系高分子とこれによって伝達される薬物分子
との結合に基づいている。このような生分解性ポリエステル系高分子と薬物分子
との間の結合は、共有結合である。共有結合の構造は下記のように定義される。
【００２８】 生分解性ポリエステル系高分子は、2種類の作用基、即ちカルボキシル基及び
ヒドロキシ基を有している。生分解性ポリエステル系高分子ヒドロキシ基と薬物
分子がカップリングされる場合と、他の官能基のカルボキシル基と薬物分子が共
有結合によってカップリングされる場合とに分け、その各々の場合にリンカ又は
スぺーサーを含むこともできる。即ち、薬物は、生分解性ポリエステル系高分子
のヒドロキシ基又はカルボキシル基の中から選択された1種以上の官能基に共有
結合でき、この時リンカ又はスぺーサーを含むことができる。
【００２９】 また、本発明のシステムの場合、マルチ配位子を用いて共有結合を形成させる
ことができ、生分解性ポリエステル系高分子に共有結合によって連結したトリグ
リセロール部分に分子を一つまたは二つ連結させることができ、あるいはグリセ
ロールまたはグリセリンアルデヒドにアルキルスぺーサー基を連結することによ
って分子を共有結合させることができる。
【００３０】 上記のすべて場合において、薬物分子と生分解性ポリエステル系高分子の間の
共有結合は、エステル結合、アミド結合、アンヒドライド結合、ウレア結合、ウ
レタン結合、炭酸塩結合、イミン結合、チオエステル結合、ジスルフィド結合ま
たはカルバメート結合を用いて行うことができ、天然加水分解及び酵素によって
切れることができる。
【００３１】 本発明は、高分子と結合する薬物分子として、ペプチド、蛋白質、 治療剤及
び診断剤を含む生理活性物質、そして殺虫剤、除草剤及び化学肥料などのような
非生理活性物質の中から、選択されることを特徴にするシステムを提供する。
【００３２】 具体的に、ペプチドは、インシュリン、カルシトニン、ACTH、グルカゴン、ソ
マトトロピン、ソマトメジン、パラチロイドホルモン、エリトロポイエチン、視
床下部の分泌物質、プロラクチン、チロイド刺戟ホルモン、エンドルフィン、エ
ンケファリン、バソプレシン、非天然発生オピオイド、スーパーオキシドジスム
ターゼ、インターフェロン、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンジア
ミナーゼ、アデノシンジアミナーゼリボヌクレアーゼ、トリプシン、ケモトリプ
シン及びペプシンからなる群から選択されたものである。
【００３３】 治療剤は、抗癌剤、抗生物質、抗凝血剤、抗菌剤、抗不整脈製剤及びこれらの
前駆体または誘導体の中から選択されるものである。抗癌剤は、ジデオキシイノ
シン、フロクスウリジン、6ーメルカプトプリン、ドキソルビシン、ダウノルビ
シン、L-ダルビシン、シスプラシンなどがある。抗生物質は、エリスロマイシン
、バンコマイシン、オレアンドマイシン、アンピシリンなどがある。抗凝血剤は
、ヘパリンがある。抗菌剤は、アラーＡ、アクリルグアノシン、ノルデオキシグ
アノシン、アジドチミジン、ジデオキシアデノシン、ジデオキシチミジンなどが
ある。
【００３４】 本発明は、また、持続的な放出調節システムを製造する方法に関するもので、
ポリエステル系高分子と薬物分子との結合方法は下記の段階からなる。 1)カップリング剤、塩基、必要時には添加剤と薬物分子または高分子と混合して
活性化する段階 2)段階 1の活性化された高分子溶液に薬物分子を添加し、共有結合された高分子
ー薬物分子を製造する段階または段階 1の活性化された薬物分子溶液に高分子を
添加し、共有結合された高分子ー薬物分子を製造する段階 ; 1) 段階 2の共有結合された高分子ー薬物分子を錠剤する段階
【００３５】 この時、(段階 1)のカップリング剤は、ビス（２−オキソー３−オキサゾリル
ジニル）塩化ホスホン（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ブロモートリスーピロリジノーホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）、ベンゾトリアゾールー
１−イルーオキシートリスーピロリジノーホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾールー１−イル）ー１，１，
３，３−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、ジスクシンイミジルカーボネート、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ビス（２−
オキソー３−オキサゾリルジニル）ホスフィン、ジイソプロピルカルボジイミド
（ＤＩＰＣ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリオキサゾリル）−１，１，３，３，−テ
トラメチルーウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（５−ノル
ボレンー２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウラニ
ウムテトラフルオロボラート（ＴＮＴＵ）及びＯ−（Ｎ−スクシンイミジ−１，
１，３，３−テトラメチルウラニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）から
なる群から選択される一つまたはその以上である。
【００３６】 (段階 1)の塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデク−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択
される。 （段階１）で添加剤は、ヒドロベンゾトリアゾール、ペンタフルオロフェノー
ル及びＮ−ヒドロキシ−５−ノルボレン−エンド−２，３−ジカルボキシイミド
からなる群から選択される一つまたはそれ以上である。 本発明で、私たちは、生分解性高分子ミクロスフェア、ナノスフェア及びフイ
ルムの末端に多様な目標薬物分子を生分解性エステル結合、アミド結合又はカル
バメート結合によって結合させたミクロスフェア、ナノスフェア及びフイルムか
ら0次放出速度プロフィルを得、また薬物分子の封入率を向上させることができ
るようにデザインした。
【００３７】 この戦略は、生分解性高分子の鎖が、任意的に加水分解され、水溶性部分が濾
過され[R. A. Kenley, et al., Macromolecules, 20 (1987) 2398-2403]、切ら
れた高分子オリゴマーの末端に結合されていた目標分子が附随的に放出されるよ
うにすることである。提案されたシステムからの薬物放出速度は、生分解性ミク
ロスフェア、ナノスフェア及びフイルムの分解程度に比例すると期待される。放
出後、薬物に結合されたポリエステルオリゴマーの鎖は、さらに分解され、窮極
的に1-3ポリエステルオリゴマー鎖とともに隣接していた遊離薬物分子及び/又は
、薬物分子を生成する。
【００３８】 本発明の生分解性ポリエステル系高分子ー薬物分子結合を含むミクロスフェア
、ナノスフェア及びフイルムの主の長所は、
【００３９】 一、ミクロスフェア、ナノスフェア及びフイルムの初期の突然な放出を止め、薬
物分子の持続的放出を調節すること。 二、薬物分子ー高分子結合体が単一水中油形乳化方法によって容易にミクロスフ
ェア、ナノスフェア及びフイルムに剤形化でき、高い效率(ほとんど100%)でカプ
セル内に薬物分子を満たすことである。
【００４０】 以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は本発
明をより具体的に説明するためのものであり、いかなる意味においても本発明の
範囲を限定することを意図するものではない。
【００４１】
【実施例】
<実施例 1> 薬物分子とPLGAの共有結合によるカップリング (1) ペプチドとPLGAのアミド結合によるカップリング 固床合成法(solid phase synthesis)とペプチド合成基(automatic 431A pe
ptide synthesizer, Bilosystems製品)を用いて本出願人によって既出願された
抗真菌(PCT-KR 96-0034, KYTVFVFK)を合成した後、トリフルオロ酢酸で脱保護し
、これを逆相HPLCで精製して求める物質を得た。 PLGA 5010(分子量 10,000, 乳酸:グリコール酸 1:1 モル比)をN,N-ジメチルホ
ルムアミドとメチレンクロライド混合溶液に溶かし、これに上記で得たペプチド
を少量のジメチルホルムアミドに溶かして添加した。カップリング剤で、EDC/HO
Bt又はDCC/HOBtを添加し、塩基でトリエチルアミンを添加した後、12時間室温で
反応させた。薄膜クロマトグラフィーとゲル透過クロマトグラフィーで反応の進
行を観察した。
【００４２】 反応が完結した後、エーテルで沈澱化させ、ジメチルホルムアミドを除去し、
沈澱物は、メチレンクロライドに溶かし、2%塩酸溶液又は塩水(飽和-NaCl溶液)
で有機層を一回洗滌した。有機層を回転式蒸発器で濃縮させた後、凍結乾燥した
。
【００４３】 共有結合の進行は、ゲル透過クロマトグラフィーと蛍光分析機、UV吸光度を通
じて確認した。
【００４４】 (2) リゾチームとPLGAとの間のアミド結合によるカップリング PLGAとリゾゾームをDMSO(ジメチルスルホキシド)に溶かした後、カップリング
剤でDCCを添加し、HOBtを加えて室温で反応させた後、ジメチルエーテルを添加
してDMSOを得た。 反応進行状態は、ゲル透過クロマトグラフィーと蛍光分析機を用いて確認した
。
【００４５】 <実施例 2> 活性化された高分子と薬物分子の共有結合によるカップリング (1) PLGA活性化方法: PLGAからp-ニトロフェニール炭酸塩の合成 p-ニトロフェニールクロロホルマートを無水メチレンクロライドに溶かした後
、温度を0℃まで低めた。
【００４６】 これと別途にPLGA 5010を無水メチレンクロライドに溶かし、上記溶液をゆっ
くりと添加した。ここにピリジンを添加して0℃で20分間反応させた後、室温に
上げて、1~2時間反応させたか又は、0℃で3~5時間反応させた後、エーテルで沈
澱させた。
【００４７】 エーテルとクロライドを用いる沈澱方法を用いて生成物を精製し、ゲル透過ク
ロマトグラフィーとUVを用いて結果物を確認した。
【００４８】 (2) 活性化された高分子と抗真菌ペプチドのカップリング 抗真菌ペプチドをジメチルホルムアミドに溶かし、これを上記(1)の方法で製
造した活性化された高分子が溶けている溶液にゆっくりと添加した後、トリメチ
ルアミンを添加し, 室温で6~24時間反応させた。 反応進行は、薄膜クロマト
グラフィーで観察した。反応が完結した後、エーテルで沈澱させ、ホルムアミド
を除去し、沈澱物は、メチレンクロライドに溶かし、2%塩酸溶液又は塩水で有機
層を一回洗滌した。 有機層を回転式蒸発器で濃縮させた後、凍結乾燥した。
【００４９】 共有結合の進行は、ゲル透過クロマトグラフィーと蛍光分析機、UV吸光度を通
じて確認した。
【００５０】 (3) 活性化された高分子とアンフォテリシンBのカップリング アンフォテリシンBをジメチルスルホキシドに溶かした溶液を上記(1)の方法で
製造した活性化された高分子が溶けている溶液に徐々に加えて、室温で6~24時間
反応させた。反応進行は、薄膜クロマトグラフィーとゲル透過クロマトグラフィ
ーで観察した。
【００５１】 エーテルを添加し、3000rpmで15分間遠心分離して得た沈澱をメチレンクロラ
イドに溶かした後、濾過してその濾液を取って濃縮乾燥した。
【００５２】 (4) 活性化されたPLGAとドキソルビシンのカップリング ポリ(D,L-乳酸-co-グリコール酸)(乳酸/グリコール酸の比率が50/50)は、Wako
Chemical(日本)社製を用いて[PLGA 5005]、ゲル透過クロマトグラフィー測定結
果平均分子量は8020であった。この高分子は、末端に遊離ヒドロキシとカルボキ
シル基を有している。ドキソルビシンとp-ニトロフェニルクロロフォルマートは
、Sigma社から購入し、他のすべての試薬物は、分析等級を用いた。
【００５３】 メチレンクロライド10mLに溶かしたPLGA1gは、ピリジン47mg(PLGA/p-ニトロフ
ェニルクロロフォルマート/ピリジンの化学量論的にモル比は、1/2.8/4.8)を0℃
で加えてp-ニトロフェニルクロロフォルマート72mgで活性化した。上記反応を窒
素雰囲気下、室温で3時間実施した。反応過程は、ゲル透過クロマトグラフィー
のUV検出器でPLGA脊椎のエステル基による230nmと活性化されたPLGA末端のp-ニ
トロフェニル基による260nmの二つのピークをモニターして調べた。反応溶液を
メチレンクロライドで稀釈し、0.1%塩酸と塩水で洗滌した。有機層を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で乾燥した。
【００５４】 (収率80%) 3mLジメチルホルムアミド(DMF)3mLに溶かしたPLGA0.1gを窒素雰囲
気下、室温で24時間トリエチルアミンの存在下で、ドキソルビシン6.3mgと反応
させた。(活性化されたPLGA/ドキソルビシン/トリエチルアミンの化学量論的な
モル比は、1/0.8/4) 活性化されたPLGAとドキソルビシンの結合過程は、GPCのUV
-Vis検出器でPLGAとPLGAに結合されたドキソルビシンの分劃を各々に該当する23
0nmと480nmの二つのピークをモニターして調べた。冷たいジエチルエーテルを添
加した後、沈澱物を濾過して乾燥し、結合反応の収率は、58%であった。PLGAに
結合したドキソルビシンの結合程度は、結合体をジメチルスルホキシド(DMSO)に
溶かして、480nmの吸光度を測定して決定した。校正標準は、各々他の濃度のド
キソルビシンDMSO溶液を用いた。
【００５５】 (5) ドキソルビシン-PLGA結合体のゲル透過クロマトグラフィー(GPC) 合成された結合体Gilson 306 pumpとUV-Vis検出器を有したGPCから確認した。 GPCカラムは、 Shodex K-803 (300 x 7.8mm, Phenomenex, USA)を用いて、テ
トラヒドロフランを移動相として、流入速度を1mL/minとした。結合体の分子量
は、標準物質にポリスチレン(Mr: 114,200, 44,000, 13,700及び 3,700)を用い
て測定した。 PLGA-ドキソルビシン結合体は、 図7のようにゲル透過クロマト
グラフィーで分析した。結合されたPLGAは、結合しなかったPLGAより速く溶離さ
れ、これはドキソルビシンがPLGAに結合された証拠である。結合体の平均分子量
は、9210であり、PLGAの平均分子量は、8020であった。分子量での微弱な増加は
、ドキソルビシン-PLGA結合体の錠剤過程で低分子量のPLGAを除去したドキソル
ビシン結合による。GPCプロフィルから結合されない遊離ドキソルビシンは、合
成されたPLGA-ドキソルビシン結合体から完全に分離されたことがわかった。
【００５６】 <実施例 3> 活性化された分子と高分子の共有結合によるカップリング Fmoc-Trp(Boc)とPLGAのエステル結合によるカップリング (1) Fmoc-Trp(Boc)とPLGAのカップリング反応 ポリエステル系高分子内に多様な薬物分子を結合することにおいて、多様なカ
ップリング剤と反応条件が研究された。一つ、結合率を最大化するために、ポリ
(D,L-乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)50/50に対する多様なカップリング剤を用い
て各々違うカップリング反応を行った。ポリ(D,L-乳酸-co-グリコール酸)(乳酸/
グリコール酸の比率、75/25及び50/50)は、 Wako Pure Chemical Industrial
Ltd(PLGA 5010及び7510)から購入した。乳酸/グリコール酸単量体比率が75/5
0及び50/50を含む二つの PLGA高分子の平均分子量(Mw)は、各々9800及び8700で、ゲル透過クロマトグラフ
ィーによって決定された。この反応で用いたPLGA高分子は、片末端にはカルボキ
シル酸を、他の末端にはヒドロキシを有している。典型的に、Fmoc-Trp(Boc)(80
mg, 1.5 x 10-4mole)を窒素の気流下でメチレンクロライド(3mL)に溶解し、カッ
プリング剤(1,5 x 10-4mole)と塩基(1.5 x 10-4mole)の多様な結合体を添加し
た。乳酸/グリコール酸50/50比率を有するPLGA(0.43 g, 5 x 10-5mole)を7mLの
メチレンクロライドに溶解して上記の溶液に添加した。カップリング反応は、室
温で、4~6時間行った。
【００５７】 反応溶液20mLのメチレンクロライドを添加して稀釈し、塩水で洗滌した。有機
層を分離、濃縮し、減圧下で乾燥した。結合されたFmoc-Trp(Boc)-PLGAは、下記
の沈澱過程によって精製した。2mLのメチレンクロライドに溶かした生成された
混合物を30mLのジエチルエーテルを添加して沈澱させた。この沈澱反応を3回反
復した。Fmoc-Trp(Boc)-PLGA結合体と反応しないPLGAの混合物から結合されない
遊離Fmoc-Trp(Boc)の分離は、ゲル透過クロマトグラフィーによって確定した。
結合体は、使用前まで凍結乾燥し、-20℃で保存した。
【００５８】 カップリング剤の２（１Ｈ−ベゾルトリアゾールー１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチルウライウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ベンゾトリアゾールー１−イルーオ
キシートリスーピロリジノーホスホニウムヘキシフルオロホスフェート（ＰｙＢ
ＯＰ）及びブロモートリスーピロリジノーホスホニウムヘキシフルオロホスフェ
ート（ｐｙＢｒｏＰ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍから購入した。ビス（２−オキ
ソー３−オキサゾリジニル）−ホスホニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）はＡｄ
ｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈで購入した。１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
メチレンクロライド（無水）、ジメチルエステル（無水）、トリエチルアミン（
ＴＥＡ）、ポリビニールアルコール（ＰＶＡ，８８％ヒドロリザード、ＭＷ２５
０００）及び４−ジメチルアミノピリンジン（ＤＭＡＰ）はＡｌｄｒｉｃｈで購
入した。他の全ての反応物は分析等級を用いて製剤なく用いた。
【００５９】
【表１】
【００６０】 表1のように、いろいろなカップリング剤と塩基を用いる他の条件での合成結
果、各々違う収率のFmoc-Tro(Boc)-PLGA結合体を得て、結合パーセントはカップ
リング剤の種類に主に依存した。実施された反応条件中PyBroP/TEAの条件がPLGA
50/50で63%の一番大きい結合結果を示し、PLGA 75/25の結合にもこの条件を用
いて、PLGA 75/25でのFmoc-Trp(Boc)の結合パーセントは46%であった。図1は、P
LGA 50/50とFmoc-Trp(Boc)-PLGA 50/50結合体のGPCプロフィルを示すものである
。結合体は、結合されないPLGAより少し速く溶離されたことが見られだが、これ
は、PLGAの片末端にFmoc-Trp(Boc)基が附加的に存在するからである。267nmに見
られた結合体の溶離ピークは、結合されないPLGAには示さないピークであり、原
子分析データ(計算されたC 47.3%, H 4.73%, N 0.19%及びO 47.8% : 測定され
たC 47.0%, H 4.6%, N 0.2%及びO 48.2%)は、結合パーセントが63%であるものを
示す。
【００６１】 (2) Fmoc-Trp(Boc)-PLGAの特徴 結合体は、Gilson 306 pumpと UV検出器を有するGPCと確認し、GPCカラムは、
Shodex K-803 (300 x 7.8mm, Phenomenex)を用いて、THFを移動相として、流入
速度は1mL/minとした。溶離された結合体は、PLGAに該当する230nmとFmoc基に該
当する267nmの波長をUV検出器でモニターした。結合体の平均分子量は、ポリス
チレン標準物質(Mr: 114,200, 44,000, 13,700及び 3,700)を用いて計算した
。結合は、Fmoc-Trp(Boc)-PLGAの蛍光を測定して確認した。(Trpに対して295nm
で励起及び355nmで放出及びFmocに対して260nmで励起及び305nmで放出) Fmoc-Trp(Boc)とPLGAとの結合パーセントは、標準物で他の濃度のFmoc-Trp(Bo
c)THF溶液の吸光度を測定して決定した。結合パーセントは、試料の全体PLGA量
に対するPLGAとTro(Boc)結合体の相対的モル濃度で計算した。
【００６２】 ドキソルビシンとPLGAのエステル結合によるカップリング (1) Fmoc-ドキソルビシンの製造 Dox HCl 塩(50mg, 86 μmole)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)に溶か
し、Fmoc-Osu(30mg, 90μmole)を添加した後、N,N-ジメチルホルムアミド30μｌ
(172μmole)を添加した。3時間後、0.1%のトリフルオロアセト酸(TFA)水溶液(vo
l/vol)を添加し、結晶化した。
【００６３】 結晶を濾過し、冷たいジエチルエーテルで1回洗滌して余分のFmoc-OSuを除去
した。凍結乾燥後、98%の純粋なN-Fmoc-Dox 55mgを得た。(収率 84%)
【００６４】 (2) Fmoc-DoxとPLGA5005の結合 PLGA5005(0.18g)とFmoc-Dox(20mg)をCH2CL2(10ml)に溶かし、PyBroP(15.6mg)
、トリエチルアミン(TEAO(20μｌ)及びジメチルアミノピリジン(DMAP)(4.5mg)を
添加して窒素雰囲気下で撹拌した。15時間後、反応物をCH2CL2(20ml)で稀釈し、
有機層は5%HCl水溶液で2回、塩水で2回洗滌した。
【００６５】 Fmoc-DoxとPLGAの結合は、UV-Vis検出器(Doxに対する480nm、 Fmocに対する26
7nm、 PLGAに対する230nm)でモニターした。
【００６６】 (3) Fmoc-Dox-PLGA結合体内でFmocの脱保護 Fmoc-Dox-PLGA結合体をDMF(3ml)に溶かし、ピパリジン(piperidine)300 μｌを添加した。5分後反応液をice bathにおいて、TFA 300μｌ、ピリジン 700
μｌ及びDMF 2mlの混合物を添加して酸性化させた。溶媒を真空下で蒸発させ、
残余物をDMFのジエチルエーテルを添加して固体化した。固体をCH2CL2(30ml)に
溶かし、5%HCl 水溶液と塩水で洗滌した。 有機層を真空蒸溜し、固体をジエチ
ルエーテルで沈澱させて精製した。
【００６７】 <実施例 4> Fmoc-Trp(Boc)とPLGAの結合を含むミクロスフェアの製造及び特徴 (1) ミクロスフェア(microsphere)の製造 水中油形単一乳化方法でFmoc-Trp(Boc)-PLGAの結合体を含むPLGAマ イクロスフィアを製造した。四つの剤形を表2のように製造した。 Fmoc-Trp(Boc)-PLGAの結合体[PLGA 50/50 (剤形 A), PLGA 50/50と 75/25 の50:50混合物(剤形 B), 及びPLGA75/25(剤形 C)]の100 mgをDMSO2.5mlとメチレ
ンクロライド 2.5mlの混合溶媒に溶かした。ミクロスフェア剤形は、遊離Fmoc-T
rp(Boc)とPLGA 50/50 490mgを用いて調節した。上記溶液を0.3%(w/v)PVA/燐酸緩
衝塩(PBS)溶液500mlで20分間PowerGen 700(Fisher Science)の6000rpmで均質化
させ乳化した。続いて3時間室温で撹拌し、DMSOと蒸溜したメチレンクロライド
で抽出した。固体化されたミクロスフェアは、8000rpmで20分間遠心分離して得
、非イオン水で2回洗滌して凍結乾燥した。
【００６８】
【表２】
【００６９】 A. Fmoc-Trp(Boc)-PLGA 50/50 結合体 B. Fmoc-Trp(Boc)-PLGA 75/75 結合体 C. Fmoc-Trp(Boc)-PLGA 50/50 結合体とFmoc-Trp(Boc)-PLGA 75/75 結
合体の混合物 D. 遊離Fmoc-Trp(Boc)
【００７０】 PLGA 50/50と他の共重合体組成物(50/50 及び 75/75)の混合物とのFmoc-Trp(B
oc)-PLGA結合体を表 2で示すように単一水中油形乳化法を用いてミクロスフェア
内で剤形した。Fmoc-Trp(Boc)-PLGA結合体を含むミクロスフェア(製剤A, B 及び
C)は、ほとんど100%カプセル化效率を示したが、これは水での制限された溶解
度による。一方、既存に剤形された結合しなかったFmoc-Trp(Boc)ミクロスフェ
ア(剤形 D)は、ただ20.1%カプセル化效率を示し、これは蒸発過程の間、水に対
して適当な溶解度を有するFmoc-Trp(Boc)が水溶液層で拡散されるからである。
【００７１】 (2) 走査電子顕微鏡と粒子大きさ分布 ミクロスフェアの形態と表面のモルフォロジーを走査電子顕微鏡(SEM, Philip
s 535M)で評価した。凍結乾燥されたミクロスフェアを炭素が付着したテープで
覆われたアルミニウム片の上に付着させ、金でコーティングした。ミクロスフェ
アの大きさの平均と分布はColter Counter(CASYTM, Scharfe System, Germany)
で測定した。生理食塩水に混濁されたミクロスフェアを毛細管を通じて流れるよ
うにして、粒子による抵抗変化を電気的に測定して計算した。SEM写真は、とて
もスムースな表面のモルフォロジーを有する球形のミクロスフェアを示し、ミク
ロスフェアを含む結合したFmoc-Trp(Boc)または結合しなかったFmoc-Trp(Boc)と
の間でのモルフォロジーは、外観上違いなかった。すべてのミクロスフェアは、
平均8.33から8.76μmの直径である。
【００７２】 <実施例5>高分子ミクロスフェアからFmoc-Trp(Boc)-OHとそのポリエステルオ
リゴマーの放出 (1)生体の放出研究 凍結乾燥されたミクロスフェア100mgを0.01%アジ化ナトリウム(sodium azide)
を含むpH7.0の0.033M PBS(phosphate buffer saline)30mlに混濁させ、37℃のポ
リプロピレンチューブ内で静的な条件で培養した。8000rpmで30分間遠心分離し
、各々のチューブから上澄み液を集め、新しい緩衝媒体と同じかさで準備した。
上澄み液を分析する前まで-20℃で凍結して貯蔵した。
【００７３】 (2)放出媒体内でFmoc-Trp(Boc)濃度の決定 放出媒体内でのFmoc-Trp(Boc)濃度は、蛍光分光光度計(RF-5301PC,Shomadzu,
日本)で295nmでの励起及び314nmでの放出の蛍光度を測定して決定した。標準測
定曲線は、結合していないFmoc-Trp(Boc)10mgを2mlのアセトニトリルに溶かし、
過量のPBS緩衝溶液(pH8)で稀釈して得た。累積した放出パーセントの測定のため
３１日間培養後ミクロスフェアを凍結乾燥し、ミクロスフェア内で放出しなかっ
たFmoc-Trp(Boc)の量を測定した。乾燥されたミクロスフェア10mgを0.1N NaOH
溶液1mlに溶かし、37℃で2時間培養した。 この時、Fmoc-Trp(Boc)の残った量を
決定した。放出媒体内で形成された浸透性（osmolality）を凝固点浸透圧計(mod
el A0300,Knauser,German)で測定した。
【００７４】 (3)Fmoc-Trp(Boc)-PLGA結合体を含むミクロスフェアから放出生成物の確認 Fmoc-Trp(Boc)-PLGA結合体及び結合していないFmoc-Trp(Boc)とカプセル化さ
れたミクロスフェアから放出された生成物は、高性能液体マイクログラフィー(H
PLC)によってC18逆相カラムで分離し、熔離は蛍光でモニターした。(260nmで励
起、305nmで放出) 放出されたFmoc-Trp(Boc)PLGAオリゴマー結合体を遊離Fmoc-T
rp(Boc)薬物分子が確実に生成されたかを調べるために、37℃で3日間0.033M 燐
酸ナトリウム緩衝液(pH9)内でさらに培養し、質量スペクトルに続けてHPLCで結
合体の分離された部分によって行った。 質量分光器(Platform II,Micromass,UK
)は、陽イオン方式で作動した。
【００７５】 (4)分解研究 図2は、培養媒体内での多様なミクロスフェア剤形によるFmoc-Trp(Boc)-PLGA
オリゴマーの放出プロフィルを示す。Fmoc-Trp(Boc)と結合したミクロスフェア
は、初期の短い遅延時間があり、20日以上の一定放出プロフィルを有することが
分かった。一方、結合していないFmoc-Trp(Boc)を含むミクロスフェアは、初期
の培養段階では、速い放出プロフィルを示し、結果的には5日内の速い放出終結
を示した。相対的に速く分解するPLGA 50/50高分子と結合したFmoc-Trp(Boc)を
含むミクロスフェア(剤形 A)は、ゆっくりと分解するPLGA75/25と結合したもの
より(剤形 B)より速くこれの分解生成物のFmoc-Trp(Boc)-PLGAオリゴマー結合体
を放出した。たとえこれの分解率がミクロスフェア内で相対的に小さい結合体の
統合パーセントのために大きく違わなくても、この結果はPLGAと結合した薬物分
子の放出力学速度が違い速度で分解される多様なPLGA高分子を適当に選択して実
際に分別的に調節できることを示す。よって、分子量及び/又は結合されたPLGA
の共重合組成物は、本システムで放出速度を多様に調節する大切な変数になるこ
とができる。 Fmoc-Trp(Boc)結合体でPLGA 50/50とPLGA 75/25の50:50混合物造
成を有する剤形Cは、剤形B及びCの二つの放出速度の間の中間的放出力学速度を
示し、これは結合されたPLGAの化学的分解速度が先に言及したように水に、溶解
されるFmoc-Trp(Boc)-PLGAオリゴマーが培養媒体内に遊離される速度を調節する
という本仮説を指示するものである。
【００７６】 図3は、培養媒体内でのpHと累積した浸透変化を時間の函数で示す。培養媒体
は、試料毎に新しい緩衝溶液を完全に交替することにより、放出期間のpH変化は
微弱だが、媒体内で水に溶解される分解生成物の蓄積による持続的浸透性はその
まま観察された。これは、PLGA 50/50ミクロスフェアからの分解生成物の放出
は、時間に対して1次函数であるということを提示する。[G. Crotts, et al., J
. Controlled Release, 47(1997) 101-111] 培養過程の初期に浸透性が増加する
ことは、ミクロスフェア剤形過程中で生成された小さい薬物分子量のPLGAオリゴ
マーが、まず、拡散したからである。
【００７７】 図4は、7日目の製剤Aミクロスフェアによる媒介体内の放出されたFmoc-Trp(Bo
c)-PLGA結合体から得た逆相HPLC結果を示す。放出された結合体は、PLGA鎖の無
作為的分割による水溶液に溶解される他の鎖の長さのオリゴマーに連結されたFm
oc-Trp(Boc)で構成された薬物分子類の混合物を有すると予想される。しかし、H
PLCの結果、他の確認されなかったピークも多く見られるが、緩衝媒体内で放出
されたFmoc-Trp(Boc)-PLGAオリゴマー結合体は、確実なFmoc-Trp(Boc)より速く
溶出される単一ピークを示した。 緩衝媒体内で放出されたFmoc-Trp(Boc)-PLGA
オリゴマー結合体をさらに培養したものは、Fmoc-Trp(Boc)に結合されたPLGAオ
リゴマーの鎖切断の結果として、損傷していないFmoc-Trp(Boc)ピークを生成す
るようにした。 これを質量分析器によって確認した。 図5で示したように、放
出されたFmoc-Trp(Boc)-PLGAオリゴマーの附加的培養による主生産物は、Fmoc-T
rp(Boc)であることを質量スペクトルで確認した。[m/z=563.38(565推定)m/z=282
.19(283推定)で[M+K]と[M+H+K]2+イオンピーク] 損傷していないFmoc-Trp(Boc)
の質量スペクトルとの比較は、ミクロスフェアから放出される主要成分がFmoc-T
rp(Boc)-PLGAオリゴマー結合体であり、損傷していないFmoc-Trp(Boc)薬物分子
はこの以上の分解が行わない可能性もあることを示す。
【００７８】 エステル結合によって、PLGA鎖の末端に結合体が接近できるように連結された
性分解性ミクロスフェアで薬物分子を望ましい時間に0次速度で伝達できること
が証明された。 提案したPLGA-薬物分子システムを図6に示した。このようなシ
ステムは、生体内に注射で放出時間が長い時間持続されるように治療效果を向上
するための抗生剤のような広い範囲の親水性薬物に用いることができる。
【００７９】 <実施例 6> カルバメート結合によるドキソルビシンとPLGAの結合体を含むナ
ノパーチクルの製造及び特徴 ドキソルビシン-PLGA結合体と遊離ドキソルビシンを含む2種類のナノパーチク
ルは、自発的乳化溶媒拡散法によって製造した。10mlアセトンに溶かしたPLGA-
ドキソルビシン結合体100mgを激烈に撹拌させながら、1%(m/v)Pluronic F-127を
含む非イオン水100mlにゆっくりと添加した。ナノパーチクル内に遊離ドキソル
ビシンをカプセル化するためにPLGA95mgとドキソルビシン5mgをアセトンととも
に溶かして用いた。水溶液内で形成されたナノパーチクルを15000rpmで、1時間
超遠心分離機(Beckman, 米国)で分離して得た。 再懸濁されたナノパーチクル
は、使用前まで冷凍状態(-20℃)で保管した。ナノパーチクル内に積載されたド
キソルビシンの量は分光学的方法によって決定した。凍結乾燥されたドキソルビ
シンの量をジメチルスルホキシド(DMSO)に完全に溶かし、先に言及した方法で48
0nmでの吸光度を測定した。結晶化效率は、ナノパーチクル内に統合されたドキ
ソルビシンの量と、用いられた初期量のパーセン比に基づいて計算した。 大き
さ分布は、光散乱法(ZetaPlus, Brockhaven Instrument Corp., 米国)で測定し
た。透過電子顕微鏡(TEM)写真は、重金属汚染過程(CM20 Microscopy TEM, Phi
lips)なく得た。 図8は、自発的乳化溶媒拡散法で製造されたドキソルビシン-P
LGA結合体カプセルのナノパーチクル写真を示す。ナノパーチクルは、各々の球
形を維持している間には結合しなかった。 ナノパーチクルの平均直径とζ電位
は、レーザー散乱法で決定し、遊離ドキソルビシンカプセルのナノパーチクルに
対して267.7nmと-58.1mVで、ドキソルビシン-PLGA結合体のナノパーチクルに対
して356.0nmと-86.6mVで測定された。 ナノパーチクル内に積載された遊離ドキ
ソルビシンの量は積荷效率6.7%に積荷パーセント0.26%(w/w)である。 一方、ド
キソルビシン-PLGA結合体のナノパーチクルは96.6%效率で3.45%(w/w)積荷パーセ
ントを有する。 顕著に向上された積荷パーセントだけでなく、結合体を含むナ
ノパーチクルの附随的に改善された効率は、遊離ドキソルビシンが水に適当に溶
解される間ドキソルビシン-PLGA結合体は、水に溶解されない事実によることが
明白である。
【００８０】 <実施例 7>カルバメート結合によるドキソルビシンとPLGAの結合体を含むナノ
パーチクルからの放出分子の特徴 (1)放出実験 PBS緩衝液20mlに混濁されたナノパーチクル20mgを透析バッグ(M.W.cutoff:100
00, Spectrapor)内に封じ、透析バッグを37℃、PBS緩衝液30ml内で培養した。
培養媒体内で放出されたドキソルビシンは、予め決定した時間間隔で収集し、定
量分析のために凍結保管した。 放出量は480nmで分析した。
【００８１】 (2)逆相高性能液体クロマトグラフィー(HPLC) 媒体内で放出されたドキソルビシンとそのPLGAオリゴマー結合体は、上記作動
条件下でHPLCシステムで(Waters 486)480nmで検出して分析した。;逆相カラムで
PRP-3カラム(4.1mm X 150mm, Hamilton)、水/アセトニトリル95/5から50/50まで
直線勾配(linear gradient elution)で溶出;移動相の流入速度1ml/min。
【００８２】 (3)分解研究 図9で示したように、二つのナノパーチクルからのドキソルビシンの放出プロ
フィルを比較した。ナノパーチクルにカプセル化された遊離ドキソルビシンの放
出プロフィルは、初期培養段階ではドキソルビシンの速い放出を示し、ナノパー
チクルにカプセル化された結合体からの放出プロフィルは延長された期間を過ぎ
ても一定放出行動を示した。ドキソルビシン-PLGA結合体を含むナノパーチクル
は、ドキソルビシン-PLGAオリゴマー結合体の混合種が放出され、これはドクソ
ルビシと-PLGAの間のカルバメート結合が水溶液媒体内で容易に切断されないか
らであることが分かる。 一定放出行動は、結合されたPLGA脊椎の漸次的化学的
分解と培養媒体内で水に溶解されるドキソルビシン-PLGAオリゴマー結合体の連
続的に調節された遊離によって起こる。この放出速度は、結合されたPLGA鎖がど
のくらい速く加水分解され、臨界Mwに到達するかだけに依存する。19日間の培養
の期間に収集されたナノパーチクルから放出された分劃を図10のように逆相HPLC
で分析した。放出分劃は主ピークと後で熔離される小さいピークを含んでいて、
これは水に溶解されるドキソルビシン-PLGAオリゴマー結合体の混合物であるの
と予測される。PLGA鎖内のグリコール酸段位に隣接したエステル結合は、乳酸段
位に隣接したエステル結合より加水分解により敏感なので、結果的に不規則的で
なく割れたPLGAオリゴマー類の生産は、乳酸の場合より多くなる。37℃でさらに
3日間培養させた放出分劃結果、他の小さいピークの混合ピークは消え、主ピー
クが成長した。これは、一つ又は二つの乳酸又はグリコール酸単量体が安定的カ
ルバメート結合によって、ドキソルビシンに結合されるまで、結合されたPLGAオ
リゴマーがさらに分解を起こす事実を提案している。
【００８３】 (4)生体内細胞毒性分析 ドキソルビシンとナノパーチクルから放出されたそのPLGAオリゴマー結合体の
細胞毒性は、韓国生命工学研究所(Korea Research Institute of Bio
science and Biotechnology)から得た人間の肝癌細胞株(HepG2)で調べた。遊
離ドキソルビシンと、19日培養させたナノパーチクルから放出された分劃をテト
ラゾリウム染色(MTT)分析を用いて以前の確立された方法によって細胞成長沮害
を決定するために用いた。[R.I.Freshney, Measurement of Viabilitiy an
d Cytotoxicity, Chapter 19 in Culture of Animal Cells,
Third Edition.,Wiley-Liss Inc.,New York,1994,pp.287-307] Eagle'
s MEMのDulbecco変異(DMEM)を主細胞成長媒体に用いて、細胞培養のために加
湿雰囲気(5% CO2)を維持した。 対数増殖相から採取したHepG2細胞を密度5X103c
ell/mlの96wellsにおいた。 多様な濃度の遊離ドキソルビシンと放出された分
劃（フラクション）を72時間対数相内で細胞を培養した後、MTT分析を実施し、
細胞生存能の百分率を決定した。
【００８４】 ドキソルビシン-PLGAオリゴマー結合体の混合物が抗癌薬物活性度を依然とし
て保有しているかを調べるためにナノパーチクルから放出された分劃をテストし
た。図11は、ナノパーチクルから放出された分劃と陽性対照群に用いた遊離ドキ
ソルビシンに対するHepG2細胞生存能をしめす。放出された分劃の全体細胞毒性
效果は、ドキソルビシンに結合された割れないPLGAオリゴマーの存在のために遊
離ドキソルビシンの細胞毒性效果より多少低いと予想される。放出された分劃の
IC50の値は8.9μMであった。論文で報告され遊離ドキソルビシンのIC50の値は7.
39μMであった[E.B.Yang,et al.,Cancer Letter,117:93-98(1997)]。 ドキソル
ビシン-PLGAオリゴマー結合体の混合物がドキソルビシンに結合される開裂され
ないPLGA鎖の長さに依存する相異な細胞毒性活性度を有するので、上記の値は研
究期間に放出された分劃に対する平均細胞毒性活性度として見なす。
【００８５】 <実施例 8>エステル結合によるドキソルビシンとPLGAの結合体を含むナノパー
チクルからの放出薬物分子の特性 (1)放出実験 PBS緩衝液20mlに混濁ナノパーチクル20mgを透析バッグ(M.W.cutoff:10000, Sp
ectrapor)内に封じ、透析バッグを37℃、PBS緩衝液30ml内で培養した。 培養媒
体内で放出されたドキソルビシンは、予め決定した時間間隔で収集し、定量分析
のために凍結保管した。 放出量は480nmで分析した。
【００８６】 (2)分解研究 図12は、PLGAのGPCプロフィルとエステル結合によってドキソルビシンと結合
されたPLGAのGPCプロフィルを示す。 化学的に結合されたPLGAは、480nmで吸光
度を示し、これはドキソルビシンの特徴波長で、遊離PLGAには現われない。 し
たがって、化学的に結合されたPLGAとドキソルビシンの成功的結合を証明する。 図13のように、二つナノパーチクルからのドキソルビシンの放出プロフィルを
比較した。ナノパーチクルにカプセル化された遊離ドキソルビシンの放出プロフ
ィルは、初期培養段階ではドキソルビシンの速い放出を示したが、ナノパーチク
ルに化学的に結合されたドキソルビシンの放出プロフィルは、初期培養段階でド
キソルビシンとそのPLGAオリゴマーの相対的に遅い放出を示した。 理論的にナ
ノパーチクルに化学的に結合されたドキソルビシンの放出プロフィルは、放出が
高分子の質量侵蝕速度によって主に調節されるので、前段階を通じて一定放出速
度を示すものと思われる。しかし、この場合、ドキソルビシンと結合された生分
解性PLGAの分子量は、ドキソルビシンにカプセル化したPLGAより低い分子量を有
するが、これはFmoc-ドキソルビシンの激烈な脱保護段階で高分子を加水分解し
、結果的に低い分子量のドキソルビシンと結合されたPLGA結合体を作るからであ
る。 結合された高分子の低いMwを考慮すると、ドキソルビシンの初期の速い放
出は、低い分子量のPLGAの高い溶解性と初期段階で加水分解されたオリゴマーに
よるものである。
【００８７】 (3)生体内抗癌活性分析 遊離ドキソルビシン、遊離PLGA、ナノパーチクルにカプセル化されたドキソル
ビシン及びナノパーチクルと結合したドキソルビシン固体腫瘍に対する抗癌活性
は、鼠EL4胸線腫細胞で測定した。 EL4細胞(PBS pH7.4 緩衝液0.1mlに2 x 104c
ells)は、C57BL16雌鼠(10週)の皮下に移植した0日から10日目に腫瘍の直径が約2
mmに到達し、この時薬物注射した。
【００８８】 鼠は、5個以上の相違なグループで分類し、各グループは6匹で構成された。第
1グループと対照群は、12日間毎日pH7.4のPBS100μｌを皮下注射し、第2グルー
プは、遊離ドキソルビシン(240μg/kg)を注射した。しかし、第3グループは、最
初2日は毎日偽薬ミクロスフェアを注射し、第4グループは、ドキソルビシンと結
合されたナノパーチクル(2.4mg/kg体重)を、第5グループは、ナノパーチクルに
結合されたドキソルビシン(1.2mg/kg体重)を注射した。
【００８９】 図14は、EL4細胞株に対する生体内抗癌活性を示す。一回目注射した日から腫
瘍直径を、薬物分子の注射とそのPLGA剤形後、時間によって図で示した。12日間
遊離ドキソルビシン(240μg/kg)を毎日注射したものは、顕著な腫瘍成長沮害を
示した一方、PBS緩衝液(pH7.4)は、沮害を全然示しなかった。なお、抗癌效果は
、偽薬PLGAナノパーチクルを注射したグループでは観察されなかった。物理的に
ドキソルビシンを結合したナノパーチクル又は化学的に結合したナノパーチクル
を注射した二つのグループに対しては抗癌効果が観察された。興味深いのは、ド
キソルビシンと化学的に結合したナノパーチクルを2日間毎日注射した場合には
、物理的に結合したナノパーチクルより多少高い抗癌活性度を示し、12日間毎日
遊離ドキソルビシンを注射したものと比較に値する抗癌活性度を示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】図1は、結合前230nmで測定されたPLGA 50/50(線)と267nmで測定されたF
moc-Trp(Boc)-PLGA 50/50結合体のゲル透過クロマトグラムプロフィルを示した
ものである。
【図２】図2は、媒体で、水溶性Fmoc-Trp(Boc)-PLGAオリゴマー結合体の放出プ
ロフィルを累積された放出パーセントで示したものである。
【図３】図3は、放出媒体でpH(上)と浸透圧(下)の変化を培養時間への函数で示
したものである。
【図４ａ】図4aは、表2によるミクロスフェアの剤形Aから7日目に放出されるFmo
c-Trp(Boc)-PLGA結合体の逆相HPLCクロマトグラムを示すものである。
【図４ｂ】図4bは、放出されたFmoc-Trp(Boc)-PLGA結合体をpH9緩衝溶液で10日
間置いた後、7日から10日間分解された生成物の逆相HPLCクロマトグラムを示す
ものである。37.5minに現れる溶出ピークは、確実なFmoc-Trp(Boc)である。
【図５ａ】図5aは、培養媒体で放出されるFmoc-Trp(Boc)-PLGAオリゴマー結合体
から得られる加水分解された生成物の質量スペクトルを示したものである。
【図５ｂ】図5bは、Fmoc-Trp(Boc)の質量スペクトルを示したものである。
【図６】図6は、薬物分子ーPLGA結合体システムの例を模型図で示したものであ
る。
【図７】図7は、高分子に結合されたドキソルビシン(線)と高分子に非結合され
たドキソルビシン(点線)のゲル浸透クロマトグラムを示したものである、
【図８】図8は、ドキソルビシン-PLGA結合体を含むナノパーチクルの透過電子顕
微鏡(transmission electron microscopy)写真である。AとBは、各々2μmと200
nmを示す。
【図９】図9は、遊離ドキソルビシンでカプセル化したナノスフェアからのドキ
ソルビシン(closed circle)と、結合されたドキソルビシンでカプセル化したナ
ノスフェアからのドキソルビシン-PLGAオリゴマー結合体(open circle)の放出プ
ロフィルを示したものである。各々のデータは、三回の実験から得た。
【図１０ａ】図10aは、37℃で遊離ドキソルビシンの逆相HPLC結果を示したもの
である。
【図１０ｂ】図10bは、37℃で結合されたドキソルビシンをカプセル化したナノ
スフェアから19日間放出される部分の逆相HPLC結果を示したものである。
【図１０ｃ】図10cは、37℃でナノスフェアから19日から23日間放出される部分
の逆相HPLC結果を示したものである。
【図１１】図11は、遊離ドキソルビシン(closed circle)及び結合されたドキソ
ルビシンを含むナノスフェアから放出される部分(closed triangle)のHepG2細胞
に対する毒性活性を示したものであり、各々のデータは、3回の実験から得た。
【図１２】図12は、エステル結合によるドキソルビシン-PLGA結合体のゲル浸透
クロマトグラムを示したものである。
【図１３】図13は、結合しなかったドキソルビシンをカプセル化したナノスフェ
アからのドキソルビシン(short length line-circle)と、エステル結合のよる結
合されたドキソルビシンをカプセル化したナノスフェアからのドキソルビシンー
PLGAオリゴマー結合体(long length line-circle)の放出プロフィルを示したも
のである。
【図１４】図14は、ドキソルビシン及びその高分子ナノパーチクルのEL4細胞株
に対する生体内での抗癌活性を示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/51 Ａ６１Ｋ 9/51 9/52 9/52 31/282 31/282 31/704 31/704 31/7048 31/7048 31/7052 31/7052 31/7072 31/7072 31/727 31/727 38/00 45/00 45/00 37/02 (72)発明者 オー，ジョン−エン 大韓民国 137−767 ソール ソーチョ− ク バンポ２−ドン ハンシン サード アパートメント ＃27−804 (72)発明者 リー，ケン ヒュング 大韓民国 121−200 ソール マポ−ク サングサン−ドン 81−12 グリーン ビ ラ エイ−401 (72)発明者 パーク，ティ グワン 大韓民国 305−390 テジョン−シ ユソ ング−ク チュンミン−ドン エクスポ アパートメント ＃211−1501 (72)発明者 ナム，ヨン サン 大韓民国 137−789 ソール ソングパ− ク チャムシル ３−ドン ズーコング アパートメント ＃321−501 Ｆターム(参考） 4C076 AA61 AA65 AA89 AA95 CC11 CC27 CC31 CC32 CC41 EE23 EE24 EE26 EE48 4C084 AA02 AA17 AA27 MA38 NA12 NA13 ZB112 ZB262 4C086 AA01 EA10 EA11 EA26 HA12 MA05 MA38 NA12 NA13 ZB11 4C206 AA01 JB14 MA03 MA05 MA13 MA17 MA28 MA58 NA12 NA13 ZA36 ZA54 ZB11 ZB26 ZB35 4H011 AB01 AC01 BC19 DB08 DD04 DF02 DG06 DH04 DH29 【要約の続き】 ループを含む/含まないリンカを含む。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生分解性ポリエステル系高分子と放出されるべき薬物分子を共有
    結合して構成される薬物分子の持続調節放出システム。
  2. 【請求項２】 生分解性ポリエステル系高分子と放出されるべき薬物分子を共有
    結合して構成される薬物分子が、ミクロスフェア、ナノスフェア又はフイルムで
    製剤化される請求項1記載のシステム。
  3. 【請求項３】 ミクロスフェアの大きさが、1〜300μmである請求項2記載のシス
    テム。
  4. 【請求項４】 ナノクロスフィアの大きさが、50〜1000μmである請求項2記載の
    システム。
  5. 【請求項５】 生分解性ポリエステル系高分子が、ポリ(L−乳酸)、ポリ(グリコ
    ール酸)、ポリ(D−乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(L−乳酸−co−グリコール酸
    )、ポリ(D,L−乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(バレロ
    ラクトン)、ポリ(ヒドロキシブチレート)及びポリ(ヒドロキシバレレート)、及
    び上記高分子の誘導体からなる群から選択される1種以上である請求項1記載のシ
    ステム。
  6. 【請求項６】 生分解性ポリエステル系高分子の分子量が、1000Da〜100000Daで
    ある請求項1記載のシステム。
  7. 【請求項７】 生分解性ポリエステル系高分子は、乳酸とグリコール酸の比率が
    1:10〜10:1比率をもつポリ(乳酸ーcoーグリコール酸)からなる群から選択される
    請求項1記載のシステム。
  8. 【請求項８】 生分解性ポリエステル系高分子に対する結合が、エステル結合、
    アミド結合、アンヒドライド結合、炭酸塩結合、イミン結合、チオエステル結合
    、ウレア結合、ウレタン結合、ジスルフィド結合またはカルバメート結合である
    請求項1記載のシステム。
  9. 【請求項９】 結合は薬物分子と生分解性ポリエステル高分子を直接共有結合さ
    せるか又は、ブリッジ、スぺーサー(spacer)またはリンカの中から選択された一
    つまたはそれ以上によって間接的に共有結合させる請求項1又8記載のシステム。
  10. 【請求項１０】 薬物分子が、ペプチド、蛋白質、治療剤及び診断剤を含む生理
    活性物質、及び殺虫剤、除草剤及び化学肥料を含む非生理活性物質からなる群か
    ら選択される請求項1記載のシステム。
  11. 【請求項１１】 ペプチドが、インシュリン、カルシトニン、ACTH、グルカゴン
    、ソマトトロピン、ソマトメジン、パラチロイドホルモン、エリトロポイエチン
    、視床下部の分泌物質、プロラクチン、チロイド刺戟ホルモン、エンドルフィン
    、エンケファリン、バソプレシン、非天然発生オピオイド、スーパーオキシドジ
    スムターゼ、インターフェロン、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニン
    ジアミナーゼ、アデノシンジアミナーゼリボヌクレアーゼ、トリプシン、ケモト
    リプシン及びペプシンからなる群から選択される請求項１０記載のシステム。
  12. 【請求項１２】 治療剤が、抗癌剤、抗生物質、抗凝血剤、抗菌剤、抗不整脈製
    剤及びこれらの前駆体または誘導体から選択される請求項１０記載のシステムで
    あり、ここで抗癌剤はジデオキシイノシン、フロクスウリジン、6ーメルカプト
    プリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、L-ダルビシン、シスプラシンなどを
    含み、抗生物質はエリスロマイシン、バンコマイシン、オレアンドマイシン、ア
    ンピシリンなどを含み、抗凝血剤はヘパリンを含み、抗菌剤はアラーＡ、アクリ
    ルグアノシン、ノルデオキシグアノシン、アジドチミジン、ジデオキシアデノシ
    ン、ジデオキシチミジンを含む。
  13. 【請求項１３】 1)カップリング剤、塩基、必要時には添加剤と薬物分子または
    高分子と混合して活性化する段階 (段階 1) 2) 段階 1の活性化された高分子溶液に薬物分子を添加し、共有結合された高分
    子ー薬物分子を製造する段階または段階1の活性化された薬物分子溶液に高分子
    を添加し、共有結合された高分子ー薬物分子を製造する段階 (段階 2); 及び 3) 段階 2の共有結合された高分子ー薬物分子を錠剤する段階(段階 3)からなる
    ことを特徴とする請求項1記載のシステムを製造する方法。
  14. 【請求項１４】 （段階１）のカップリング剤は、ビス（２−オキソ−３−オキ
    サゾリルジニル）塩化ホスホン（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ
    −ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）、ベンゾトリア
    ゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ
    ホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
    １，１，３，３−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴ
    Ｕ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジスクシンイミジルカーボネート、１
    −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ビ
    ス（２−オキソ−３−オキサゾリルジニル）ホスフィン、ジイソプロピルカルボ
    ジイミド（ＤＩＰＣ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリオキサゾリル）−１，１，３，
    ３，−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（
    ５−ノルボレン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチ
    ルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）及びＯ−（Ｎ−スクシンイミ
    ジル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳ
    ＴＵ）からなる群から選択される請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 (段階 1)の塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
    、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデク−７−エン、Ｎ
    ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからな
    る群から選択される請求項１３記載の方法。
  16. 【請求項１６】 (段階 1)の添加剤は、ヒドロベンゾトリアゾール、ペンタフル
    オロフェノール及びＮ−ヒドロキシ−５−ノルボレン−エンド−２，３−ジカル
    ボキシイミドからなる群から選択される一つまたはそれ以上である請求項１３記
    載の方法。
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